CN1338307A - 一种流感病毒表位疫苗及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种流感病毒表位疫苗,它包括至少一个耦联到载体蛋白或载体多肽上形成耦联物的含有至少一次重复的单表位或者至少一次重复的多表位的表位多肽,表位选自流感病毒胞膜蛋白HA或M2上的的特定中和表位或变异表位。制备疫苗的方法包括1.人工合成含有选自流感病毒胞膜蛋白HA和M2上的至少一次重复的单表位或者至少一次重复的多表位的表位多肽;2.将表位多肽分别耦联到载体蛋白或载体多肽上形成耦联物;3.将上述耦联物配以佐剂制成疫苗。本发明能有效对付病毒的变异,具有广泛的经济及社会效益。
Description
本发明涉及用生物工程技术制备的疫苗及其制备方法，特别是涉及一种流感病毒疫苗及其制备方法。
流感是一种常见、多发性、病毒性传染疾病，对人类特别是对老人、儿童以及身体较弱的人有很大的威胁。已有的流感疫苗及其设计和制备技术如下：
1、流感病毒灭活疫苗，该疫苗目前在成人中广泛使用，是利用流感病毒灭活后的病原体制成的。但是该疫苗株需要随流感毒株抗原性变异而及时更换，否则免疫效果就无保证，甚至无效。由于流感病毒的变异性很强，所以这种疫苗很难确保其预防效果。
2、流感病毒减毒活疫苗，该疫苗于1960年开始大量用于人体，也是利用流感病毒减活后的病原体制成的。由于与第一种情况相同的原因，疫苗株需要随流感毒株抗原性变异而及时更换，目前，国内外正在进行新的疫苗株的筛选实验。
3、流感病毒亚单位疫苗，该疫苗是目前国外儿童正在使用的流感疫苗，是利用基因重组的病毒表面抗原诱导免疫防护，病毒表面抗原也需要随流感毒株抗原性变异而及时更换，否则免疫效果就无保证，甚至无效。
上述3种正在使用的流感疫苗总的特点是不能对付流感病毒毒株的抗原性变异。然而，流感病毒的变异性很强，抗原性变异是不断发生的。
另一方面，流感病毒胞膜蛋白HA上的几个主要中和表位(例如：HA92-105，KAYSNCYPYDVPDY；HA127-133，WTGVAQD；HA183-195，HHPITDSDQTRLY；HA31-341，ATGLRNIPSIQSRGLFGAIAGFIEG)能诱导很强的免疫防护(Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1992，89：8995-8999；Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1982，79：569-573；Vaccine 1995，13：927-932；Eur.J.Immunol.1997，27：3105-3114)。最新的研究结果证明：流感病毒胞膜蛋白M2也能诱导广泛的、长时期的、针对甲型流感病毒感染的免疫防护(Nature Medicine 1999，5：1157-1163)。
同时，本发明的发明人研究发现，多表位的表位多肽能够诱导高滴度的、预先定义的、多中和表位特异性的中和抗体。
本发明的目的是提供一种不因流感病毒的变异而导致疫苗无效、能够诱导多种高滴度中和抗体产生的流感病毒表位疫苗。
本发明的另一个目的是提供一种生产上述流感病毒表位疫苗的方法。
为实现上述目的，本发明采取以下设计方案：一种流感病毒表位疫苗，它包括至少一个耦联到载体蛋白或载体多肽上形成耦联物的含有至少一次重复的单表位或者至少一次重复的多表位的表位多肽，所述表位选自流感病毒胞膜蛋白HA或M2上的中和表位或变异表位。
所述中和表位和变异表位可以选自下列表位多肽中的一个或多个：
GLFGAIAGFIE
WTGVAQD
HHPITDSDQTRLY
KAYSNCYPYDVPDY
SLLTEVET
VETPIRNE
RNEWGCRC
EWGCRCND
GWTGVAQD
GITDSDQTRGSTDKEQTDGSTDREQTK
GKAYSNCYGKAFSNCYG
疫苗中还包括可接受的药用佐剂。
一种制备流感病毒表位疫苗的方法，基本上包括以下步骤：
(1)、人工合成含有选自流感病毒胞膜蛋白HA和M2上的单个中和或变异表位，或者含有多个中和或/和变异表位的表位多肽；所述中和表位及变异表位有至少一次的重复；
(2)、将上述表位多肽分别耦联到载体蛋白或载体多肽上形成耦联物；
(3)、将上述耦联物配以可接受的佐剂制备成流感病毒表位疫苗。
其中，所述至少一次重复的单表位或者至少一次重复的多表位的表位多肽可选自：
CGLFGAIAGFIEGGLFGAIAGFIE
CGWTGVAQDGWTGVAQDGWTGVAQD
CGHHPITDSDQTRLYGHHPITDSDQTRLY
CGKAYSNCYPYDVPDYGKAYSNCYPYDVPDY
CSLLTEVETGSLLTEVETGSLLTEVET
CVETPIRNEGVETPIRNEGVETPIRNE
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CGWTGVAQDGWTGVTQNGWTGVAQSGWTGVTQ
CGITDSDQTRGSTDKEQTDGSTDREQTKGITDSDQTRGSTDKEQTDGSTDREQTK
CGKAYSNCYGKAFSNCYGGKAYSNCYGKAFSNCYG
本发明的疫苗是依据本发明人提出的表位疫苗的理论，即表位疫苗抗变异能力强，能够诱导高滴度的、预先定义的、多种中和表位特异性的中和抗体(Immunology Today，20：588-589，1999年12月；Immunobiology，201：323-331，1999年12月；Scand.J.Immunology.2000年，51：497-501；Int.Arch.AllergyImmunology 2000年，121：80-84)，巧妙地利用了流感病毒胞膜蛋白HA及M2上的中和表位能够诱导人体产生较强，而且时间较长的免疫防护的特性，针对流感病毒变异较多的特点研制出的。本发明的流感疫苗是一种能刺激人体对流感病毒产生多种中和抗体的多联疫苗，也就是说，当流感病毒的一个或几个表位发生变异，注射了疫苗的人体中还存在着足以对付该变异流感病毒的对应于其它未变异表位的中和抗体。本发明的疫苗具有以下优点：1、该疫苗是一种能刺激产生多种中和抗体的高效多联疫苗，能有效对付流感病毒的变异，进而克服已有流感疫苗预防效果不足甚至无效的缺点。2、该疫苗的有效成分是耦联到载体蛋白或载体多肽上形成耦联物的包含有流感病毒胞膜蛋白HA或M2上的中和表位或变异表位的表位多肽，这些表位多肽没有流感病毒的遗传物质及活性，不会产生因流感病毒的遗传物质诱发的副作用，也没有灭活疫苗或减毒疫苗在人体中有复性可能之虞。3、能诱导很强的针对特定中和表位的免疫应答，是相应的亚单位疫苗诱导的特定中和抗体水平的10-20倍，针对特定中和表位的抗体量为10-240微克/毫升血清。4、根据流感病毒的变异，可以很快生产出其相应类型的疫苗，不需进行长时间的试验，降低生产成本。该技术将对世界预防医学研究产生重大影响，将使流感病毒疫苗的制备技术产生革命性变化，并且将带来巨大的经济效益和社会效益。
下面结合非限定性实施例对本发明作进一步说明。
实施例1、制备以流感病毒胞膜蛋白HA为基础的单表位流感疫苗，包括以下步骤：
(1)、人工合成HA蛋白上含有3次重复的一个主要中和表位的表位多肽
CGWTGVAQDGWTGVAQDGWTGVAQD
(2)、利用MBS(m-maleimidobenzlyl-N-hydroxy succinimide ester)将表位多肽与载体蛋白BSA耦联；
(3)、将耦联物配以铝佐剂制备成单表位流感疫苗。
实施例2、制备以流感病毒胞膜蛋白HA为基础的单表位-多联流感疫苗，包括以下步骤：
(1)、人工合成4条分别含有HA蛋白上主要中和表位的表位多肽，各中和表位有一次以上的重复：
CGLFGAIAGFIEGGLFGAIAGFIE
CGWTGVAQDGWTGVAQDGWTGVAQD
CGHHPITDSDQTRLYGHHPITDSDQTRLY
CGKAYSNCYPYDVPDYG KAYSNCYPYDVPDY
(2)、利用戊二醛或者利用MBS将多肽分别与载体牛血清白蛋白耦联；
(3)、将4种耦联物混合后配以铝佐剂，制备成流感病毒多联表位疫苗，其中，4种耦联物的份数比可以根据不同年份统计学处理得出的各位点的变异机率进行调整。
实施例3、制备以流感病毒胞膜蛋白HA和M2蛋白为基础的多表位流感病毒表位疫苗，包括以下步骤
(1)、人工合成含有流感病毒胞膜蛋白HA和M2蛋白上各一个中和表位，并重复一次的1条表位多肽：
CWTGVAQDHHPITDSDQTRLYGWTGVAQDHHPITDSDQTRLY
(2)、利用MBS(m-maleimidobenzoyl-N-hydroxy sucinimide ester)将表位多肽与载体蛋白BSA耦联；
(3)、将耦联物配以铝佐剂制备成多表位流感病毒表位疫苗。
实施例4、制备以流感病毒胞膜蛋白HA和M2蛋白为基础的单表位-多联流感疫苗，包括以下步骤
(1)、人工合成含有流感病毒胞膜蛋白HA和M2蛋白上主要中和表位，并有至少一次重复的8条表位多肽：
CGLFGAIAGFIEGGLFGAIAGFIE
CGWTGVAQDGWTGVAQDGWTGVAQD
CGHHPITDSDQTRLYGHHPITDSDQTRLY
CGKAYSNCYPYDVPDYGKAYSNCYPYDVPDY
CSLLTEVETGSLLTEVETGSLLTEVET
CVETPIRNEGVETPIRNEGVETPIRNE
CRNEWGCRCGRNEWGCRCGRNEWGCRC
CEWGCRCNDGSEWGCRCNDGSEWGCRCNDS
(2)、利用戊二醛或MBS将多肽分别与载体蛋白牛血清白蛋白耦联；
(3)、将8种耦联物混合后配以铝佐剂制备成流感疫苗，其中，8种耦联物的份数比可以根据不同年份统计学处理得出的各位点的变异机率进行调整。
实施例5、制备以流感病毒胞膜蛋白HA和M2蛋白为基础的多表位-多联流感疫苗，包括以下步骤
(1)、人工合成含有流感病毒胞膜蛋白HA和/或M2蛋白上主要中和表位，并有至少一次重复的4条表位多肽：
CGLFGAIAGFIEGWTGVAQDGLFGAIAGFIEGWTGVAQD
CGWTGVAQDGGRNEWGCRCGWTGVAQDGGRNEWGCRC
CVETPIRNEGRNEWGCRGVETPIRNEGRNEWGCR
CSLLTEVETGGVETPIRNEGSLLTEVETGGVETPIRNE
(2)、利用戊二醛或MBS将多肽分别与载体蛋白牛血清白蛋白耦联；
(3)、将4种耦联物混合后配以铝佐剂制备成流感疫苗，其中，4种耦联物的份数比可以根据不同年份统计学处理得出的各位点的变异机率进行调整。
实施例6、制备以流感病毒胞膜蛋白HA和M2蛋白为基础的抗变异的多表位-多联表位流感疫苗，包括以下步骤
(1)、人工合成含有HA和M2蛋白上中和表位和其变异表位的3条表位多肽：
CGWTGVAQDGWTGVTQNGWTGVAQSGWTGVTQ
CGITDSDQTRGSTDKEQTDGSTDREQTKGITDSDQTRGSTDKEQTDGSTDREQTK
CGKAYSNCYGKAFSNCYGCGKAYSNCYGKAFSNCYG
(2)、利用MBS(m-maleimidobenzoyl-N-hydroxy succinimide ester)将上述表位多肽分别与载体蛋白牛血清白蛋白耦联；
(3)、将3种耦联物混合后配以铝佐剂制备成流感疫苗，其中，3种耦联物的份数比可以根据不同年份统计学处理得出的各位点的变异机率进行调整。
Claims (8)
1、一种流感病毒表位疫苗，它包括至少一个耦联到载体蛋白或载体多肽上形成耦联物的含有至少一次重复的单表位或者至少一次重复的多表位的表位多肽，所述表位选自流感病毒胞膜蛋白HA或M2上的中和表位或变异表位。
2、根据权利要求1所述的流感病毒表位疫苗，其特征在于：所述中和表位和变异表位选自下列表位多肽中的一个或多个：
GLFGAIAGFIE
WTGVAQD
HHPITDSDQTRLY
KAYSNCYPYDVPDY
SLLTEVET
VETPIRNE
RNEWGCRC
EWGCRCND
3、根据权利要求1或2所述的流感病毒表位疫苗，其特征在于：所述中和表位和变异表位还可选自：
GWTGVAQD
GITDSDQTRGSTDKEQTDGSTDREQTK
GKAYSNCYGKAFSNCYG
4、根据权利要求1或2所述的流感病毒表位疫苗，其特征在于：疫苗中还包括可接受的药用佐剂。
5、根据权利要求3所述的流感病毒表位疫苗，其特征在于：疫苗中还包括可接受的药用佐剂。
6、一种制备流感病毒表位疫苗的方法，基本上包括以下步骤：
(1)、人工合成含有选自流感病毒胞膜蛋白HA和M2上的单个中和或变异表位，或者含有多个中和或/和变异表位的表位多肽；所述中和表位及变异表位有至少一次的重复；
(2)、将上述表位多肽分别耦联到载体蛋白或载体多肽上形成耦联物；
(3)、将上述耦联物配以可接受的佐剂制备成流感疫苗。
7、根据权利要求6所述的一种制备表位流感疫苗的方法，其特征在于：所述至少一次重复的单表位或者至少一次重复的多表位的表位多肽选自：
CGLFGAIAGFIEGGLFGAIAGFIE
CGWTGVAQDGWTGVAQDGWTGVAQD
CGHHPITDSDQTRLYGHHPITDSDQTRLY
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CRNEWGCRCGRNEWGCRCGRNEWGCRC
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8、根据权利要求6或7所述的一种制备流感病毒表位疫苗的方法，其特征在于：所述至少一次重复的单表位或者至少一次重复的多表位的表位多肽可以选自：
CGWTGVAQDGWTGVTQNGWTGVAQSGWTGVTQ
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |