FR2679776A1 - Melange de constituants peptidiques ayant des proprietes vaccinantes contre le paludisme, notamment du a plasmodium falciparum. - Google Patents
Melange de constituants peptidiques ayant des proprietes vaccinantes contre le paludisme, notamment du a plasmodium falciparum. Download PDFInfo
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Abstract
L'invention concerne une composition ayant des propriétés vaccinantes contre le paludisme. Elle comprend trois constituants, notamment l'antigène "i72", le polypeptide R23 et le polypeptide EB200.
Description
MELANGE DE CONSTITUANTS PEPTIDIQUE8 AYANT DES
PROPRIETES VACCINANTES CONTRE LE PALUDISHZ, NOTAMMENT
DU A PLASMODIUM FALCIPARUN
L'invention concerne un mélange de 3 constituants peptidiques ayant des propriétés vaccinantes contre le paludisme, notamment du A Plasmodium Falciparum, plus particulièrement la capacité d'induire in vivo une réponse immunitaire protectrice, y compris la production d'anticorps immunoprotecteurs aptes à détruire les parasites du stade sanguin, responsables de la maladie chez l'homme, dans un modèle de primate représenté par le singe écureuil SAIMIRI SCIUREUS.
PROPRIETES VACCINANTES CONTRE LE PALUDISHZ, NOTAMMENT
DU A PLASMODIUM FALCIPARUN
L'invention concerne un mélange de 3 constituants peptidiques ayant des propriétés vaccinantes contre le paludisme, notamment du A Plasmodium Falciparum, plus particulièrement la capacité d'induire in vivo une réponse immunitaire protectrice, y compris la production d'anticorps immunoprotecteurs aptes à détruire les parasites du stade sanguin, responsables de la maladie chez l'homme, dans un modèle de primate représenté par le singe écureuil SAIMIRI SCIUREUS.
Ces trois constituants sont définis dans ce qui suit comme "premier constituant, "deuxième constituant" et "troisième constituant".
Le "premier constituant" est constitué par un polypeptide dérivé d'un antigène majeur de P falciparum, ayant un poids moléculaire de l'ordre de 72 kDA, d'où l'appellation "Antigène 72 kDA" utilisée dans ce qui suit pour le désigner, particulièrement d'un polypeptide issu de cet antigène 72 kDA ayant la capacité, comme celui-ci
- d'être reconnu par des anticorps protecteurs contenus dans des sérums ou des fractions immunoglobuliniques provenant d'animaux, notamment de singes SAIMIRI SCIUREUS, devenus résistants aux parasites après les infections répétées contrôlées par chimiothérapie, les dits sérums ou fractions étant susceptibles de rendre résistants des singes initialement sensibles
- d'être lui-même inducteur, notamment chez le singe, et plus particulièrement chez le singe SAIMIRI
SCIUREUS, d'anticorps actifs contre des parasites du paludisme, plus particulièrement de P falciparum ou des parasites qui présentent les mêmes caractéristiques biologiques essentielles.
- d'être reconnu par des anticorps protecteurs contenus dans des sérums ou des fractions immunoglobuliniques provenant d'animaux, notamment de singes SAIMIRI SCIUREUS, devenus résistants aux parasites après les infections répétées contrôlées par chimiothérapie, les dits sérums ou fractions étant susceptibles de rendre résistants des singes initialement sensibles
- d'être lui-même inducteur, notamment chez le singe, et plus particulièrement chez le singe SAIMIRI
SCIUREUS, d'anticorps actifs contre des parasites du paludisme, plus particulièrement de P falciparum ou des parasites qui présentent les mêmes caractéristiques biologiques essentielles.
Ce premier constituant est lui-même souvent reconnu par des sérums de patients humains habitant des régions où le paludisme sévit de façon endémique.
La séquence nucléotidique codant pour la séquence peptidique antigène 72 kDA a été identifiée par L.S.
MATTEI et al European Journal of Immunology (1989) 19 1823 - 1828. Le premier constituant est avantageusement constitué par un polypeptide ci-après désigné "i72" comprenant les 153 acides amines de la région C terminale de l'antigène 72 kDA, dont la séquence en acides aminés, de même qu'une séquence d'acide nucléique codant pour le polypeptide i72 sont présentées ci-après 1/1 31/11
GAT CGT ATO GTT AAT GAT GCT GAA AAA TAC AAA GCA GAA CAT OAA GAA AAC AGA AAA AGA asp arg met val asn asp ala glu lys tyr lys ala glu Asp glu glu asn arg lys arg 61/21 91/31
ATC GAA GCA AGA AAC AGC CTT GAA AAT TAC TGC TAT GGA CTT AAA AGC TCA TTA GAA GAC ile glu ala arg asn ser leu glu asn tyr cys tyr gly val lys ser ser leu glu asp 121/41 151/51
CAA AAA ATT AAA GAA AAA TTA CAA CCA GCT GAA ATT GM ACA TGT ATG AAA ACT ATT ACA gin lys ile lys glu lys leu gln pro ala glu lla glu thr cys met lys thr ile thr 181/61 211/71
ACC ATA CTT GAA TGG TTA GAA AAA AAC CAA CTT GCT GGA AAA OAT GAA TAT GAA GCC AAA thr ile glu trp leu glu lys asn gln leu ala gly lys asp glu tyr glu ala lys 241/81 271/91
CAA AAA GAA GCA GAA TCG GTT TGT OCT CCA ATT ATG TCT AAA ATC TAT CAA OAT GCT OCT gln lys glu ala glu ser val cys ala pro ile met ser lys il. tyr gln asp ala ale 301/101
GGT GCA GCC GGT GGT ATG CCA GGA GGT ATG CCC GGT GGA ATG CCA GGT GGA ATG CCA GGT gly ala ala gly gly met pro gly gly met pro gly gly met pro gly gly met pro gly 361/121 391/131 GGT ATG CCA GGT GGT ATO AAT TTC CCA CGA GGT ATG CCC GGA GCA GGA ATG CCA CGA AAT gly met pro gly gly met asn phe pro gly gly set pro gly ala gly met pro gly asn 421/141 451/151
GCC CCA OCT GGA AGT CGA CuA ACA GTT GAA OAA GTT GAT TAA ACT AAT AAA AAA AAA AAA ala pro ala giy ser gly pro thr val glu glu val asp OCH thr ain lys lys lys lys 481/161 511/171
CAT TAA ACA CGA CAA ATA TAA AAA TAT ATA TAT TAT AAA AAT ATA TAT ATA TAT ATT TTT his OCH thr gly gln ile OCH lys tyr ile tyr tyr lys asn ile tyr ile tyr ile phe 541/181 571/191
TTT TTT TTT TTA CAT TTT TOT AAA TTA ATA TOA ATT phe phe phe leu his phe cys lys leu ile CPA ile
PREMIER CONSTITUANT
ou par un polypeptide recombinant contenant la séquence
du précédent, par exemple celui obtenu sous forme de
molécule de fusion avec la glutatione transférase de
Schistosoma japonicum, selon la technique décrite par
D.B. Smith and K.S. Johnson (1988) Gene 67, 41-48, par
transformation de E.Coli avec le plasmide pGEX
préalablement modifié par la séquence nucléotidique
d'insertion appropriée. Une culture de E. Coli
(Escherichia coli DH5α) transformé par le susdit
plasmide modifié par une séquence nucléotidique codant
pour le peptide i72 qui a été déposée le 24 Juillet
1991 auprès de la Collection Nationale de Cultures de
Microorganismes de l'institut Pasteur de Paris (CNCM) sous le numéro I - 1129. C'est le produit d'expression de ce plasmide qui consiste en le "constituant 1" de l'exemple fourni plus loin.
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ou par un polypeptide recombinant contenant la séquence
du précédent, par exemple celui obtenu sous forme de
molécule de fusion avec la glutatione transférase de
Schistosoma japonicum, selon la technique décrite par
D.B. Smith and K.S. Johnson (1988) Gene 67, 41-48, par
transformation de E.Coli avec le plasmide pGEX
préalablement modifié par la séquence nucléotidique
d'insertion appropriée. Une culture de E. Coli
(Escherichia coli DH5α) transformé par le susdit
plasmide modifié par une séquence nucléotidique codant
pour le peptide i72 qui a été déposée le 24 Juillet
1991 auprès de la Collection Nationale de Cultures de
Microorganismes de l'institut Pasteur de Paris (CNCM) sous le numéro I - 1129. C'est le produit d'expression de ce plasmide qui consiste en le "constituant 1" de l'exemple fourni plus loin.
Le deuxième constituant est constitué par un peptide ou oligopeptide codé tel qu'il est défini ciaprès. Le deuxième constituant, ainsi qu'un fragment d'acide nucléique qui code pour ce deuxième constituant, sont caractérisés en ce qu'ils contiennent les élements de séquence respectifs suivants GAG GAA TGT CAA GGG GAA GTT TAT TTA TTT GTT AAA AAG ATA CCT ATA Glu GL Cys Gln Gly Glu Val Tyr Leu Phe Val Lys Lys Ile Pro Ile GAC- GTA T-sG ATA AGA CAG TAC AAC TTG ATG AAT GAT AAT GAT GGA GAA Glu Val rp Ile Arg Gln Tyr Asn Leu Met Asn Asp Asn Asp Gly Glu
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Glu Gln Leu Asn Lys Asn Lys Asp Gly Tyr Val Val Leu Val Thr Glu
TTA TTT GGT GAA GAT CTT TTT CAA TAT ATT AAT AAA AGG AAT GAA AAT
Leu Phe Gly Glu Asp Leu Phe Gln Tyr Ile Asn Lys Arg Asn Glu Asn
DEUXIEME CONSTITUANT
GAA GAT ACG CGT GTA AGA GAT GAA GAT AAA AAA ATA ATT ATG TTT GAA
Glu Asp Thr Arg Val Arg Asp Glu Asp Lys Lys Ile lie Met Phe Glu
TTT TTA AAG TTA TTA ATA AAA TTA CAT AAT GCA GGA TTG GTA CAT CTT
Phe Leu Lys Leu Leu Ile Lys Leu His Asn Ala Gly Leu Val His Leu
GAT ATA TCT CCT GAA AAT ATA TTG ATA GAA AAT AAT GGT GAG TTA CGC
Asp Ile Ser Pro Glu Asn Ile Leu Ile Glu Asn Asn Gly Glu Leu Arg
TTA TGT GAT CTA GCT AAA TGT GCT CCA ATG TAT ACA CAC AAT TTA AGA
Leu Cys Asp Leu Ala Lys Cys Ala Pro Met Tyr Thr His Asn Leu Arg
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Pro Cys Val Gly Lys Ile Pro Cys Ile Pro Lys Glu Cys Trp Asp Ile
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TCCACATTAA AAA
DEUXIEME CONSTITUANT (Suite) ce deuxième constituant" a été décrit dans la demande de brevet français n 90 10039 déposée le 6 Août 1990.
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DEUXIEME CONSTITUANT (Suite) ce deuxième constituant" a été décrit dans la demande de brevet français n 90 10039 déposée le 6 Août 1990.
Cet oligopeptide étant reconnu par des anticorps contre P.falciparum ou capable d'induire la production d'anticorps cytophiles, de préférence d'isotype IgGl et
IgG3, et présentant en outre un caractère protecteur comme cela a été indiqué plus haut à propos du premier constituant lit.
IgG3, et présentant en outre un caractère protecteur comme cela a été indiqué plus haut à propos du premier constituant lit.
Une souche de E. Coli, transformée par un tel acide nucléique, a été déposée à la CNCM sous le n
I-987 le 27 Juillet 1990.
I-987 le 27 Juillet 1990.
Un "deuxième constituant préféré est le peptide recombinant contenant la séquence du peptide "R 23" de formule
LysSerAspSerAsnHisLysSerAspHisAsnHisLysSerAspSerAsn
HisMetSerAspHisAsnHisMetserAspHisAsnHistysserAspHisAsnHisLys
SerAspAsnAsnHisLysSerAspSerAsnHisLysSerAspSerAsnHisLysSerAsp
SerAsnHisLysSerAspHisAsn
Une souche de E. Coli contenant la séquence d'ADN correspondante a été déposée le 27 Juillet année 1990 sous le n I - 986 à la CNCM.
LysSerAspSerAsnHisLysSerAspHisAsnHisLysSerAspSerAsn
HisMetSerAspHisAsnHisMetserAspHisAsnHistysserAspHisAsnHisLys
SerAspAsnAsnHisLysSerAspSerAsnHisLysSerAspSerAsnHisLysSerAsp
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Une souche de E. Coli contenant la séquence d'ADN correspondante a été déposée le 27 Juillet année 1990 sous le n I - 986 à la CNCM.
Le peptide R23 (le "constituant 2") utilisé dans l'exemple qui suit, a pareillement été produit sous forme d'une protéine recombinante du fusion avec la glutatione transférase de Schistosoma japonicum, selon la technique déjà mentionnée de D. B. Smith et K.S.
Johnson.
Enfin le troisième constituant est constitué par un polypeptide EB 200 contenant la séquence polypeptidique ci-dessous définie par sa séquence en acides aminés
S VTGNI LVEG
SVTEEVVGEEK
LVSEEIVTEEG
SVAQEIVEEDA
P A T E E I D E I E SVTEEVVEEEG
PVDEEIVQEEG
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S K V E E V V E E Q G
S E N E E I F V E E V
SASQEIVQNE
SGTEEILELV
SASQEIVQDG
S V T E Q I I E E L F
P V T E E V V N E E E ou une partie de cette séquence dès lors que celle-ci est apte, le cas échéant lorsqu'elle est incorporée à une protéine de fusion, oligomérisée ou conjuguée à une protéine porteuse, à induire in vivo une réponse immunitaire protectrice chez le singe écureuil Saimiri sciureus, notamment à induire in vivo des anticorps eux-mêmes capables d'inhiber l'invasion de globules rouges par des mérozoïtes.
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P V T E E V V N E E E ou une partie de cette séquence dès lors que celle-ci est apte, le cas échéant lorsqu'elle est incorporée à une protéine de fusion, oligomérisée ou conjuguée à une protéine porteuse, à induire in vivo une réponse immunitaire protectrice chez le singe écureuil Saimiri sciureus, notamment à induire in vivo des anticorps eux-mêmes capables d'inhiber l'invasion de globules rouges par des mérozoïtes.
Ce polypeptide étant également apte à induire in vivo des anticorps protecteurs, tels que définis plus haut. Un polypeptide préféré est le polypeptide "EB200", dont la séquence en aminoacides ainsi qu'une séquence de nucléotides codant pour ce polypeptide, apparaissent ci-après 1/1 31/11
GGA TCC GTA ACT GAA GAA GTT GTA GGA GAA GAA AAA TTA GTT AGT GAA GAA ATA GTA ACG gly ser val thr glu glu val val gly glu glu lys leu val ser glu glu ilQ val thr 61/21 91/31
GAA GGA TCT GTT GCT CAA GAA ATA GTA GAA GAA GAT GCA CCA GCT ACT GAA GAA glu glu gly sQr val ala gln glu ile val glu glu asp ala pro ala thr glu glu il.
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121/41 151/51
GAA ATA GAA TCA GTT ACT GAA GAA GTT GTC GAA GAA GAA GGA CCT GTT GAT GAA GAA asp glu île glu ser val thr glu glu val val glu glu glu gly pro val asp glu glu 181/61 211/71
ATT GTA CAA GAA GAA GGT ACA GTT ACT GAA GAA ATA ATA CAA CGA GAA TCT AAA GTT GAT GAA il. val gin glu glu gly thr val thr glu glu il. il. gln gly glu sQr lys val glu 241/81 271/91
GAG GTC GTA GAA GAA CAA GGA TCT GAA AAT GAA GAA ATA TTC GTA GAA GAA GTA TCA OCT glu val val glu glu glu gly ser glu asn glu glu il. phQ val glu glu val ser ala 301/101 331/111
TCT CAA GAA ATA GTA CAA AAT GAA TCA GGT ACC GAA GAA ATA TTC GAA AAA GTA TCA OCT "r gln glu ile val gln asn glu ser gly thr glu glu ile leu glu lys val ser ala 361/121 391/131
TCT CAA GAA ATA GTA CAA GAT GGA TCA GTT ACT GAA CAA ATA ATA CGA ATT "r gln glu ile val gln asp gly ser val thr glu gin ile ile gly ils
TROISIEME CONSTITUANT
constitue l'un des "troisièmes constituants" qui
peuvent être utilisés de façon avantageuse dans le
mélange vaccinant selon l'invention. Un peptide
recombinant de fusion contenant cette séquence
("constituant 3" dans l'exemple qui suit) a, comme les
"constituant 1" et "constituant 2", été produit en
mettant en oeuvre la technique décrite par D.B. Smith
et K.S. Johnson. Une culture de E. Coli (Escherichia
coli DH 5 ) contenant le plasmide d'expression
correspondant a été déposée le 24 Juillet 1991 à la
CNCM sous le n I - 1128.
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TROISIEME CONSTITUANT
constitue l'un des "troisièmes constituants" qui
peuvent être utilisés de façon avantageuse dans le
mélange vaccinant selon l'invention. Un peptide
recombinant de fusion contenant cette séquence
("constituant 3" dans l'exemple qui suit) a, comme les
"constituant 1" et "constituant 2", été produit en
mettant en oeuvre la technique décrite par D.B. Smith
et K.S. Johnson. Une culture de E. Coli (Escherichia
coli DH 5 ) contenant le plasmide d'expression
correspondant a été déposée le 24 Juillet 1991 à la
CNCM sous le n I - 1128.
La capacité qu'a le singe écureuil SAIMIRI
SCIUREUS de produire des anticorps actifs contre des P
falciparum conduit à la solide présumption que tous les
antigènes dont il est question dans la présente de
brevet sont également inducteurs d'anticorps
immunoprotecteurs chez l'homme, dès lors qu'ils lui
seraient administrés, par analogie avec des travaux antérieurs faisant état de la similitude entre les anticorps contre les antigènes du parasite P falciparum présents dans les sérums de populations vivant dans des régions où le paludisme sévit de façon endémique d'une part, et les anticorps induits par les mêmes antigènes chez le singe écureuil Saimini Sciureus.
SCIUREUS de produire des anticorps actifs contre des P
falciparum conduit à la solide présumption que tous les
antigènes dont il est question dans la présente de
brevet sont également inducteurs d'anticorps
immunoprotecteurs chez l'homme, dès lors qu'ils lui
seraient administrés, par analogie avec des travaux antérieurs faisant état de la similitude entre les anticorps contre les antigènes du parasite P falciparum présents dans les sérums de populations vivant dans des régions où le paludisme sévit de façon endémique d'une part, et les anticorps induits par les mêmes antigènes chez le singe écureuil Saimini Sciureus.
D'une façon générale, le mélange vaccinant de l'invention contient des proportions de ces trois constituants qui peuvent être ajustées par le spécialiste, selon leurs activités individuelles, mesurables par exemple dans un test du type de celui dont la description sera donnée dans l'exemple. A titre purement indicatif ces proportions pourront, pour chacun des trois constituants correspondre à une valeur comprise entre 20 et 80 t en moles du mélange, étant naturellement entendu que le total des trois proportions choisies ne saurait excéder 100 % en moles.
Les polypeptides responsables des activités relatives des trois constituants peuvent être utilisés soit seuls, en particulier lorsqu'ils présentent euxmêmes une activité immunogene suffisante, le cas échéant en présence d'un adjuvant immunologique approprié, par exemple du type muramylpeptide ou analogue, soit sous formes oligomérisées, dans le cas où une telle oligomérisation renforcerait l'induction d'une réponse immunitaire, soit encore au sein de protéines de fusion (comme dans l'exemple qui suit), soit enfin à l'état conjugué à des protéines porteuses.
Des techniques pour produire de tels conjugés sont décrites, par exemple, dans la demande de brevet français 89 04847/2 645 877 déposée le 12 Octobre 1989.
L'invention concerne également des protélnes de fusion dans lesquelles des séquences peptidiques respectivement issues des "premier", "deuxième" et "troisième" constituants seraient incluses dans une seule et même protéïne, ces séquences peptidiques étant liées les unes aux autres, soit bout å bout, soit par l'intermédiaire d'éléments peptidiques de pontage.
Chacune de ces séquences peptidiques est réduite å la taille nécessaire lui permettant de contribuer å l'induction d'anticorps reconnaissant le constituant auquel elle correspond, lorsque cette protéine de fusion est administrée a un hôte approprié.
Par exemple, la protéine de fusion comprendrait des séquences liées bout à bout respectivement issues du polypeptide "i72", du polypeptide EB 200 et du polypeptide R23.
Les séquences des deux derniers peptides mentionnés sont le cas échéant limitées à des fragments contenant chacun 3 à 4 motifs des séquences répétitives dégénérés que possèdent respectivement EB200 et R 23.
De telles protélnes fusionnant les 3 constituants peuvent être produites par des techniques de génie génétique, notamment par transformation d'un hôte cellulaire compétent par un vecteur modifié par un acide nucléique contenant lui-même des séquences nucléotidiques successives codant pour les séquences polypeptidiques correspondantes dans une phase de lecture commune, sous le contrôle d'un promoteur reconnu par les polymérases de l'hôte cellulaire.
L'invention concerne naturellement toutes compositions de vaccins dans lesquelles le susdit mélange de polypeptides se trouverait associé à des véhicules pharmaceutiquement acceptables facilitant leur administration à lwhomme.
Les résultats qui suivent, obtenus chez le singe, n'en sont pas moins hautement significatifs du caractère vaccinant potentiel du mélange concerné chez l'homme. Ce mélange contenait les "constituant 1", "constituant 2" et "constituant 3" dans les proportions molaires suivantes
"Constituant 1" : 46%
"Constituant 2n : 13 t
nConstituant 3" : 41 t
Les expériences d'immunisation de singes Saimiri avec ce mélange d'antigènes recombinants de Plasmodium falciparum ont été conduites comme suit
Animaux : 16 singes Saimiri sciureus d'élevage (F1 nés en captivité), phénotype Guyana K14-7, de 1 a 2 années d'âge : 1 animal donneur de parasites et 15 animaux répartis en 5 groupes expérimentaux.Les méthodes expérimentales de manipulation et d'infection des singes Saimiri ont été ceux décrits par Gysin et al (J.
"Constituant 1" : 46%
"Constituant 2n : 13 t
nConstituant 3" : 41 t
Les expériences d'immunisation de singes Saimiri avec ce mélange d'antigènes recombinants de Plasmodium falciparum ont été conduites comme suit
Animaux : 16 singes Saimiri sciureus d'élevage (F1 nés en captivité), phénotype Guyana K14-7, de 1 a 2 années d'âge : 1 animal donneur de parasites et 15 animaux répartis en 5 groupes expérimentaux.Les méthodes expérimentales de manipulation et d'infection des singes Saimiri ont été ceux décrits par Gysin et al (J.
Parasitol., 66 : 1003-1009, 1980) et Gysin & Fandeur (Amer. J. Trop. Med. & Hyg. 32 : 461-467, 1983).
Souche de Plasmodium falciparum : la souche de parasites utilisés a été la souche Palo Alto (FUP-1) adaptée au singe Saimiri en 1979 (Gysin et al J.
Parasitol. 66: 1003-1009, 1980). Identification des groupes d'animaux d'expérience : les animaux utilisés dans l'expérience proviennent de l'élevage de Saimiri sciureus de l'institut Pasteur de la Guyane française, appartenant au phénotype Guyana de karyotype K14-7.
Tous sont nés en captivite (génération F1) et avaient entre 1 et 2 ans d'âge en mars 1991. La distribution des animaux dans les groupes a été faite par tirageau-sort å partir d'un groupe pool initial de 15 singes.
Les numéros d'identification de chaque singe ont été ceux affectés à la naissance et correspondent aux fiches individuelles dans le fichier établi dans le programme informatisé de l'unité de primatologie de l'institut Pasteur de la Guyane Française.
Groupe I - Immunisation avec le mélange de la série d'antigènes de Pasteur : i72pGEx, EB200, R23, dorénavant appelés molécules recombinantes Pasteur.
Singes 89053, 89023, 89080.
Groupe II - Contrôles non immunisés. Singes n 89126, 89043, 90001.
Immunisations : les animaux ont été immunisés à l'état intact (non splénectomisés). Tous les antigènes ont été utilisés dans la dose de 100 yg de protéine fusion par injection émulsionnée dans 1 ml d'adjuvant
PAO (polyalofine) de Behringwerke, injecté dans plusieurs points par voie sous-cutanée dans la région dorsale de l'animal.
PAO (polyalofine) de Behringwerke, injecté dans plusieurs points par voie sous-cutanée dans la région dorsale de l'animal.
Nombre d'injections : chaque animal a reçu 4 doses vaccinantes aux jours : 0 (zéro), 21, 42 et 75 de l'expérience.
Evaluation de la protection immune. Tous les animaux ont été splénectomisés le jour 85 de l'expérience, soit 10 jours après la dernière dose immunisante. Au jour 90, les animaux ont été soumis & une inoculation d'épreuve avec une dose de 100,000 globules rouges parasités par Plasmodium falciparum, souche Palo-Alto, provenant dtun anima 1 donneur (Saimiri splénoctomisé 10 jours avant l'infection) infecté avec l'échantillon d'un stabilat congelé de parasites (P. faciparum, souche Palo-Alto, FUP-1), une semaine auparavant.
La figure s illustre les résultats obtenus concernant l'évolution des parasitémies (P sur l'axe des ordonnées) en fonction du nombre de jours (J) suivant les inoculations d'épreuve chez les singes vaccinés et chez les singes contrôle.
Les courbes (a) relatives aux animaux du groupe II témoignent d'un développement rapide de la parasitémie dans les 4 à 6 jours suivant l'inoculation des animaux avec les globules rouges parasités obligeant l'expérimentateur à introduire un traitement chimiothérapique au 7ème jour après l'infection
Au contraire les courbes (b) relatives aux animaux du groupe I font apparaître une guérison complète de 2 des animaux vaccinés, et pour le troisième un retard à la parasitémie qui ne se développe qu'à compter du 10ème jour.
Au contraire les courbes (b) relatives aux animaux du groupe I font apparaître une guérison complète de 2 des animaux vaccinés, et pour le troisième un retard à la parasitémie qui ne se développe qu'à compter du 10ème jour.
Il est intéressant de remarquer que les trois courbes (b) y compris celle relative à l'animal chez lequel la parasitémie a tout de même fini par se développer, témoignent toutes d'un accroissement puis même d'une réduction de la parasitémie entre les jours 4 et 6.
Compte tenu de la nature virulente des parasites utilisés dans les innoculations d'épreuve et des résultats moins favorables obtenus à ce jour avec d'autres peptides immunogènes, la guérison totale chez deux singes vaccinés et le retard dans le développement de la parasitémie chez le troisième doivent être dans tous les cas interprétés comme le résultat d'un effet vaccinant réel de la composition selon 1' invention.
L'invention concerne également les compositions qui ne mettraient en oeuvre que 2 des constituants définis plus haut sur les 3, par exemple des compositions contenant les antigènes i72 et EB 200 i72 et R 23 ;
EB200 et R 23 respectivement.
EB200 et R 23 respectivement.
étant entendu que ces peptides peuvent être remplacés par des fragments ou protéines de fusion répondant aux conditions qui ont également été définies plus haut, les proportions de ces deux constituants devant alors être ajustés en fonction du résultat souhaité.
L'invention concerne naturellement aussi les mélanges d'anticorps spécifiques qui peuvent être obtenus à partir des constituants respectifs des mélanges susdits de polypeptides. Ces mélanges d'anticorps peuvent être administrés in vivo, notamment dans le but d'interférer avec une parasitémie due à une infection par un parasite humain, notamment du type
P. falciparum.
P. falciparum.
Enfin, l'invention étend de même ses effets a des mélanges des séquences nucléiques dans lesquelles les différentes séquences nucléiques correspondantes auront été recombinées entre elles, dans des conditions autorisant leur expression sous la forme d'une protéine de fusion comprenant des séquences peptidiques correspondant aux séquences des trois constituants (entiers ou partiels) précédemment pris en considération.
Claims (7)
1. Mélange vaccinant contre la paludisme comprenant trois constituants définis dans ce qui suit comme "premier constituant", "deuxième constituant" et "troisième constituant", respectivement caractérisés en ce que
- le "premier constituant" est constitué par un polypeptide dérivé d'un antigène majeur de P falciparum, ayant un poids moléculaire de l'ordre de 72 kDA, d'où l'appellation "Antigène 72 kDA" utilisée dans ce qui suit pour le désigner, particulièrement d'un polypeptide issu de cet antigène 72 kDA ayant la capacité, comme celui-ci
* d'être reconnu par des anticorps protecteurs contenus dans des sérums ou des fractions immunoglobuliniques provenant d'animaux, notamment de singes SAIMIRI SCIUREUS, devenus résistants aux parasites après les infections répétées contrôlées par chimiothérapie, les dits sérums ou fractions étant susceptibles de rendre résistants des singes initialement sensibles ;
* d'être lui-même inducteur, notamment chez le singe, et plus particulièrement chez le singe SAIMIRI
SCIUREUS, d'anticorps actifs contre des parasites du paludisme, plus particulièrement de P falciparum ou des parasites qui présentent les mêmes caractéristiques biologiques essentielles.
ou par une protéine de fusion contenant la précédente séquence peptidique.
Leu Tyr Glu Pro Glu Cys Ala Asn Cys Asn Glu Glu Asp Lys Asn Met
TTA TAT GAG CCT GAA TGT GCT AAC TGT AAT GAA GAG GAT AAG AAT ATG
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TAT TTA AGC GAG CAT TAT CCT GGA CTC ACA CCT AAA TTG TAC AAG GTA
Tyr Leu Leu Asp Gly Glu Asn Phe Ile Met Glu Ala Val Ala Cys Ala
TAT TTA TTA GAT GGG GAA AAT TTT ATT ATG GAA GCA GTA GCC TGC GCT
Glu Val Trp Ile Arg Gln Tyr Asn Leu Met Asn Asp Asn Asp Gly Glu
GAG GAA TGT CAA GGG GAA GTT TAT TTA TTT GTT AAA AAG ATA CCT ATA Glu Glu Cys Gln Gly Glu Val Tyr Leu Phe Val Lys Lys Ile Pro Ile GAG GTA TGG ATA AGA CAG TAC AAC TTG ATG AAT GAT AAT GAT GGA GAA
CT
- le "deuxième constituant" correspond à au moins une partie de la séquence peptidique qui suit
<tb>
<tb> <SEP> CAC <SEP> AAG <SEP> AGT <SEP> GAT <SEP> AGT <SEP> AAT <SEP> CAT <SEP> CAA <SEP> AGT <SEP> GAT <SEP> TGT <SEP> AAT <SEP> ..
<tb> <SEP> Ser <SEP> Asp <SEP> Cys <SEP> Asn <SEP> His <SEP> Lys <SEP> Ser <SEP> Gly <SEP> Ser <SEP> Asn <SEP> His <SEP> Lys <SEP> Ser <SEP> Gly <SEP> Ser <SEP> Asn
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<tb> <SEP> Ser <SEP> Asn <SEP> His <SEP> Lys <SEP> Ser <SEP> Asp <SEP> Ser <SEP> Asn <SEP> His <SEP> Lys <SEP> Ser <SEP> Gly <SEP> Ser <SEP> Asn <SEP> His <SEP> Lys
<tb> <SEP> AGT <SEP> AAT <SEP> CAT <SEP> AAA <SEP> AGT <SEP> GAT <SEP> AGT <SEP> AAT <SEP> CAT <SEP> AAA <SEP> AGT <SEP> GGT <SEP> AGT <SEP> AAT <SEP> CAC <SEP> AAA
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<tb> CAC <SEP> AAA <SEP> AGT <SEP> GAT <SEP> AGT <SEP> AAT <SEP> CAC <SEP> AAA <SEP> AGT <SEP> GAT <SEP> AGT <SEP> AAT <SEP> CAC <SEP> AAA <SEP> AGT <SEP> GAT
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<tb>
<SEP> His <SEP> Lys <SEP> Ser <SEP> Asp <SEP> Ser <SEP> Asn <SEP> His <SEP> Gln <SEP> Ser <SEP> Asp <SEP> Cys <SEP> Asn <SEP> ...
TCCACATTAA AAA ou à une protéine de fusion contenant la précédente séquence peptidique.
AATGTTTTAT TGTTTAGGAC TATATGGAAA AATAATAATA TAT ATATGTT
TGCAATATTA AAAAAAAAAA AAAAAAAAAA AAAAAAAAGA ATTAAAAAGG
TGAATATTTA TTATTAGTAG AC TTTATATA TAACAATAAA TATTGACACG
ACATCCATGG TGGATTAATG AAGATTAATT TTAATTTTTT AAGTATTATA
TTATTAAGCC TAGAAAGTAG AATGAAGACA GACTTAAATG AATTAACTGA
GAAATGATAT ATATATATAT ATATATATAT ATATTTTCTC TTTATAGAAA
Phe Tyr lie Val Cys Ala ***
TTT TAT ATA GTA TGT GCA TAG TGAATGTTTT TTTTTTATAT TTTAATACAT
Ile Arg Lys Lys Lys Lys Lys Lys Lys Ile Ile Ile Ile Ile et Met
ATA AGA AAA AAA AAA AAA AAA AAA AAA ATA ATA ATA ATA ATA ATG ATG
Ala Gln Gln Trp Pro Lys Gly Leu Lys Asp Ile Ile Asn Val Arg Tyr
GCC CAA CAA TGG CCA AAA GGT CTC AAA GAT ATA ATT AAC GTA AGA TAT
Phe Asn Asn Phe Leu Lys Tyr Asn Leu Asn île Asn Val Phe Gin Leu
TTT AAT AAT TTC TTA AAA TAT AAT TTA AAT ATA AAT GTA TTT CAG TTA
Asn Leu Asn Tyr Ile Trp Lys Arg Ala Asp Pro Pro Asn Asp Arg Thr
AAT TTA AAT TAT ATA TGG AAA CGA GCT GAC CCA CCA AAT GAT AGA ACA
His Cys Val Asp Lys Tyr Met Leu Gly Ile Phe Tyr Ile Trp Ile Trp
CAT TGT GTA GAT AAA TAT ATG CTT GGT ATA TTT TAT ATA TGG ATA TGG
Ser Thr Ile Thr Asp Gln Glu Glu Arg Lys Lys Tyr Tyr Phe Asp Val
TCA ACT ATT ACT GAT CAA GAA GAA AGA AAA AAA TAT TAT TTT GAT GTA
Ile Arg Glu His Ile Lys Leu Lys Ile Asp Asn Pro Phe Glu His Leu
ATT AGA GAA CAT ATA AAA TTA AAA ATA GAT AAT CCT TTT GAA CAT TTA
Pro Cys Val Gly Lys Ile Pro Cys Ile Pro Lys Glu Cys Trp Asp Ile
CCT TGT GTT GGA AAA ATC CCA TGT ATT CCA AAA GAG TGT TGG GAT ATT
His Ile Lys Gly Asn Gly Asn Asp Leu Tyr Ser Phe Gln Ser Cys Gln
CAT ATT AAA GGA AAT GGA AAC GAT TTG TAT TCA TTT CAA TCT TGT CAA
Leu Cys Asp Leu Ala Lys Cys Ala Pro Met Tyr Thr His Asn Leu Arg
TTA TGT GAT CTA GCT AAA TGT GCT CCA ATG TAT ACA CAC AAT TTA AGA
Asp Ile Ser Pro Glu Asn Ile Leu Ile Glu Asn Asn Gly Glu Leu Arg
GAT ATA TCT CCT GAA AAT ATA TTG ATA GAA AAT AAT GGT GAG TTA CGC
Phe Leu Lys Leu Leu Ile Lys Leu His Asn Ala Gly Leu Val His Leu
TTT TTA AAG TTA TTA ATA AAA TTA CAT AAT GCA GGA TTG GTA CAT CTT
Glu Asp Thr Arg Val Arg Asp Glu Asp Lys Lys Ile Ile Met Phe Glu
GAA GAT ACG CGT GTA AGA GAT GAA GAT AAA AAA ATA ATT ATG TTT GAA
Leu Phe Gly Glu Asp Leu Phe Gln Tyr Ile Asn Lys Arg Asn Glu Asn
TTA TTT GGT GAA GAT CTT TTT CAA TAT ATT AAT AAA AGG AAT GAA AAT
Glu Gln Leu Asn Lys Asn Lys Asp Gly Tyr Val Val Leu Val Thr Glu
GAA CAA TTA AAT AAA MT AAG GAT GGA TAT GTT GTT TTG GTT ACT GAA
Ile Leu Glu Ser Tyr Ser Asp Leu Asn Lys Phe Asn Glu Met Leu Thr
ATA CTT GAG TCT TAT AGT GAT TTG AAT AAA TTT AAT GAG ATG TTA ACA
Asp Asn Asp Asp Ser Asp Ala Ser Asp Ala Val Asp Glu Asp Ile Glu
GAT AAT GAT GAC AGT GAT GCA AGC GAT GCA GTT GAT GAA GAT ATT GAG
<tb>
<tb> <SEP> Ser <SEP> Asp <SEP> His <SEP> Lys <SEP> Lys <SEP> Asn <SEP> Asn <SEP> Asn <SEP> Asn <SEP> Asn <SEP> Lys <SEP> Asp <SEP> Asn <SEP> Lys <SEP> Asn <SEP> Asp
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<tb> <SEP> His <SEP> Asn <SEP> His <SEP> Lys <SEP> Ser <SEP> Asp <SEP> Asn <SEP> Asn <SEP> His <SEP> Lys <SEP> Ser <SEP> Asp <SEP> His <SEP> Asn <SEP> His <SEP> Lys
<tb> <SEP> CAT <SEP> AAC <SEP> CAC <SEP> AAG <SEP> AGC <SEP> GAT <SEP> AAT <SEP> AAC <SEP> CAC <SEP> AAG <SEP> AGT <SEP> GAT <SEP> CAT <SEP> AAT <SEP> CAC <SEP> AAA
<tb> <SEP> . <SEP> ... <SEP> .. <SEP> Asp <SEP> His <SEP> Asn <SEP> His <SEP> Lys <SEP> Ser <SEP> Asp
<SEP> .. <SEP> ... <SEP> .. <SEP> ... <SEP> GAT <SEP> CAT <SEP> AAT <SEP> CAC <SEP> AAA <SEP> AGC <SEP> GAT
P V T E E V V N E E E ou une partie de cette séquence dès lors que celle-ci est apte, le cas échéant lorsqu'elle est incorporée à une protéine de fusion, oligomérisée ou conjuguée à une protéine porteuse, à induire in vivo une réponse immunitaire protectrice chez le singe écureuil Saimiri sciureus, notamment à induire in vivo des anticorps eux-mêmes capables d'inhiber l'invasion de globules rouges par des mérozoïtes.
S V T E Q I I E E L F
SASQEIVQDG
SGTEEILELV
SASQEIVQNE
S E N E E I F V E E V
S K V E E V V E E Q G
P V D E E I V Q E E G TVTEEIIQGE
S V T E E V V E E E G
P A T E E I D E I E
SVAQEIVEEDA
LVSEEIVTEEG
SVTEEVVGEEK
- le troisième constituant est constitué par un polypeptide EB 200 contenant la séquence polypeptidique ci-dessous définie par sa séquence en acides aminés SVTGNILVEG
ou par une protéine de fusion contenant la précédente séquence peptidique.
2. Mélange vaccinant selon la revendication 1, caractérisé en ce que
- le premier constituant est un polypeptide dont la séquence peptidique est représentée ci-dessous 1/1 31/11
CAT CGT ATG GTT AAT GAT GCT GAA AAA TAC AAA GCA GAA GAT GAA GAA AAC AGA AAA AGA asp arg met val asn asp ala glu lys tyr lys ala glu aso glu glu asn arg lys arg 61/21 91/31
ATC GAA GCA ACA AAC AGC CTT GAA AAT TAC TGC TAT GGA GTT AAA AGC TCA TTA GAA GAC ile glu ala arg asn ser leu glu asn tyr cys tyr gly val lys ser ser leu glu asp 121/41 151/51
CAA AAA ATT AAA GAA AAA TTA CAA CCA GCT GAA ATT GAA ACA TGT ATG AAA ACT ATT ACA gln lys 11. lys glu lys leu gln pro ala glu ile glu thr cys set lys thr Il. thr 181/61 211/71
ACC ATA CTT GAA TGG TTA GAA AAA AAC CAA CTT GCT GGA AAA GAT GAA TAT GAA GCC AAA thr ile leu glu trp leu glu lys asn gln leu ala gly lys asp glu tyr glu ala lys 241/81 271/91
CAA AAA GAA GCA GAA TCG GTT TGT GCT CCA ATT ATG TCT AAA ATC TAT CAA GAT GCT GCT gln lys glu ala glu ser val cys ala pro ile met ser lys ile tyr gln asp ala ala 301/101 331/111
GGT GCA GCC GGT GGT ATG CCA GGA GGT ATG CCC GGT GGA ATG CCA GGT GGA ATG CCA GGT gly ala ala gly gly met pro gly gly met pro gly gly met pro gly gly met pro gly 361/121 391/131
GGT ATG CCA GGT GGT ATG AAT TTC CCA GGA GGT ATG CCC GGA GCA GGA ATG CCA GGA AAT gly lot pro gly gly set asn phe pro gly gly set pro gly ala gly set pro gly asn 421/141 451/151
GCC CCA GCT GGA AGT GGA CCA ACA GTT GAA GAA GTT GAT TAA ACT AAT AAA AAA AAA AAA ala pro ala gly ser gly pro thr val glu glu val asp OCH thr asn lys lys lys lys 481/161 511/171
CAT TAA ACA GGA CAA ATA TAA AAA TAT ATA TAT TAT AAA AAT ATA TAT ATA TAT ATT TTT his OCH thr gly gln ile OCH lys tyr ile tyr tyr lys asn ile tyr ile tyr ile phe 541/181 571/191
TTT TTT TTT TTA CAT TTT TGT AAA TTA ATA TGA ATT phe phe phe leu his phe cys lys leu ile OPA ile
ou par une protéine de fusion contenant la précédente
séquence peptidique.
séquence peptidique.
ou une protéine de fusion contenant la précédente
SerAsnHisLysSerAspHisAsn
SerAspAsnAsnHisLysSerAspSerAsnHisLysSerAspSerAsnHisLysSerAsp
HisMetSerAspHisAsnHisMetSerAspHisAsnHisLysSerAspHisAsnHisLys
LysSerAspSerAsnHisLysSerAspHisAsnHisLysSerAspSerAsn
formule
- le deuxième constituant est le peptide de
séquence peptidique.
ou par une protéine de fusion contenant la précédente
TCT CAA GAA ATA GTA CAA GAT GGA TCA GTT ACT GAA CAA ATA ATA GGA ATT ser gln glu ile val gln asp gly ser val thr glu gln ile ile gly ile
TCT CAA GAA ATA GTA CAA AAT GAA TCA GGT ACC GAA GAA ATA TTG GAA AAA GTA TCA GCT ser gln glu ile val gln asn glu ser gly thr glu glu ile leu glu lys val ser ala 361/121 391/131
GAG GTC GTA GAA GAA CAA GGA TCT GAA AAT GAA GAA ATA TTC GTA GAA GAA GTA TCA GCT glu val val glu glu gln gly ser glu asn glu glu ile phe val glu glu val "r ala 301/101 331/111
ATT GTA CAA GAA GAA GGT ACA GTT ACT GAA GAA ATA ATA CAA GGA GAA TCT AAA GTT GAA ile val gln glu glu gly thr val thr glu glu ile ile gln gly glu ser lys val glu 241/81 271/91
GAT GAA ATA GAA TCA GTT ACT GAA GAA GTT GTC GAA GAA GAA GGA CCT GTT GAT GAA GAA asp glu ile glu ser val thr glu glu val val glu glu glu gly pro val asp glu glu 181/61 211/71
GAA GAA GGA TCT GTT GCT CAA GAA ATA GTA GAA GAA GAT GCA CCA GCT ACT GAA GAA ATT glu glu gly ser val ala gln glu ile val glu glu asp ala pro ala thr glu glu ile 121/41 151/51
GGA TCC GTA ACT GAA GAA GTT GTA GGA GAA GAA AAA TTA GTT AGT GAA GAA ATA GTA ACG gly ser val thr glu glu val val gly glu glu lys leu val ser glu glu ile val thr 41/21 91/31
la séquence peptidique est représentée ci-dessous 1/1 31/11
- le troisième constituant est un polypeptide dont
3. Mélange selon la revendication 1 ou la
revendication 2, caractérisé en ce que la proportion de
chacun des constituants est en une proportion comprise
entre 20 et 80 % en moles du mélange, étant
naturellement entendu que le total des trois
proportions choisies ne saurait excéder 100 % en moles.
4. Polypeptide de fusion incluant en une seule
molécule des séquences correspondant à celles des trois
constituants du mélange selon la revendication 1 ou la
revendication 2.
5. Mélanges d'anticorps spécifiques qui peuvent
être obtenus à partir des constituants respectifs des
mélanges de polypeptides selon la revendication 1 ou la
revendication 2.
6. Composition immunogène contenant les
constituants des compositions des revendications 1 à 4, associées à un véhicule pharmaceutiquement acceptable facilitant leur administration in vivo sous forme de vaccin.
7. Fragments d'acides nucléiques recombinés ou non avec des séquences d'ADN hétérologues, caractérisés en ce qu'ils codent pour les polypeptides des constituants des mélanges selon la revendication 1 ou la revendication 2 ou pour le polypeptide de fusion de la revendication 4.
Priority Applications (8)
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| JP5503341A JPH06510527A (ja) | 1991-07-31 | 1992-07-31 | Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍのメロゾイトによる赤血球侵入を抑制することがそれ自体可能な抗体をｉｎ ｖｉｖｏで誘導し得るポリペプチド、関連生成物及びワクチン組成物の製造のためのその適用 |
| PCT/FR1992/000762 WO1993002704A1 (fr) | 1991-07-31 | 1992-07-31 | Melange de constituants peptidiques ayant des proprietes vaccinantes contre le paludisme, notamment du a plasmodium falciparum |
| PCT/FR1992/000763 WO1993003057A1 (fr) | 1991-07-31 | 1992-07-31 | Polypeptides aptes a induire in vivo des anticorps eux-memes capables d'inhiber l'invasion de globules rouges par des merozoites de p.falciparum, produits apparentes et leur application a la production de compositions vaccinantes |
| CA002114223A CA2114223A1 (fr) | 1991-07-31 | 1992-07-31 | Polypeptides aptes a induire in vivo des anticorps eux-memes capables d'inhiber l'invasion de globules rouges par des merozoites de p. falciparum, produits apparentes et leur application a la production de compositions vaccinantes |
| EP92917738A EP0602079A1 (fr) | 1991-07-31 | 1992-07-31 | POLYPEPTIDES APTES A INDUIRE $i(IN VIVO) DES ANTICORPS EUX-MEMES CAPABLES D'INHIBER L'INVASION DE GLOBULES ROUGES PAR DES MEROZOITES DE $i(P.FALCIPARUM), PRODUITS APPARENTES ET LEUR APPLICATION A LA PRODUCTION DE COMPOSITIONS VACCINANTES |
| PT100757A PT100757A (pt) | 1991-07-31 | 1992-07-31 | Polipeptidos aptos para induzir "in vivo"anticorpos capazes de inibir a invasao de globulos vermelhos por merozoitos de "p.falciparum", produtos aparentados e sua aplicacao na producao de composicoes de vacinacao |
| AU24427/92A AU2442792A (en) | 1991-07-31 | 1992-07-31 | Polypeptides capable of (in vivo) induction of antibodies themselves capable of inhibiting the invasion of red blood corpuscles by merozoites of (p.falciparum), related products and their use in producing vaccine compositions |
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
| FR9109772A FR2679776A1 (fr) | 1991-07-31 | 1991-07-31 | Melange de constituants peptidiques ayant des proprietes vaccinantes contre le paludisme, notamment du a plasmodium falciparum. |
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|---|---|
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Family
ID=9415800
Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
| FR9109772A Withdrawn FR2679776A1 (fr) | 1991-07-31 | 1991-07-31 | Melange de constituants peptidiques ayant des proprietes vaccinantes contre le paludisme, notamment du a plasmodium falciparum. |
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|---|---|---|---|---|
| EP1623720A2 (fr) * | 1996-08-02 | 2006-02-08 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Composition vaccinale contre la malaria |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| WO1996022875A1 (fr) * | 1995-01-27 | 1996-08-01 | Andersen Corporation | Joints de fenetres et de portes soudes par vibration, procede et appareil de fabrication de ceux-ci |
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|---|---|---|---|---|
| WO1984002471A1 (fr) * | 1982-12-27 | 1984-07-05 | Pasteur Institut | Fractions polypeptides induisant des anticorps protecteurs contre les parasites de la malaria et composition immunogene les contenant |
| US4957738A (en) * | 1987-01-14 | 1990-09-18 | Patarroyo Manuel E | Protein copolymer malaria vaccine |
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-
1992
- 1992-07-31 WO PCT/FR1992/000762 patent/WO1993002704A1/fr active Application Filing
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1623720A2 (fr) * | 1996-08-02 | 2006-02-08 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Composition vaccinale contre la malaria |
| EP1623720A3 (fr) * | 1996-08-02 | 2006-02-22 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Composition vaccinale contre la malaria |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1993002704A1 (fr) | 1993-02-18 |
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