KR100489197B1 - 생리활성 성분을 결합한 양친성 고분자와 그 제조방법 및이를 이용한 서방성 제제 - Google Patents

생리활성 성분을 결합한 양친성 고분자와 그 제조방법 및이를 이용한 서방성 제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 생리활성 성분을 지속적으로 방출하면서, 생리활성 성분의 안정성을 향상시킬 수 있는 생분해성 양친성 고분자와 그 제조방법에 관한 것이다. 생분해성 고분자 주사슬의 곁가지에 생리활성 성분을 공유결합 시키되, 그 입자 크기를 수 내지 수백 나노미터 정도까지로 조절하여, 높은 생리활성 성분함유량을 가질 수 있게 한다. 뿐만 아니라, 상기 제조된 프로드럭 형태의 양친성 고분자가 수용액상에서 안정한 회합체를 형성하도록 함으로써, 소수성 환경내에서 생리활성 성분이 안정하게 보호되어 생리활성 성분의 안정성을 향상시킬 수 있는, 생리활성 성분이 결합된 양친성을 가진 생분해성 고분자형 프로드럭 회합체를 제조하는 것을 특징으로 한다.

Description

생리활성 성분을 결합한 양친성 고분자와 그 제조방법 및 이를 이용한 서방성 제제{Amphiphilic polymer combined with physiologically active agent, method for producing the same and sustained releasing material using the same}
본 발명은 물에 대한 안정성이 떨어지는 생리활성 성분(physiologically active agent)을 양친성(amphiphilic) 고분자 내에 공유결합시켜 생리활성 성분의 안정성을 향상시킬 뿐 아니라, 공유결합되는 생리활성 성분의 양을 증가시키는 새로운 생분해성 고분자형 프로드럭 및 수용액상에서의 회합체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
통상적으로 생분해성 고분자를 이용한 의약전달계로서는, 유효성분인 의약 또는 생리활성 성분을 고분자내에 봉합하여 주사제, 경구용 제제 또는 패치제 제형을 만들어 사용하는 방법이 연구되었으며, 기작으로서는 제형을 통과하여 생리활성 성분이 서서히 방출되도록 하는 기작과 생분해성 고분자가 가수분해에 의하여 분해되면서 봉입된 생리활성 성분이 방출되도록 하는 기작에 대한 연구가 진행되어 왔다.
생리활성 성분의 안정성이 떨어지거나 생리활성 성분의 체내독성이 큰 경우에는 생분해성 고분자를 이용하는 의약전달계에 의한 생리활성 성분의 전달방법이 유리한데, 예를 들어, 생리활성 성분을 미립구, 리포솜, 마이크로에멀젼, 나노입자, 고분자형 미셀(micelle), 회합체(aggregate) 등에 물리적으로 봉입하여 생리활성 성분을 서서히 방출시키는 기작을 이용하고 있다. 이러한 방법은 생리활성 성분만을 투여한 것에 비하여 훨씬 높은 치료효과 및 낮은 독성을 나타내게 되어, 현재까지 다양한 생리활성 성분들을 상기 생분해성 고분자에 봉입는 연구가 진행되어 오고 있다. (참조 : P. Sinko, J. Kohn, Polymeric Delivery Systems, Am. Chem. Soc., 18-52(1993); J.M. Pachence, Kohn J., Principles of Tissue Engineering, Academic Press, 273-293(1996); K.W. Leong, Polymers for Controlled Drug Delivery, CRC Press, 127-148(1991))
물 , 빛, 온도 등의 변화에 민감한 성분들, 예를 들어, 항생제, 항암제, 항균제, 단백질, 펩타이드, 비타민 계열의 생리활성 성분 등을 외부 환경에 대하여 안정하게 보호하기 위하여 상기 봉입 방법들이 사용되는 데, 더 높은 안정성과 효율을 위하여 생리활성 성분이 안정한 형태로 유지할 수 있는 친수성 및 소수성 환경을 유지할 필요가 있다.
최근까지 주사용 제형을 만들기 위해 고분자 나노입자나 고분자형 미셀을 이용하여 상기 생리활성 성분을 전달하는 연구가 많이 이루어져 왔다. 이러한 방법에 있어서는 체내에 투여되는 생리활성 성분들이 제형내에 봉입됨으로써 물리적 또는 화학적 안정성이 향상될 수 있으며, 초기의 급속한 방출이 제어될 수 있을 뿐만 아니라, 적절한 적중화 유도체(targeting moiety)를 이용하여 상기 제형을 변형(modification)시킴으로써 대상 세포와 조직에 적중화할 수 있는 방법들이 개발되어져 왔다.(참조 : C. Allen, D. Maysinger, A. Eisenberg, Colloid Surface B, 16, 3-27(1999); S. Cammas, K. Suzuki, C. Sone, Y. Sakurai, K. Kataoka, T. Okano, J. Control. Rel., 48, 157-164(1997); S.B. La, T. Okano, K. Kataoka, J. Pharm. Sci., 85, 85-90(1996))
고분자 나노입자나 미셀등의 제형이 혈액을 자유순환하는데 있어서는, 입자크기를 나노단위의 크기로 조절해야 할뿐만 아니라, 표면의 친수 및 소수적 환경, 표면의 전하등이 주요한 지배변수이므로, 현재까지는 양친성 고분자가 수용액상에서의 자기결집하는 현상을 이용하여 나노입자를 제조하는 것이 상기 목적을 위한 제형 형성의 중요한 방법이 되고 있다.(참조 : P.C. Hiemenz, R. Rajagopalan, Principles of Colloid and Surface Chemistry, Marcel Dekker, 3rd Ed., New York; K. Akiyoshi, S. Deguchi, N. Moriguchi, S. Yamaguchi, J. Sunamoto, Macromolecules, 26, 3062-3068(1993))
체내 주사용으로 개발되는 제형의 재료들은 생분해성과 생체적합성이 뛰어난 고분자들로 이루어져 있는데, 다양한 친수성 및 소수성 고분자들을 이용한 공유결합을 통해 블록 또는 접목공중합체(graft copolymer)를 제조하고, 침전이나 투석과 같은 방법들을 통해 입자크기를 조절하여 나노입자나 미셀들을 형성한다.
현재까지 대부분의 방법들은 소수성 생리활성 성분을 나노입자나 미셀 등에 물리적으로 봉입하는 것으로서, 고분자와 생리활성 성분을 화학적으로 결합하는 방법이나 이온결합을 이용하여 복합체를 형성한 경우에 대하여는 드물게 보고되어 있다(W.A.R. van Heeswijk, C.J.T. Hoes, T. Stoffer, M.J.D. Eenink, W. Potman, J. Feijen, J. Control. Rel., 1, 301-315(1985); A. Harada, K. Kataoka, Macromolecules, 31, 288-294(1998)).
상기 방법들 중에 폴리아스팔틱산과 폴리에틸렌옥사이드의 블록 공중합체를 이용하여 아드리아마이신, 메소트렉세이트, 시스플라틴 등의 항암제를 폴리아스팔틱산의 주사슬에 화학적으로 공유결합 시키거나 착물의 형태로 결합시켜 고분자 프로드럭형 미셀을 제조하는 방법이 보고되었다. 한편, 폴리에틸렌옥사이드가 접목(graft)으로서 폴리아스팔틱산에 접목된 공중합체에 무기 항암제를 착물의 형태로 결합한 것에 대한 연구도 보고되었다(M. Yokoyama, S. Fukushima, R. Uehara, K. Okamoto, K. Kataoka, Y. Sakurai, T. Okano, J. Control., 50, 79-92(1998); N. Nishiyama, M. Yokoyama, T. Aoyagi, T. Okano, Y. Sakurai, K. Kataoka, Langmuir, 15, 377-383(1999); Y. Li, G.S. Kwon, Colloid Surface B, 16, 217-226(1999); G. Caldwell, E.W. Neuse, A.G. Perlwitz, J. Appl. Polym. Sci., 66, 911-919(1997)). 상기 언급된 블록공중합체는 개환중합을 통해 제조된 나노크기를 가진 고분자 미셀형의 의약전달계의 형태이다.
종래기술에서는 생분해성 고분자나 난분해성 고분자에 생리활성 성분을 결합한 프로드럭과 프로드럭형의 나노크기의 회합체가 보고되고 있지만, 이러한 프로드럭 또는 회합체의 경우, 합성의 과정이 복잡하고, 다양한 친수기를 도입하기 어렵다는 문제점이 있다. 또한, 대부분의 기술이 블록형의 양친성 고분자를 이용하여 회합체를 제조하고 있다.
이에 본 발명자들은 합성이 용이하고 다양한 친수기 및 소수기를 도입할 수 있을 뿐 아니라, 입자크기의 조정이 용이하고 생체내에서 생리활성 성분의 방출이 일정하게 유지될 수 있는 생리활성 성분 전달시스템을 개발하고자 노력하였다.
그 결과, 생분해성 고분자, 특히, 폴리아스팔틱산 유도체를 이용할 경우 다양한 친수기 및 소수기를 도입할 수 있으며, 이를 이용한 접목형 공중합체에 약물을 공유결합시킨 프로드럭을 이용하여 수용액 상에서 회합체을 형성할 경우, 입자크기의 조정이 용이하고 생체내에서 생리활성 성분의 방출이 일정하게 유지된다는 것을 발견하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 생리활성 성분이 안정하게 보호되고 안정성을 유지할 수 있는 생리활성 성분전달 시스템을 제공하는 것이다.
보다 상세하게는, 본 발명의 목적은 양친성을 띠는 프로드럭 및 수용액상에서 생리활성 성분이 봉입된 나노크기의 안정한 고분자형의 회합체를 형성함으로써 상기 생리활성 성분이 상기 회합체 내부에 안정하게 보호되어 안정성이 향상될 수 있는 나노미터 크기의 입자를 제조하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은, 생분해성 고분자에 친수성 고분자와 소수기가 접목(graft)되어 양친성을 띠는 생분해성 고분자의 반응성 곁가지(접목)에 생리활성 성분을 공유결합시켜 형성된 양친성을 갖는 생분해성 고분자 프로드럭(prodrug)과 이를 이용한 회합체(aggregate) 및 이들의 제조방법을 제공한다.
본 발명은 접목형의 고분자(폴리머)를 사용하는 것이 특징으로서, 이를 이용하여 제조된 프로드럭을 이용할 경우 수용액내에서 회합체의 입자크기를 수 내지 수백 나노미터로 자유롭게 조절할 수 있다.
본 발명에서 프로드럭(prodrug)이란 약물 즉, 생리활성 성분이 고분자에 결합되어 있는 물질을 의미하는 것이고, 회합체란 상기 프로드럭을 포함하는 양친성 고분자가 수용액 상에 분산되어 뭉쳐져서 형성된 나노수준의 입자를 의미한다.
보다 상세하게는, 본 발명에서는 폴리숙신이미드를 전구체 고분자로 하여 얻어지는 폴리아스팔틱산 또는 그 유도체를 이용하여 생분해성을 가진 접목형 즉, 그래프트형 양친성 고분자를 제조하고, 소수성 생리활성 성분을 상기 양친성 고분자에 화학적으로 결합시켜 프로드럭을 제조하며, 상기 프로드럭을 수용액상에서 분산시켜 나노크기의 회합체를 형성함으로써, 외부의 산화적 환경으로부터 생리활성 성분을 안정하게 보호한다.
폴리아스팔틱산은 생체 아미노산 중 하나인 아스팔틱산으로 이루어져있는 수용성 고분자로서, 물에 쉽게 용해되는 성질과 함께 물이나 효소에 의해 가수분해되는 생분해성을 가지고 있으며, 아스팔틱산이 가진 반응성 관능기를 통해 가교, 관능기의 치환, 약물결합등 다양한 용도로 사용될 수 있다. 다양한 관능기로 치환된 폴리아스팔틱산 유도체 역시 수용성과 생분해성을 동시에 가지고 있으며, 특히 의약전달용 고분자로 사용시 세포내의 리소좀에 흡수되어 리소좀내에 존재하는 다양한 효소에 의해 빠른 가수분해가 일어나므로 본 발명에서 우수한 생체용 고분자로 사용될 수 있다.
상기와 같이 제조된 회합체에 봉입된 생리활성 성분은 생체내에서 서서히 방출되는데, 그 방출량이 시간에 따라서 일정하게 유지된다.
이와 같이, 본 발명에서는 외부의 산화적 환경으로부터 생리활성 성분을 안정하게 보호하면서, 생리활성 성분을 생체내에서 서서히 일정하게 방출할 수 있도록 하는 그래프트형 양친성 고분자와 그의 제조방법 및 입자직경이 수십나노미터 정도가 되는 서방성 제제를 제공한다.
본 발명에서, 상기 양친성을 띤 고분자는 생분해성인 것이 좋으며, 상기 고분자의 주쇠(main chain)는 폴리아스팔틱산 또는 그 유도체인 것이 바람직하다.
히드록실기를 가지는 생분해성 고분자에는 상기 폴리아스팔틱산의 유도체 중의 폴리(2-히드록시에틸 아스파트아미드), 폴리(3-히드록시프로필 아스파트아미드) 등이 있으며, 카르복실기를 가지는 생분해성 고분자로서는 폴리아스파틸산 자체와 폴리(메틸카르복시 아스파트아미드), 폴리(2-에틸카르복시 아스파트아미드), 폴리(1-에틸카르복시 아스파트아미드) 등이 있다.
상기 폴리아스팔틱산 또는 그 유도체에 접목되어 친수성을 나타내는 부분으로서는 폴리옥시알킬렌, 폴리(N-비닐피롤리돈), 폴리(2-에틸옥사졸린), 폴리에틸렌이민이 바람직한데, 이들은 상기 폴리아스팔틱산 또는 그 유도체에 아미드결합에 의해 접목되어 있는 것이 좋다. 또한, 상기 폴리아스팔틱산 또는 그 유도체에 접목되어 소수성을 나타내는 부분으로서는 도데실아민, 헥사데실아민, 옥타데실아민이 있는데, 상기 폴리아스팔틱산 또는 그 유도체에 아미드결합에 의해 접목되어 있는 것이 좋다.
바람직하게는, 상기 폴리아스팔틱산 또는 그 유도체에 친수기 및 소수기를 결합하여 형성된 양친성을 띤 고분자와 생리적 유효성분의 공유결합은 에스테르 결합인 것이 좋다.
상기 생리적 유효성분은 히드록실기 또는 카르복실기를 가진 항암제, 항생제 중에서 선택될 수 있다.
상기 프로드럭 회합체는 물 또는 완충용액에서 초음파를 조사하여 그 입자크기를 조절할 수 있다. 또한, 프로드럭 회합체는 용매증발법, 투석법, 상전이 침전법 또는 이들을 조합하여 이루어진 방법에 의한 상분리 현상을 이용하여 그 입자크기를 조절할 수도 있다.
본 발명은 또한, 상기 제조된 프로드럭 회합체를 사용하여 제조되는 주사용, 경구용 또는 경피흡수용 서방형 생리활성 성분전달 제제를 제공한다.
본 발명에 의한 프로드럭 및 회합체의 제조방법은 하기의 단계를 따른다.
첫 번째 단계로서, 생분해성 고분자가 양친성을 가질 수 있도록 고분자의 주사슬에 친수기(수용성 고분자)를 접목(graft)시킨 후, 상기 고분자의 주사슬에 다시 소수기를 접목시켜 친수성과 소수성을 함께 가질수 있는 접목형의 양친성 고분자를 합성한다.
두 번째 단계로서, 상기 생분해성 고분자의 주사슬에 공유결합에 의하여 생리활성 성분을 결합시킨다. 구체적으로, 카르복실기를 갖는 고분자의 곁가지를 커플링제를 이용하여 활성화시킨 후, 히드록실기를 갖는 생리활성 성분을 공유결합시켜 프로드럭을 제조하는 방법과, 카르복실기를 갖는 생리활성 성분의 상기 카르복실기를 커플링제를 이용하여 활성화시킨 후, 히드록실기를 갖는 고분자의 곁가지와 반응시켜 프로드럭을 제조하는 방법이 있다. 상기에서는 공유결합의 예로서는, 효소나 물에 의해 가수분해가 쉽게 일어날 수 있는 에스테르 결합이 바람직하다.
세번째 단계로서, 상기 생리활성 성분이 결합된 양친성을 가진 생분해성 고분자가 수십 내지 수백 나노미터의 직경을 갖도록 초음파 또는 투석법 처리를 하여 회합체를 형성하는 단계이다.
본 발명의 세부적인 사항은 다음과 같다.
본 발명에서 상기 생분해성 고분자의 주사슬에 해당하는 것으로서, 폴리아스팔틱산, 폴리(2-히드록시에틸 아스파트아미드), 폴리(3-히드록시프로필 아스파트아미드), 폴리(메틸카르복시 아스파트아미드), 폴리(2-에틸카르복시 아스파트아미드), 폴리(1-에틸카르복시 아스파트아미드) 등이 있다.
아스팔틱산을 산촉매하에서 160∼180℃로 가열하면 폴리숙신이미드가 가 얻어지는데, 상기 폴리숙신이미드를 에탄올아민용액에서 아미놀리시스(aminolysis)시켜 폴리(2-히드록시에틸 아스파트아미드)를 제조할 수 있으며, 3-아미노프로판올에서 아미놀리시스시켜 폴리(3-히도록시프로필 아스파트아미드)를 제조할 수 있고, 상기 폴리숙신이미드를 수산화나트륨 용액하에서 가수분해시켜 폴리아스팔틱산을 제조할 수 있다.
또한, 상기 폴리숙신이미드를 1-아미노카르복실에시드에서 아미놀리시스시켜 폴리(메틸카르복시 아스파트아미드)를 제조할 수 있으며, 상기 폴리숙신아미드를 2-아미노에틸카르복실레에시드에서 아미놀리시스시켜 폴리(2-에틸카르복시 아스파트아미드)를 제조할 수 있으며, 1-아미노에틸카르복실릭에시드에서 아미놀리시스시켜 폴리(1-에틸카르복시 아스파트아미드)를 제조할 수 있다.
친수기를 도입하기 위하여 적절한 반응시간과 온도 하에서 다양한 분자량을 가진 폴리옥시알킬렌(제파민), 폴리(N-비닐피롤리돈), 폴리(2-에틸옥사졸린), 폴리에틸렌이민과 반응시켜 이들을 생분해성 고분자에 접목한다.
친수기가 결합된 상기 폴리아스팔틱산 또는 그 유도체에 소수기를 도입하기 위해 다양한 길이의 알킬아민(도데실아민, 헥사데실아민, 옥타데실아민)과 60℃에서 적절한 시간동안 반응시켜 소수기를 접목한다.
친수기와 소수기가 접목된 상기 양친성 고분자에 생리활성 성분을 결합하는 방법으로서는 에스테르 결합을 이용하는 것이 적당하다. 다양한 커플링제를 이용하여 카르복실기를 활성화시킨 후 히드록실기와 결합시켜 에스테르 결합을 형성함으로써 상기 생리활성 성분을 양친성 고분자에 결합시킬 수 있다. 커플링제로서는 디시클로헥실카보디이미드(DCC), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드(EDC), 1-시클로헥실-3-(2-몰포리노에틸) 및 카보디이미드(CMC) 중에서 택일하여 사용할 수 있으며, 촉매로서는 4-디메틸아미노피리딘(DMAP)을 사용한다.
상기 양친성 고분자와 결합되는 생리활성 성분로서는, 카르복실기를 가진 생리활성 성분로서 메소트렉세이트, 레티노익산, 인도메타신, 케토프로펜, 이부프로펜 및 나프록센이 있으며, 히드록실기를 가진 생리활성 성분로서 레티놀, 리보플라빈 및 아스코빅산이 있다. 상기의 생리활성 성분들이 한 개이상의 반응기를 가진 경우에는 한 개이상의 활성화된 카르복실기를 통해 한 개이상의 결합을 형성하여 생분해성 고분자에 공유결합될 수 있다.
생리활성 성분이 결합된 상기 양친성을 가진 생분해성 고분자 프로드럭을 물에 분산시킨 후, 초음파를 조사하여 수십 내지 수백 나노미터 크기의 회합체를 형성하거나, 상전이 침전법, 용매증발법, 투석법 등과 같이, 상기 프로드럭을 유기용매에 녹인 후 고분자의 상분리 현상을 이용하여 수십 내지 수백 나노미터 크기의 회합체를 형성할 수도 있다.
회합체의 입자크기는 사용하고자 하는 목적에 따라 다양하게 조절할 수 있다.
이하, 본 발명의 실시예를 들어 본 발명의 구성 및 작용효과를 보다 구체적으로 설명한다. 그러나, 본 발명의 범위가 하기의 실시예에 의하여 한정되지 않음을 밝혀 둔다.
<제조예 1> 폴리숙신이미드의 제조
1l 플라스크내에 용매로서 설포란 500g에 85％의 인산 1.3ml를 용해하고, 아스팔틱산 100g을 분산하여 150℃에서 교반하면서 가열하여 아스팔틱산을 설포란에서 완전히 용해하였다. 반응온도를 170℃로 상승시킨 후, 질소를 용액내에 계속해서 주입하며, 반응 중 생성되는 물을 딘-스탁 트랩으로 제거하였다. 반응시간은 24시간동안 지속하였으며 상온으로 감온한 후 물에 침전하여 침전물을 회수하고 상층액은 제거하였다. 침전물을 연속적으로 물로 씻어주어 분산액의 수소이온농도가 중성이 될 때 중단하고 메탄올로 세척한 후 70℃에서 감압건조하여 최종적으로 71g의 폴리숙신이미드를 얻었다.
<실시예 1> 히드록실기를 갖는 폴리아스팔틱산 유도체의 제조
디메틸포름아미드 10ml에 상기에서 제조된 0.97g의 폴리숙신이미드를 용해한 후, 0.61ml의 에탄올아민을 상온에서 서서히 첨가하여 6시간동안 상온에서 반응시킨 후, 에탄올:에테르의 부피비가 1:1인 과량의 공용매에 침전시킨 후 여과하였다. 상기 여과한 고형물을 50℃, 진공하에서 용매를 증발시켜 폴리(2-히드록시에틸 아스파트아미드)를 얻었다. 제조된 고분자의 수율은 92％였다.
<실시예 2> 카르복실기를 갖는 폴리아스팔틱산의 제조
디메틸포름아미드 10ml에 상기 제조예 1에서 제조한 0.97g의 폴리숙신이미드를 용해시킨 후, 1.0 N의 수산화나트륨 수용액 10ml를 상기의 고분자용액에 서서히 첨가하여 현탁액을 제조하고, 상온에서 6시간동안 상기 현탁액을 교반한 후, 과량의 메탄올에 침전시켜 여과하였다. 여과된 고형물을 50℃, 진공하에서 용매를 증발시켜 폴리아스팔틱산을 얻었다. 제조된 고분자의 수율은 89％였으며, 젤투과 크로마토그래피로 측정한 결과, 수평균 분자량이 17200, 질량평균 분자량이 22800으로 나타났다.
<실시예 3> 히드록실기를 갖는 양친성 고분자의 제조
40ml의 디메틸포름아미드에 상기 제조예 1에서 제조한 폴리숙신이미드 1.94g을 용해시킨 후, 0.539g의 옥타데실아민을 첨가한 후, 60℃에서 하루동안 교반하였다. 교반이 끝나면 30분 동안 질소를 충전하고, 양말단에 아민기를 가진 다양한 길이의 친수성 고분자인 폴리옥시알킬렌(분자량 600, 900)을 첨가한 후, 상온에서 하루 및 65℃에서 하루동안 교반하며 반응시켰다. 상기 반응물에 1.2ml의 에탄올아민을 상온에서 서서히 첨가하여 6시간동안 반응시킨 후, -20℃로 냉각된 에탄올:에테르의 부피비를 1:1로 만든 과량의 공용매에 침전시킨 후 여과하였다. 상기 여과한 고형물을 70℃로 가열된 에탄올로 두 번 세척하고 미반응된 물질을 제거한 후, 잔류하는 고형물을 50℃의 진공하에서 용매를 증발시켜 주쇠로서 폴리(2-히드록시에틸 아스파트아미드)를 가지며 소수기로서 옥타데실기, 친수기로서 폴리옥시알킬렌이 접목된 양친성 고분자를 얻었다. 폴리옥시알킬렌의 분자량 및 투입량에 따른 양친성 고분자의 제조결과를 표 1에 나타내었다.
분자량 600인 폴리옥시알킬렌과 폴리숙신이미드의 숙신이미드 단위의 몰비 수율 분자량 900인 폴리옥시알킬렌과 폴리숙신이미드의 숙신이미드 단위의 몰비 수율
1:1 23 ％ 1:1 21.40 ％
1:0.5 17 ％ 1:0.5 15.80 ％
1:0.3 10.60 ％ 1:0.3 11.90 ％
1:0.2 7.60 ％ 1:0.2 6.10 ％
상기 표에서 폴리옥시알킬렌과 폴리숙신이미드의 숙신이미드 단위의 몰비는 반응에 투입된 폴리숙신이미드에 포함되어 있는 숙신이미드 단위의 몰수와 폴리옥시알킬렌의 몰수를 계산하여 몰비(폴리숙신이미드의 숙신이미드 단위의 몰수:폴리옥시알킬렌의 몰수)를 표현한 것이다.
<실시예 4> 카르복실기를 가진 양친성 고분자의 제조
40ml의 디메틸포름아미드에 상기 제조예 1에서 제조한 폴리숙신이미드 1.94g을 용해시킨 후, 0.539g의 옥타데실아민을 첨가한 후, 60℃에서 하루동안 교반하였다. 교반이 끝나면 30분 동안 질소를 충전하고, 양단에 아민기를 가진 다양한 길이의 친수성 고분자인 폴리옥시알킬렌(분자량 600, 900)을 첨가한 후, 상온에서 하루 및 65℃에서 하루동안 교반하며 반응시켰다. 1.0 N의 수산화나트륨 수용액 20ml를 상기 고분자용액에 서서히 첨가하고, 6시간동안 상온에서 교반한 후 과량의 메탄올에 침전시킨 후 여과하였다. 여과한 고형물을 50℃, 진공하에서 용매를 증발시킨 후 증류수에 재분산시켰다. 상기 증류수에 분산된 용액의 pH가 2가 될 때까지 1N의 염산으로 적정한 후, 투석을 통해 염산과 염화나트륨을 제거하고, 동결건조시켜 주쇠로서 폴리아스팔틱산을 가지며, 소수기로서 옥타데실기, 친수기로서 폴리옥시알킬렌이 접목된 가진 양친성 고분자를 얻었다. 결과는 표 2에 나타나 있다.
분자량 600인 폴리옥시알킬렌과 폴리숙신이미드의 숙신이미드 단위의 몰비 수율 분자량 900인 폴리옥시알킬렌과 폴리숙신이미드의 숙신이미드 단위의 몰비 수율
1:1 23 ％ 1:1 21.40 ％
1:0.5 17 ％ 1:0.5 15.80 ％
1:0.3 10.60 ％ 1:0.3 11.90 ％
1:0.2 7.60 ％ 1:0.2 6.10 ％
<실시예 5> 메소트렉세이트를 결합한 프로드럭의 제조
실시예 3에서 제조한 히드록실기를 가진 양친성 고분자와 메소트렉세이트(methotrexate)를 물이 제거된 5ml의 디메틸설폭사이드에 녹인후, 상온에서 하기 표 3에 나타난 만큼의 디시클로헥실카르보디이미드와 디메틸아미노피리딘을 첨가하여 4일동안 상온에서 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하여 제거한 후, 잔존액을 디메틸설폭사이드에 대하여 일주일동안 투석을 통해 미반응물을 제거하였다. 용매를 물로 교체하여 하루동안 투석한 후 동결건조 하여 노란색의 분말상을 얻는다.
제조방법에 따른 수율을 표 2에 나타내었다. 한편, 상기 합성된 프로드럭의 NMR 분광결과는 도 1 및 도 2에 예시되어 있다. 도 1은 이중수소로 치환된 물에서의 분광결과이며 도 2는 이중수소로 치환된 디메틸설폭사이드에서의 분광결과이다.
번호 히드록실기를 갖는 양친성 고분자 DCC DMAP 메소트렉세이트 수율
1 0.100g 0.509g 0.732g 0.114g 37％
2 0.100g 0.410g 0.591g 0.092g 33％
3 0.100g 0.191g 0.707g 0.110g 28％
4 0.100g 0.643g 0.925g 0.144g 41％
상기 표 2는 본 실시예 5에서 사용된 히드록실기를 가진 양친성 고분자와 메소트렉세이트의 양 및 공유결합 반응의 결과로서 그 수율을 나타내는 것으로서, 상기 번호가 나타내는 것은 각각 다음과 같다.
1: 히드록실기를 가진 양친성 고분자로서 실시예 3의 분자량이 600인 폴리옥시알킬렌이 20％ 접목된 폴리(2-히드록시에틸 아스파트아미드)가 사용되었다.
2: 히드록실기를 가진 양친성 고분자로서 실시예 3의 분자량이 600인 폴리옥시알킬렌이 50％ 접목된 폴리(2-히드록시에틸 아스파트아미드)가 사용되었다.
3: 히드록실기를 가진 양친성 고분자로서 실시예 3의 분자량이 900인 폴리옥시알킬렌이 20％ 접목된 폴리(2-히드록시에틸 아스파트아미드)가 사용되었다.
4: 히드록실기를 가진 양친성 고분자로서 폴리옥시알킬렌이 접목되지 않은 폴리(2-히드록시에틸 아스파트아미드)가 사용되었다.
이중수소로 치환된 디메틸설폭사이드에서는 폴리(2-히드록시에틸 아스파트아미드), 접목된 폴리에틸렌옥사이드 및 공유결합된 메소트렉세이트의 피크가 나타났다. 하지만 이중수소로 치환된 물에서 프로드럭은 회합체를 형성하여 친수성부분인 폴리(2-히드록시에틸 아스파트아미드) 및 접목된 폴리에틸렌옥사이드의 피크만이 나타났으며, 소수성부분인 메소트렉세이트는 물과 격리되어 소수성 환경을 형성하고 있으므로 피크를 나타내지 않았다.
<실시예 6> 인도메타신을 결합한 프로드럭의 제조
실시예 3에서 제조된 히드록실기를 가진 양친성고분자 100mg과 인도메타신 50mg을 물이제거된 5ml의 디메틸설폭사이드에 녹인 후, 상온에서 디시클로헥실카르보디이미드 200mg과 150mg의 디메틸아미노피리딘을 첨가하여 4일 동안 상온에서 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하여 제거한 후, 디메틸설폭사이드에 대하여 일주일동안 투석을 하여 미반응물을 제거하였다. 용매를 물로 교체하여 하루동안 투석한 후 동결건조하여 노란색의 분말상을 얻었다. 제조된 인도메타신 프로드럭의 수율은 57％로 나타났다.
<실시예 7> 레티놀을 결합한 프로드럭의 제조
실시예 4에서 제조된 카르복실기를 가진 양친성 고분자 100mg과 레티놀 200mg을 5ml의 디메틸설폭사이드에 녹인 후, 상온에서 디시클로헥실카르보디이미드 120mg과 디메틸아미노피리딘 70mg을 첨가하여 빛이 차단된 조건에서 2일동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하여 제거한 후, 디메틸설폭사이드에 대하여 일주일동안 투석을 하여 미반응물을 제거하였다. 용매를 물로 교체하여 하루동안 투석한 후 동결건조시켜 분말상을 얻었다.
<실시예 8> 초음파법을 이용한 프로드럭 회합체의 형성
실시예 5에서 제조된 프로드럭 분말을 pH 7의 인산(포스페이트) 버퍼에서 1시간동안 상온에서 교반하여 제조된 분산용액에 상온을 유지하면서, 3분씩 10회에 걸쳐 초음파를 가하였다. 만들어진 회합체의 용액을 0.45 마이크론의 필터를 통해 큰 입자를 제거하여 수십 내지 수백 나노미터의 크기를 갖는 프로드럭의 회합체 용액을 얻었다. 이와 같이 시행하여 형성된 프로드럭의 회합체의 크기는 동적 광산란법에 의해 도 3에 예시되어 있다. 수평균 입경분포로 다시 계산했을 때 대부분의 입자는 30나노미터 가량의 입도를 가진 것으로 나타났으며 미량의 수백 나노미터의 입자가 생성된 것으로 나타났다.
<실시예 9> 투석법을 이용한 프로드럭 회합체의 형성
실시예 5에서 제조된 프로드럭 분말을 디메틸설폭사이드에 완전히 녹인 후, 투석튜브(임계분리 분자량 : 12000 내지 14000) 내에 상기 프로드럭이 녹아있는 용액을 넣고 완전히 밀봉한 후, 증류수를 넣어두고 교반하면서 튜브내의 용액이 증류수로 교체되도록 한다. 증류수는 교체시간은 3시간마다 한번씩 교체하며, 3일 동안 이를 시행하여 투석튜브내에서 폴리옥시알킬렌의 함량에 따라 250nm 내지 350nm의 크기를 가진 프로드럭의 회합체 용액을 얻었다. 투석법으로 실시되어 형성된 프로드럭 회합체는 폴리옥시알킬렌의 함량이 클수록 직경이 작고 함량이 작을수록 큰 직경의 입자를 형성하였다
<실시예 10> 프로드럭 회합체의 용출실험
상기 실시예 8에서 제조된 메소트렉세이트 프로드럭 나노회합체가 분산된 수용액을 투석튜브(임계분리 분자량 : 12000 내지 14000)에 넣고 튜브를 포스페이트 완충용액(농도=0.1 몰)에 두고 시간마다 농도를 측정하였다. 304nm 파장에서 농도를 측정하여 검량선에 맞추어 농도를 정량하였다.
메소트렉세이트가 공유결합된 프로드럭 회합체를 통한 생리활성 성분의 방출은 도 4에서 예시하고 있다.
상기에서 적용된 공유결합은 물이나 효소에 의해 가수분해가 일어나는 에스테르결합이기 때문에, 염기 완충액에서는 에스테르결합이 빠르게 분해되어 메소트렉세이트가 빠르게 방출이 이루어지고 있으며, pH 5부근에서는 에스테르결합이 안정하게 유지되어 낮은 방출거동을 보여주었다. 혈액이나 소장의 pH와 유사한 완충용액에서의 용출실험 결과, 5일동안 30％ 가량의 메소트렉세이트가 용출되었으며 0차 방출거동, 즉, 0 차함수의 직선형과 유사한 거동을 보여주었다. 그 결과, 상기의 프로드럭 회합체가 주사용 및 경구용 제제로 이용할 경우 생리활성 성분의 0차 방출을 나타낼 뿐만 아니라 지속적으로 생리활성 성분을 방출할 수 있다는 것을 보여준다.
이상 본 발명의 실시예를 설명하였다. 본 발명은 상기 실시예외에 다른 다양한 실시예 또는 변형예를 가질 수 있다.
이상에서 상세히 설명한 바와 같이, 본 발명에 따르면 생리활성 성분을 고분자 주사슬의 곁가지에 공유결합시키기 때문에, 생리활성 성분이 지속적으로 방출되면서, 생리활성 성분의 봉입량도 증가시킬수 있으며, 양친성 고분자가 수용액상에서 안정한 나노수준의 크기를 가지는 안정한 회합체를 형성하기 때문에, 안정성이 떨어지는 생리활성 성분들의 안정성을 향상시키는 주사제 등 다양한 제형으로 사용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 실시예 5에서 제조된 양친성을 가지는 생분해성 폴리아스팔틱산의 프로드럭 회합체에서 이중수소로 치환된 물(D2O)에서의 핵자기 공명 분광그림이다.
도 2는 본 발명의 실시예 5에서 제조된 양친성을 가지는 생분해성 폴리아스팔틱산의 프로드럭 회합체에서 이중수소로 치환된 디메틸설폭사이드(DMSO-d6)에서의 핵자기 공명 분광그림이다.
도 3은 본 발명에 따라 제조된 양친성을 가지는 생분해성 폴리아스팔틱산 프로드럭 회합체의 입도분포도이다.
도 4는 본 발명에 따라 제조된 양친성을 가지는 생분해성 폴리아스팔틱산 프로드럭 회합체를 통한 메소트렉세이트(MTX)의 방출결과이다.

Claims (11)

  1. 폴리아스팔틱산 또는 그 유도체로 된 고분자 주사슬에 친수성 고분자 및 소수기(hydrophobic group)를 아미드 결합에 의해 접목시켜 형성된 양친성을 갖는 그래프트형 생분해성 고분자의 반응성 곁가지에 카르복실기 및 히드록실기 중 적어도 하나의 작용기를 갖는 생리활성 성분을 공유결합시켜 형성된 양친성을 갖는 생분해성 고분자 프로드럭(prodrug)으로서,
    상기 반응성 곁가지는 히드록실기 또는 카르복실기를 갖는 것임을 특징으로 하는 프로드럭(prodrug).
  2. 제 1항에 있어서, 상기 폴리아스팔틱산의 유도체는, 폴리(2-히드록시에틸 아스파트아미드), 폴리(3-히드록시프로필 아스파트아미드), 폴리(메틸카르복시 아스파트아미드), 폴리(2-에틸카르복시 아스파트아미드) 및 폴리(1-에틸카르복시 아스파트아미드)으로 이루어진 군에서 선택된 것임을 특징으로 하는 프로드럭.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 친수성 고분자는 폴리옥시알킬렌, 폴리(N-비닐피롤리돈), 폴리(2-에틸옥사졸린) 및 폴리에틸렌이민 중 하나로서, 상기 친수성 고분자는 상기 폴리아스팔틱산 또는 그 유도체에 아미드결합에 의해 접목되어 있는 것을 특징으로 하는 프로드럭.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 소수기는 도데실아민, 헥사데실아민 및 옥타데실아민 중 하나로서 상기 소수기는 상기 폴리아스팔틱산 또는 그 유도체에 아미드결합에 의해 접목되어 있는 것을 특징으로 하는 프로드럭.
  5. 제 1항에 있어서, 상기 양친성을 갖는 생분해성 고분자와 생리활성 성분의 공유결합은 에스테르 결합인 것을 특징으로 하는 프로드럭.
  6. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 생리활성 성분은 항암제 또는 항생제인 것을 특징으로 하는 프로드럭.
  7. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 의한 프로드럭을 용매에 분산시켜 형성된 고분자 프로드럭 회합체(aggregate).
  8. 제 7항에 있어서, 상기 프로드럭 회합체는 물 또는 완충용액에서 초음파를 조사하거나 투석법을 통해 그 입자크기가 조절될 수 있는 것을 특징으로 하는 프로드럭 회합체.
  9. 제 7항에 있어서, 상기 프로드럭 회합체는 용매증발법, 투석법, 상전이 침전법 또는 이들을 조합하여 이루어진 방법에 의한 상분리 현상을 이용하여 그 입자크기가 조절될 수 있는 것을 특징으로 하는 프로드럭 회합체.
  10. 제 7항에 따른 프로드럭 회합체를 사용하여 제조되는 주사용, 경구용 또는 경피흡수용 서방형 생리활성 성분전달 제제.
  11. 폴리아스팔틱산 또는 그 유도체로 된 고분자의 주사슬에 아미드 결합에 의해 수용성 고분자를 접목시킨 후 다시 아미드결합에 의해 소수기를 접목시켜 친수성과 소수성을 함께 가질 수 있는 그래프트형의 양친성 고분자를 제조하는 단계;
    히드록실기 또는 카르복실기를 갖는, 상기 양친성 고분자의 반응성 곁가지에 카르복실기 및 히드록실기 중 적어도 하나의 작용기를 갖는 생리활성 성분을 도입하는 단계로서, 상기 반응성 곁가지를 커플링제로 활성화시킨 후 여기에 생리활성 성분을 공유결합 시키거나 상기 커플링제로 생리활성성분을 활성화시킨 후 상기 반응성 곁가지와 공유결합시켜 양친성 고분자 프로드럭을 제조하는 단계;
    상기 생리활성 성분이 결합된 양친성 고분자 프로드럭을 수용액에 분산시켜 프로드럭 회합체를 형성하는 단계; 및
    초음파 또는 투석법을 적용하여 상기 회합체의 입자크기를 조절하는 단계;
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 프로드럭 회합체의 제조방법.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100927533B1 (ko) * 2007-10-23 2009-11-17 한남대학교 산학협력단 폴리히드록시에틸아스파트아미드-폴리파라디옥사논공중합체 및 이의 제조방법

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100669161B1 (ko) * 2002-11-23 2007-01-15 (주)아모레퍼시픽 양친성 공중합체로 제조되는 생분해성 고분자 베지클
US7687115B2 (en) 2004-11-24 2010-03-30 3M Innovative Properties Company Method for making nanostructured surfaces
US7582330B2 (en) 2004-11-24 2009-09-01 3M Innovative Properties Counsel Method for making metallic nanostructures
US7718716B2 (en) 2005-10-14 2010-05-18 3M Innovative Properties Company Chromonic nanoparticles containing bioactive compounds
US7629027B2 (en) 2005-10-14 2009-12-08 3M Innovative Properties Company Method for making chromonic nanoparticles
US7807661B2 (en) * 2005-12-08 2010-10-05 3M Innovative Properties Company Silver ion releasing articles and methods of manufacture
US8092710B2 (en) 2005-12-19 2012-01-10 3M Innovative Properties Company Hierarchical chromonic structures
US7601769B2 (en) 2005-12-19 2009-10-13 3M Innovative Peroperties Company Multilayered chromonic structures
US7824732B2 (en) 2005-12-28 2010-11-02 3M Innovative Properties Company Encapsulated chromonic particles
KR102575094B1 (ko) * 2018-10-31 2023-09-06 (주)아모레퍼시픽 고함량의 오일을 포함하는 저점도의 수중유형 화장료 조성물

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100927533B1 (ko) * 2007-10-23 2009-11-17 한남대학교 산학협력단 폴리히드록시에틸아스파트아미드-폴리파라디옥사논공중합체 및 이의 제조방법

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