CN1241639C - 抵抗疟疾的疫苗组合物 - Google Patents

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Abstract

用于本发明或治疗疟疾的疫苗组合物，含有与佐剂组合的多种疟疾来源的抗原，该佐剂是TH1细胞应答的优选的刺激物。

Description

抵抗疟疾的疫苗组合物
本发明涉及新的疫苗组合物和它在医药上的用途，特别是预防疟疾感染中的用途。
疟疾是世界范围内的主要健康问题之一，每年有2到4百万人死于该疾病。该疾病的一个最急性形式是由原生动物寄生虫恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)引起的，该寄生虫导致大多数属于疟疾的死亡。
恶性疟原虫的生活周期是复杂的，需要两个寄主，人和蚊才能完成。人的感染是由在感染的蚊子的唾液中的子孢子的接种启动的。子孢子迁移到肝脏，在那里感染肝细胞，在肝细胞中通过红细胞外细胞内期(exoerythrocytic intracellular stage)，分化进入裂殖性孢子期(merozoite stage)，裂殖性孢子感染红血细胞(RBC)启动无性血液期(asexual blood stage)中的循环复制。通过许多RBC中的裂殖性孢子分化进入有性时期的配子体完成周期，蚊子摄取配子体，在其中配子体在中央管经过一系列时期的发育产生子孢子，子孢子迁移到唾液腺。
已经鉴定恶性疟原虫的子孢子时期是疟疾疫苗的潜在的靶物。已知子孢子的主要表面蛋白质是环子孢子蛋白质(CS蛋白质)。已经克隆，表达和序列分析了来自品系7G8的这一蛋白质(Dame等人，科学225(1984)p593)。来自品系7G8的该蛋白质的特征是具有中央免疫显性重复区，该区含有重复37次的四肽Asn-Ala-Asn-Pro，但其中散布了四个较少的重复序列Asn-Val-Asp-Pro。在其它品系中，主要的和较少的重复的数目以及它们相对的位置有变化。这一中央部分与N和C末端部分侧接，N和C部分是由非重复的氨基酸序列组成的，命名为CS蛋白质的无重复部分。
已经表明辐射过的子孢子能够明显地防卫实验性人疟疾(Am.J.Trop.Med.Hyg.24：297-402，1975)。但是，从生产疫苗的观点出发，生产的困难使辐射子孢子的用途不切合实际。
几个小组已经推荐了基于环子孢子蛋白质的亚基疫苗。这些疫苗中的几个已经经过了临床测试；一个是合成肽，其它是重组蛋白质(Ballou等人，柳叶刀：i1277(1987)和Herrington等人，自然，328：257(1987)。
这些疫苗成功地刺激了抗子孢子的应答。然而，应答强度令人失望，一些疫苗完全没有产生应答。另外，在随后的注射中缺乏抗体水平的“加强”和体外淋巴细胞增殖测试的结果表明大多数志愿者的T细胞没有识别免疫显性重复。但是，在各个研究中一个疫苗不能发展成寄生虫血症。
国际专利申请号，WO93/10152(Smithkline Beecharn生物学)叙述和要求保护了基本含有CS蛋白质的所有C末端部分，四个或更多免疫显性区串联重复序列，和来自乙型肝炎病毒的表面抗原(HBsAg)的杂合蛋白质。优选地，杂合蛋白含有至少含有160氨基酸的序列，该序列基本上与CS蛋白质的C末端部分同源。CS蛋白质可以没有C末端的最后12个氨基酸。
特别是，其中叙述了含有恶性疟原虫的CS蛋白质的一部分的蛋白质，这部分基本上对应于按阅读框架通过线性接头与HBsAg的N末端融合的恶性疟原虫7G8的氨基酸210-398。接头可以含有来自HBsAg的preS2的一部分。
WO93/10152中叙述的特殊实施方案是命名为RTS的杂合蛋白质。这一杂种分子含有：
°起源于酿酒酵母TDH3基因序列(在这一读码框架中核苷酸1-1058组成TDH3启动子本身)的核苷酸1059到1061编码的甲硫氨酸残基。(Musti A.M.等人，基因1983，25：133-143)。
°起源于用于构建杂种分子基因的克隆过程产生的核苷酸序列(1062到1070)的三个氨基酸，Met Ala Pro。
°核苷酸1071到1637编码的189个氨基酸的一段序列，代表了恶性疟原虫品系7G8的环子孢子蛋白质(CSP)的氨基酸210-398(Dame等人，出处同上)。
°用于构建杂种分子基因的克隆过程产生的核苷酸1638到1640编码的氨基酸(Arg)。
°核苷酸1641到1652编码的四个氨基酸Pro Val Thr Asn，代表了乙型肝炎病毒(adw血清型)preS2蛋白质(9)的四个羧基末端残基。
°核苷酸1653到2330编码的226个氨基酸的一段序列，指定是乙型肝炎病毒的S蛋白质(adw血清型)。
WO93/10152进一步叙述了在受体酵母品系中杂合蛋白质的表达，该品系在它的基因组中已经携带了乙型肝炎S表达盒的几个完整的拷贝。得到的品系合成两个多肽，S和RTS(或其它本发明的杂合蛋白)，这两个蛋白同时协同组装进入混合(例如，RTS，S)的脂蛋白颗粒。这些颗粒，有利地在它们的表面存在杂种分子的CSP序列。
本发明的一个目的是利用与多种佐剂组合使用的，含有多种抗原的组合物免疫给予抵抗恶性疟原虫和/或间日疟原虫(Plasmodiumvivax)侵染的免疫性，该佐剂是TH1细胞应答的优先刺激物。
因此，本发明提供用于本发明或治疗疟疾的疫苗组合物，含有与佐剂组合的多种疟疾来源的抗原，该佐剂是TH1细胞应答的优先刺激物。
优选地，至少一个抗原是上面定义的杂合蛋白，如RTS，更优选地，形式是上面定义的混合颗粒，如RTS，S。
本发明的另一方面提供了用于本发明或治疗疟疾的疫苗组合物，含有多种疟疾来源的抗原，特征是至少一个抗原是上面定义的杂合蛋白质，如RTS，更优选地，形式是上面定义的混合颗粒，如RTS，S。
选择各个疫苗剂量中存在的抗原的量为诱导免疫保护应答而没有典型疫苗中明显的，不利的副作用的量。这样的量将根据使用的具体免疫原而不同。通常，可以期望每个剂量将总共含有1-1000微克蛋白质，优选地1-200微克，最优选地，10-100微克。对于特殊疫苗的最适量可以通过标准研究，包括观察受试者的免疫应答来确定。在最初的接种后，优选地，受试者在约4星期中接受一次加强，接着每6个月重复加强，只要感染的危险存在。
本发明的另一方面是治疗对疟原虫感染敏感的病人的方法，包括给药本文前面所述的有效量的疫苗。
能够优选地刺激TH1细胞应答的佐剂在国际专利申请号WO94/00153和WO95/17209中有叙述。
特定的优选佐剂含有QS21，起源于Quillaja Sapomaria Molina的树皮的Hplc纯化非毒性部分，和3-De-O酰基化单磷酸脂A(3D-MPL)，可选择地与水包油乳剂混合。
3De-O-酰基化单磷酸脂A已知来自GB2220211(Ribi)。它是3De-O-酰基化单磷酸脂A与4，5或6酰基化链的化学混合物，由Ribi免疫化学Montana制造。国际专利申请号92/116556公开了3De-O-酰基化单磷酸脂A的优选形式。
QS21是来自南美Quillaja Saponaria Molina树的树皮的皂苷的Hplc纯化的非毒性部分，它的生产方法公开在美国专利号5,057,540。
优选的水包油乳剂含有可代谢的油，如鲨烯，α生育酚和吐温80。另外，水包油乳剂可以含有span85和/或卵磷脂。
QS21：3D-MPL的比例通常是1∶10到10∶1；优选地是1∶5到5∶1，通常基本上是1∶1。最适协同作用的优选范围是2.5∶1到1∶13D MPL：QS21。通常，用于人给药的QS21和3D MPL在疫苗中存在的范围是1微克-200微克，如1-100微克，优选地10微克-50微克每剂量。通常，水包油将含有2到10％的鲨烯，2到10％的α生育酚和0.3到3％吐温80。优选地，鲨烯：α生育酚的比例是相等或小于1，这提供了更稳定的乳剂。Span85也可以以1％的水平存在，在一些情况中，本发明的疫苗进一步含有稳定剂可能是有利的。
疫苗制剂通常在疫苗的新趋势和发展，Voller等人编辑，Park大学出版社，巴尔的摩，马里兰，美国1978中有叙述。Fullerton，美国专利4,235,877叙述了脂质体中的胶囊化。例如，Likhite，美国专利4,372,945和Armor等人，美国专利4,474,757公开了蛋白质与大分子的共轭。
用于本发明的起源于疟疾的抗原可以选自：
1.如上面定义的杂合蛋白，如RTS，更优选地形式是如上面定义的混合颗粒，如RTS，S。
2.来自泰国的恶性疟原虫的克隆分离物的TRAP，已知是T/9/96，和与其具有80％同源性的蛋白质，和含有其片段的免疫原性衍生物(在国际专利申请号，WO90/01496和WO91/11516(31限制于开发)，和WO92/11868(US Navy)中有叙述)。
3.在国际专利号W091/18922中叙述的16千道尔顿蛋白质，和与其具有至少80％同源性的蛋白质，和含有其片段的免疫原性衍生物。
4.恶性疟原虫或间日疟原虫的顶端膜抗原-1(AMA-1)，和与其具有至少80％的同源性的蛋白质，和含有其片段的免疫原性衍生物。
5.恶性疟原虫或间日疟原虫的环子孢子蛋白质(csp)，和与其具有至少80％的同源性的蛋白质，和含有其片段的免疫原性衍生物。
6.恶性疟原虫和间日疟原虫的MSP-1(美国专利号4,837,016)，和与其具有至少80％的同源性的蛋白质，和含有其片段的免疫原性衍生物。
7.其它红细胞外期蛋白质和含有其片段的免疫原性衍生物。
8。可选择地，血液期蛋白质和含有其片段的免疫原性衍生物。
术语“免疫原性衍生物”包括在对人体内给药后，保留诱导对该蛋白质的免疫应答能力的该蛋白质的截短或其它衍生物的任何分子。这样的其它衍生物可以通过附加，缺失，替代，或重排氨基酸或通过化学修饰制备。
该蛋白质的免疫原片段可以通过表达适当的基因片段或通过肽合成，例如利用Merrifield合成(肽，第二卷，学术出版社，NY，3页)制备，该蛋白质可以用于亚基疫苗的制备。
免疫原性衍生物可以是杂种分子，即含有其它序列的融合多肽，这些序列可以携带其它疟原虫免疫原，或其它非疟原虫免疫原的一个或多个表位。可选择地，本发明的免疫原性衍生物可以与载体多肽如乙型肝炎表面或核心抗原或另一个具有免疫刺激特性，如在佐剂的情况中，或者能够增强对该蛋白质或其衍生物的免疫应答，或用于表达，纯化或配制该蛋白质或其衍生物的载体融合。
用于本发明的蛋白质或其免疫原性衍生物可以化学地利用传统的连接试剂如戊二醛与大分子共轭(Geerlings等人(1988)免疫方法杂志，106，239-244)。
下面的实施例说明了本发明：
实施例
构建和表达重组TRAP
如WO90/01496中所述制备。构建和表达RTS，S
如WO93/10152中所述制备。
佐剂
制造两个佐剂制剂，每个含有下面的水包油乳剂成分。
SB26：5％鲨烯5％生育酚0.4％吐温80；颗粒大小是500纳米
SB62：5％鲨烯5％生育酚2.0％吐温80；颗粒大小180纳米乳剂SB62的制备(2倍浓度)
将吐温80溶解于磷酸缓冲盐(PBS)给出PBS中2％的溶液。为了提供100毫升2倍浓度的乳剂，将5克DLα生育酚和5毫升鲨烯涡流完全混合。加入90毫升PBS/吐温并完全混合。然后将得到的乳剂通过注射器，最后利用M110S微射流机器最后微流体化(microfluidised)。得到的油状小滴的大小约180纳米。
乳剂SB26的制备
以类似的方式，利用0.4％吐温80制备这一乳剂。
以类似的方式制备表中的其它乳剂。
在各100毫升的乳剂中加入两种抗原(各10毫克抗原，相当于每剂量50微克)并混合。将这与100微克/毫升3D MPL和100微克/毫升QS21合并，得到最后配方。根据盐含量和pH设定缓冲液。
                                              表
                                          两倍浓度载体
乳剂SB 生育酚1％   鲨烯％ 吐温80％ Span85％ 卵磷脂％     大小
    2626.163646162     555555     555555     0.40.40.60.812     000000     00.10000     500纳米90-100％800纳米10-0％500纳米500纳米500纳米250-300纳米180纳米
    4040.1606566     55555     55555     0.40.410.40.4     1111.52     00.1000     500纳米80-100％800纳米20-0％500纳米300纳米500纳米500纳米
参考实施例RTS，S各种配方
在国际专利申请号WO93/10152中叙述了RTS，S，并配制用于balb/c小鼠的接种。每组中5个动物。7组动物接受了下面的配方
组1        RTS，SB62
组2        RTS，S QS21 3D-MPL
组3        RTS，S QS21 3D-MPL SB62
组4        RTS，S 3D-MPL Al(OH)3
组5        RTS，S Al(OH)3
组6        Plain
组7        负对照
(RTS，S-5微克/剂量，3D-MPL5微克/剂量QS21 5微克/剂量
接种动物，并在第一次免疫后15天，和在第二次免疫后的7天，和15天取血，测试抗HBSAg抗体亚型。利用QS21和3D-MPL一起配制的乳剂SB62，与SB62单个比较，能够优选地以协同作用的方式增强IgG2a抗体应答。
在小鼠中增强IgG2a抗体应答是佐剂系统刺激TH1型应答的能力的量度。

Claims (5)

1.含有与佐剂组合的至少两种疟疾来源的抗原的疫苗组合物，该佐剂是TH1细胞应答的优先刺激物，并且其中的至少两种疟疾抗原是：
(a)基本含有CS蛋白质的所有C末端部分，四个或更多免疫显性区的串联重复序列，和来自乙型肝炎病毒的表面抗原的杂合蛋白质；
(b)恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)或间日疟原虫(Plasmodium vivax)的MSP-1。
2.根据权利要求1所述的疫苗组合物，其中作为TH1细胞应答的优先刺激物的佐剂包括MPL。
3.根据权利要求1或2所述的疫苗组合物，其中作为TH1细胞应答的优先刺激物的佐剂包括QS21。
4.根据权利要求1或2所述的疫苗组合物，其中作为TH1细胞应答的优先刺激物的佐剂包括水包油乳剂。
5.权利要求1到5的任何一项的疫苗组合物在制造用于治疗或预防疟疾的药物中的用途。
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