CN1354743A - 8←→8,6←→6和6←→8儿茶素和表儿茶素二聚体及它们的制备方法 - Google Patents

8←→8,6←→6和6←→8儿茶素和表儿茶素二聚体及它们的制备方法 Download PDF

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    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/60—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with aryl radicals attached in position 2
    • C07D311/62—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with aryl radicals attached in position 2 with oxygen atoms directly attached in position 3, e.g. anthocyanidins
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Abstract

制备了新的(8←→8)(6←→6)(6←→8)偶联的儿茶素和表儿茶素二聚体及其鞣酸酯二聚体,公开了制备这些化合物的新方法,包括氧化或还原偶联保护的单体。

Description

88，66和68儿茶素和表儿茶素二聚体及 它们的制备方法
发明的领域
本发明涉及合成儿茶素和表儿茶素二聚体，它们的衍生物以及制备和使用它们的方法。
相关的背景技术
多元酚包括许多种类的化合物(Ferreira，D.，Steynberg，J.P.，Roux，D.G.和Brandt E.V.，Tetrahedron，48，(10)，1743-1803(1992))，它们广泛发生在各种植物中，其中某些进入食物链。在很多情况下它们代表了人类饮食中的一类重要的化合物。虽然某些多元酚被认为是没有营养价值的，但是因为它们有可能有利于健康，对于这些化合物的兴趣正在提高。
例如五羟黄酮(类黄酮)在试验动物研究中被证明具有抗致癌活性(Deschner，E.E.，Ruperto，J.，Wong，G.和Newmark，H.L.，Garcinogenesis，7，1193-1196(1991)和Kato，R.，Nakadate，T.，Yamamoto，S.和Sugimura，T.，Carcinogenesis，4，1301-1305(1983))。(+)-儿茶素和(-)-表儿茶素(黄烷-3-醇)已经被证明具有抑制白血病病毒逆转录酶活性(Chu S.C.，Hsieh，Y.S.和Lim，J.Y.，J.nat.Prod.，55，(2)，179-183(1992))。Nobotanin(低聚的可水解单宁)也被证明具有抗肿瘤活性(Okuda T.，Yoshida，T.，和Hatano，T.，MolecularStructures and Pharmacological Activities of Polyphenols-Oligomeric Hydrolyzable Tannins and Others-Presented at theXVIth International Conference of Groupe Polyphenols，Lisbon，Portugal，July 13-16，1992)。统计学报告证明胃癌死亡率在日本的产茶区大大降低。据报道表儿茶素(epigallocatechin)鞣酸酯是绿茶中的药理学活性物质，它抑制鼠的皮肤肿瘤(Okuda et al.，ibid.)。鞣花酸在各种动物肿瘤模型中被证明具有抗致癌活性(Boukharta M.，Jalbeft，G.和Castonguay，A.，Efficacy of Ellagitannins和EllagicAcid as Cancer Chemopreventive Agents-Presented at the XVIthInternational Conference of the Groupe Polyphenols，Lisbon，Portugal，July 13-16，1992)。
Kikkoman Corporation公开了前花青素低聚物用作抗变剂(JP 4-190774)。酚类化合物在食品中的用途及能够在试验动物模型中调节肿瘤发展最近在美国化学会第202次会议上被提出(Phenolic Compoundin Food and Their Effects on Health I，Analysis，Occurrence &Chemistry，Ho，C.T.，和Huang，M.T.editors，ACS Symposium Series506，American Chemical Society，Washington D.C.(1992)；PhenolicCompound in Food and Their Effects on Health II.Antioxidants&Cancer Prevention，Huang，M.T.，Ho，C.T.和Lee，C.Y.editors，ACS Symposium Series 507，American Chemical Society，WashingtonD.C.(1992))。最近发现前花青素，特别是高级前花青素低聚物具有广谱生理学活性。
为了确定在很多可能区域和包括任何给定低聚物的立体异构体中的结构-活性关系，开发了许多合成方法，这些方法集中在包括直链和支链前花青素低聚物的典型的(4→6)，(4→8)，(6→4)和(8→4)键合上，除了上述键合以外，在C-4位键合的立体化学依赖于包括这些键合位置的单体。
例如，当(+)儿茶素(本文称为C)键合到另外一个C或(-)-表儿茶素(本文称为EC)时，(4→6)或(4→8)键合是有利的；当EC键合到C或另外一个EC时，(4β→6)或(4β→8)键合是有利的；对于键合到支链低聚物，立体化学键合是(6→4α)，(6→4β)，(8→4α)和(8→4β)。
但是在包括低聚物的单体中，其它键合位置是可能的，它们是以下代表性结构的(88)，(66)和(68)键合。因为由这些不寻常键合组成的低聚物在自然界或者是很少见的，或者是未知的，这些化合物及其衍生物的类似的或新的用途能够通过生理学评价获得。
因此兴趣在于合成包括上述键合的这些低聚物。
发明的概述
本发明涉及新的(88)，(66)和(68)儿茶素和表儿茶素二聚体和鞣酸酯二聚体以及它们的制备方法，本发明方法制备的化合物可以通过HPLC提纯，本发明的化合物可以用作抗癌试剂。
(88)，(66)和(68)儿茶素和/或表儿茶素二聚体具有以下结构。
Figure A0080866600071
(88)，(66)和(68)儿茶素和/或表儿茶素二鞣酸酯二聚体具有以下结构。
Figure A0080866600081
制备(88)二聚体的方法包括以下步骤：(a)使用第一保护基保护表儿茶素和/或儿茶素单体的酚羟基；(b)使用第二保护基保护上述单体的3-羟基；(c)例如用溴代琥珀酰亚胺卤代C-8位置，得到8-溴代化合物；(d)用烷基锂，例如叔丁基锂或丁基锂与8-溴代化合物反应，得到芳基锂化合物；(e)通过卤素金属交换进行芳基锂化合物的氧化或还原偶合，其中芳基锂化合物被加入形成8-锂化合物，随后加入氯化铁，产生(88)偶联；及(f)对(88)化合物脱保护。
另一方法包括进行上述(a)-(c)步骤，然后进行卤代化合物的还原偶联，例如使用和相应金属粉末共轭的零价镍试剂，随后脱保护。
当使用苄基作为酚羟基或3-羟基的保护基时，通过氢化反应脱保护；当使用四氢吡喃保护3-羟基时，首先除去四氢吡喃保护基，再除去苄基保护基。
制备(66)儿茶素或表儿茶素二聚体鞣酸酯的方法包括以下步骤：(a)使用第一保护基保护表儿茶素或儿茶素单体的酚羟基；(b)卤代C-6和C-8位置；(c)用第二保护基，例如叔丁基二甲基甲硅烷基，保护3-羟基；(d)选择性地除去8-卤基团，例如溴基团；(e)进行6-卤化合物的氧化或还原偶联；(f)将3-羟基脱保护；(g)用三-O-苄基鞣酸酰基氯酯化3-位；和(h)在C-3位置脱保护酚羟基，得到(66)游离二聚体的鞣酸酯。
从儿茶素或表儿茶素制备(68)二聚体的方法包括以下步骤：(a)将6-溴和8-溴儿茶素或表儿茶素单体的混合物进行氧化偶联，得到(88)，(68)和(88)二聚体的混合物；(b)通过HPLC分离混合物。另外(68)二聚体通过以下方法制备，包括步骤：(a)用卤素金属交换反应从6-溴或8-溴儿茶素和/或表儿茶素单体形成芳基硼酸，反应用硼酸三甲酯停止，随后通过含水的酸性处理产生游离酸；(b)将混合物暴露于钯催化剂进行偶联。发明的详细描述
单体酚羟基使用的合适的保护基包括这样的保护基，即它们可以引入到单体中，并且能够在单体不外消旋化和不降解的情况下除去，它们对于氧化或还原偶联反应的条件是稳定的。保护和脱保护羟基的方法是本领域普通技术人员公知的，并且记载于“Protective Groups inOrganic Synthesis”(T.W.Greene，John Wiley&Sons.)。优选的保护基是苄基，它们全部容易在一步反应中被除去。
3-羟基的合适的保护基包括苄基，四氢吡喃基等。参考文献(C.A.Broka，Tetrahedron Lett.32，859(1991))公开了在2芳基到芳基2的氧化偶联反应中使用氯化铁。
以下参考文献公开了通过零价镍试剂完成2芳基到芳基2的还原偶联反应(在多数情况下，零价镍是从Ni(II)盐/配合物和还原剂就地产生)。，包括以下参考文献：
R.H.Mitchell et al.，J.Am.Chem.Soc.106，7776(1984)；H.Matsumoto et al.，J.Org.Chem.48，840(1983)；S.Inaba et al.，Tetrahedron Lett. 23，4215(1982)；S.Knapp et al.，J.Org.Chem.58，997(1993)；K.Takagi et al.，Bull.Chem.Soc.Jpn.57，1887(1984)；M.Iyoda et al.，Bull.Chem.Soc.Jpn.63，80(1990)(the most important reference)K.Takagi et al.，Chem.Lett.，917(1979)；M.A.Fox et al.，J.Org.Chem.56，3246(1991)；Y.Rollin et al.，J.Organomet.Chem.303，131(1986)；R.Vanderesse et al.，J.Organomet. Chem. 264，263(1984)；B.Loubinouxet al.，Tetrahedron Lett.，3951(1977)；
参考文献公开了在钯(Pd)化合物作为催化剂存在下，合成非对称的双芳基的Suzuki偶联反应的方法(芳基Br+芳基’B(OH)2到ArAr’)，包括以下文献：
R.B.Miller and S.Dugar，Organometallics 3，1261(1984)；M.A.F.Brandao et al.，Tetrahedron Lett. 34，2437(1993)；M.Sato et al.，Chem. Lett.，1405(1989)；S.P.Maddaford andB.A.Keay，J.Org.Chem.59，6501-3(1994)(a key reference)；M.J.Burk et al.，J.Am.Chem.Soc.116，10847-8(1994)；S.W.Wright et al.，J.Org.Chem.59，6095-7(1994)(a key reference)；G.B.Smith et al.，J.Org.Chem.59，8151-6(1994)；T.I.Wallow and B.M.Novak，J.Org.Chem.59，5034-7(1994)(a key reference)；X.Yue et al.，Tetrahedron Lett.37，8213-6(1996)；J.W.Benbow and B.L.Martinez，Tetrahedron Lett.37，8829-32(1996)；M.Beller et al.，Angew.Chem.107，1992-3(1995)，
(有时用硼酸酯而不用游离硼酸)
二聚体的立体异构体包括在本发明的范围内。二聚体的多元酚单体单元上的取代基的立体化学以其相关的立体化学术语描述，例如“α/β”或“顺/反”或者绝对立体化学的术语“R/S”。术语“α”是指在黄烷环平面以下定向的取代基，而“β”是指在在该环平面以上定向的取代基，术语“顺”是指两个取代基在环的同侧定向，而术语“反”是指两个取代基在环的不同侧定向；术语R和S用于指出手性中心周围取代基的排列方式，是根据和手性中心直接连接的基团的排列顺序。在取代的芳香环之间的黄烷键(interflavan bond)构成了手性轴，由此可以得到两个阻转异构体。
实施例1(2R，3S，反)-5，7，3’，4’-四-O-苄基儿茶素的制备
将溶解在无水二甲基甲酰胺(DMF，720ml)中的(+)儿茶素(65.8g，226.7mmol，无水的)溶液，于室温80分钟内滴加到搅拌着的在DMF(180ml)中的氢化钠悬浮液中(60％，油中，39g，975mmol，4.3eq)(s.Miura et al.，Radioisotopes，32，225-230 1993)，搅拌50分钟以后将烧瓶放在-10℃的NaCl/冰浴中，在80分钟内滴加苄基溴(121ml，1.02mol，4.5eq)，将棕色的反应混合物温热到室温，搅拌过夜，蒸发得到的反应混合物，在加热和搅拌下，将得到的蜡状固体溶解在两份溶剂中，每份由200ml氯仿(CHCl3)和100ml水组成，进行相分离，水相用氯仿萃取(20ml)，合并的有机相用水(100ml)洗涤，硫酸镁(MgSO4)干燥，蒸发，残留物用硅胶色谱法提纯(42×10cm，乙酸乙酯/氯仿/己烷1∶12∶7)，蒸发和真空干燥以后，得到85g粗产品。从三氯乙烯中重结晶(1.3L)，得到35.1g(24％)灰白色粉末。
                                                                1H NMR(CDCl3)δ7.47-7.25(m，20H)，7.03(s，1H)，6.95(s，2H)，6.27，6.21(ABq，2h，J＝2Hz)，5.18(s，2H)，5.17(narrow ABq，2H)，5.03(s，2H)，4.99(s，2H)，4.63(d，1H，J＝8.5Hz)，4.00(m，1H)，3.11，2.65(ABq，2H，J＝16.5Hz，both parts d with J＝5.5 and 9Hz，resp.)，1.59(d，1H，J＝3.5Hz)；IR(film)3440(br)，1618，1593，1513，1499，1144，1116，733，696cm-1；MS m/z 650(M+，0.5％)，319，181，91.
另外，四-O-苄基(+)儿茶素使用H.Kawamoto等人描述的方法，用碳酸钾和DMF中的苄基溴制备(Mokazai Gakkaishi，37，(5)488-493，1991)，在2-和3-位的部分外消旋化儿茶素被M.-C.Pirre等人观察到(Tetrahedron Lettes，38，(32)5639-5642，1997)。
实施例2(2R)-5，7，3’，4’-四-(苄氧基)黄烷-3-酮的制备
将新鲜制备的Dess-Martin高碘烷(periodinane)(39.0g，92mmol)(D.B.Dess和J.C.martin J.Am.Chem.Soc.，113，7277-7287(1991)和R.E.Ireland；L.Liu，J.Org.Chem.58，2899(1993))于室温一次加入到搅拌着的上述实施例制备的四-O-苄基儿茶素(54.4g，83.8mmol)的二氯甲烷(420ml)溶液中，在1.5小时内，将大约30ml水-饱和的二氯甲烷滴加到反应混合物中，形成混浊的琥珀色的溶液(S.D.Meyer和S.L.Schreber，J.Org.Chem.，59，7549-7552(1994))，20分钟以后反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(NaHCO3，500ml)和10％Na2S2O3.5H2O水溶液(200ml)稀释，相分离，水相用50ml二氯甲烷萃取。合并的有机相用硅胶过滤(24×9cm，氯仿/乙酸乙酯9∶1)，蒸发洗脱液和真空干燥以后，得到50.1g(92％)的酮，从氯仿/乙醚中重结晶提纯。
                                                                   mp144-144.5℃；[α]D+38.5°，[α]546+48.7°(chloroform，c20.8g/L)；1H NMR(CDCl3)δ7.45-7.26(m，20H)，6.96(s，1H)，6.88，6.86(ABq 2H，J＝8Hz，B part d with J＝1.5Hz)，6.35(narrow ABq，2H)，5.24(s，1H)，5.14(s，2H)，5.10(narrow ABq，2H)，5.02(s，2H)，5.01(s，2H)，3.61，3.45(ABq，2H，J＝21.5Hz)。
实施例38-溴-5，7，3’，4’-四-O-苄基表儿茶素的制备
方法A：于冰浴及搅拌下往116mg(178mol)四-O-苄基表儿茶素于4ml无水二氯甲烷中的溶液中加入32mg(180mol)N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)，0℃继续搅拌100分钟，浓缩溶液，残留物用硅胶色谱法提纯(15×1.8cm，氯仿/乙酸乙酯25∶1)，从氯仿/乙醇中重结晶，得到110mg(85％)无色棉花状的固体。
                    Mp 137.5℃；αD-50.4°，α546-60.7°(c17.3g/L，EtOAc)；1H NMR(300MHz，CDCl3，TMS)δ7.5-7.25(m，20H)，7.23(d，1H，J＝1.5Hz)，7.03，6.98(ABq，2H，J＝8.5Hz，A part d with J＝1Hz)，6.25(s，1H)，5.22(s，2H)，5.19(s 2H)，5.11(s，2H)，5.02，4.96(ABq，2H，J＝9Hz)，4.98(s，1H)H，J＝9Hz)，4.27(br s，1H)，3.04，2.90(ABq，2H，J＝17.5Hz，both parts d with J＝1.5 and 4Hz，resp.)，1.58(d，1H，J＝4.5Hz)；13C NMR(75MHz，CDCl3，δ156.86，154.79，151.65，149.09，148.73，137.31，137.15，136.77，136.72，130.82，128.67，128.65，128.58，128.56，128.09，127.98，127.87，127.50，127.31，127.25，127.13，118.91，115.17，113.07，102.85，93.07，78.62，71.35，71.20，70.31，65.92，28.00；IR(mineral oilsuspension)3571，1606，1581，1518，1184，1129，771，732，694 cm-1；MS m/z 399/397(1/1％)，332(1％)，181(8％)，91(100％). Anal. calcd. for C43H37O6Br：C，70.78；H，5.11. Found C，70.47；H，5.10。
方法B：室温下往于5ml二氯甲烷中的563mgg(771μmol)5，7，3’，4’-四-O-苄基-8-溴儿茶素(实施例1制备的)中一次加入425mg(1.00mmol)Dess-Martin高碘烷，在40分钟内滴加水-饱和的二氯甲烷，得到稍混浊的产品。20分钟以后，加入饱和NaHCO3溶液20ml和10％Na2S2O3.5H2O水溶液(20ml)，相分离，水相用3×15ml乙醚萃取，浓缩合并的有机相，残留物用硅胶过滤(20×2.5cm，乙醚/己烷1∶1)，蒸发洗脱液，真空干燥，得到522mg(93％)的酮，为无色泡沫状物。
                                                                        1HNMR(CDCl3 7.47-7.25(m，20H)，7.04(d，1H，J＝1Hz)，6.85，6.81(ABq，2H，J＝8.5Hz，Bpart d with＝8.5Hz)，3.52，3.48(ABq，2H，J-21.5Hz)；13C NMR(CDCl3 203.99，155.55，155.40，150.68，148.98，137.06，136.90，136.28，136.04，128.64，128.62，128.46，128.41，128.22，128.05，127.78，127.76，127.35，127.17，127.13，127.08，126.99，118.86，114.59，112.43，103.54，93.96，93.87，82.91，71.25，71.04，70.98，70.38，33.30；IR(film)1734，1605，1513，1099，737696cm-1。
在10分钟内往于8.2ml无水THF中的598mg(822μmol)上述粗酮中滴加1.23mL的1M的三仲丁基氢硼化锂(L-SelectrideR)，于-78℃搅拌3小时，在反应混合物中的原料通过薄层色谱仍然可以检测出来(TCL，SiO2，EtOAc/己烷1∶3)。再加入另一份还原剂1.23mL，继续搅拌4小时，允许温度升高到-4℃，在继续冷却下，加入氢氧化钠水溶液(NaOH，2.5M，6ml)和4ml 35％过氧化氢(H2O2)，放热使浴温升到+12℃，在水浴中继续搅拌过夜，部分蒸发混合物，加入20ml乙醚和10ml乙酸乙酯(EtOAc)，相分离，水相用50ml乙酸乙酯萃取，蒸发合并的有机相，残留物用硅胶色谱法提纯(23×2.5cm，EtOAc/己烷1∶3)得到327mg(55％)产品，为淡黄色泡沫。
实施例45，7，3’，4’-四-O-苄基-8-溴-3-O-(四氢吡喃-2-基)儿茶素
室温下往于2ml无水二氯甲烷中的297mg(407μmol)5，7，3’，4’-四-O-苄基-8-溴-表儿茶素的溶液中加入56μL(0.61μmol)二氢吡喃，随后加入甲磺酸2.6μL(40μmol)，室温搅拌逐渐变暗的溶液25分钟，然后加入0.15ml饱和碳酸钠水溶液。蒸发以后，残留物用硅胶色谱法提纯(SiO2，乙酸乙酯/己烷)，用1∶4的混合比洗脱，产品(215mg，65％)比例1∶3；未反应的原料(97mg，33％)比例为1∶2；产品：
                             1H NMR(CDCl3)7.50-7.25(m，20H)，7.10(s)and 7.08(d，J＝1Hz)(1H，two epimers)，6.94，6.91(ABq，2H，J＝8.5Hz)，6.22(s，1H)，5.20-4.97(m，8H)，4.88(s)and 4.86(s)(1H，two epimers)，4.13-3.80(m，3H)，3.42-2.87(m，3H)，2.78(dd，J＝16.5，8.5Hz)and 2.61(dd，J＝16.5，7Hz)(1H，two epimers)，1.77-1.18(m，5H)；IR(film)1605，1121，1031，735，696cm-1。
实施例55，7，3’，4’，5”，7”，3，4-八-O-苄基-8，8”-双儿茶素
于-78℃5分钟内往于6.5ml无水THF中的527mg(648mol)四氢吡喃醚(实施例4制备)的溶液中加入0.91mL(1.55mmol)叔丁基锂(1.7M，戊烷中)，所得溶液于-78℃搅拌5分钟，同时将1.5ml无水四氢呋喃(THF)加入到147mg(0.91mmol)无水氯化铁(FeCl3)中(激烈的放热反应)，所得溶液/悬浮液于2分钟内加入到有机锂试剂中，得到暗棕色溶液。反应混合物于-78℃保持5分钟，然后在1小时内升到0℃，加入1ml 5％HCl并且部分蒸发以后，产品萃取到15ml氯仿中，有机相用2×5ml的5％盐酸洗涤，硫酸镁干燥，蒸发溶剂，用4ml THF代替，往其中加入0.4ml5％HCl，室温放置65放置以后，蒸发反应混合物，残留物用硅胶色谱法提纯，乙酸乙酯/己烷混合物洗脱。最初洗脱液比例为2∶5，回收到64mg(15％)5，7，3’，4’-四-O-苄基-儿茶素，进一步的洗脱比例为1∶2，得到两个未鉴定的副产品，最终洗脱比例为2∶3，得到所需的二聚体94mg(22％)。将92mg的样品进一步用制备HPLC提纯(Waters，μPorasil125埃，10μm颗粒大小，30×5cm，EtOAc/己烷2∶3，80ml/min，UV检测，280nm)，得到65mg(16％)的纯产品，为无色膜。
                                                           αD-75.2°，α546-91.4°(EtOAc，c18.3gL-1)；1H NMR(CDCl3)δ7.42-7.20(m，40H)，6.90(d，2H，J＝1Hz)，6.75，6.67(ABq，4H，J＝8H)，6.28(s，2H)，5.03(s，4H)，5.00-4.85(m，12H)，4.59(d，2H，J＝8.5Hz)，3.84(m，2H)，2.95，2.66(ABq，4H，J＝16.5Hz，both parts d with J＝5.5 and 8Hz，resp.)，1.67(br，2H)；13C NMR(CDCl3)δ156.64，156.45，153.02，148.78，148.68，137.85，137.22，137.05，131.80，128.38，128.31，128.22，127.71，127.67，127.58，127.26，127.17，127.09，126.58，119.88，114.44，113.19，105.46，102.61，92.51，80.64，71.14，71.10，69.78，68.11，27.20；IR(film)3563，3440(br)，1602，1264，1120，736，697cm-1；MS(Electrospray，0.1％HCOOH inCH3CN)m/z 1323.1/1322.0(M+Na)+；calcd. for 13C12C85H74O12Na/12C86H74O12Na：1322.5/1321.5)，968.8/967.8(M+H)+，then retro-Diels-Alder reaction；calcd.for 13C12C63H55O9/12C64H55O9：968.4/967.4)。
实施例65，7，3’，4’，5”，7”，3，4-八-O-苄基-3，3”-二-O-(三-O-苄基鞣酸酰基)-8，8”-双儿茶素
往于1ml二氯甲烷中的63.5mg(144mol，5eq.)三-O-苄基鞣酸和1.5ml二甲基甲酰胺(DMF)的溶液中加入25μL(0.29μmol，10eq.)草酰氯，在氯化钙管存在下室温搅拌35分钟以后，蒸发混合物，真空干燥。往粗的酰氯中加入于0.8ml无水吡啶中的37.5mg(28.9μmol)8，8”-二聚体(实施例7制备)的溶液和17.6mg(144μmol，5eq.)4-二(甲基氨基)吡啶(DMAP)，在封闭的管型瓶中室温搅拌混合物24.5小时，加入50μL水以后，继续室温搅拌4小时，加入15mL 5％盐酸，产品萃取到3×5ml的二氯甲烷中，有机相用硫酸镁干燥，蒸发，粗产品通过用硅胶过滤提纯(SiO2，15×1.8cm)，EtOAc/氯仿/己烷1∶9∶10洗脱)，蒸发，真空干燥，得到58.2mg无色膜，进一步用制备TCL提纯(SiO2，200×200×2mm，EtOAc/己烷，1∶2)，得到55.0mg(89％)产品。
δD-31.4，δ546-36.9(EtOAc，c15.4gL-1)；1H NMR(CDCl3)δ7.40-7.15(m，70H)，6.85(s，2H)，6.68，6.36(ABq，4H，J＝8.5Hz)，6.34(s，2H)，5.25(m，2H)，5.05(s，4H)，5.03-4.92(m，10H)，4.84(s，8H)，4.83(s，4H)，4.77，4.71(ABq，4H，J＝11.5Hz)，2.87，2.78(ABq，4H，J＝16.5Hz，both parts d with J＝5.5 and 4.5Hz，resp.)；13C NMR(CDCl3)δ164.84，156.63，156.46，153.16，152.24，148.65，148.41，142.52，137.82，137.64，137.30，137.06，137.02，136.69，131.90，128.46，128.39，128.31，128.20，128.11，127.80，127.74，127.60，127.53，127.31，127.13，127.06，126.47，124.99，119.19，114.34，112.39，109.08，105.40，102.00，91.93，75.06，70.98，70.89，70.02，69.94，23.02；IR(film)1714，1596，1428，1125，735，696cm-1. Anal. Calcd.for C142H118O20：C，79.42；H，5.81. Found：C，79.53；H，5.55。
实施例73，3”-二-O-鞣酸酰基-8，8”-双儿茶素
于2ml THF中的29.2mg(13.6μmol)上述化合物的溶液和2ml甲醇于常压下(球形瓶)用34.5mg(商品，湿的)20％Pd(OH)2/C氢化105分钟，用棉花过滤掉催化剂，用2ml MeOH洗涤，蒸发以后粗产品用HPLC提纯(Waters BondapakC18 300×19mm，流速9ml/min，UV检测，280nm)，使用以下在溶剂A(水中的0.5％AcOH)中的梯度溶剂B(工业乙醇中的0.5％AcOH)洗脱：0-1min，15％B；1-15min，15-26％B；15-16min，26-80％B；16-20min，80％B；含有主要成份的合并的洗脱液被蒸发，真空干燥，得到6.7mg(56％)产品，为淡紫色膜。
           1H NMR(acetone-d6/D2O 3∶1v/v)7.06(s，4H)，7.03(d，2H，J＝2Hz)，6.86，6.76(ABq，4H，J＝8Hz，A part d with J＝1.5Hz)，6.19(s，2H)，5.23(m，2H)，4.99(d，2H，J＝8Hz)，3.05，2.64(ABq，4H，J＝16Hz，both parts d with J＝5.5 and 8Hz，resp.)；13CNMR(acetone-d6/D2O 3∶1v/v)166.59，155.92，155.59，154.26，145.81，145.27，145.19，139.00，131.30，121.08，119.58，115.74，114.76，109.95，100.89，99.41，96.08，78.89，71.36，25.97；MS(Electrospray，McOH/CH3CN)m/z 906.4/905.4(M+Na+；calcd. for13C12C43H34O20Na/12C44H34O20Na：906.2/905.2)，735.6(M+Na+-gallic acid；calcd.for12C37H28O15Na：735.1)，601.7(M+Na)+，then retro-Diels-Alder reaction；calcd for 12C29H22O13Na：601.1)。
实施例85，7，3’，4’-四-O-苄基儿茶素的制备
于室温80分钟内将溶解在无水二甲基甲酰胺(DMF，720mL)中的(+)儿茶素(65.8g，226.7mmol，无水的)溶液滴加到搅拌着的氢化钠(60％，油中，39g，975mmol，4.3eq.)于二甲基甲酰胺(DMF，180ml)中的悬浮液中(S.Miura，et al.，Radioisotopes，32，225-230(1983))。搅拌50分钟以后，将烧瓶放入-10℃的NaCl/冰浴中，在80分钟内滴加苄基溴(121ml，1.02mol，4.5eq.)，将棕色的反应混合物温热到室温，搅拌过夜，蒸发所得反应混合物，在加热和搅拌下将产生的蜡状固体溶解在两份溶剂中，每份由200ml氯仿和100ml水组成。相分离，水相用氯仿萃(20ml)，合并的有机相用水(100ml)洗涤，硫酸镁干燥，蒸发，残留物用硅胶色谱法提纯(42×10cm，乙酸乙酯/氯仿/己烷1∶12∶7)，蒸发和真空干燥以后得到85g粗产品，从三氯乙烯中重结晶(1.3L)，得到35.1g(24％)灰白色粉末。
                   1H NMR(CDCl3)7.47-7.25(m，20H)，7.03(s，1H)，6.95(s，2H)，6.27，6.21(ABq，2H，J＝2Hz)，5.18(s，2H)，5.17(narrow ABq，2H)，5.03(s 2H)，4.99(s 2H)，4.63(d，1H，J＝8.5Hz)，4.00(m，1H)，3.11，2.65(ABq，2H，J＝16.5Hz，both parts d with J＝5.5 and9Hz，resp.)，1.59(d，1H，J＝3.5Hz)；IR(film)3440(br)，1618，1593，1513，1499，1144，1116，733，696cm1；MS m/z 650(M+，0.5％)，319，181，91。
另外，四-O-苄基(+)-儿茶素可以使用H.Kawamoto等人(MokuzaiGakkaishi 37(5)488-493，1991)所述的方法制备，使用二甲基甲酰胺中的碳酸钾和苄基。溴儿茶素在2-位和3-位的部分外消旋化被M.-C.Pierre等人观察到(Tetrahedron Letters，38(32)5639-5642，1997)。
实施例95，7，3’，4’-四-O-苄基表儿茶素的制备
于氩气氛下将1M的三仲丁基锂的四氢呋喃溶液(THF，100ml，L-SelectrideR，Aldrich Chemical Co，Inc.，Milwaukee，WI出售)加入到搅拌着的于100ml无水THF中的无水溴化锂(LiBr，34.9g，402mmol)0℃溶液中，使用丙酮/CO2浴将所得混合物冷却到-78℃，随后滴加于400ml无水THF中的被保护的表儿茶素(50.1g，77.2mmol)溶液，于50分钟内完成。于-78℃继续搅拌135分钟，移去冷却浴，将360ml2.5M的氢氧化钠水溶液加入到反应混合物中，反应烧瓶放置在室温下的水浴中，35％过氧化氢水溶液(90ml)和乙醇(270ml)的混合物在130分钟内被加入，继续搅拌过夜，加入氯仿(700ml)以便溶解结晶的产品，相分离，水相用氯仿(50ml)萃取。合并的有机相用硫酸镁干燥，蒸发，真空干燥，得到56.6g粗产品。将其溶解在600ml乙酸乙酯和乙醇的沸腾的混合物中(2∶3)，允许在室温下结晶，然后在冰箱中结晶。通过吸滤游离产品，用2×50ml冷却(-20℃)的乙酸乙酯/乙醇(1∶3)洗涤，先在室温下真空干燥，然后于80℃干燥，得到35.4g(70％)淡黄色固体。在硅胶上过滤蒸发的母液(14×6.5cm，氯仿，然后是氯仿/乙酸乙酯12∶1洗脱)，浓缩洗脱液到40ml，残留物用60ml乙醇稀释，得到另外5.5g(11％)的O-苄基表儿茶素，为黄色固体。
mp 129.5-130℃(from EtOAc/EtOH)；αD-27.7°，546-33.4°(EtOAc，c21.6g/L)；1H NMR(CDCl3)7.48-7.25(m，20H)，7.14(s，1H)，7.00，6.97(ABq，2H，J＝8.5Hz，A part d withJ＝1.5Hz)，6.27(s，2H)，5.19(s，2H)，5.18(s，2H)，5.02(s，2H)，5.01(s2H，4.91(s，1H)，4.21(br s，1H)，3.00 2.92(ABq，2H，J＝17.5Hz，both parts d with J＝1.5 and 4Hz，resp.)，1.66(d，1H，J＝5.5Hz)；Anal.Calcd.for C43H48O6：C，79.36；H，5.89. Found：C，79.12；H，5.99.
实施例105，7，3’，4’-四-O-苄基-6，8-二溴表儿茶素
于冰冷却下往10ml无水二氯甲烷中的334mg(914mol)5，7，3’，4’-四-O-苄基-表儿茶素溶液中一次加入192mg(1.08mmol)的重结晶的N-溴化琥珀酰亚胺(NBS)，0℃搅拌反应混合物45分钟，室温搅拌17小时。加入5ml水中的200mg Na2S2O3.5H2O溶液，简短搅拌后，进行相分离，水相用5ml二氯甲烷萃取，合并的有机相用硫酸镁干燥，蒸发，用硅胶色谱法提纯(30×2.6cm)，乙酸乙酯/氯仿/己烷，1∶12∶7洗脱除去微量的付产物，然后是3∶12∶7，蒸发，真空干燥，得到362mg(87％)二溴化物，为无色泡沫。
[]546-58.2°(EtOAc，c13.5gL-1)；1H NMR(CDCl3)δ7.64(d，2H，J＝7Hz)，7.52-7.26(m，18H)，7.17(s，1H)，7.03，6.97(s，2H)，5.20(s，2H)，5.17(s，2H)，5.03(s，2H)，5.01，4.97(ABq，2H，J＝11Hz)，4.99(s，1H)，4.19(narrowm，1H)，3.04，2.87(ABq，J＝17.5Hz，bothparts d with J＝1.5 and 3.5Hz，resp.)，1.55(d，1H，J＝3.5Hz)；13C NMR(CDCl3)δ154.43，152.57，151.09，149.03，148.82，137.10，136.94，136.50，136.37，130.13，128.52，128.50，128.48，128.47，128.43，128.35，128.32，128.16，127.82，127.81，127.36，127.20，118.81，115.06，112.91，112.30，105.23，103.25，78.80，74.61，74.55，71.24，71.14，65.33，28.75；IR(film)1734，1606，1513，1369，1266，1184，1113，1083，735，697cm-1. Anal.Calcd.for C43H36O6Br2：C，63.88；H，4.49. Found C，64.17；H，4.45。
实施例115，7，3’，4’-四-O-苄基-6-溴-3-O-(四氢吡喃-2-基)儿茶素
于室温下往2ml无水二氯甲烷中的297mg(407μmol)5，7，3’4’-四-O-苄基-6-溴表儿茶素溶液中加入56μL(0.61mmol)的二氢吡喃，随后加入2.6μL(40μmol)甲磺酸，室温搅拌溶液25分钟，然后加入0.15ml饱和碳酸钠水溶液，蒸发以后残留物用硅胶色谱法提纯，用乙酸乙酯/己烷洗脱。
实施例125，7，3’，4’，5”，7”，3，4-八-O-苄基-6，6”-双儿茶素
于-78℃5分钟内往6.5ml无水THF中的527mg(648μmol)四氢吡喃醚化合物(实施例9)的溶液中滴加0.91ml(1.55mmol)叔丁基锂(1.7M，戊烷中)，所得溶液于-78℃搅拌5分钟，同时将1.5ml无水THF加入到147mg(0.91mmol)无水氯化铁中(激烈的放热反应)，所得溶液/悬浮液于2分钟内加入到有机锂试剂中，反应混合物于-78℃保持5分钟，于1小时内升温到0℃，加入1ml 5％盐酸，部分蒸发以后，产品萃取到15ml氯仿中，有机相用2×5ml 5％盐酸洗涤，用硫酸镁干燥，蒸发溶剂，用4ml THF代替，往其中加入0.4ml 5％盐酸，提纯残留物。
实施例135，7，3’，4’，5”，7”，3，4-八-O-苄基-3，3”-二-O-(三-O-苄基鞣酸酰基)-6，6”-双儿茶素
往1ml二氯甲烷中的63.5mg(144μmol，5eq.)三-O-苄基鞣酸和1.5μL DMF溶液中加入25μL(0.29mmol，10eq.)草酰氯，在氯化钙管存在下搅拌35分钟，蒸发混合物并且干燥。往粗的酰氯中加入于0.8ml无水吡啶中的37.5mg(28.9μmol)的实施例10的6，6”-二聚体和17.6mg(144μmol，5eq.)的DMAP，在封闭的瓶中于室温下搅拌混合物24.5小时，加入50μL水以后，于室温继续搅拌4小时。加入15ml 5％盐酸，产品萃取到3×5ml的二氯甲烷中，有机相用硫酸镁干燥，蒸发，粗产品用硅胶过滤(15×1.8cm)，用乙酸乙酯/氯仿/己烷1∶9∶10洗脱，蒸发，真空干燥，得到膜，进一步用色谱法提纯，得到产品。
实施例143，3”-二-O-鞣酸酰基-6，6”-双儿茶素
于2ml THF中的29.2mg(13.6μmol)实施例8的化合物和2ml甲醇于常压下(球形反应器)用34.5mg(商品，湿的)20％Pd(OH)2//C氢化105分钟。用棉花过滤掉催化剂，用2ml甲醇洗涤，蒸发以后粗产品用制备HPLC提纯。

Claims (17)

1.(88)儿茶素和/或表儿茶素二聚体。
2.(66)儿茶素和/或表儿茶素二聚体。
3.(68)儿茶素和/或表儿茶素二聚体。
4.(88)儿茶素和/或表儿茶素二聚体鞣酸酯。
5.(66)儿茶素和/或表儿茶素二聚体鞣酸酯。
6.(68)儿茶素和/或表儿茶素二聚体鞣酸酯。
7.制备权利要求1的(88)儿茶素和/或表儿茶素二聚体的方法，包括以下步骤：(a)使用第一保护基保护表儿茶素和/或儿茶素单体的酚羟基；(b)使用第二保护基保护步骤(a)化合物的C-3羟基；(c)卤化步骤(b)化合物的C-8位置；(d)用烷基锂化合物和步骤(c)化合物反应，在C-8位引入锂；(e)氧化或还原偶联步骤(d)的化合物，形成保护的二聚体；及(f)对步骤(e)化合物脱保护，得到(88)二聚体。
8.制备权利要求2的(66)儿茶素和/或表儿茶素二聚体的方法，包括以下步骤：(a)使用第一保护基保护儿茶素和/或表儿茶素单体的酚羟基；(b)卤化步骤(a)的化合物，在C-6位和C-8位引入卤素；(c)用第二保护基保护步骤(b)化合物的C-3-羟基；(d)选择性地除去步骤(c)化合物C-8-位的卤素；(e)用烷基锂化合物和步骤(d)化合物反应，在C-8位引入锂；(f)氧化或还原偶联步骤(e)的化合物，形成保护的二聚体；及(g)对步骤(f)化合物脱保护，得到(66)二聚体。
9.制备权利要求3的(68)儿茶素和/或表儿茶素二聚体的方法，包括以下步骤：(a)卤化第一儿茶素或表儿茶素单体，形成8-卤化合物；(b)卤化第二儿茶素或表儿茶素单体，形成6-卤化合物；(c)氧化或还原偶联步骤(a)的化合物和步骤(b)的化合物；及(d)分离(88)，(66)和(68)二聚体。
10.制备权利要求4的(88)儿茶素和/或表儿茶素二聚体鞣酸酯的方法，包括以下步骤：(a)使用第一保护基保护儿茶素和/或表儿茶素单体的C-3羟基；(b)使用第二保护基保护步骤(a)化合物酚羟基；(c)卤化步骤(b)化合物，在C-8位引入卤素；(d)用芳基锂化合物和步骤(c)化合物反应，在C-8位引入锂；(e)氧化或还原偶联步骤(d)的化合物；(f)对步骤(e)化合物的3-羟基脱保护；(g)用三-O-苄基鞣酸酰基卤酯化步骤(f)化合物，形成保护的二聚体鞣酸酯；(h)对步骤(g)化合物脱保护，形成(88)二聚体鞣酸酯。
11.制备权利要求5的(66)儿茶素和/或表儿茶素二聚体鞣酸酯的方法，包括以下步骤：(a)使用第一保护基保护第一和第二儿茶素和/或表儿茶素单体的C-3羟基；(b)使用第二保护基保护步骤(a)化合物的酚羟基；(c)卤化步骤(b)化合物，在C-6位引入卤素；(d)用芳基锂化合物和步骤(c)化合物反应，在C-6位引入锂；(e)氧化或还原偶联步骤(d)的化合物；(f)对步骤(e)化合物的3-羟基脱保护；(g)用三-O-苄基鞣酸酰基卤酯化步骤(f)化合物，形成保护的二聚体鞣酸酯；及(h)对步骤(g)化合物脱保护，形成(66)二聚体鞣酸酯。
12.制备权利要求6的(68)儿茶素和/或表儿茶素二聚体鞣酸酯的方法，包括以下步骤：(a)卤化第一儿茶素或表儿茶素单体，形成8-卤化合物；(b)卤化第二儿茶素或表儿茶素单体，形成6-卤化合物；(c)氧化或还原偶联步骤(a)的化合物和步骤(b)化合物；(d)分离(88)，(66)和(68)二聚体；(e)保护步骤(d)分离的(68)二聚体的酚羟基；(f)用三-O-苄基鞣酸酰基卤酯化步骤(e)化合物，形成保护的二聚体鞣酸酯；(g)对步骤(f)化合物脱保护，形成(68)二聚体鞣酸酯。
13.按照权利要求7，8，9，10，11或12的方法，其中的偶联反应是氧化偶合。
14.按照权利要求9或12的方法，其中第一和第二保护基是苄基或苄基和四氢吡喃基或叔丁基二甲基甲硅烷基。
15.按照权利要求7，8，9，10，11或12的方法，其中的卤化试剂是N-溴代琥珀酰亚胺，其中的烷基锂是叔丁基锂或正丁基锂，其中的脱保护步骤通过催化氢化完成。
16.按照权利要求13的方法，其中的氧化偶联使用氯化铁。
17.按照权利要求10，11或12的方法，其中的三-O-苄基鞣酸酰卤是三-O-苄基鞣酸酰氯。
CN00808666A 1999-04-09 2000-03-29 8←→8,6←→6和6←→8儿茶素和表儿茶素二聚体及它们的制备方法 Pending CN1354743A (zh)

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