CN1335884A

CN1335884A - 类白介素17受体蛋白

Info

Publication number: CN1335884A
Application number: CN99813333A
Authority: CN
Inventors: 史蒂文·M·鲁宾; 施扬谷
Original assignee: Human Genome Sciences Inc
Current assignee: Human Genome Sciences Inc
Priority date: 1998-09-16
Filing date: 1999-09-15
Publication date: 2002-02-13
Also published as: US6482923B1; CA2343655A1; WO2000055204A1; AU6496699A; WO2000015759A1; AU768475B2; AU3725300A; AU2004200961A1; CA2363024A1; CA2343655C; JP2003526325A; NZ510367A; KR20010103580A

Abstract

本发明涉及一种属于白介素(IL)－17受体家族的成员的新IL17RLP蛋白。具体地,提供了编码人IL17RLP蛋白的分离的核酸分子,还提供了IL17RLP多肽和载体,宿主细胞以及其生产方法。本发明进一步涉及鉴定IL17RLP活性的激动剂和拮抗剂的筛选方法,也提供了检测免疫系统相关疾病的诊断方法以及治疗免疫系统相关疾病的治疗方法。

Description

类白介素17受体蛋白

发明领域

本发明涉及一种新的编码属于自介素(IL)17受体家族一员的多肽的人类基因。更具体地，提供了分离的核酸分子，其编码一种称为类白介素17受体蛋白，以下称为IL17RLP的人源多肽。本发明也提供了IL17RLP多肽，载体，宿主细胞及其生产的重组方法。另外，也提供了用于检测与免疫系统相关的失调症的诊断方法以及治疗此失调症的治疗方法。本发明进一步涉及用于鉴别IL17RLP活性的激动剂和拮抗剂的筛选方法。

发明背景

通常细胞因子是通过结合于特异性受体分子来发挥其各自生化和生理作用。然后受体结合将刺激特异性信号转导途径(Kishimoto，T.，et al.，细胞76：253-262(1994)。细胞因子与其受体间的特异性的相互作用通常是各种广泛的细胞作用包括活化，增殖以及分化的主要的调节因素(Arai，K.-I，et aL，Ann.Rev.Biochem.59：783-836(1990)；Paul，W.和Seder，R.，细胞76：241-251(1994))。

人源白介素(IL)-17直到最近才被鉴定。IL-17是一个155个氨基酸的多肽，其从CD4+T-细胞cDNA文库分子克隆而来(Yao，Z.等人，免疫学杂志.155：5483-5486(1995))。IL-17多肽含有一个N-末端信号肽且在氨基酸水平与叫作HVS13的T-细胞营养疱疹病毒saimiri(HVS)基因有大约72％的相同性。高水平的IL-17在刺激下由CD4-阳性的初级外周白血球(PBL)分泌(Yao，Z.，等人.，免疫3：811-821(1995))。用IL-17，HVS 13或另一种鼠同系物CTLA8处理成纤维细胞，激活信号转导路径，结果产生NF-kB转录因子族的刺激，IL-6分泌，以及T细胞增殖的共刺激(Yao，Z.，等人，免疫3：811-821(1995))。

一种HVS 13-Fc融合蛋白被用于分离一种其不属于任一已知的细胞因子受体家族的鼠IL-17受体分子(Yao，Z.，et aL，免疫3：811-821(1995))。人们预测鼠IL-17受体(mIL-17R)编码I型864个氨基酸的97.8kDa表观分子量的转膜蛋白。mIL-17R被预测具有一个在丙氨酸-31和丝氨酸-32之间有一个裂解位点的N-末端信号肽。分子也含有一个291个氨基酸的细胞外区域，一个21个氨基酸的转膜区域，以及一个521个氨基酸的细胞质区域。一个可溶性重组IL-17R分子，含有融合于人IgG1的Fc部分的IL-17R细胞外区域的323个氨基酸，其中重组IL-17R分子能够显著的抑制鼠NIH-3T3细胞的IL-17诱导的IL-6的产量(参见上文)。

令人感兴趣的是，IL-17基因的表达是高度限制性的。通常，其被观察到主要是激活T-淋巴细胞记忆细胞(Broxmeyer，H.J.Exp.Med.183：2411-2415(1996)；Fossiez，F.，等，J.Exp.Med.183：2593-2603(1996))。与此相反，IL-17受体被观察到在大量的细胞和组织包括(Rouvier，E.等，免疫学期刊150：5445-5456(1993)；Yao，Z.等，免疫学期刊155：5483-5486(1995))中表达。然而，是否IL-17本身可以在IL-17的表达中起到自分泌的作用仍亟待人们去研究。IL-17已被显示在IL-6，IL-8，G-CSF，前列腺素E(PGE2)，以及细胞内粘连分子(ICAM)-1的表达中作为一种诱因剂(Fossiez，F.，supra；Yao，Z.，等，免疫3：811-821(1995))。任意一种这样的分子都具有高度相关和潜在治疗价值的特性。例如IL-6与生血干细胞和原代细胞的生长和增殖的调控相关 (Ikebuchi，K.，等，Proc.NatL Acad.Sci.USA84：9035-9039(1987)；Gentile，P.and Broxmeyer，H.E.Ann.N.Y Acad.Sci.USA 628：74-83(1991))。IL-8显示出对干以及骨髓前体的未成熟的亚型表现出髓抑制活性(Broxmeyer，H.E.，等，Ann.Hematol.71：235-246(1995)；Daly，T.J.，等，生物化学杂志270：23282-23292(1995))。G-CSF通常早期激活和管束刺激造血功能(更具体的，嗜中性白细胞造血)而PGE2通常增强红细胞生成，抑制淋巴细胞和骨髓瘤细胞生成，且强烈抑制单核细胞生成(Broxmeyer，H.E.Amer.J.Ped.HematoL/Oncol.14：22-30(1992)；Broxmeyer，H.E.和Williams，D.E.CRC Crit Rev.OncpL/Hematol.8：173-226(1988))。

IL-17受体在结构上表现出无关于前面所描述的细胞因子受体家族任意一员。尽管12个半胱氨酸残基存在于细胞外区域，它们的相应位置并非免疫球蛋白超家族(Williams，A.和Barclay，A.Annu.Rev.Immunol.6：381-405(1988))，TNFR家族(Smith，C.，等，科学248：1019-1023(1990))，血细胞生成素受体家族(Cosman，D.细胞因子5：95-106(1993))；或任意前面所述的酪氨酸激酶受体(Hanks，S..，，等，科学241：42-52(1988))的受体分子的特征。

因此，需要一种行使细胞因子的受体分子的功能且行使细胞外信号最终转移到细胞核内的功能的多肽，因为这种调控的失调可能会涉及与细胞活化，血液凝集，血管生成，肿瘤转移，细胞迁移和卵裂，以及神经发生等相关的失调。因此，对在检测，预防，减轻或纠正那些失调中起作用的人源多肽进行识别和定性是必要的。

发明的概述

本发明提供了一种分离的含有编码至少IL17RLP多肽的一部分的多核苷酸的核酸分子，其中的IL17RLP多肽具有显示于SEQ IDNO：2的完整氨基酸序列或具有1997年8月在美国典型培养物保藏中心(ATCC)保藏的保藏号为ATCC209198的质粒DNA的cDNA克隆编码的完整氨基酸序列。ATCC位于大学路10801号，Manassas，弗吉尼亚20110-2209，美国。通过保藏的IL17RLP克隆测序测得的核苷酸序列，显示于图1A，1B，和1C(SEQ ID NO：1)，其含有一个编码426个氨基酸残基的完整多肽的开放阅读框架，一个在核苷酸10-12位置编码N末端甲硫氨酸的起始密码子，以及推测的大约47.1kDa的分子量。本发明的核酸分子包括编码显示于SEQ ID NO：2的除N-末端甲硫氨酸以外的完整氨基酸序列的核酸分子，或由保藏号为ATCC209198的cDNA克隆编码的除N-末端甲硫氨酸以外的完整氨基酸序列的核酸分子，其中的分子也可以编码另一个结合到IL17RLP氨基酸序列的N-末端上的氨基酸。

编码的多肽具有一个在图1A，1B和1C中加下划线的19个氨基酸的预测的前导序列；且预测的成熟IL17RLP蛋白的氨基酸序列也显示为图1A，1B和1C中的氨基酸残基20-426，在SEQ ID NO：2中为残基1-407。

在另一个实施方案中，编码的多肽具有SEQ ID NO：2的Met-(-19)到Ser-(-6)的预测的前导序列(即，图1A，1B和1C中示出的氨基酸序列的Met-1到Ser-14)；SEQ ID NO：2的Ala-(-5)到Trp-271的细胞外区域(即，图1A，1B和1C中示出的氨基酸序列的Ala-15到Tyr-290)；SEQ ID NO：2的Leu-272到Leu-292的跨膜区域(即，图1A，1B和1C中示出的Leu-291到Leu-311的氨基酸序列)；以及SEQID NO：2的Met-293到Leu-407的细胞内区域(即，图1A，1B和1C中示出的Met-312到Leu-426的氨基酸序列)。此实施方案中的前导肽的预测的长度在最初预测的14-19个氨基酸的范围内。

在另一个实施方案中，IL17RLP跨膜区域具有从显示于SEQ IDNO：2的IL17RLP序列的氨基酸残基Pro-268，Gly-269，Gly-270，Trp-271或Leu-272开始的N-末端边界(即，显示于图1A，1B和1C中的IL17RLP序列的氨基酸残基Pro-287，Gly-288，Gly-289，Trp-290或Leu-291)以及包括显示于SEQ ID NO：2的IL17RLP序列的氨基酸残基Tyr-291，Leu-292，Met-293或Trp-294的C-末端边界(即，显示于图1A，1B和1C中的IL17RLP序列的氨基酸残基Tyr-310，Leu-311，Met-312或Trp-313)。

因此，本发明的一个方面提供了一种分离的含有包括选自下列核苷酸序列的多核苷酸的核酸分子：(a)编码具有SEQ ID NO：2的完整氨基酸序列的IL17RLP多肽的核苷酸序列(即，SEQ ID NO：2的位置-19至407)；(b)编码SEQ ID NO：2中除了N-末端甲硫氨酸外的完整氨基酸序列的IL17RLP多肽的核苷酸序列(即，SEQ ID NO：2的位置-18至407)；(c)编码具有SEQ ID NO：2的1-407位置的氨基酸序列的预测的成熟IL17RLP多肽的核苷酸序列；(d)编码含有具有SEQ ID NO：2的位置1-271的氨基酸序列的IL17RLP多肽的预测的细胞外区域的核苷酸序列；(e)编码具有预测的细胞外区域和细胞内区域，但缺少预测的跨膜区域的可溶性IL17RLP多肽的核苷酸序列；(f)编码具有包含在ATCC保藏号No.209198中的cDNA克隆编码的完整氨基酸序列的IL17RLP多肽的核苷酸序列；(g)编码具有包含在ATCC保藏号No.209198中的cDNA克隆编码的除了N-末端甲硫氨酸外的完整氨基酸序列的IL17RLP多肽的核苷酸序列；(h)编码具有包含在ATCC保藏号No.209198中的cDNA克隆编码的氨基酸序列的成熟IL17RLP多肽的核苷酸序列；(i)编码具有包含在ATCC保藏号No.209198中的cDNA克隆编码的氨基酸序列的IL17RLP多肽的细胞外区域的核苷酸序列；以及(j)互补于上述(a)，(b)，(c)，(d)，(e)，(f)，(g)，(h)或(i)的任一核苷酸序列的核苷酸序列。

本发明进一步的实施方案包括一种分离的核酸分子，其含有与上述(a)，(b)，(c)，(d)，(e)，(f)，(g)，(h)或(i)的任一核苷酸序列有至少90％相同性，优选至少95％，96％，97％，98％或99％相同性的核苷酸序列的多核苷酸序列或在严格条件下与上述(a)，(b)，(c)，(d)，(e)，(f)，(g)，(h)或(i)的任一核苷酸序列的多核苷酸杂交的多核苷酸。此多核苷酸在严格条件下不杂交于仅仅含有A残基或T残基的核苷酸序列的多核苷酸。本发明的另一个核酸实施方案涉及一种分离的含有编码具有上述(a)，(b)，(c)，(d)，(e)，(f)，(g)，或(h)的氨基酸序列的IL17RLP多肽的携带表位部分氨基酸序列的多核苷酸序列的核酸分子。

本发明的另一个核酸实施方案涉及一种分离的包括含有编码具有上述(a)，(b)，(c)，(d)，(e)，(f)或(g)的氨基酸序列的IL17RLP多肽的携带表位部分的氨基酸序列的多核苷酸序列的核酸分子。本发明的另一个实施方案涉及一种含有编码IL17RLP多肽的氨基酸序列的多核苷酸的分离的核酸分子，其中的IL17RLP多肽具有包含至少一个氨基酸取代，但不超过50个氨基酸取代，更优选的，不超过40个氨基酸取代，进一步优选的不超过30个氨基酸取代，更进一步优选的不超过20个氨基酸取代的氨基酸序列。当然，依照优选递增，高度优选的多核苷酸其编码具有不超过10，9，8，7，6，5，4，3，2或1个氨基酸取代的IL17RLP多肽的氨基酸序列。保守取代是优选的。

在另一个实施方案中，本发明包括1918个核苷酸的多核苷酸(SEQ ID NO：17)，其编码SEQ ID NO：18中的IL17RLP多肽。SEQ IDNO：18中的IL17RLP多肽与SEQ ID NO：2中的IL17RLP多肽不同之处仅仅是C-末端2个残基的缺失(SEQ ID NO：2的Cys406和Leu407)和9个氨基酸残基的插入(SEQ ID No：18的Leu425至Ile433)。SEQ ID NO：2和SEQ ID NO：18的IL17RLP的细胞外区域是完全相同的。显示于SEQ ID NO：17的IL17RLP多核苷酸序列得自1997年8月8日保藏在ATCC的保藏号为ATCCNo.209198的HAPOR40 cDNA克隆的测序。

本发明也涉及包含本发明分离的核酸分子的重组载体，和含有重组载体的宿主细胞，以及这些载体和宿主细胞的制备方法和通过重组技术用于IL17RLP多肽或肽的生产。

根据本发明的另一个方面，提供了通过重组技术生产这种多肽的方法其包括在促进所述蛋白表达和所述蛋白回收的条件下，培养含有IL17RLP核酸序列的重组原核和/或真核宿主细胞。

本发明进一步提供了一种分离的含有选自下列氨基酸序列的IL17RLP多肽：(a)具有显示于SEQ ID NO：2的完整氨基酸序列的全长IL17RLP多肽的氨基酸序列(即，SEQ ID NO：2的位置-19至407)；(b)具有显示于SEQ ID NO：2中除了N-末端甲硫氨酸外的完整氨基酸序列的全长IL17RLP多肽的氨基酸序列(即，SEQ ID NO：2的位置-18至407)；(c)具有显示于SEQ ID NO：2的完整氨基酸序列的成熟IL17RLP多肽的氨基酸序列(即：SEQ ID NO：2的位置1-407)；(d)含有显示于SEQ ID NO：2的完整氨基酸序列的IL17RLP多肽的预测的细胞外区域的氨基酸序列(即：SEQ ID NO：2的位置1-271)；(e)具有预测的细胞外区域和细胞内区域，但缺少预测的跨膜区域的可溶IL17RLP多肽的氨基酸序列；(f)ATCC No.209198中cDNA克隆编码的完整氨基酸序列；(g)具有包含在ATCC No.209198中的cDNA克隆编码的除了N-末端甲硫氨酸外的完整氨基酸序列；(h)具有ATCC No.209198中的cDNA克隆编码的成熟IL17RLP多肽的完整氨基酸序列；(i)具有包含在ATCC保藏号No.209198中的cDNA克隆编码的IL17RLP多肽的细胞外区域的氨基酸序列。本发明的多肽也包括具有与上述(a)，(b)，(c)，(d)，(e)，(f)，(g)，(h)或(i)所述氨基酸有至少80％相同性，优选至少95％，96％，97％，98％或99％相同性的多肽，以及具有与上述氨基酸至少90％相似性，优选至少95％相似性的氨基酸序列的多肽。

本发明的另一个实施方案涉及一种含有描述在(a)，(b)，(c)，(d)，(e)，(f)，(g)，(h)或(i)中的氨基酸序列的IL17RLP多肽的携带表位部分的氨基酸序列的肽或多肽。本发明的具有IL17RLP多肽的携带表位部分的氨基酸序列的肽或多肽包括部分的带有至少6或7个，优选至少9个，更优选的至少大约30到大约50个氨基酸的多肽，尽管如此，任意长度的直到包括本发明多肽的全部氨基酸序列的携带表位多肽也被包括在本发明中。

本发明的又一个的实施方案涉及一种多肽其含有至少一个氨基酸取代，但不超过50个氨基酸取代，更优选的，不超过40个氨基酸取代，进一步优选的不超过30个氨基酸取代，更进一步优选的不超过20个氨基酸取代的氨基酸序列的L17RLP多肽的氨基酸序列，当然，依照优选递增，高度优选的肽或多肽具有不超过20，10，9，8，7，6，5，4，3，2或1个氨基酸取代的IL17RLP多肽的氨基酸序列。在一个特定的实施方案中，图1A，1B，和1C或其片段(例如：此处所述的成熟型的和/或其它的片段)的氨基酸序列增加，替代，和/或缺失数目为1-5，5-10，5-25，5-50，10-50，50-150，5～200或100-250，保守的氨基酸取代为优选的。

在另一个实施方案中，本发明提供了一种分离的抗体，其特异性的结合于具有上述(a)，(b)，(c)，(d)，(e)，(f)，(g)，(h)或(i)的氨基酸序列的IL17RLP多肽。本发明进一步提供了分离特异性结合于具有上述氨基酸序列的IL17RLP多肽的抗体的方法。此抗体被用于如下面所述的诊断和治疗。

本发明也提供了含有IL17RLP多肽特别是人IL17RLP多肽的药物组合物，其可以被用于，例如治疗与细胞活化，血液凝集，血管生成，肿瘤转移，细胞迁移和卵裂，以及神经发生相关的机能紊乱。也提供治疗需要IL17RLP的个体的方法。

本发明进一步提供了含有IL17RLP多核苷酸或IL17RLP多肽的用于体外细胞，来自体内的细胞和体内细胞给药，或用于多细胞给药的组合物。在本发明的特定的优选的实施方案中，组合物含有用于IL17RLP多肽在宿主生物内表达的IL17RLP多核苷酸来用于疾病的治疗。特别优选的在患者中表达来用于与IL17RLP多肽的异常的内源活性相关的机能障碍的治疗。

本发明也提供了一种筛选用于鉴定能够增强或抑制IL17RLP多肽的生物活性的化合物的方法，其包括在IL17RLP多肽的存在下用候选化合物接触一种能够被IL17RLP多肽抑制的配体，在候选化合物和IL17RLP多肽的存在下测定配体的受体结合活性，并且比较配体活性与标准-水平的活性，当存在IL17RLP多肽和缺乏候选化合物进行接触时测定标准，配体活性的增加大于标准活性的增加表明了候选化合物是IL17RLP的激动剂，且配体活性比较于标准的减少则表明化合物为IL17RLP活性的拮抗剂。

在另一方面，提供了一种筛选激动剂和拮抗剂的试验，其包括测定候选化合物对结合于配体的IL17RLP的影响。特别地，该方法包括用IL17RLP多肽和候选化合物接触配体并检测是否接合于配体的IL17RLP多肽增加或减少取决于候选化合物的存在。在此试验中，IL17RLP结合的增加大于标准结合的增加表明了候选化合物是IL17RLP结合活性的激动剂，且IL17RLP结合的减少比较于标准结合的减少则表明化合物为IL17RLP结合活性的拮抗剂。

人们已经发现IL17RLP不仅在成年人的肺组织中表达，而且表达在Crohn′s疾病组织肾，肾锥体，皮质，以及髓质组织，海马区，癫痫患者脑的前皮质，肾上腺瘤，纹状体凹坑，破骨细胞，子宫内膜瘤，和精神分裂症患者的下丘脑中。因此，本发明的核酸作为杂交探针用于生物样品中的组织或细胞类型的鉴定是非常有用的。类似地，多肽和多肽所对应的抗体对于提供免疫探针来用于不同的组织或细胞类型的鉴定是有用的。此外，因为大量的上述组织或细胞特别是免疫系统的机能紊乱，相对于″标准″IL17RLP基因表达水平例如取自没有免疫系统失调症的个体的健康组织的IL17RLP表达水平而言，IL17RLP基因表达的显著的较高或较低的水平可以在取自机能紊乱的个体的特定组织(例如，癌变和受伤组织)或体液(血清，血浆，尿，滑液或脊髓液)中被检测到。因此，本发明提供了一种诊断此机能紊乱的有用的诊断方法，其包括：(a)测定个体的细胞或体液的IL17RLP基因表达的水平；(b)比较其IL17RLP基因表达水平和标准的基因表达水平，由此与标准表达水平比较得到的所测IL17RLP基因表达水平的增加或减少作为免疫系统失调的指示。

本发明的另一个方面涉及到一种治疗需要在体内增加IL17RLP活性水平的个体的方法，包括给药于此个体一种含有本发明的治疗有效量的分离IL17RLP多肽或其激动剂的组合物。

本发明进一步涉及一种用于治疗需要在体内减少IL17RLP活性水平的个体的方法，包括给药于此个体一种含有本发明的治疗有效量的分离IL17RLP拮抗剂的组合物。优选的用于本发明的拮抗剂为IL17RLP特异性抗体。

附图的简要描述

图1A，1B，和1C显示了IL17RLP的核苷酸序列(SEQ ID NO：1)以及所推断的氨基酸序列(SEQ ID NO：2)。

大约19个氨基酸的预测的前导序列被加下划线。注意在图1A，1B，与1C中的前导序列的开始的甲硫氨酸残基被显示为位置(+)1，然而在SEQ ID NO：2的相应序列的前导位置被指明为负的位置号。因此，在图1A，1B，与1C中的前导序列位置1至19对应于SEQ ID NO：2中的-19至-1。

6个可能的天冬酰胺连接的糖基化作用位点在IL17RLP.的氨基酸序列中被标记。该位点用粗体符号(#)标记在核苷酸序列上，并在图1A，1B，与1C中的氨基酸序列以黑体单字母缩写天冬酰胺(N)；即，实际的有可能糖基化的天冬酰胺残基在图1A，1B，与1C中被用粗体标记。可能的N-连接糖基化序列被发现在IL17RLP氨基酸序列的下述位置上：N-67到W-70(N-67，V-68，S-69，W-70)；N-103到E-106(N-103，Y-104，T-105，E-106)；N-156到S-159(N-156，F-157，T-158，S-159)；N-183到A-186(N-183，1-184，T-185，A-186)；N-197到T-200 (N-I97，F-198，T-199，T-200)；以及N-283到K-286(N-283，K-284，S-285，K-286)。两种可能的cAMP-和cGMP-依赖性蛋白激酶磷酸化作用位点也被用粗体赖氨酸(K)符号标记在图1A，1B，和1C的IL17RLP氨基酸序列中且在IL17RLP核苷酸序列的编码赖氨酸残基的第一个核苷酸上用星号(*)标记。可能的cAMP-和cGMP-依赖性蛋白激酶磷酸化作用序列被发现在IL17RLP氨基酸序列的下述位置上：K-141到苏氨酸-231(K-228，K-229，Q-230，T-231)以及K-319到S-322(K-319，K-320，T-321，S-322).。三个可能的蛋白激酶C(PKC)磷酸化作用位点也被用粗体丝氨酸或酪氨酸(S或T)符号标记在图1A，1B，和1C的IL17RLP氨基酸序列中且在IL17RLP核苷酸序列的编码赖氨丝氨酸的第一个核苷酸上用星号(*)标记。可能的PKC磷酸化序列被发现在IL17RLP氨基酸序列的下述位置上：S-77到R-79(S-77，I-78，R-79)；T-89到K-91(T-89，G-90，K-91)；以及T-384到K-386(T-384，Q-385，K-386)。三个可能的酪蛋白激酶II(CK2)磷酸化作用位点也被用粗体丝氨酸(S)符号标记在图1A，1B，和1C的IL17RLP氨基酸序列中且在IL17RLP核苷酸序列的编码丝氨酸的第一个核苷酸上用星号(*)标记。可能的CK2磷酸化序列被发现在IL17RLP氨基酸序列的下述位置上：S-178到D-181(S-178，L-179，W-180，D-181)；S-402到D-405(S-402，V-403，C-404，D-405)；以及S-414到E-417(S-414，P-415，S-416，E-417)。一个单独的可能的十四烷基化位点被发现在显示于图1A，1B，和1C的IL17RLP氨基酸序列中。可能的十四烷基化位点被用双下划线标记在图1A，1B，和1C中来描绘IL17RLP氨基酸序列中代表可能的十四烷基化位点的氨基酸残基。可能的十四烷基化位点位于IL17RLP氨基酸序列的下列位置：G-116到F-121(G-116，G-117，K-118，W-119，T-120，F-121)。

上面列举的IL17RLP多肽的可能结构特征中的一个或多个氨基酸残基的突变被认为是影响本发明IL17RLP DNA或多肽的生物学的，结构的，结合或其它特性的突变。

图2显示了IL17RLP蛋白的氨基酸序列和鼠IL-17受体(SEQID NO：3)mRNA的翻译产物的同源区域，利用计算机Bestfit程序使用默认参数测定(威斯康星序列分析程序包，第8版，适用Unix，遗传学计算机集团，ResearcPark大学，575 Science Drive，Madison，WI 53711)。

图3显示了IL17RLP氨基酸序列的分析。α，β，转角和螺旋区，亲水区和疏水性区，两亲性区；柔性区；抗原指数以及表面概率被显示。在″抗原指数或Jameson-Wolf′图中，正的峰值显示了IL17RLP蛋白的高度抗原区，即从该区可获得本发明的携带表位的肽。

在″抗原指数或Jameson-Wolf′图中；正的峰值显示了IL17RLP蛋白的高度抗原区，即从该区可获得本发明的携带表位的肽。可用于产生IL17RLP特异性抗体的抗原多肽或肽的非限制性的例子包括：含有来自SEQID NO：2的大约Ser-14到大约Val-22的氨基酸残基的多肽，含有来自SEQ ID NO：2的大约Cys-24到大约Pro-32的氨基酸残基的多肽，含有来自SEQ ID NO：2的大约Ile-41到大约Arg-49的氨基酸残基的多肽，含有来自SEQ ID NO：2的大约Thr-89到大约Val-97的氨基酸残基的多肽，含有来自SEQ ID NO：2的大约Thr-110到大约LYs-118的氨基酸残基的多肽，含有来自SEQ ID NO：2的大约Ala-144到大约Ser-152的氨基酸残基的多肽，含有来自SEQID NO：2的大约Thr-240到大约Val-248的氨基酸残基的多肽，含有来自SEQ ID NO：2的大约Gly-258到大约Thr-267的氨基酸残基的多肽，含有来自SEQ ID NO：2的大约Leu-280到大约Gly-288的氨基酸残基的多肽，含有来自SEQ ID NO：2的大约Cys-404到大约Glu-412的氨基酸残基的多肽，含有来自SEQ ID NO：2的大约Pro-415到大约Ser-423的氨基酸残基的多肽，含有来自SEQ ID NO：2的大约Gly-409到大约Glu-417的氨基酸残基的多肽，含有图1A，1B和1C中的大约Cys-404到大约Leu-426的氨基酸残基的多肽(与SEQ ID NO：2中所示的序列洗脱，只是编号不同，如上详述)。

图3中描述的数据也被描绘在表1的表格中。描绘在表1的数据等同于原来描述在图3中的数据。用标题″残基″，″位置″，和罗马数字I-XIV来标记各栏。栏的标题指的是图3和表1中描述的氨基酸序列的下术特征：″残基″：SEQID NO：2或图1A，1B，和1C(其等同于SEQ ID NO：2的序列，除了图1A，1B，和1C中残基编号为1-426，而SEQ ID NQ：2中残基编号为-19到407)的氨基酸残基；″位置″：SEQ ID NO：2或图1A，1B，和1C的对应的残基的位置(其等同于SEQ ID NO：2的序列，除了图1A，1B，和1C中残基编号为1-366，而SEQ ID NQ：2中残基编号为-19到407)；I：α区-Gamier-Robson；II：α区-Chou-Fasman；III：β区-Garnier-Robson；IV：β区-Chou-Fasman；V：转角区-Gamier-Robson；VI：转角区-Chou-Fasman；VII：卷曲区-Garnier-Robson；VIII：亲水性图-Kyte-Doolittle；IX：疏水性图-Hopp-Woods；X：α，两亲性区-Eisenberg；XI：β，两亲性区-Eisenberg；XII：柔性区-Karplus-Schulz；XIII：抗原指数-Jameson-WoIf；以及XIV：表面概率图-Emini。

发明详述

本发明提供了一种包括编码具有显示于SEQ ID NO：2的氨基酸序列的IL17RLP多肽的多核苷酸的分离的核酸分子，其通过对克隆cDNA进行测序而测定。通过对HAPOR40克隆进行测序测定了显示于图1A，1B和1C(SEQ ID NO：1)的核苷酸序列，HAPOR40克隆于1997年8月8日保藏在美国典型培养物保藏中心，10801Boulevard大学，Manassas，弗吉尼亚20110-2209，且保藏号为ATCC209198.。所保藏的克隆被包含在pBluescript SK(-)质粒中(Stratagene，La Jolla，CA)。

本发明的IL17RLP蛋白与鼠IL-17受体(图2；SEQ ID NO：3)的mRNA的翻译产物有序列同源性。鼠IL-17受体被认为是IL-17细胞因子信号转导路径的重要成分。IL-17受体在结构上显现出无关于前面所述的细胞因子受体家族中的任意一员。IL-17/IL-17受体复合体激活了NE-kappaB活性。NF-kappaB是一种已知其调节与生长调控有关的大量的基因产物的转录因子。NF-kappaB诱导的基因产物包括与免疫、炎症或急相反应有关的分子，例如免疫球蛋白轻链，主要组织相容性复合体(MHC)，IL-2Rα链，以及细胞因子例如IL-1β，IL-6，和TNFalpha。NF-kappaB直接在T-细胞中刺激HIV增强子且其本身可被不同带有致瘤潜在性的病毒蛋白激活，例如肝炎B病毒HBX蛋白，EBVLMP1，和HThV-1 Tax蛋白。Tax对NF-kappaB的诱导产生IL-2和IL-2R的正调控以及随后的不受控制的T-细胞生长。IL-17和HVS 13，一个HVS的基因产物和IL-17的鼠相应物强烈诱导IL-6的表达。IL-6是一种对骨髓瘤、浆细胞瘤和杂交瘤有效的生长因子且与Lennert′s淋巴瘤T-细胞的生长有关。

核酸分子

除非另外标明，此处所有的通过DNA测序测定的核苷酸序列是通过使用自动DNA测序仪(例如来自Applied Biosystems，Inc.，FosterCity，CA的373型)来测定的，且所有在此测定的DNA分子编码的多肽的氨基酸序列通过上面测定的DNA序列的翻译被预测。因此，如本领域技术人员所公知的，任何通过此自动测序仪测定的DNA序列，任何在此测定的核苷酸序列可能含有一些误差。通过自动测定的核苷酸序列与测定的DNA分子的实际核苷酸序列代表性的至少90％的相同性，更典型的至少大约95％到至少大约99.9％相同性。实际的序列可通过其它的方法包括本领域公知的手工DNA测序法更精密的被测定。众所周知，与实际序列相比，所测核苷酸序列中的一个简单的插入或缺失将导致核苷酸序列翻译中的框架漂移例如，在此插入或缺失点开始的由测定的核苷酸序列编码的预测氨基酸序列将完全不同于所测DNA分子实际编码的氨基酸序列。

核酸分子或多核苷酸的“核苷酸序列”是指对于DNA分子或多核苷酸为脱氧核糖核苷酸的序列，对于RNA分子或多核苷酸为对应的核糖核苷酸的序列(A，G，C和U)，其中的胸腺嘧啶脱氧核糖核苷酸(T)在特定的脱氧核糖核苷酸序列中被尿嘧啶核糖核苷酸(U)取代。

利用此处提供的信息，例如图1A，1B，和1C(SEQ ID NO：1)中的核苷酸序列，本发明的编码IL17RLP多肽的核酸分子可通过标准的克隆和筛选方法被获得，例如利用mRNA作为起始物质克隆cDNA的方法。作为本发明的例证，发现描述于图1A，1B，和1C(SEQIDNO：1)中的核酸分子在来源于人成熟肺组织的cDNA文库中。

相同基因的另外的克隆也在来自下列组织的cDNA文库中被鉴定：Crohn′s疾病组织，肾锥体，皮质，和髓质组织，海马沟，癫痫患者脑的前皮质，肾上腺瘤，纹状体凹坑，破骨细胞，子宫内膜瘤，和精神分裂症患者的下丘脑。

图1A，1B，和1C(SEQ ID NO：1)中的IL17RLP cDNA的测定核苷酸序列含有一个编码426个氨基酸残基的蛋白质的开放阅读框架，其在图1A，1B，和1C(SEQ ID NO：1)的核苷酸序列的10-12核苷酸位置处有一个起始密码子，以及大约47.1kDa的预测分子量。显示于SEQ ID NO：2的IL17RLP蛋白的氨基酸序列与鼠IL-17受体的mRNA有大约28.6％的同源性(图2；Yao，Z.，等，免疫3：811-821(1995)；GenBank Accession No.U31993)。

IL17RLP基因的开放阅读框架与鼠的IL-17受体的mRNA翻译产物有序列同源性(图2；SEQ ID NO：3)。鼠IL-17受体被认为在免疫细胞信号传导级联的调控和细胞生长、分化和活化状态的调控中是很重要的，鼠IL-17受体和IL17RLP之间的同源性表明了IL17RLP可能与免疫细胞信号传导级联的调控和细胞生长、分化和活化状态的调控有关。

普通的技术人员应能理解，由于上述讨论的测序误差的可能性，保藏的cDNA编码的含有大约426个氨基酸实际的完整IL17RLP多肽，可能更长或更短一些。更普遍地，实际的开放阅读框架可在从来自显示于图1A，1B和1C(SEQ ID NO：I)的N-末端的第一个甲硫氨酸密码子预测的±20个氨基酸的范围内，更可能的在±10个氨基酸的范围内。进一步的可理解，依赖于用于鉴定不同功能域的分析标准，IL17RLP多肽的细胞外，细胞内的以及跨膜区域的精确的″地址″可以些微地不同于上面所预测的。例如，IL17RLP细胞外区域在SEQ ID NO：2中的精确位置可能微微不同于(例如，地址可能″漂移″大约1到大约20个残基，更可能的大约1到大约5个残基)依赖于标准所定义的区域。在这种情况下，跨膜区域的细胞外的末端和细胞外区域的起始点在疏水氨基酸序列测定的基础上被预测，其位置显示在图3中。在任何情况下，如同下面进一步所讨论的，本发明进一步提供了具有从完整多肽N-末端的不同的残基缺失的多肽，包括缺少一个或多个来自在此描述的细胞外区域的N-末端的氨基酸的多肽，其组成了IL17RLP蛋白的细胞外区域的可溶形态。

在另一个实施方案中，本发明包括一个1，918个核苷酸(SEQ IDNO：17)的多核苷酸，其编码SEQ ID NO：18中提供的IL17RLP多肽。SEQ ID NO：18的IL17RLP与SEQ ID NO：2的IL17RLP 的区别仅在于C-末端两个残基(SEQ ID NO：2的Cys-406和Leu-407)的缺失和9个氨基酸的增加(SEQ ID NO：18的Leu-425到Ile-433)。IL17RLP的细胞外区域同源于 SEQ ID NO：2和SEQ ID NO：18。显示于SEQ ID NO：17的IL17RLP多核苷酸序列来自1997年8月8日在ATCC的保藏号为ATCC209198的HAPOR40cDNA克隆的测序。

进一步的可理解，依赖于用于定义分裂位点的标准，鉴定显示于SEQ ID NO：2的成熟IL17RLP分子前体形式的分裂位点的精确位置的分析标准可以些微地变化。在此情况下，信号肽的末端和ILl7RLP分子的起始点被利用HGSI SignalP计算机算法预测。本领域的技术人员可以理解用另外的被广泛接受的用于预测多肽分裂可能位点的PSORT计算机算法预测N-末端信号肽在IL17RLP多肽的分裂位点稍微不同于用HGSI SignalP算法预测的分裂位点。在另一种情况下，如同下面进一步所讨论的，本发明进一步提供了具有从完整多肽N-末端的不同残基缺失的多肽，包括对应于此处描述的任一预测的成熟的IL17RLP多肽的多肽。

前导和成熟序列

完整IL17RLP蛋白的氨基酸序列包括一个前导序列和一个如SEQ ID NO：2所示的成熟蛋白。更特别的，本发明提供了编码IL17RLP蛋白的成熟形式的核酸分子，因此，根据信号假说，一旦成长的穿过未成熟内质网的蛋白链的输出被启动，由哺乳动物细胞分泌的具有一个信号或分泌前导序列的蛋白被从完整多肽上剪切来产生蛋白的分泌的成熟形式。大多数的哺乳动物和昆虫细胞剪切带有相同特性的分泌蛋白。然而，在一些情况下，分泌蛋白的剪切并非完全相同，其产生两个或多个成熟的蛋白片段。此外，已知一种分泌蛋白的剪切特性最终通过完整蛋白的最初结构被测定，也即为多肽的氨基酸序列固有的特性。因此，本发明提供了一种编码具有鉴定为ATCCNo.209198的cDNA编码的成熟IL17RLP多肽的核苷酸序列。成熟IL17RLP多肽具有ATCCNo.209198的cDNA编码的氨基酸序列是指由包含在保藏的克隆HAPOR40的人DNA序列编码的完整开放阅读框架在哺乳动物细胞(例如.，下面描述的COS细胞)内表达产生的IL17RLP蛋白的成熟形式。

此外，预测蛋白是否具有分泌前导序列以及前导序列的剪切位点的方法是可获得的。例如，利用来自完全(未剪切)蛋白的短N-末端可变区域和非可变区的信息的McGeoch(病毒研究.3：271-286(1985))法。利用来自剪切位点周围的残基的信息的von Reinje(核酸研究.14：4683-4690(1986))法，其中剪切位点代表性的为残基-13到+2，且其中的+1显示为成熟蛋白的氨基端。每一方法预测已知的哺乳动物分泌蛋白的剪切位点的准确度在75-80％的范围内(yonHeirje，见上文)。然而，此两种方法对于所给的蛋白并非总能产生相同的剪切位点。

在此情况下，完整IL17RLP多肽的预测氨基酸序列通过各种计算机程序″PSORT″被分析，其中的PSORT来自Dr.Kenta Nakal化学研究所，东京(Nakal，K.和Kanehisa，M.Genomics 14：897-911(1992))，其是一个用于预测基于氨基酸为基础的蛋白的细胞内定位的高级系统。McGeoch和von Heinje法被合并作为此定位的计算机预测的一部分。因此，上述计算机分析预测出显示于SEQ ID NO：2(参见上面的讨论)的完整氨基酸序列中的一个单一的剪切位点。

普通技术人员可以从上述讨论中理解到，由于测序误差的可能性以及不同已知蛋白剪切位点的易变性，保藏cDNA编码的成熟IL17RLP多肽被期望含有407个氨基酸(预测为SEQ ID NO：2的残基1到407)，但是也可以含有大约407-412个氨基酸范围内的任意数目的氨基酸；且令人满意的本发明的蛋白实际前导序列为14-19个氨基酸(预测为SEQ ID NO：2的残基-19到-1)，但是也可能含有14-19个氨基酸范围内的任意数目的氨基酸。

在另一个实施方案中，编码的多肽具有一个预测的SEQ ID NO：2的Met-(-19)到Ser-(-6)的前导序列(即，图1A，1B和1C中的Met-1到Ser-14的氨基酸序列)；SEQ ID NO：2的Ala-(-5)到Trp-271的细胞外区域(即，图1A，1B和1C中的Ala-15到Trp-290的氨基酸序列)；SEQ ID NO：2的Leu-272到Leu-292的跨膜区域(即，图1A，1B和1C中的Leu-291到Leu-311的氨基酸序列)；以及SEQ ID NO：2的Met-293到Leu-407的细胞内区域(即，图1A，1B和1C中的Met-312到Leu-426的氨基酸序列)。此实施方案中的预测的前导肽在14-19个氨基酸的起始预测范围内。

在另一个实施方案中，IL17RLP跨膜区具有一个从SEQ ID NO：2的IL17RLP序列的氨基酸残基Pro-268，Gly-270，Trp-271，或Leu-272开始的N-末端边界(即，显示于图1A，1B和1C的IL17RLP氨基酸序列Pro-287，Gly-288，Gly-289，Trp-290或Leu-291)以及一个C-末端边界，包括显示于SEQ ID NO：2的IL17RLP序列的氨基酸残基Tyr-291，Leu-292，Met-293或Trp-294(即，显示于图1A，1B和1C的IL17RLP序列的氨基酸残基Tyr-310，Leu-311，Met-312或Trp-313)。

如上所述，本发明的核酸分子可能以RNA例如mRNA的形式，或以DNA包括例如克隆或合成而来的eDNA以及基因组DNA的形式存在。DNA可能是双链，也可能是单链。单链DNA或RNA可能是编码链，即为正义链，也可能为非编码链即为反义链。

分离的核酸分子是指一个已被从其天然环境中移走的核酸分子、DNA或RNA。例如，包含在一个载体中的重组DNA分子被认为是分离用于本发明的目的的。分离的DNA分子的进一步的实施例包括存在于异源宿主细胞的重组DNA或(部分或基本上)纯化的溶解的DNA分子。分离的RNA分子包括本发明DNA分子的体内或体外RNA转录本。本发明的分离的核酸分子进一步包括这样的合成产生的分子。

本发明的分离的核酸分子包括含有一个显示于图1A，1B和1C(SEQ ID NO：1)在10-12核苷酸序列处带有起始密码子的开放阅读框架(ORF)的DNA分子。

还包括显示于SEQ ID NO：2，在1-407位置处包括预测的成熟IL17RLP蛋白的编码区的DNA分子。

此外，本发明分离的核酸分子包括含有大体上与上述不同的序列的DNA分子，但是其由于遗传密码的简并，仍然编码IL17RLP蛋白。当然，遗传密码以及种特异的密码子喜好是本领域公知的。因此，对于本领域的技术人员来说，能够很容易得到上述的简并性突变株，例如对于特定宿主的最适的密码子表达(例如，改变人mRNA密码子为细菌宿主例如大肠杆菌的适宜密码子)。

在另一方面，本发明提供了编码具有包含在1997年8月8日ATCC保藏号为No.209198的质粒中的cDNA克隆编码的氨基酸序列的IL17RLP多肽的分离核酸分子。

优选的，此核酸分子将编码上述保藏的cDNA克隆编码的成熟多肽。

本发明进一步提供了一个分离的核酸分子，其具有显示于图1A，1B和1C(SEQ ID NO：1)的核苷酸序列或包含在上述保藏的克隆中的IL17RLP cDNA的核苷酸序列，或一个具有一段互补于上述序列之一的序列的核酸分子。此种分离的分子，特别是DNA分子，可被用作基因图谱的探针，通过与染色体原位杂交，用于检测人组织中IL17RLP基因的表达，例如通过Northem印迹分析。

本发明进一步涉及编码部分描述于此的核苷酸序列以及描述于此的分离的核酸分子的片段。特别的，本发明提供了一个具有代表含有SEQ ID NO：1的位置1-1290的部分SEQ ID NO：1的核苷酸序列的多核苷酸。

此外，本发明提供了具有相关于SEQ ID NO：1的扩展部分的核苷酸系列的核酸分子，其已经被从下述的相关cDNA克隆中测定：HHPCH63R(SEQ ID NO：4)以及HETCC45RA(SEQ ID NO：5)。这种多核苷酸优选的从本发明中被排除。

此外，本发明包括一个多核苷酸，其含有SEQ ID NO：1的至少大约30个核苷酸，优选至少大约50个核苷酸的任意部分：残基50-1800，100-1800，200-1800，300-1800，400-1800，500-1800，600-1800，50-650，100-650，200-650，300-650，400-650，500-650，50-500，100-500，200-500，300-500，400-500，50-400，100-400，200-400，300-400，50-300，100-300，200-300，50-200，100-200以及50-100。

更普遍的，一个具有保藏的cDNA或显示于图1A，1B和1C(SEQID NO：1)的核苷酸序列的分离核酸分子的片段为至少大约15nt，更优选的在长度上至少大约20nt，进一步更优选的至少大约30nt，进一步更优选的至少大约40nt能够作为探针和此处描述的引物的片段。当然，与本发明对应的在长度上为50-300nt的较长片段如同大多数(如果不是所有)图1A，1B，和1C(SEQ ID NO：1)所示的保藏的cDNA的核苷酸序列的相应片段一样也是有用的。一个至少20nt的片段，例如，所期望的片段其包括20个或更多来自保藏的cDNA核苷酸序列或显示于图1A，1B和1C(SEQ ID NO：1)的核苷酸序列的邻近的碱基。本发明优选的核酸片段包括编码IL17RLP多肽的携带表位部分的核酸分子，其中的IL17RLP多肽显示在图3中且在下面被更具体的描述。

在特定的实施方案中，本发明的多核苷酸片段编码一个显示功能活性的多肽。显示“功能活性”的多肽是指一个能够显示一或多个已知的与IL17RLP多肽的完整，成熟或活性形式相关的功能活性的多肽。如此功能活性包括但不限于生物学活性((例如，信号转导途径的激活产生NF-kappaB转录因子家族的刺激，IL-6的分泌，以及T-cell增殖的共刺激；IL-6，IL-8，G-CSF，前列腺素E(PGE2)的诱导，以及细胞内粘连分子(ICAM)-I表达；造血栓的调控以及原代细胞生长和增殖；对于脊髓原本的髓抑制活性；造血通常产生的活化作用和刺激(更特定地，嗜中性白血球造血)；红细胞生成的增强；淋巴细胞生成核骨髓组织生成的抑制；以及单核细胞生成的强烈抑制))，对抗-IL17RLP抗体的抗原性[结合能力(或与用于结合的IL17RLP多肽竞争)]，免疫原性(产生结合IL17RLP多肽的抗体的能力)，与其它的IL17RLP或类IL17RLP多肽形成聚合物的能力，以及结合到IL17RLP多肽的受体或配体上的能力。

本发明优选的核酸片段也包括一或多个下列IL17RLP的区域的核酸分子：区域I(即，SEQ ID NO：2的Val-49到Leu-62 (图1A，1B，和1C的Val-68到Leu-81))；区域II(SEQ ID NO：2的的Cys-154到Thr-166(即，图1A，1B，和1C的Cys-173到Thr-185))；区域III(SEQ ID NO：2的Gln-202到Gln-208(即，图1A，1B，和1C的Gln-221到GIn-227))；区域IV(SEQ ID NO：2的Asp-241到Val-249(即，图1A，1B，和1C的Asp-260到Val-268))；区域V(SEQ IDNO：2的Thr-255到Leu-261(即，图1A，1B，和1C的Thr-274到Leu-280))；区域VI(SEQ ID NO：2的Leu-310到Tyr-319(即，图1A，1B，和1C的Leu-329到Tyr-338))；区域VII(SEQ ID NO：2的Cys-340到Leu-346(即，图1A，1B，和1C的Cys-359到Leu-365))；以及区域VIII(SEQ ID NO：2的IIe-354到Gly-358(即，图1A，1B，和1C的Ile-373到Gly-377))。

在特定的实施方案中，本发明的多核苷酸片段编码抗原区。可被用于产生IL17RLP-特异性抗体的抗原多肽或肽的非限制性的实施例包括：含有图1A，1B和1C(其与显示于SEQ ID NO：2的序列相同，只是编号不同)中的从大约Ser-14到大约Val-22，从大约Cys-24到大约Pro-32，从大约Ile-41到大约Arg-49，从大约Thr-89到大约，从大约Thr-110到大约Lys-118，从大约Ala-144到大约Ser-152，从大约Thr-240到大约Val-248，从大约Gly-258到大约Thr-267，从大约Leu-280到大约Gly-288，从大约Cys-404到大约Glu-412，从大约Pro-415到大约Ser-423，从大约Gly-409到大约Glu-417，以及从大约Cys-404到大约Leu-426的氨基酸残基的多肽。(与显示于SEQ ID NO：2的序列相同，编号方式不同)

在另一个实施方案中，本发明的多核苷酸编码IL17RLP的功能属性。本发明在此方面的优选的实施方案包括含有α-螺旋和α-螺旋形成区的片段(″α区″)，β-折叠和β-折叠形成区(″β区″)，转角和转角形成区(″转角区″)，卷曲和卷曲形成区(″卷曲区″)，亲水区，疏水区，α两亲性区，β两亲性区，柔性区，表面形成区以及IL17RLP的高度抗原指数区。

显示在图3和/或表1中的表征IL17RLP的结构和功能属性的数据，是通过DNA*STAR的各种模块和算法利用默认参数得到。在优选的实施方案中，表1的栏VIII，IX，XIII，和XIV中的数据可被用于测定显现高度潜在抗原性的IL17RLP的区域。高度抗原性区域通过选择代表多肽区域的值从描述于栏VIII，IX，XIII，和/或IV的数据中测定，其中多肽的区域可能被暴露于可能在免疫应答引发过程中产生抗原识别的环境中的多肽的表面上。

此方面的特定的优选区域显示在图3中，但可能如表1所显示的，通过利用描述在图3中的数据的列表格式被表征或鉴定。用于产生图3(设定为原始默认的参数)的DNA*STAR计算机算法被用于显示以列表格式描述图3的数据(由原始缺陷参数设定)(见表I)。图3数据的列表格式可被用于容易的测定优选区域的特异性边界。

上述的描述在图3或表1中的优选区域包括，但不限于，前面所述的通过图1A，1B，和1C的氨基酸序列的分析鉴定的类型的区域。如同描述在图3或表1中的，这样的优选的区域包括Gamier-Robson α-区，β-区，转角区，以及卷曲区；Chou-Fasman α-区，β-区，以及卷曲区，Kyte-Doolitte亲水区和疏水区，Eisenberg α-和β-两亲性区，Karplus-Schulz柔性区，Emini表面形成区以及高度抗原指数的Jarneson-Wolf区域。

表1残基位置 I II III IV V VI VII VIII IX X XI XII XIII XIVMet 1 A A . . . . . -1.43 0.61 . . . -0.60 0.30Ser 2 A A . . . . . -1.86 0.87 . . . -0.60 0.20Leu 3 A A . . . . . -1.77 1.13 . . . -0.60 0.13Val 4 A A . . . . . -2.19 1.09 . . . -0.60 0.17Leu 5 A A . . . . . -2.39 1.16 . . . -0.60 0.11Leu 6 A A . . . . . -2.38 1.27 . . . -0.60 0.13Ser 7 A A . . . . . -2.89 1.09 . . . -0.60 0.18Leu 8 A A . . . . . -2.74 1.13 . . . -0.60 0.18Ala 9 A A . . . . . -1.78 1.01 . . . -0.60 0.11Ala 10 A A . . . . . -1.27 0.33 . . . -0.30 0.17Leu 11 A A . . . . . -1.04 0.33 . . . -0.30 0.27Cys 12 A . B . . T . -1.60 0.14 . . . 0.10 0.27Arg 13 . . B . . T . -1.00 0.29 . . . 0.40 0.20Ser 14 . . B . . T . -0.30 0.21 . . . 0.70 0.37Ala 15 . . B . . T . 0.29 -0.47 . . . 1.75 1.37Val 16 . . . . . . C 0.89 -1.04 . . F 2.50 1.21Pro 17 . . . . T . . 1.24 -0.61 . . F 3.00 1.39Arg 18 . . . . T . . 0.28 -0.51 . . F 2.70 1.99Glu 19 . . B . . . . 0.58 -0.37 . . F 1.70 1.99Pro 20 . . B . . . . 0.50 -0.61 . . F 1.70 2.23Thr 21 . . B . . . . 1.01 -0.47 . . F 0.95 0.61Val 22 . . B . . . . 0.92 -0.04 . . . 0.50 0.35Gln 23 . . B . . . . 0.81 0.34. . . . 0.18 0.30Cys 24 . . B . . T . 0.50 -0.09 . . F 1.41 0.36Gly 25 . . B . . T . 0.37 -0.09 . . F 1.89 0.71Ser 26 . . . . T T . 0.47 -0.30 . . F 2.37 0.40Glu 27 . . . . T T . 1.02 -0.27 . . F 2.80 1.16Thr 28 . . . . . . C 0.81 -0.46 . . F 2.12 1.57Gly 29 . . . . . . C 1.48 -0.46 . . F 1.84 1.82Pro 30 . . . . . . C 1.53 -0.84 . . F 1.86 1.82Ser 31 . . . . . T C 1.23 0.07 . . F 0.88 1.32Pro 32 . . . . . T C 0.42 0.20 . . F 0.60 1.32Glu 33 A . . . . T . 0.73 0.46 . . F -0.05 0.71Trp 34 A . . . . T . 1.04 0.43 . . . -0.20 0.91Met 35 A A . . . . . 1.26 0.54 . . . -0.60 0.80Leu 36 A A . . . . . 0.74 0.11 . . . -0.30 0.77Gln 37 A A . . . . . 0.07 0.80 . . . -0.60 0.61His 38 . A B . . . . -0.14 0.57 . . . -0.60 0.43Asp 39 . A . . T . . -0.20 0.39 . . . 0.10 0.81Leu 40 . A . . . . C 0.40 0.13 . . . 0.24 0.46Ile 41 . . B . . T . 0.40 -0.27 . . . 1.38 0.57Pro 42 . . B . . T . 0.51 -0.09 . . F 1.87 0.28Gly 43 . . . . T T . 0.54 -0.09 . . F 2.61 0.66Asp 44 . . . . T T . -0.27 -0.77 . . F 3.40 1.58Leu 45 . A B . . . . 0.66 -0.77 . . F 2.11 0.84Arg 46 . A B . . . . 0.69 -1.20 . . F 1.92 1.67Asp 47 . A B . . . . 0.90 -0.99 . . F 1.43 0.74Leu 48 . A B . . . . 1.03 -0.99 . . . 1.09 1.56Arg 49 . A B . . . . 0.18 -1.24 . . . 0.75 1.23Val 50 . A B B . . . 0.68 -0.60 . . . 0.60 0.55Glu 51 . A B B . . . 0.26 -0.11 . . F 0.45 0.96Pro 52 . A B B . . . -0.04 -0.31 . . F 0.46 0.70Val 53 . . B B . . . -0.09 0.07 . . F 0.00 1.27Thr 54 . . B B . . . -0.79 0.07 . . F -0.15 0.55Thr 55 . . B B . . . -0.24 0.57 . . F -0.45 0.36Ser 56 . . B B . . . -0.59 0.63 . . F -0.45 0.69

表1(续)残基位置 I II III IV V VI VII VIII IX X XI XII XIII XIVVal 57 . . B B . . . -0.38 0.41 . . F -0.45 0.47Ala 58 . . B B . . . 0.23 -0.07 . . F 0.45 0.55Thr 59 . . B . . T . 0.24 0.20 . . F 0.25 0.64Gly 60 . . B . . T . -0.33 0.20 . . F 0.40 1.16Asp 61 . . B . . T . -0.84 0.24 . . F 0.25 0.80Tyr 62 . . B . . T . -0.59 0.43 . . . -0.20 0.46Ser 63 . . B B . . . -0.00 0.56 . . . -0.60 0.46Ile 64 . . B B . . . -0.54 0.53 . . . -0.60 0.44Leu 65 . . B B . . . -0.50 1.17 . . . -0.60 0.21Met 66 . . B B . . . -0.79 0.80 . . . -0.60 0.21Asn 67 . . B B . . . -1.40 1.33 . . . -0.60 0.31Val 68 . . B B . . . -1.91 1.29 . . . -0.60 0.28Ser 69 . . B B . . . -0.91 1.29 . . . -0.60 0.24Trp 70 . . B B . . . -0.69 0.67 . . . -0.60 0.29Val 71 . . B B . . . -0.09 0.77 . . . -0.60 0.39Leu 72 A . . B . . . -0.68 0.13 . . . -0.30 0.49Arg 73 A . . B . . . -0.12 0.24 . . . -0.30 0.47Ala 74 A . . B . . . -0.71 -0.29 . . . 0.30 0.86Asp 75 A . . B . . . -0.31 -0.24 . . . 0.30 0.72Ala 76 A . . B . . . -0.27 -0.93 . . . 0.60 0.72Sar 77 A . . B . . . -0.27 -0.24 . . . 0.30 0.59Ile 78 A . . B . . . -0.33 -0.06 . . . 0.30 0.29Arg 79 A . . B . . . -0.33 -0.06 . . . 0.30 0.57Leu 80 A . . B . . . -0.64 -0.06 . . . 0.30 0.43Leu 81 A . . B . . . -0.01 0.04 . . . -0.30 0.89Lys 82 A . . B . . . -0.60 -0.64 . . F 0.75 0.91Ala 83 A . . B . . . -0.38 0.04 . . F -0.15 0.77Thr 84 A . . B . . . -1.34 -0.07 . . F 0.45 0.50Lys 85 . . B B . . . -0.84 -0.11 . . F 0.45 0.19Ile 86 . . B B . . . -0.38 0.37 . . . -0.30 0.27Cys 87 . . B B . . . -0.38 0.30 . . . -0.30 0.18Val 88 . . B B . . . -0.09 -0.19 . . . 0.58 0.18Thr 89 . . B B . . . 0.22 0.20 . . F 0.41 0.35Gly 90 . . . . T T . -0.52 -0.09 . . F 2.24 1.05Lys 91 . . . . T T . 0.37 0.13 . . F 1.92 1.22Ser 92 . . . . T T . 0.73 -0.11 . . F 2.80 1.47Asn 93 . . . . T T . 1.34 -0.21 . . F 2.52 1.99Phe 94 . . . . T . . 1.36 0.11 . . F 1.44 1.56Gln 95 . . . . T . . 1.03 0.50 . . F 0.86 1.56Ser 96 . . . . T T . 0.13 0.69 . . . 0.48 0.52Tyr 97 . . B . . T . 0.54 0.93 . . . -0.20 0.44Ser 98 . . . . T T . -0.12 0.14 . . . 0.50 0.50Cys 99 . . B . . T . 0.58 0.31 . . . 0.10 0.20Val 100 . . B . . . . 0.33 0.33 . . . 0.12 0.21Arg 101 . . B . . . . 0.32 0.33 . . . 0.34 0.24Cys 102 . . B . . T . 0.57 0.43 . . . 0.46 0.65Asn 103 . . . . T T . 0.28 -0.14 . . . 2.13 1.52Tyr 104 . . . . T T . 0.24 -0.29 . . . 2.20 0.78Thr 105 . . . . . T C 1.10 0.50 . . . 1.03 1.26Glu 106 . A B B . . . 0.68 0.33 . . . 0.51 1.36Ala 107 . A B B . . . 1.34 0.41 . . . -0.01 1.25Phe 108 . A B B . . . 1.03 0.06 . . . 0.22 1.50Gln 109 . A B B . . . 1.39 0.06 . . F 0.00 1.25Thr 110 . A B B . . . 1.49 0.06 . . F 0.00 2.43Gln 111 . . B B . . . 1.19 -0.01 . . F 0.94 4.34Thr 112 . . . B . . C 1.43 -0.41 . . F 1.48 3.36

表1(续)残基位置 I II III IV V VI VII VIII IX X XI XII XIII XIVArg 113 . . . B . . C 1.79 -0.39 . . F 1.82 2.30Pro 114 . . . . T T . 1.83 -0.44 . . F 2.76 1.32Ser 115 . . . . T T . 1.86 -0.84 . . F 3.40 1.82Gly 116 . . . . T T . 1.54 -0.41 . . F 2.61 0.98Gly 117 . . . . T T . 1.16 0.07 . . F 1.67 0.91Lys 118 . . . B T . . 0.74 0.43 . . F 0.63 0.59Trp 119 . . B B . . . 0.71 0.43 . . . -0.26 0.80Thr 120 . . B B . . . 0.12 0.76 . . . -0.45 1.26Phe 121 . . B B . . . 0.12 1.01 . . . -0.60 0.44Ser 122 . . B B . . . -0.23 1.44 . . . -0.60 0.42Tyr 123 . . B B . . . -0.49 1.31 . . . -0.60 0.25Ile 124 . . . B T . . -1.06 1.26 . . . -0.20 0.45Gly 125 . . . B . . C -0.74 1.11 . . . -0.40 0.25Phe 126 . . . B . . C -0.86 0.73 . . . -0.40 0.27Pro 127 . . B . . . . -0.56 0.66 . . . -0.40 0.32Val 128 . . B . . . . -0.62 0.37 . . . -0.10 0.52Glu 129 . . B . . . . -0.59 0.43 . . . -0.40 0.87Leu 130 . . B B . . . -0.49 0.29 . . . -0.30 0.42Asn 131 . . B B . . . -0.49 0.61 . . . -0.60 0.88Thr 132 . . B B . . . -1.17 0.76 . . . -0.60 0.44Val 133 . . B B . . . -0.66 1.44 . . . -0.60 0.38Tyr 134 . . B B . . . -1.24 1.19 . . . -0.60 0.23Phe 135 . . B B . . . -0.47 1.29 . . . -0.60 0.16Ile 136 . . B B . . . -0.47 1.30 . . . -0.60 0.30Gly 137 . . B . . . . -1.04 1.06 . . . -0.40 0.30Ala 138 . . B . . . . -0.40 0.99 . . . -0.40 0.25His 139 . . . . . . C -0.16 0.63 . . . -0.20 0.54Asn 140 . . . . . . C -0.04 0.34 . . . 0.10 0.88Ile 141 . . . . . T C 0.84 0.41 . . . 0.00 0.88Pro 142 . . . . . T C 0.59 0.31 . . F 0.60 1.04Asn 143 . . . . T T . 1.18 0.43 . . F 0.35 0.64Ala 144 . . . . . T C 1.21 0.43 . . F 0.64 1.47Asn 145 . . . . . . C 1.21 -0.26 . . . 1.53 1.65Met 146 . . B . . . . 1.76 -0.69 . . . 1.97 1.71Asn 147 . . . . . T C 1.76 -0.66 . . F 2.86 1.68Glu 148 . . . . T T . 1.46 -0.73 . . F 3.40 1.61Asp 149 . . . . T T . 1.44 -0.74 . . F 3.06 2.19Gly 150 . . . . . T C 1.14 -0.74 . . F 2.52 1.35Pro 151 . . . . . . C 0.89 -0.76 . . F 1.98 1.04Ser 152 . . . B . . C 0.89 -0.11 . . F 0.99 0.46Met 153 . . B B . . . 0.19 0.29 . . . -0.30 0.75Ser 154 . . B B . . . -0.12 0.64 . . . -0.60 0.42Val 155 . . B B . . . -0.08 0.70 . . . -0.60 0.45Asn 156 . . B B . . . -0.08 0.70 . . . -0.60 0.61Phe 157 . . B B . . . -0.12 0.51 . . . -0.60 0.71Thr 156 . . . B T . . -0.19 0.56 . . F -0.05 0.94Ser 159 . . . . . T C -0.70 0.49 . . F 0.15 0.31Pro 160 . . . . T T . 0.16 0.77 . . F 0.35 0.30Gly 161 . . . . T T . 0.12 -0.01 . . F 1.25 0.35Cys 162 A . . . . T . -0.07 -0.00 . . . 0.70 0.35Leu 163 A A . . . . . -0.36 0.30 . . . -0.30 0.16Asp 164 A A . . . . . -0.01 0.49 . . . -0.60 0.16His 165 A A . . . . . -0.04 0.06 . . . -0.30 0.60Ile 166 A A . . . . . 0.34 0.24 . . . -0.15 1.13Met 167 A A . . . . . 1.06 -0.44 . . . 0.45 1.36Lys 168 A A . . . . . 1.91 -0.44 . . . 0.45 1.99

表1(续)残基位置 I II III IV V VI VII VIII IX X XI XII XIII XIVTyr 169 A A . . . . . 1.24 -0.94 . . F 0.90 5.69Lys 170 A A . . . . . 0.42 -1.06 . . F 0.90 3.08Lys 171 A A . . . . . 1.36 -1.03 . . F 0.90 1.14Lys 172 A A . . . . . 1.37 -1.03 . . F 0.90 1.46Cys 173 . A B . . . . 0.98 -1.29 . . . 0.60 0.74Val 174 . A B . . . . 0.92 -0.86 . . . 0.60 0.36Lys 175 . A B . . . . 0.07 -0.47 . . F 0.45 0.24Ala 176 . A B . . . . -0.27 0.21 . . F 0.01 0.38Gly 177 . . B . . T . -0.31 0.56 . . F 0.27 0.53Ser 178 . . . . . T C 0.14 -0.09 . . F 1.53 0.44Leu 179 . . . . T T . 1.00 0.34 . . F 1.29 0.58Trp 180 . . . . T T . 0.07 0.24 . . F 1.60 1.11Asp 181 . . . . . T C 0.34 0.50 . . F 0.79 0.58Pro 182 . . . . T T . 0.10 0.60 . . F 0.98 1.01Asn 183 . . . . T T . -0.27 0.41 . . F 0.67 0.97Ile 184 A . . . . T . 0.59 0.07 . . . 0.26 0.31Thr 185 A . . . . . . 0.92 0.07 . . . -0.10 0.40Ala 186 A . . . . . . 0.92 -0.36 . . . 0.50 0.50Cys 187 A . . . . T . 1.13 -0.36 . . . 0.85 1.15Lys 188 A . . . . T . 1.13 -1.04 . . F 1.30 1.38Lys 189 A . . . . T . 1.71 -1.53 . . F 1.30 2.37Asn 190 A . . . . T . 1.17 -1.54 . . F 1.30 6.38Glu 191 A . . . . . . 1.76 -1.47 . . F 1.10 2.37Glu 192 A . . . . . . 1.57 -1.47 . . F 1.10 2.05Thr 193 A . . B . . . 1.52 -0.83 . . F 0.75 0.95Val 194 A . . B . . . 0.78 -0.83 . . F 0.75 0.88Glu 195 A . . B . . . 0.47 -0.04 . . F 0.30 0.44Val 196 A . . B . . . 0.16 0.44 . . . -0.60 0.44Asn 197 . . B B . . . -0.16 0.44 . . . -0.60 0.85Phe 198 . . B B . . . -0.06 0.29 . . . -0.30 0.71Thr 199 . . B B . . . -0.01 0.71 . . F -0.30 1.48Thr 200 . . B B . . . -0.36 0.76 . . F -0.33 0.76Thr 201 . . . . . T C 0.50 0.79 . . F 0.39 0.87Pro 202 . . . . . T C 0.61 0.40 . . F 0.81 0.97Leu 203 . . . . T T . 1.07 -0.09 . . F 1.88 1.32Gly 204 . . . . . T C 0.78 0.19 . . F 1.20 1.43Asn 205 . . . . . T C 0.50 0.31 . . F 0.93 0.91Arg 206 . . B . . T . 0.00 0.39 . . . 0.61 1.12Tyr 207 . . B . . T . -0.68 0.39 . . . 0.34 0.93Met 208 . . B . . T . 0.13 0.64 . . . -0.08 0.41Ala 209 . . B B . . . 0.44 0.64 . . . -0.60 0.36Leu 210 . . B B . . . 0.14 1.14 . . . -0.60 0.31Ile 211 . . B B . . . -0.28 0.77 . . . -0.60 0.42Gln 212 . . B B . . . -0.92 0.64 . . . -0.60 0.60His 213 . . B B . . . -1.21 0.83 . . . -0.60 0.51Ser 214 . . B B . . . -0.97 0.83 . . . -0.60 0.51Thr 215 . . B B . . . -0.86 0.57 . . . -0.60 0.29Ile 216 . . B B . . . -0.27 0.96 . . . -0.60 0.19Ile 217 . . B B . . . 0.27 0.84 . . . -0.60 0.19Gly 218 . . B B . . . -1.09 0.86 . . . -0.60 0.22Phe 219 . . B B . . . -1.49 1.01 . . . -0.60 0.24Sar 220 . . . B . . C -1.18 1.11 . . . -0.40 0.29Gln 221 . . B B . . . -0.50 0.43 . . . -0.80 0.51Val 222 . . B B . . . 0.36 0.43 . . . -0.60 0.92Phe 223 A . . B . . . 0.70 0.14 . . . -0.30 0.93Glu 224 A . . B . . . 1.44 0.16 . . F -0.15 0.93

表1(续)残基位置 I II III IV V VI VII VIII IX X XI XII XIII XIVPro 225 A A . . . . . 1.79 -0.24 . . F 0.60 2.51His 226 A A . . . . . 1.79 -0.89 . . F 0.90 5.79Gln 227 A A . . . . . 2.33 -1.27 . . F 0.90 5.79Lys 228 A A . . . . . 3.14 -0.79 . . F 0.90 5.40Lys 229 A A . B . . . 2.56 -1.21 . . F 0.90 7.77Gln 230 A A . B . . . 2.47 -1.21 . . F 0.90 4.53Thr 231 . A B B . . . 1.64 -1.23 . . F 0.90 3.04Arg 232 . A B B . . . 0.79 -0.59 . . F 0.90 1.13Ala 233 . A B B . . . -0.14 0.06 . . F -0.15 0.48Ser 234 . . B B . . . -0.40 0.34 . . . -0.30 0.23Val 235 . . B B . . . -1.25 0.29 . . . -0.30 0.19Val 236 . . B B . . . -1.26 0.93 . . . -0.60 0.14Ile 237 . . B B . . . -1.71 0.91 . . . -0.60 0.15Pro 238 . . B B . . . -1.12 0.96 . . . -0.60 0.20Val 239 . . B B . . . -1.12 0.31 . . . -0.30 0.44Thr 240 . . B B . . . -0.27 0.06 . . F 0.15 0.84Gly 241 . . . B . . C 0.24 -0.63 . . F 1.55 0.94Asp 242 . . . . . T C 0.54 -0.63 . . F 2.40 1.26Sar 243 . . . . . T C 0.44 -0.77 . . F 2.55 0.88Glu 244 . . . . . T C 0.44 -0.77 . . F 3.00 1.28Gly 245 . . B . . T . 0.76 -0.56 . . F 2.35 0.57Ala 246 . . B B . . . 0.29 -0.16 . . F 1.35 0.74Thr 247 . . B B . . . -0.02 0.14 . . . 0.30 0.35Val 248 . . B B . . . 0.07 0.63 . . . -0.30 0.51Gln 249 . . B B . . . -0.18 0.63 . . . -0.60 0.78Leu 250 . . B B . . . -0.53 0.89 . . . -0.60 0.85Thr 251 . . B B . . . -0.16 1.19 . . . -0.60 0.99Pro 252 . . B B . . . -0.16 0.97 . . F -0.45 0.89Tyr 253 . . . B T . . 0.03 1.06 . . F 0.10 1.55Pha 254 . . B . . T . -0.31 0.94 . . . -0.20 0.58Pro 255 . . . . T T . 0.20 0.89 . . F 0.35 0.37Thr 256 . . . . T T . 0.51 0.84 . . F 0.35 0.31Cys 257 . . . . T T . 0.06 0.09 . . F 0.65 0.61Gly 258 . . . . T T . -0.59 -0.13 . . F 1.25 0.21Ser 259 . . . . T T . 0.22 0.13 . . F 0.65 0.10Asp 260 . . B . . T . 0.40 -0.36 . . F 0.85 0.37Cys 261 . . B . . T . 0.76 -0.43 . . . 0.98 0.51Ile 262 . . B . . . . 1.08 -0.86 . . . 1.36 0.77Arg 263 . . B . . . . 1.11 -0.81 . . . 1.64 0.45His 264 . . . . T T . 0.56 -0.33 . . . 2.37 1.22Lys 265 . . . . T T . -0.30 -0.26 . . F 2.80 1.30Gly 266 . . . . T T . -0.44 -0.30 . . F 2.37 0.49Thr 267 . . B . . T . -0.22 0.39 . . F 1.09 0.30Val 268 . . B B . . . -0.54 0.46 . . . -0.04 0.08Val 269 . . B B . . . -0.51 0.89 . . . -0.32 0.12Leu 270 . . B B . . . -0.87 0.86 . . . -0.60 0.15Cys 271 . . B . . T . -0.87 0.86 . . . -0.20 0.29Pro 272 . . B . . T . -1.41 0.64 . . F -0.05 0.39Gln 273 . . . . T T . -0.77 0.64 . . F 0.35 0.35Thr 274 . . . . T T . -0.61 0.39 . . F 0.80 1.01Gly 275 . . B . . . . -0.01 0.60 . . F -0.25 0.56Val 276 . . B . . T . -0.16 0.60 . . . -0.20 0.50Pro 277 . . B . . T . 0.06 0.89 . . . -0.20 0.29Phe 278 . . B . . T . 0.06 0.40 . . . 0.14 0.49Pro 279 . . B . . T . 0.37 0.37 . . . 0.93 1.05Leu 280 . . B . . . . 0.76 0.13 . . F 1.22 1.09

表1(续)残基位置 I II III IV V VI VII VIII IX X XI XII XIII XIVAsp 281 . . . . T T . 1.31 -0.30 . . F 2.76 2.52Asn 282 . . . . T T . 1.57 -0.70 . . F 3.40 2.19Asn 283 . . . . T T . 2.06 -1.13 . . F 3.06 5.31Lys 284 . . . . T T . 1.92 -1.39 . . F 2.85 4.91Ser 285 . . . . . . C 2.39 -0.96 . . F 2.24 3.02Lys 286 . . . . . T C 2.10 -0.93 . . F 2.23 1.86Pro 287 . . . . T T . 1.29 -0.41 . . F 1.77 0.98Gly 288 . . . . T T . 1.08 0.27 . . F 1.30 0.60Gly 289 . . . . T T . 0.22 0.31 . . F 1.17 0.47Trp 290 . . B B . . . -0.29 1.00 . . . -0.21 0.25Leu 291 . . B B . . . -1.14 1.26 . . . -0.34 0.21Pro 292 . . B B . . . -1.74 1.51 . . . -0.47 0.17Leu 293 . . B B . . . -1.70 1.77 . . . -0.60 0.14Leu 294 . . B B . . . -2.17 1.24 . . . -0.60 0.22Leu 295 . . B B . . . -2.69 1.24 . . . -0.60 0.12Leu 296 . . B B . . . -2.73 1.50 . . . -0.60 0.12Ser 297 . . B B . . . -3.11 1.46 . . . -0.60 0.11Leu 298 . . B B . . . -2.61 1.27 . . . -0.60 0.13Leu 299 A . . B . . . -2.09 1.07 . . . -0.60 0.23Val 300 A . . B . . . -2.13 1.30 . . . -0.60 0.18Ala 301 A . . B . . . -2.13 1.56 . . . -0.60 0.16Thr 302 A . . B . . . -2.69 1.56 . . . -0.60 0.16Trp 303 . . B B . . . -2.47 1.51 . . . -0.60 0.16Val 304 . . B B . . . -2.00 1.37 . . . -0.60 0.16Leu 305 . . B B . . . -2.03 1.30 . . . -0.60 0.11Val 306 . . B B . . . -1.69 1.50 . . . -0.60 0.07Ala 307 . . B B . . . -2.19 1.34 . . . -0.60 0.15Gly 308 . . B B . . . -2.50 1.39 . . . -0.60 0.15Ile 309 A . . B . . . -1.93 1.31 . . . -0.60 0.21Tyr 310 A . . B . . . -1.01 1.59 . . . -0.60 0.21Leu 311 A . . B . . . -0.19 1.09 . . . -0.60 0.42Met 312 A . . B . . . 0.4.0 1.16 . . . -0.60 0.82Trp 313 A . . B . . . 0.86 0.47 . . . -0.60 0.91Arg 314 A . . B . . . 0.86 -0.29 . . . 0.45 2.16His 315 A . . B . . . 1.14 -0.29 . . . 0.45 1.53Glu 316 A . . B . . . 2.00 -0.90 . . . 0.75 2.91Arg 317 A A . . . . . 2.29 -1.81 . . F 0.90 2.97Ile 318 A A . . . . . 2.28 -1.33 . . F 0.90 3.15Lys 319 . A . . T . . 1.47 -1.44 . . F 1.30 2.43Lys 320 . A . B T . . 1.20 -0.66 . . F 1.30 1.08Thr 321 . A . B . . C 0.89 -0.27 . . F 0.80 2.06Ser 322 . A . B . . C 0.47 -0.47 . . F 0.80 1.48Phe 323 . . B B . . . 1.04 0.01 . . F 0.00 1.07Ser 324 . . B B . . . 0.19 0.50 . . F -0.30 1.07Thr 325 . . B B . . . -0.67 0.70 . . F -0.45 0.66Thr 326 . . B B . . . -0.57 1.00 . . F -0.45 0.63Thr 327 . . B B . . . -0.48 0.64 . . F -0.45 0.72Leu 328 . . B B . . . -0.67 0.69 . . F -0.45 0.78Leu 329 . . B B . . . -0.32 0.89 . . F -0.45 0.38Pro 330 . . B B . . . -0.87 0.40 . . F -0.15 0.52Pro 331 . . B B . . . -1.37 0.56 . . F -0.45 0.47Ile 332 . . B B . . . -1.91 0.56 . . F -0.45 0.47Lys 333 . . B B . . . -1.96 0.51 . . F -0.45 0.23Val 334 . . B B . . . -1.39 0.73 . . . -0.60 0.11Leu 335 . . B B . . . -1.39 1.06 . . . -0.60 0.24Val 336 . . B B . . . -1.48 0.80 . . . -0.60 0.19

表1(续)残基位置 I II III IV V VI VII VIII IX X XI XII XIII XIVVal 337 . . B B . . . -0.59 1.19 . . . -0.60 0.34Tyr 339 . . B . . T . -1.52 0.54 . . . -0.20 0.71Pro 339 A . . . . T . -1.33 0.54 . . F -0.05 0.67Ser 340 A . . . T T . -1.22 0.47 . . F 0.35 0.48Glu 341 A . . . . T . -0.40 0.61 . . F -0.05 0.27Ile 342 A . . B . . . 0.42 0.36 . . . -0.30 0.24Cys 343 A . . B . . . 0.36 0.43 . . . -0.60 0.24Phe 344 A . . B . . . -0.32 0.53 . . . -0.60 0.20His 345 A . . B . . . -0.69 1.21 . . . -0.60 0.20His 346 . . B B . . . -0.93 1.10 . . . -0.60 0.20Thr 347 . . . B T . . -0.74 1.29 . . . -0.20 0.36Ile 348 . . . B T . . -0.39 1.29 . . . -0.20 0.23Cys 349 . . . B T . . 0.31 1.27 . . . -0.20 0.24Tyr 350 . . . B T . . -0.36 0.77 . . . -0.20 0.29Phe 351 . . B B . . . -1.13 1.07 . . . -0.60 0.36Thr 352 A . . B . . . -0.82 1.07 . . . -0.60 0.56Glu 353 A . . B . . . 0.07 0.90 . . . -0.60 0.61Phe 354 A . . B . . . 0.70 0.54 . . . -0.45 1.14Leu 355 A . . B . . . 0.28 0.26 . . . -0.15 1.07Gln 356 A . . B . . . 1.09 0.34 . . . -0.30 0.33Asn 357 . . . B T . . 1.10 0.34 . . . 0.10 0.75His 358 . . . B . . C 1.10 -0.06 . . . 0.65 1.22Cys 359 . . . . T T . 0.94 -0.74 . . . 1.55 1.22Arg 360 A . . . . T . 0.87 -0.50 . . F 1.15 0.56Ser 361 A . . . . T . 0.06 -0.21 . . F 0.85 0.29Glu 362 A . . . . T . 0.06 -0.03 . . F 0.85 0.45Val 363 A A . . . . . 0.13 -0.60 . . . 0.60 0.40Ile 364 A A . . . . . 0.51 -0.60 . . . 0.60 0.59Leu 365 A A . . . . . 0.40 -0.07 . . . 0.30 0.36Glu 366 A A . . . . . 0.74 0.33 . . . -0.30 0.84Lys 367 A A . . . . . 0.79 -0.31 . . F 0.60 2.38Trp 368 A A . . . . . 1.69 1.00 . . F 0.90 5.78Gln 369 A A . . . . . 1.69 -1.69 . . F 0.90 6.68Lys 370 A A . . . . . 1.91 -1.00 . . F 0.90 2.34Lys 371 A A . . . . . 1.91 -0.50 . . F 0.90 2.25Lys 372 A A . . . . . 1.27 -1.41 . . F 0.90 2.25Ile 373 A A . . . . . 1.21 -1.20 . . . 0.75 1.11Ala 374 . A B . . . . 1.00 -0.77 . . . 0.60 0.55Glu 375 . A B . . . . 0.10 -0.34 . . . 0.30 0.43Met 376 . A B . . . . 0.06 0.30 . . . -0.30 0.45Gly 377 . . B . . T . -0.28 0.01 . . . 0.10 0.77Pro 378 A . . . . T . -0.20 0.43 . . . -0.20 0.47Val 379 A . . . . T . -0.20 1.11 . . . -0.20 0.39Gln 380 A . . . . T . -0.51 1.00 . . . -0.20 0.40Trp 381 A A . . . . . 0.09 1.06 . . . -0.60 0.37Leu 382 A A . . . . . 0.48 1.03 . . . -0.60 0.87Ala 383 A A . . . . . 0.73 0.39 . . . -0.15 1.00Thr 384 A A . . . . . 1.00 -0.01 . . F 0.60 1.91Gln 385 A A . . . . . 0.41 -0.43 . . F 0.60 2.34Lys 386 A A . . . . . 0.70 -0.61 . . F 0.90 2.34Lys 387 A A . . . . . 1.56 -1.11 . . F 0.90 2.71Ala 388 A A . . . . . 1.29 -1.60 . . F 0.90 3.12Ala 389 A A . . . . . 0.74 -1.36 . . F 0.90 1.16Asp 390 A A . . . . . 0.04 -0.71 . . F 0.75 0.43Lys 391 A A . . . . . -0.81 0.07 . . . -0.30 0.37Val 392 . A B . . . . -1.67 0.26 . . . -0.30 0.30

表1(续)残基位置 I II III IV V VI VII VIII IX X XI XII XIII XIVVal 393 . A B . . . . -1.38 0.44 . . . -0.60 0.15Phe 394 . A B . . . . -0.79 0.83 . . . -0.60 0.10Leu 395 . A B . . . . -0.79 1.23 . . . -0.60 0.22Leu 396 . A B . . . . -1.69 0.59 . . . -0.60 0.49Ser 397 . A . . T . . -0.83 0.59 . . F -0.05 0.42Asn 398 . . . . T . . -0.28 0.20 . . F 0.45 0.81Asp 399 . . . . T T . -0.43 -0.10 . . F 1.40 1.32Val 400 . . . . T T . -0.29 -0.14 . . F 1.25 0.73Asn 401 . . B . T T . 0.52 0.04 . . F 0.65 0.24Ser 402 . . B . . T . 0.48 -0.36 . . . 0.70 0.24Val 403 . . B . . . . 0.17 0.07 . . . 0.21 0.32Cys 404 . . B . . T . -0.50 -0.09 . . . 1.32 0.29Asp 405 . . B . . T . 0.01 0.09 . . F 1.18 0.12Gly 406 . . . . T T . 0.06 0.13 . . F 1.89 0.16Thr 407 . . . . T T . 0.06 -0.51 . . F 3.10 0.58Cys 408 . . B . . T . 0.91 -0.70 . . F 2.39 0.47Gly 409 . . . . T T . 1.23 -0.70 . . F 2.48 0.81Lys 410 . . . . T T . 0.93 -0.70 . . F 2.17 0.56Ser 411 . . . . . T C 1.07 -0.80 . . F 1.81 1.40Glu 412 . . . . . . C 1.08 -0.94 . . F 1.30 2.18Gly 413 . . . . . . C 1.74 -0.99 . . F 1.64 1.46Ser 414 . . . . . T C 2.09 -0.99 . . F 2.18 1.89Pro 415 . . . . . T C 1.74 -0.97 . . F 2.52 1.75Ser 416 . . . . . T C 2.04 -0.59 . . F 2.86 2.38Glu 417 . . . . T T . 2.04 -0.61 . . F 3.40 3.07Asn 418 . . . . T . . 2.09 -1.00 . . F 2.86 3.32Ser 419 . . . . T T . 2.09 -1.04 . . F 2.93 3.32Gln 420 . . . . T T . 2.09 -1.04 . . F 2.80 2.57Asp 421 . . . . T T . 1.72 -0.61 . . F 2.67 2.47Ser 422 . . . . T T . 0.91 -0.44 . . F 2.09 0.99Ser 423 . . . . . T C 0.52 -0.14 . . F 2.10 0.47Pro 424 . . B . . T . 0.43 -0.11 . . . 1.54 0.36Cys .425 . . B . . T . 0.04 0.31 . . . 0.73 0.34Leu 426 . . B . . T . -0.34 0.36 . . . 0.52 0.33

在此高度优选的片段为那些含有结合一些例如上述结构特征的IL17RLP区域的片段。

另一方面，本发明提供了一个含有一个多核苷酸的分离的核酸分子，该多核苷酸在严格杂交条件下与上述本发明的核酸分子的部分多核苷酸杂交，例如，ATCC保藏的No.209198cDNA克隆。严格杂交条件是指在含有下列成分的溶剂中42℃温育过夜：50％f甲酰胺，5x SSC(750mM NaCI，75mM柠檬酸三纳)，50mM磷酸钠(pH 7.6)，5x Denhardt′s溶液，10％葡聚糖硫酸盐，以及20μg/ml变性的，剪切的鲑鱼精子DNA，然后在大约65℃0.1x SSC中洗涤滤膜。

杂交于部分多核苷酸的多核苷酸是指与至少大约15个上述多核苷酸杂交的多核苷酸(nt)，优选为至少大约20nt，较优选为至少大约30nt，更优选为大约30-70nt(例如50)。这些可作为如上所讨论的及下面将详细描述的诊断探针和引物。

至少20nt长的多核苷酸的部分，例如，是指来自所述参照多核苷酸的核苷酸序列的20nt或更多的邻接核苷酸(例如如图1A，1B，和1C(SEQ ID NO：1)显示的保藏的cDNA或核苷酸序列)。当然只与polyA序列(如图1A，1B，和1C(SEQ D NO：I)所示的IL17RLPcDNA3’末端polyA尾)，或与T(或U)残基互补延伸杂交的多核苷酸并不包括在本发明所指的通常杂交于本发明的部分核酸分子的核酸的部分之中，因为本发明的多核苷酸将杂交于含有poly(A)延伸或与之互补的任何核酸分子(例如，特别的任何双链cDNA克隆)。

在优选的实施方案中，杂交于在此公开的参考多核苷酸的多核苷酸其编码仍基本上保留与IL17RLP多肽的成熟形式相同的生物功能或活性的多肽，其中的IL17RLP多肽由图1A，1B和C(SEQ ID NO：1)中的描述的多核苷酸序列或含在保藏物(HAPOR40)中的克隆编码。

可选择的实施方案涉及杂交于参考多核苷酸(即，在此公开的多核苷酸序列)但不保留活性的多核苷酸。虽然这些多核苷酸不保留生物活性，但其具有用途，例如，作为探针用于SEQ ID NO：1的多核苷酸，用于多核苷酸的回收，作为诊断探针，以及作为PCR引物。

如所显示的，本发明的编码IL17RLP多肽的核酸分子可包括，但不限于编码成熟多肽的氨基酸序列的核酸分子；以及成熟多肽的编码序列和其它的序列，例如，编码大约19个氨基酸的前导或分泌序列，如前蛋白，或蛋白原或前蛋白原序列；带有或不带有上述其它的编码序列的成熟多肽的编码序列。

也被本发明核酸分子编码的为与其它的非编码序列相连的上述蛋白序列，其包括例如，但不限于内含子和非编码5′及3′序列，例如在转录、mRNA加工包括剪接和多腺苷酸化信号如核糖体结合和mRNA的稳定性中起作用的转录和非翻译序列；其它的编码序列编码例如提供其它功能的其它的氨基酸。

因此编码多肽的序列可被融合到标记序列上，例如，编码一个促进融合多肽纯化的肽的序列。在一个特定优选的实施方案中，标记物氨基酸序列为六组氨酸肽，例如在pQE载体提供的标记(QIAGEN，Inc.，9259 Eton Avenue，Chatsworth，CA，91311)，其他许多的为商业上可获得的。如Gentz和同事所述的(Proc.NatLAcad.ScL USA 86：821-824(1989))，例如，六-组氨酸被用于融合蛋白的方便的纯化。″HA″标记是另外一种用于纯化的肽其对应于来自流感血细胞凝集素蛋白的抗原表面决定簇，被Wilson及其合作者描述(细胞37：767(1984))。如下述所讨论的，其它的融合蛋白包括在N-或C-末端融合于Fc的ILI 7RLP。

本发明进一步涉及本发明的核酸分子的变体，其编码ILI 7RLP蛋白的部分，类似物或衍生物。变体可自然产生，例如一个天然等位的变体。“等位的变体”是指在生物染色体上的占有给定位置的基因的几种互换的形式(Genes II，Lewin，B.，ed.，John Wiley & Sons，New York(1985))。非自然产生的变体可通过本领域公知的突变技术来产生。

此变体包括通过核苷酸取代，缺失或增加产生的变体。其中的取代，缺失或增加可能涉及一个或多个核苷酸。变体可被在编码区，非编码区或此两个区被改变。编码区的改变可能产生保守的或非保守的氨基酸取代、缺失或增加。特别优选的为沉默取代、缺失或增加，其并不改变IL17RLP蛋白或其部分的特性和活性。特别优选的为保守取代。

高度优选的为编码具有显示于SEQ ID NO：2的氨基酸序列的成熟蛋白或由保藏的cDNA克隆编码的成熟IL17RLP氨基酸序列的核酸分子。

高度优选的为编码具有显示于SEQ ID NO：2的氨基酸序列的蛋白或由保藏的cDNA克隆编码的成熟IL17RLP氨基酸序列的细胞外区域的细胞外区域的核酸分子。

因此，本发明的一个方面提供了一种分离的含有包括选自下列组的核苷酸序列的多核苷酸的核酸分子：(a)编码具有SEQ ID NO：2的完整氨基酸序列的IL17RLP多肽的核苷酸序列(即，SEQ ID NO：2的位置-19至407)；(b)编码SEQ ID NO：2中除了N-末端甲硫氨酸外的完整氨基酸序列的IL17RLP多肽的核苷酸序列(即，SEQ ID NO：2的位置-18至407)；(c)编码具有SEQ ID NO：2的1-407位置的氨基酸序列的预测的成熟IL17RLP多肽的核苷酸序列；(d)编码含有具有SEQ ID NO：2的位置1-127的氨基酸序列的IL17RLP多肽的预测的细胞外区域的核苷酸序列；(e)编码具有预测的细胞外区域和细胞内区域，但缺少预测的跨膜区域的可溶性IL17RLP多肽的核苷酸序列；(f)编码具有包含在ATCC保藏号No.209198中的cDNA克隆编码的完整氨基酸序列的IL17RLP多肽的核苷酸序列；(g)编码具有包含在ATCC保藏号No.209198中的cDNA克隆编码的除了N-末端甲硫氨酸外的完整氨基酸序列的IL17RLP多肽的核苷酸序列；(h)编码具有包含在ATCC保藏号No.209198中的cDNA克隆编码的氨基酸序列的成熟IL17RLP多肽的核苷酸序列；(i)编码具有包含在ATCC保藏号No.209198中的cDNA克隆编码的氨基酸序列的IL17RLP多肽的细胞外区域的核苷酸序列；以及(j)互补于上述(a)，(b)，(c)，(d)，(e)，(f)，(g)，(h)或(i)的任一核苷酸序列的核苷酸序列。

本发明又一个实施方案包括一种分离的核酸分子其含有与上述(a)，(b)，(c)，(d)，(e)，(f)，(g)，(h)或(i)的任一核苷酸序列的多核苷酸有至少90％相同性，优选至少95％，96％，97％，98％或99％相同性的核苷酸序列的多核苷酸，或含有在严格杂交条件下杂交于上述(a)，(b)，(c)，(d)，(e)，(f)，(g)，(h)或(i)的多核苷酸。此多核苷酸在严格条件下不杂交于仅仅含有A残基或T残基的核苷酸序列的多核苷酸。本发明的另一个核酸实施方案涉及一种分离的含有编码具有上述(a)，(b)，(c)，(d)，(e)，(f)，(g)，或(h)的氨基酸序列的IL17RLP多肽的携带表位部分的氨基酸序列的多核苷酸序列的核酸分子。本发明的另一个的实施方案涉及一种含有编码IL17RLP多肽的氨基酸序列的多核苷酸的分离的核酸分子，其中的IL17RLP多肽具有一个包含至少一个氨基酸取代，但不超过50个氨基酸取代，更优选的，不超过40个氨基酸取代，进一步优选的不超过30个氨基酸取代，更进一步优选的不超过20个氨基酸取代的氨基酸序列。当然，依照优选递增，高度优选的多核苷酸其编码具有不超过10-20，10-15，7-15，7-10，5-10，3-7，3-5，2-5，1-5，1-3，10，9，8，7，6，5，4，3，2或1个保守的氨基酸取代的IL17RLP多肽的氨基酸序列。

本发明也涉及包含本发明分离的核酸分子的重组载体，和含有重组载体的宿主细胞，以及制备这些载体和宿主细胞的方法和用于通过重组技术生产IL17RLP多肽和肽的方法。

具有与编码L17RLP多肽的核苷酸序列有至少例如95％“相同性”的核苷酸序列的多核苷酸是指多核苷酸的核苷酸序列相同于除了可能包括每100个核苷酸有5个点突变的编码L17RLP多肽的核苷酸序列的多核苷酸序列之外的参考序列。

换句话说，为了获得具有与参考核苷酸序列有至少95％相同性的核苷酸序列的多核苷酸，所参考序列核苷酸的最适5％可被缺失或用其它的核苷酸取代，或所参考序列的总核苷酸的最适5％的核苷酸被插入到参考序列中。参考序列的这些突变可发生在参考核苷酸序列的5′或3′末端位置或任意这些末端位置之间的位置，其分别散布在参考序列之间或在参考序列内的一个或多个邻近基团内。

作为一种应用，是否任意特定的核酸分子是至少90％，95％，96％，97％，98％或99％相同于，例如，显示于图1A，1B，和1C的核苷酸序列或相同于保藏cDNA克隆的核苷酸序列，通常可以利用已知的计算机程序例如Bestfit程序(威斯康星序列分析程序包，第8版，适用Unix，遗传学计算机集团，Research Park大学，575Science Drive，Madison，WI 53711)来测定。Bestfit运用Smith和Waterman的局部同源性算法发现两个序列之间的最好的同源性片段(Advancesin Applied Mathematics 2：482489(1981))。当运用Bestfit或任意其它的序列对比程序来测定是否特定的序列是例如95％相同于本发明对应的参考序列时，参数被设定，当然，此相同性百分比参照参考核苷酸序列的全长被计算且参考序列的核苷酸总数的5％的相同性缺口是允许的。优选的测定查询序列(本发明的序列)和受验序列之间的最全面相配的方法，也涉及到作为综合的的序列对比，可被检测通过利用基于Brutlag和colleagues算法的FASTDB计算机程序(Comp.App.Biosci.6：237-245(1990))。在一个序列对比中的查询序列和受验序列均为DNA序列。RNA序列可通过转化U′s为T′s被比较。所述综合序列对比的结果为相同性百分比。在DNA序列的FASTDB对比计算相同性百分比的过程中使用的参数优选为：Matrix＝Unitary，k-tuple＝4，Mismatch Penalty＝1，Joining Penalty＝30，随机化基团长度＝0，Cutoff Score1，Gap Penalty＝5，Gap Size Penalty0.05，窗口大小＝500或，任一受验核苷酸序列的长度是较短的。

如果受验序列较短于查询序列是因为5′或3′缺失而不是因为内部缺失，则必须人工校正这些结果。此是因为FASTDB程序在计算相同性百分比时不能导致受验序列的5′和3′截断。为了受验序列在5′或3′末端截断对应于查询序列，其相同性百分比通过计算查询序列即受验序列的5′或3′的碱基数被校正，其被配对/结合，作为查询序列的总碱基的百分比。通过FASTDB序列对比的结果测定是否核苷酸被比较/对比。然后通过上述的FASTDB程序使用特定的参数进行计算得到的相同性百分比减去此百分比，得到最终的相同性百分比。此校正的值为用于本发明目的的值。只有受验序列的5′和3′碱基外部的碱基，如同FASTDB对比所显示的，其并非与查询序列配对/排列，被计算用于人工校正相同性百分比的目的。

例如一个90个碱基的受验序列与一个100碱基的查询序列配对排列来测定相同性百分比。缺失发生在受验序列的5′末端，因此，FASTDB比较并不显示5′末端的起始10个碱基的配对/排列。10个未配对的碱基代表10％的序列(5′和3′末端的碱基数不相配/查询序列的碱基总数)所以10％被从由FASTDB程序计算的相同性百分比中减掉。如果余下的90个碱基完全相配则最终的相同性百分比将是90％。在另一个实施例中，一个90个碱基的受验序列与于一个100碱基的查询序列排列比较。此次缺失为内部的缺失所以没有受验序列5′或3′的碱基其不配对/排列查询序列。在此情况下，通过FASTOB计算的相同性百分比不进行人工校正。再一次，仅仅不与查询序列配对/对比受验序列的5′和3′碱基被人工校正。没有其它的人工校正被用于本发明的目的。

在特定优选的实施方案中，本发明的IL17RLP蛋白含有此处所描述的融合蛋白，其中的L17RLP多肽在此被描述为n¹-m¹，n²-m²，和/或n³-m³。在优选的实施方案中，本申请涉及一种核酸分子其至少90％，95％，96％，97％，98％或99％相同于编码具有此处所述的特异性N-和C-末端缺失的氨基酸序列的多肽核酸序列。编码这些多肽的多核苷酸也包括在本发明中。

本申请涉及至少90％，95％，96％，97％，98％或99％相同于显示于图1A，1B，和1C(SEQ ID NO：1)的核酸序列或相同于保藏的cDNA的核酸序列的核酸分子，其无关于它们是否编码具有IL17RLP活性的蛋白。这是因为即使其中的一个特定的核酸分子并不编码具有IL17RLP活性的多肽，本领域的技术人员依然清楚如何利用核酸分子例如作为杂交探针或PCR反应引物。本发明的不编码IL17RLP活性的多肽的核酸分子的用途包括(1)cDNA文库中IL17RLP基因或其等位基因的变体的分离，(2)原位杂交(例如，″FISH″)到中期染色体延伸来提供IL17RLP基因的精确染色体位置，如Verma和合作者(人类染色体：基本技术手册，培格曼出版社，纽约(1988))；以及Northern印迹分析来检测特殊组织中IL17RLP mRNA的表达。

优选的，然而，具有至少90％，95％，96％，97％，98％或99％相同于显示于图1A，1B，和1C(SEQ ID NO：1)的核酸序列或相同于保藏的cDNA的核酸序列的核酸分子，其实际上，编码具有IL17RLP活性的蛋白。″具有IL17RLP活性的多肽″是指在特定的生物学试验中测定的，表现活性相似性的多肽，但并不要求其相同于本发明的IL17RLP蛋白的成熟或可溶形式的活性。例如，本发明的IL17RLP蛋白调节IL-6从NIH-3T3细胞中分泌。体外的 ELISA试验其测定用描述于(Yao，Z.，等，免疫3：811-821(1995))的细胞因子或细胞因子受体的可溶性细胞外区域处理后从细胞中分泌的IL-6的量。简而言之，试验包括以大约5x106细胞/ml的浓度平皿接种靶细胞于500μl的具有24个小室的平底平皿的小室中(Costar)。培养物用不同浓度的细胞因子或细胞因子受体的可溶性细胞外区域处理。然后细胞在37℃培养24小时。此时取出50μl的悬浮液用于检测如手册(Genzyme，Boston，MA)所描述的IL-6的量。IL-6的水平通过参考用重组IL-17细胞因子构建的标准曲线来计算。此活性可用于检测IL17RLP-介导的IL-6分泌的水平。

IL17RLP蛋白以上述的剂量依赖性的方式调节免疫系统细胞增殖和分化。因此，具有″IL17RLP蛋白活性的多肽″包括以上述剂量依赖性的方式也表现任意相同激发活性的多肽。虽然优选的剂量依赖活性的水平不必要相同于IL17RLP蛋白的，″具有IL17RLP蛋白活性的多肽″与IL17RLP蛋白相比以所给的活性将表现大体上相似的剂量依赖性(例如，候选蛋白将表现较大的活性或不大于25倍的活性，优选的，相对于参考的IL17RLP蛋白的不超过10倍的活性)。

用另外一种体外方法检测淋巴细胞的增殖其可用于检测IL17RLP以及IL17RLP的可溶性细胞外区域的活性。例如。Yao及其合作者(免疫3：811-821(1995))最近描述了一种体外的方法来用于检测不同细胞因子和可溶性细胞因子的受体对于鼠白细胞增殖的影响。简而言之，无菌获得淋巴样器官，从器官中分离淋巴细胞，并且收集到的淋巴细胞被悬浮于常规培养基上，如Fanslow及其合作者所述的(免疫学杂志147：535-5540(1991))。淋巴细胞悬浮液可被分成很多不同的淋巴细胞亚群包括脾T-细胞，淋巴节B-细胞，CD4+和CD8+T-细胞，以及成年胸腺细胞。对于脾T-细胞而言，脾细胞悬浮液(200×10⁶细胞)被用CD1 1B mAb和II型MHC mAb在4℃培养30分钟，置于T-细胞纯化柱中(Pierce，Rockford，IL)，且根据手册的说明洗脱T-细胞。利用这种方法得到的T-细胞群的纯度将达到＞95％CD3+和＜1％sIgM+。对于淋巴结亚群的纯化而言，B-细胞是通过用山羊抗鼠IgG(10μg/ml)包埋被吸附于组织培养皿来收集的。余下的细胞用抗CD4或抗-CD8在4℃培养30分钟，然后清洗并置于上述用山羊抗小鼠IgG(10μg/ml)包埋的组织培养皿中。40分钟后，非吸附的细胞被移去并通过流动血细胞计数检测纯度。CD4和表面Ig-缺失细胞将＞90％TCR-ab，CD8+，然而CD8和表面Ig-缺失细胞将＞95％TCR-ab，CD4+。最终，富集成年胸腺细胞，10⁸/ml的细胞悬浮在10％抗-HSA和10％低毒兔补体(Cedarlane，Ontario，加拿大)中，37℃培养45分钟，余下的成活细胞通过Ficoll-Hypaque分离(Pharmacia，Piscataway，NJ)。此过程将产生90％和95％的为CD4+8-或CD4-8+的CD3hI细胞。

为了分析上述主要的细胞培养物的增殖反应，在圆底或平底96-孔(0.5-1.5×10⁵细胞/孔)的平板中建立体外扩增试验。为了激活，T-细胞被用Con A(Sigma，St.Louis，MO)，PHA(0.25-0.5％；Difco，Detroit，MI)温育，固定化抗-CD3，或固定化抗-TCR-ab的次最适浓度(0.25-0.5μg/mL)培养。抗-CD3和抗TCR-ab在添加效应器细胞前37℃固定＞2个小时。培养在用IL17RLP，及其变体、对照载体、对照抗原例如rCD40L转染的固定的CV-1/EBNA细胞的存在和缺乏的条件下进行的(Armitage，等，自然357：80(1992))；Spriggs，等，J.Exp.Med.176：1543(1992))。CD40L的表面表达是利用人CD40-Fc融合蛋白通过流式细胞计数仪监测。细胞培养物在3天培养的最后18个小时用[³H]-胸腺嘧啶核苷(1μ Ci/孔)脉冲过夜。标记的培养物用96-孔的Inotech收集仪收集并利用闪烁计数器检测放射性剂量。

象其它的细胞因子受体一样，IL17RLP显现出对白细胞包括例如单核白细胞，淋巴细胞以及中性白细胞的活性。因为这些原因，IL17RLP直接有效于这些细胞类型的增殖和分化。这些活性可用于免疫增强或抑制，髓保护，干细胞转移，急性和慢性炎症的控制以及白血病的治疗。用于检测这些活性的方法是本领域所公知的(Peters，等，今天的免疫学17：273(1996)；Young，etaL，J.Exp.Med.182：1111(1995)；Caux，etaL，自然390：258(1992)；和Santiago-Schwarz，等，Adv.Exp.Med.BioL 378：7(1995)。

当然，由于遗传密码的简并性，本领域的普通技术人员将意识到大量的具有至少90％，95％，96％，97％，98％，或99％同源于保藏的cDNA或显示于图1A，1B，和1C(SEQ ID NO：1)的核苷酸序列的核酸分子其将编码“具有IL17RLP蛋白活性”的多肽。实际上，因为这些核苷酸序列的简并性变体都编码相同的多肽，即使没有从事过上述比较试验的技术人员也会清楚。人们将进一步意识到，因为此核酸分子没有产生变体，一定数目的核酸分子将也能编码具有IL17RLP蛋白活性的多肽。这是因为技术人员充分的意识到氨基酸取代可能很少或基本上不显著影响蛋白的功能(例如，用另外一个脂肪族的氨基酸替换一个脂肪族氨基酸)，下面进一步描述。

在特定的实施方案中，本发明的拮抗剂为对应于包含在IL17RLP中的序列，或上述的互补链的核酸分子，和/或包含在保藏克隆HAPOR40的核苷酸序列。在一个实施方案中，反义序列是由生物体内部产生的，在另一个实施方案中，反义序列被单独给药(见，例如，O′Connor，神经化学杂志56：560(1991)，作为基因表达的反义抑制寡脱氧核苷酸，CRC出版社，Boca Raton，FL(1988)。反义技术可被用于通过反义DNA或RNA，或通过三螺旋结构来控制基因表达。反义技术被描述在例如Okano，神经化学杂志56：560(1991)；作为基因表达的反义抑制寡脱氧核苷酸，CRC出版社，BocaRaton，FL(1988)。三螺旋结构描述在，例如，Lee等，核酸研究6：3073(1979)；Cooney等，科学241：456(1988)；以及Dervan等，科学251：1300(1991)。该方法基于多核苷酸与互补DNA或RNA的结合。

例如，本发明的编码成熟多肽的多核苷酸5′编码区可被用于从大约10到40碱基对的长度设计反义RNA寡核苷酸。一个DNA寡核苷酸被设计互补于参与阻止转录和产生受体的转录的基因。反义RNA寡核苷酸在体内与mRNA杂交并阻止mRNA分子翻译为受体多肽。

在一个实施方案中，本发明的IL17RLP的反义核酸是通过从外源序列的转录在细胞内产生。例如，一个载体或其部分，被转录，产生本发明的一个反义核酸(RNA)。此载体将含有编码IL17RLP反义核酸的序列。此载体将保持游离态或成为与染色体整合的状态，其也能被转录成目的反义RNA。此载体可通过本领域常规的重组DNA技术的方法来构建。载体可为质粒、病毒或其它的本领域熟知的用于在脊椎动物细胞中复制和表达的载体。编码IL17RLP或其片段的序列的表达，可通过本领域公知的任意脊椎动物的启动子优选为人细胞的启动子来启动。这样的启动子可为诱导性的或组成性的。这样的启动子包括但不限于SV40早期启动子区域(Bemoist andChambon，自然29：304-310(1981)，包含在Rous肉瘤病毒的3′长末端重复区 (Yamamoto等，细胞22：787-797(1980))，疱疹病毒胸腺嘧啶核苷启动子(Wagner等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.78：1441-1445(1981)；金属硫蛋白基因的调节区(Brinster，等，自然296：39A2(1982))，等。

本发明的反义核酸包括一个互补于至少部分IL17RLP基因的RNA转录本的序列。绝对的互补，尽管是优先的，然而是不必需的。“互补于至少部分RNA”是指具有一段充分互补性于能够杂交于RNA形成稳定的双螺旋的序列；在双链IL17RLP反义核酸的情况下，单链的双螺旋DNA能够被检测到，或者三螺旋的形式也能够被检测到。杂交的能力将依赖于互补的程度以及反义核酸的长度。通常，杂交核酸越大其与IL17RLP RNA不相配对的碱基将越多而且依然形成稳定的双螺旋(或者是三螺旋)。本领域的技术人员能够通过利用常规的技术确定杂交复合体的熔点从而确定不相匹配的最大程度。

互补于5′末端信息序列例如5′非翻译序列到包括AUG起始密码子的寡核苷酸将最有效于抑制翻译。而且互补于3′mRNA的非翻译序列也表现出对于mRNA翻译的抑制活性。通常参见，Wagner，R.，1994，自然372：333-335。因此，互补于5′-或3′非翻译，如图1A，1B和1C所示的IL17RLP的非编码区的寡核苷酸能够被用于反义方法抑制内源性IL17RLP mRNA的翻译互补于mRNA5′非翻译区的寡核苷酸将包括AUG起始密码子的补体。互补于mRNA编码区的翻译核苷酸能够低效率的抑制翻译但是可被用于本发明。无论设计来杂交于IL17RLP mRNA的5′-，3′-或编码区，反义核酸都将至少6个寡核苷酸的长度并且优选的寡核苷酸的长度从6到大约50个核苷酸。在特定的情况下，寡核苷酸至少10个核苷酸，至少17个核苷酸，至少25个核苷酸，或至少50个核苷酸。

本发明的多核苷酸可为单链或双链的DNA或RNA或嵌合混合物或衍生物或其修饰的变体。寡核苷酸可以在碱基部分，糖的部分，或磷酸骨架的部分进行修饰来提高分子以及杂交等的稳定性。寡核苷酸可包括其他的附加基团例如肽(例如.，在体内识别宿主细胞的受体)，或有助于跨膜运输的介质(见，例如.，Letsinger Ctal.，Proc.Naii.Acad.Sci.U.S.A.86：6553-6556(1989)；Lemaitre等，Proc.NatI.Acad.Sci.84：648-652 U987)；PCT公开No.W088/09810，公开十二月，15，1988)或血脑屏障(见，例如.，PCT公开No.W089/10134，公开于四月，25，1988)，杂交触发剪切介质(见，例如.，Krol等，生物技术6：958-976(1988))或插入介质(见，例如.，Zon，Pharm.Res.5：539-549(1988))；综上所述，寡核苷酸可以和另外一个分子例如一个肽，杂交触发交叉连接介质，转运介质，杂交触发剪切介质等相连。

反义寡核苷酸可能含有至少一个修饰的碱基部分其选自含有但不限于下列的基团：5-氟尿嘧啶，5-溴尿嘧啶，5-氯尿嘧啶1，5-碘尿嘧啶，次黄嘌呤，xantine，4-乙酰基胞嘧啶，5-(羧基羟甲基)尿嘧啶，5-羧甲基氨基甲基-2-硫羰酸尿苷，5-羧甲基氨基甲基尿嘧啶，二氢尿嘧啶，β-D-galactosylqueosine，肌苷，N6-异戊烯基腺嘌呤，1-甲基鸟嘌呤，1-甲基肌苷，2，2-二甲基鸟嘌呤，2-甲基腺嘌呤，2-甲基鸟嘌呤，3-甲基胞嘧啶，5-甲基胞嘧啶，N6-腺嘌呤，7-甲基鸟嘌呤，5-甲基氨基甲基尿嘧啶，5-甲氧氨甲基-2-硫尿嘧啶，hetaD-mannosylqueosine，5-甲氧羧甲基尿嘧啶，5-甲氧基尿嘧啶，2-甲硫基-N6-异腺嘌呤戊烯基，尿嘧啶1-5-羟乙酸(v)，wybutoxosine，假尿嘧啶，quesine，2-硫羰胞嘧啶，5-甲基-2-硫尿嘧啶，2-硫尿嘧啶，4-硫尿嘧啶，5-甲尿嘧啶，尿嘧啶-5-羟乙酸甲基酯，尿嘧啶-5-羟乙酸(v)，5-甲基-2-硫尿嘧啶3-(3-氨基-3-N-2-羧丙基)尿嘧啶，(acp3)w，以及2，6二氨基嘌呤。

反义寡核苷酸也可至少有一个修饰的糖部分其选自下列的基团但不限于阿拉伯糖，2-氟阿拉伯糖，木酮糖，以及己糖。

在另一个实施方案中，反义寡核苷酸包括至少一个修饰的磷酸骨架其选自下列的基团但不限于：硫代磷酸酯，二硫代磷酸酯，phosphoramidothioate，氨基磷酸酯，phosphordiamidate，甲基膦酸盐，烷基磷酸酯，以及formacetal或其类似物。

在另一个实施方案中，反义寡核苷酸是一个端基异构寡核苷酸。a-端基异构寡核苷酸与互补RNA杂交形成特异性双链，与通常b-单元相反，链彼此平行(Gautier等，核酸研究15：6625-6641(1987)).。寡核苷酸是一个2-O-甲基核糖核苷酸(Inoue等，核酸研究.15：6131-6148(1987))，或一个嵌合RNA-DNA类似物(Inoue等，FEDS Lett.215：327-330(1987))。

本发明的多核苷酸可通过本领域的常规方法来合成，例如通过自动DNA合成仪(例如购自Biosearch，Applied Biosy stems，etc.)。作为实施例，phosphorothioate寡核苷酸可通过Stein等人的方法来合成(核酸研究.16：3209(1988))，甲基磷酸盐寡核苷酸可通过利用控制毛孔玻璃聚合物支持物来制备(Sarin等，Proc.Nati.Acad.Sci.U.S.A.85：7448-7451(1988))，等。

尽管互补于IL17RLP编码区序列的反义核苷酸可以被应用，而那些转录非翻译区的寡核苷酸是最优选的。

本发明的可能的拮抗物也包括催化RNA，或核酶(参见例如，PCT国际公开WO90/11364，公开于1990年10月4日；Sarver等，科学247：1222-1225(1990)。尽管在特定识别区位点剪切mRNA的核酶可以被用于破坏IL17RLPmRNA，锤头状核酶是优选的。锤头状核酶在侧面区剪切mRNA从而形成具有靶mRNA的互补碱基。唯一的要求是靶mRNA具有下列两个碱基的序列：5′-UG-3′。锤头状核酶的构建和产生是本领域公知的且详细描述于Haseloff以及Gerlach，自然334：585-591(1988)。在IL17RLP的核苷酸序列中具有大量的锤头状核酶的剪切位点(图1A，1B，和1C(SEQ ID NO：1))。优选的，核酶是工程构建的，因此剪切识别位点位于IL17RLPmRNA的5′末端邻近处；例如提高效率并减少最低化非功能性转录本的细胞内聚积。

在反义方法中，本发明的核酶可由修饰的寡核苷酸组成(例如，用于改良稳定性，识别等)且应被运输到体内表达IL17RLP的细胞中。编码核酶的DNA构建体可以以上述的相同方式导入到细胞中用于导入反义编码DNA。一个优选的转运方法包括利用一个DNA在高度组成型启动子例如polIII或polII启动子控制下构建编码核酶，因此转染的细胞将产生足够量的核酶来破坏内源性IL17RLP并抑制翻译。因为核酶不像反义分子是催化性的，很低的细胞内浓度即可有效。

内源性的基因表达也可通过利用靶同源重组失活或敲除IL17RLP基因和/或其启动子来产生。(例如，参见Smithies等，自然317：230-234(1985)；Thomas & Capecchi，Cell 51：503-512(1987)；Thompson等，细胞5：313-321(1989)；每一部分通过引用在此被合并)。例如本发明的一个无功能的多核苷酸变体，被DNA同源物侧接于内源性多核苷酸序列(基因的编码区或调节区)的非功能性多核苷酸(或一个完全无关的DNA序列)，其可被用作带有或不带有选择性标记和/或隐性选择性标记来转染体内表达本发明的多肽的细胞。在另一个实施方案中，应用本领域公知的技术在含有但不表达目的基因的细胞中产生基因敲除。通过目的同源重组的DNA构建物的插入导致了靶基因的失活。此方法特别适用于修饰胚胎干细胞来产生失活靶基因的动物后代的研究和农业领域。(例如，见Thomas &Capecchi 1987和Thompson 1989，见上文)。然而该方法可通过直接给药或利用本领域公知的适宜的病毒载体在体内识别目的位点提供重组DNA构建物被常规性应用于人类。本段中所列举的文献在此通过引用被合并。

在另一个实施方案中，本发明的拮抗剂包括IL17RLP的可溶性形式(例如，显示于图1A，1B，和1C(SEQID NO：2)中的IL17RLP片段其包括全长受体细胞外区的配体连接区)。IL17RLP的此种可溶性形式，其可以自然存在和合成，通过与细胞表面联结形式的与IL-20或类IL-20配体相连的受体竞争拮抗IL17RLP介导的信号传导。本发明的拮抗剂也包括IL17RLP配体和IL17RLP-Fc融合蛋白的特异性抗体。

本发明也涉及包括本发明分离DNA分子的载体，用重组载体遗传操作的宿主和通过重组技术产生的Il17RLP多肽或其片段。该载体可为例如，噬菌体，质粒，病毒或逆转录病毒载体。逆转录病毒载体可能完成复制或复制缺陷。在后一种情况下，病毒增殖只发生在补体宿主细胞中。

多核苷酸可与一个带有在宿主内增殖选择性标记的载体相连。通常地，质粒载体被导入一种沉淀物，例如磷酸钙沉淀物，或一个带有电的脂类的复合物。如果载体是一个病毒，其可以在体外利用合适的包装细胞系包装然后导入宿主细胞。

DNA插入物将操作性的被连接到一个合适的启动子，例如噬菌体入PL启动子，大肠杆菌lac，trp，phoA和tac启动子，the SV40早期和晚期启动子以及逆转录病毒 LTRs启动子，等。其它适宜的启动子是本领域所公知的。表达构建物进一步含有转录起始位点，终止位点和，在转录区的用于翻译的核糖体结合位点。由构建物表达的转录本的编码部分将优选的在起始密码子位置包括一个转录起始密码子并在即将翻译的多肽的合适的末端部位包括一个终止密码子(UAA，UGA或UAG)。

如所显示的，表达的载体将优选的至少包括一个选择性标记。这样的标记包括二氢叶酸盐还原酶，对真核细胞培养物的G418或新霉素抗性以及对大肠杆菌和其它细菌的四环素，卡那霉素或氨苄青霉素抗性的基因。适当宿主的典型实施例包括但不限于细菌细胞，例如E.coli，链霉菌和鼠伤寒杆菌细胞；真菌细胞，例如酵母细胞；昆虫细胞，例如果蝇S2和秋粘虫Sf9细胞；动物细胞例如CHO，COS，293和Bowes黑瘤细胞；以及植物细胞。上述的宿主细胞的适宜的培养基和培养条件为本领域公知的。

用于细菌的优选载体包括pHE4-5，pQE7O，pQE6O和pQE-9(QIAGEN，Inc.，见上文)；pBS载体，Phagescript载体，Bluescript载体，pNH8A，pNH16a，pNH18A，pNH46A(Stratagene)；和ptrc99a，pKK223-3，pKK233-3，pDR54O，pRIT5(Ph armacia)。优选的真核载体为pWLNEO，pSV2CAT，pOG44，pXT1，和pSG(Stratagene)；和pSVK3，pBPV，pMSG和pSVL(Pharmacia)。其它的合适的载体也是本领域的技术人员公知的。

构建物导入宿主细胞可被磷酸钙转染，DEAE-右旋糖酐介导的转染，阳离子脂介导的转染，电穿孔，转导，感染，或其它的方法来实现。这样的方法描述于很多常规的实验手册(例如，Davis，等，分子生物学基本条理(1986))。

多肽可以以修饰的方式表达，例如融合蛋白，和可能不仅包括分泌信号还包括其它的异源功能区。例如一段额外的氨基酸区，特定的带电氨基酸，可在纯化或随后操作以及储藏的过程中被插入到多肽的N末端从而提高其在宿主细胞中的稳定性和持久性。而且肽部分也可被添加到多肽中有助于其纯化。这样的区域可在多肽的最后制备之前被移走。添加肽部分到多肽从而产生分泌或外排来提高稳定性并有助于纯化，是本领域所公知的常规技术。优选的融合蛋白包括一个来源免疫球蛋白的用于稳定和纯化蛋白的异源区。例如，EP-A-O 464 533(加拿大申请2045869)公开了含有免疫球蛋白的不同的不变区部分连同另一个人蛋白或其部分的融合蛋白。在很多情况下，融合蛋白的的Fc部分绝对有利于治疗和诊断并因此，例如产生提高的药代动力学特性(EP-A 0232 262)。另一方面，在一些应用中，人们希望融合蛋白以上述的优良方式表达，检测以及纯化后能够缺失Fc部分。在这种情况下，Fc部分显示出对治疗和诊断应用的阻碍，例如此时融合蛋白被用作免疫的抗原。在药物的发明中，如人蛋白质，例如hIL-5，被与Fc部分融合用于高产率的筛选方法来鉴定hIL-5的拮抗剂(Bennett，D.，等，J.MolecularRecognition 8：52-58(1995)；Johanson，K.，等，生物化学杂志270：9459-9471(1995))。

IL17RLP蛋白可通过已知的方法从重组细胞培养物中回收和纯化，包括硫酸铵或乙醇沉淀，酸提取，阴离子或阳离子交换层析法，磷酸纤维素层析，疏水作用层析法，亲合层析，羟磷灰石层析和植物凝血素层析。最优选的，高效液相色谱(″HPLC″)被用于纯化。本发明的多肽包括：天然物质纯化的产物，包括体液，组织和细胞，无论直接提取或培养；化学合成的产物；以及来自真核或原核宿主包括例如细菌，酵母，高等植物，昆虫和哺乳动物细胞的重组技术得到的产物，依赖于重组技术的宿主，本发明的多肽可能糖基化的或非糖基化。此外，本发明的多肽也可能包括一个起始修饰的甲硫氨酸残基，在一些情况下是宿主介导的结果。因此，本领域公知的通常由翻译起始密码子编码的N末端甲硫氨在所有的真核细胞中翻译后从任意的蛋白上高效地移走。尽管大多数的原核生物的大多数蛋白的N末端甲硫氨酸被高效地移走，但依赖于与该N末端甲硫氨酸共价连接的氨基酸的特性，有一些原核生物的蛋白的甲硫氨酸的移走是无效的。

除了包括含有此处所讨论的载体构建物的宿主细胞，本发明也包括初级次级，以及脊椎动物来源的，特别是哺乳动物来源的存活的宿主细胞，其被工程性缺失或替换内源性的遗传物质(例如，IL17RLP编码序列)，和/或包括可操作的与本发明的IL17RLP多核苷酸相连的遗传物质(例如，异源多核苷酸序列)，并且其激活，改变，和/或扩增内源性IL17RLP多核苷酸。例如本领域的公知技术通过同源重组将异源控制区(例如，启动子和/或增强子)和内源性IL17RLP多核苷酸序列可操作相连 (参见，例如，US专利号5,641,670，1997年6月24日授权国际公开WO 96/29411，公开于九月，26，1996；国际公开WO 94/12650，公开于8月4，1994；Koller等，Proc.Nati.Acad.Sci.USA 86：8932-8935(1989)；and Zijistra等，自然342：435-438(1989)，本段中所列举的文献在此通过引用被合并。

多肽和片段

本发明进一步提供了一种分离的IL17RLP多肽其具有由保藏的cDNA编码的氨基酸序列，或SEQ ID NO：2的氨基酸序列，或含有部分上述多肽的肽或多肽。

为了提高或改变IL17RLP的特性，利用蛋白质工程技术。本领域公知的DNA重组技术可用于产生新的突变蛋白或含有单个氨基酸取代，缺失，添加或融合蛋白的变体。如此修饰的多肽能够表现增强的活性或提高的稳定性。此外至少在一定的纯化和储藏条件下，它们能被高产量的纯化并表现出比相应的天然多肽更好的溶解性。

例如，对很多蛋白而言，包括膜相连蛋白或一个分泌蛋白的成熟形式的细胞外区，本领域公知的一个或多个氨基酸从N末端或C末端缺失并不本质上降低其生物功能。例如，Ron及其合作者(生化杂志，268：2984-2988(1993))报道即使3，8或27个N末端氨基酸从氨基缺失该修饰KGF蛋白仍具有肝素结合活性。在此情况下，本发明的蛋白，是白介素(IL)-17受体多肽家族的成员，从N末端的氨基酸直至SEQ ID NO：2的位置5处的半胱氨酸残基的缺失仍然保持一些生物活性例如配体结合或调节靶细胞的活性。包括SEQ ID NO：2位置5处的半胱氨酸残基的N末端进一步缺失的多肽将不再保持这些生物活性，因为众所周知在鼠IL17RLP受体多肽中该残基可能对于形成二硫桥是必需的，该二硫桥提供结构的稳定性其对于配基结合以及启动相应的信号转导途径是必需的。

然而，蛋白N末端的一个或多个氨基酸的缺失即使导致该蛋白一个或多个生物功能的缺失修饰，其它的生物活性依然存在。因此当少数大多数的蛋白的完整，成熟和细胞外区的残其被从N末端移走，诱导和/或结合抗体识别蛋白的全部，成熟或细胞外区域的短缩蛋白的活性将被保持。一个特定的缺少N末端残基的完整蛋白是否保持这些免疫活性可被在此处描述的常规方法和本领域公知的方法很容易的测定。

相应地，本发明进一步提供了具有从显示于SEQ ID NO：2的IL17RLP的氨基酸序列的N末端开始到位置5处的半胱氨酸残基的一个或多个从氨基缺失的多肽以及编码该种多肽的多核苷酸。特别的，本发明提供了含有SEQ ID NO：2的n¹-407残基的氨基酸序列的多肽，其中n¹是一个-19到5范围的整数，5为完整IL17RLP多肽(显示于SEQ ID NO：2)N末端的被认为是IL17RLP蛋白配体结合活性必需的第一个残基的位置。

更特别的，本发明提供了编码具有SEQ ID NO：2的-18-407，-17-407，-16-407，-15-407，-14-407，-13-407，-12-407，-11-407，-10-407，-9-407，-8-407，-7-407，-6-407，-5-407，-4-407，-3-407，-2-407，-1-407，1-407，2-407，3-407，4-407，和5-407的残基的氨基酸序列的多肽的多核苷酸。也提供编码这些多肽的多核苷酸。

相似的，很多C末端的缺失突变体的生物功能的实施例也是公知的。例如γ干扰素从蛋白的C末端缺失8到10个氨基酸残基其将表现出10倍高的活性(Dobeli，等，J.Biotechnology 7：199-216(1988))。在此情况下，本发明的蛋白，是白介素(IL)-17受体多肽家族的成员，从C末端的氨基酸直至SEQ ID NO：2的位置340处的半胱氨酸残基的缺失仍然保持一些生物活性例如配体结合的活性。包括SEQ ID NO：2位置340处的半胱氨酸残基的C末端进一步缺失的多肽将不再保持这些生物活性，因为众所周知在鼠IL17RLP受体多肽中该残基可能对于形成二硫桥是必需的，该二硫桥提供结构的稳定性其对于配基结合以及起始相应的信号转导途径是必需的。

然而，蛋白C末端的一个或多个氨基酸的缺失即使导致该蛋白一个或多个生物功能的缺失修饰，但其它的生物活性依然存在。因此当少于大多数的蛋白的完整，成熟和细胞外区的残基被从C末端移走，诱导和/或结合抗体识别蛋白的全部，成熟或细胞外区域的短缩蛋白的活性将被保持。特定的缺少C末端残基的完整蛋白是否保持这些免疫活性可通过在此处描述的常规方法和本领域公知的方法很容易的被测定。

相应地，本发明进一步提供了具有从显示于SEQ ID NO：2的IL17RLP的氨基酸序列的C末端开始到位置340处的半胱氨酸残基的一个或多个从氨基缺失的多肽以及编码该种多肽的多核苷酸。特别的，本发明提供了含有SEQ ID NO：2的-19-m¹残基的氨基酸序列的多肽，其中m¹是一个340到407范围的整数，340残基为全长IL17RLP多肽(显示于SEQ ID NO：2)C末端的被认为是IL17RLP蛋白传递其细胞外信号到细胞内所必需的第一个残基的位置。

更特别的，本发明提供了编码具有SEQ ID NO：2的-19-340，-19-341，-19-342，-19-343，-19-344，-19-345，-19-346，-19-347，-19-348，-19-349，-19-350，-19-351，-19-352，-19-353，-19-354，-19-355，-19-356，-19-357，-19-358，-19-359，-19-360，-19-361，-19-362，-19-363，-19-364，-19-365，-19-366，-19-367，-19-368，-19-369，-19-370，-19-371，-19-372，-19-373，-19-374，-19-375，-19-376，-19-377，-19-378，-19-379，-19-380，-19-381，-19-382，-19-383，-19-384，-19-385，-19-386，-19-387，-19-388，-19-389，-19-390，-19-391，-19-392，-19-393，-19-394，-19-395，-19-396，-19-397，-19-398，-19-399，-19-400，-19-401，-19-402，-19-403，-19-404，-19-405，-19-406，以及-19-407的残基的氨基酸序列的多肽的多核苷酸。也提供编码这些多肽的多核苷酸。

本发明也提供具有在C末端和N末端均缺失的一个或多个氨基酸的多肽，其通常被描述为具有SEQ ID NO：2的n¹-m¹的残基，其中的n¹和m¹为如上所述的整数。

本发明也包括编码含有部分由保藏在ATCC保藏号为No.209198的cDNA克隆编码的完整IL17RLP氨基酸序列的多肽的核苷酸，在该部分中从由保藏在ATCC保藏号为No.209198的cDNA克隆编码的完整氨基酸序列的N末端缺失1到大约23个氨基酸，或由保藏在ATCC保藏号为No.209198的cDNA克隆编码的从C末端1到67个氨基酸的缺失，或任意上述N末端和C末端缺失的联合。所有编码上述缺失突变体多肽的多核苷酸形式也被提供。

如上所述，蛋白N末端的一个或多个氨基酸的缺失即使导致该蛋白一个或多个生物功能的缺失修饰，其它的生物活性依然存在。因此当少于大多数的蛋白的完整，成熟和细胞外区的残基被从N末端移走，诱导和/或结合抗体识别蛋白的全部，成熟或细胞外区域的短缩IL17RLP蛋白的活性将被保持。一个特定的缺少N末端残基的完整蛋白是否保持这些免疫活性可用在此处描述的常规方法和本领域公知的方法很容易的被测定。很可能具有大量N末端氨基酸残基缺失的IL17RLP变体将依然保持一些生物或免疫原活性。实际上，含有6个这样少的IL17RLP氨基酸残基的肽也能激发免疫反应。

相应地，本发明进一步提供了具有从显示于SEQ ID NO：2的IL17RLP的氨基酸序列的从N末端开始到位置421处的天门冬氨酸残基的一个或多个氨基缺失的多肽以及编码该种多肽的多核苷酸。特别的，本发明提供了含有显示于图1A，1B和1C(SEQ ID NO：2)的n²-426残基的氨基酸序列的多肽，其中n²是一个2到421范围的整数，422为全IL17RLP多肽(显示于SEQ ID NO：2)N末端的被认为是IL17RLP蛋白的免疫原活性必需的第一个残基的位置。

更特别的，本发明提供了编码含有，或由下述显示于图1A，1B和1C(其与SEQ ID NO：2的序列相同，除了图1A，1B和1C的氨基酸残基从N末端到C末段的连续编号为从1到426，而SEQ ID NO：2中的氨基酸残基连续编号为-19到407来反映预测的信号肽的位置)的残基的氨基酸序列组成的多肽的多核苷酸：S-2到L-426；L-3到L-426；VA到L-426；L-5到L-426；L-6到L-426；5-7到L-426；L-8到L-426；A-9到L-426；A-10到L-426；L-11到L-426；C-12到L-426；R-13到L-426；S-14到L-426；A-15到L-426；V-16到L-426；P-17到L-426；R-18到L-426；E-19到L-426；P-20到L-426；T-21到L-426；V-22到L-426；Q-23到L-426；C-24到L-426；G-25到L-426；S-26到L-426；E-27到L-426；T-28到L-426；G-29到L-426；P-30到L-426；S-31到L-426；P-32到L-426；E-33到L-426；W-34到L-426；M-35到L-426；L-36到L-426；Q-37到L-426；H-38到L-426；D-39到L-426；L-40到L-426；I-41到L-426；P-42到L-426；G-43到L-426；D-44到L-426；L-45到L-426；R-46到L-426；D-47到L-426；L-48到L-426；R-49到L-426；V-50到L-426；E-51到L-426；P-52到L-426；V-53到L-426；T-54到L-426；T-55到L-426；S-56到L-426；V-57到L-426；A-58到L-426；T-59到L-426；G-60到L-426；D-61到L-426；Y-62到L-426；S-63到L-426；I-64到L-426；L-65到L-426；M-66到L-426；N-67到L-t26；V-68到L-426；S-69到L-426；W-70到L-426；V-71到L-426；L-72到L-426；R-73到L-426；A-74到L-426；D-75到L-426；A-76到L-426；S-77到L-426；I-78到L-426；R-79到L-426；L-80到L-426；L-81到L-426；K-82到L-426；A-83到L-426；T-84到L-426；K-85到L-426；I-86到L-426；C-87到L-426；V-88到L-426；T-89到L-426；G-90到L-426；K-91到L-426；S-92到L-426；N-93到L-426；F-94到L-426；Q-95到-L-426；S-96到L-426；Y-97到L-426；S-98到L-426；C-99到L-426；V-100到L-426；R-101到L-426；C-102到L-426；N-103到L-426；Y-104到L-426；T-105到L-426；E-106到L-426；A-107到L-426；F-108到L-426；Q-109到L-426；T-110到L-426；Q-111到L-426；T-112到L-426；R-113到L-426；P-114到L-426；S-115到L-426；G-116到L-426；G-117到L-426；K-118到L-426；W-119到L-426；T-120到L-426；F-121到L-426；S-122到L-426；Y-123到L-426；I-124到L-426；G-125到L-426；F-126到L-426；P-127到L-426；V-128到L-426；E-129到L-426；L-130到L-426；N-131到L-426；T-132到L-426；V-133到L-426；Y-134到L-426；F-135到L-426；I-136到L-426；G-137到L-426；A-138到L-426；H-139到L-426；N-140到L-426；I-141到L-426；P-142到L-426；N-143到L-426；A-144到L-426；N-145到L-426；M-146到L-426；N-147到L-426；E-148到L-426；D-149到L-426；G-150到L-426；P-151到L-426；S-152到L-426；M-153到L-426；S-154到L-426；V-155到L-426；N-156到L-426；F-157到L-426；T-158到L-426；S-159到L-426；P-160到L-426；G-161到L-426；C-162到L-426；L-163到L-426；D-164到L-426；H-165到L-426；I-166到L-426；M-167到L-426；K-168到L-426；Y-169到L-426；K-170到L-426；K-171到L-426；K-172到L-426；C-173到L-426；V-174到L-426；K-175到L-426；A-176到L-426；G-177到L-426；S-178到L-426；L-179到L-426；W-180到L-426；D-181到L-426；P-182到L-426；N-183到L-426；I-184到L-426；T-185到L-426；A-186到L-426；C-187到L-426；K-188到L-426；K-189到L-426；N-190到L-426；E-191到L-426；E-192到L-426；T-193到L-426；V-194到L-426；E-195到L-426；V-196到L-426；N-197到L-426；F-198到L-426；T-199到L-426；T-200到L-426；T-201到L-426；P-202到L-426；L-203到L-426；G-204到L-426；N-205到L-426；R-206到L-426；Y-207到L-426；M-208到L-426；A-209到L-426；L-210到L-426；I-211到L-426；Q-212到L-426；H-213到L-426；S-214到L-426；T-215到L-426；I-216到L-426；I-217到L-426；G-218到L-426；F-219到L-426；S-220到L-426；Q-221到L-426；V-222到L-426；F-223到L-426；E-224到L-426；P-225到L-426；H-226到L-426；Q-227到L-426；K-228到L-426；K-229到L-426；Q-230到L-426；T-231到L-426；R-232到L-426；A-233到L-426；S-234到L-426；V-235到L-426；V-236到L-426；I-237到L-426；P-238到L-426；V-239到L-426；T-240到L-426；G-241到L-426；D-242到L-426；S-243到L-426；E-244到L-426；G-245到L-426；A-246到L-426；T-247到L-426；V-248到L-426；Q-249到L-426；L-250到L-426；T-251到L-426；P-252到L-426；Y-253到L-426；F-254到L-426；P-255到L-426；T-256到L-426；C-257到L-426；G-258到L-426；S-259到L-426；D-260到L-426；C-261到L-426；I-262到L-426；R-263到L-426；H-264到L-426；K-265到L-426；G-266到L-426；T-267到L-426；V-268到L-426；V-269到L-426；L-270到L-426；C-271到L-426；P-272到L-426；Q-273到L-426；T-274到L-426；G-275到L-426；V-276到L-426；P-277到L-426；F-278到L-426；P-279到L-426；L-280到L-426；D-281到L-426；N-282到L-426；N-283到L-426；K-284到L-426；S-285到L-426；K-286到L-426；P-287到L-426；G-288到L-426；G-289到L-426；W-290到L-426；L-291到 L-426；P-292到L-426；L-293到L-426；L-294到L-426；L-295到L-426；L-296到L-426；S-297到L-426；L-298到L-426；L-299到L-426；V-300到L-426；A-301到L-426；T-302到L-426；W-303到L-426；V-304到L-426；L-305到L-426；V-306到L-426；A-307到L-426；G-308到L-426；I-309到L-426；Y-310到L-426；L-311到L-426；M-312到L-426；W-313到L-426；R-314到L-426；H-315到L-426；E-316到L-426；R-317到L-426；I-318到L-426；K-319到L-426；K-320到L-426；T-321到L-426；S-322到L-426；F-323到L-426；S-324到L-426；T-325到L-426；T-326到L-426；T-327到L-426；L-328到L-426；L-329到L-426；P-330到L-426；P-331到L-426；1-332到L-426；K-333到L-426；V-334到L-426；L-335到L-426；V-336到L-426；V-337到L-426；Y-338到L-426；P-339到L-426；S-340到L-426；E-341到L-426；I-342到L-426；C-343到L-426；F-344到L-426；H-345到L-426；H-346到L-426；T-347到L-426；I-348到L-426；C-349到L-426；Y-350到L-426；F-351到L-426；T-352到L-426；E-353到L-426；F-354到L-426；L-355到L-426；Q-356到L-426；N-357到L-426；H-358到L-426；C-359到L-426；R-360到L-426；S-361到L-426；E-362到L-426；V-363到IL-426；I-364到L-426；L-365到L-426；E-366到L-426；K-367到L-426；W-368到L-426；Q-369到L-426；K-370到L-426；K-371到L-426；K-372到L-426；I-373到L-426；A-374到L-426；E-375到L-426；M-376到L-426；G-377到L-426；P-378到L-426；V-379到L-426；Q-380到L-426；W-381到L-426；L-382到L-426；A-383到L-426；T-384到L-426；Q-385到L-426；K-386到L-426；K-387到L-426；A-388到L-426；A-389到L-426；D-390到L-426；K-391到L-426；V-392到L-426；V-393到L-426；F-394到L-426；L-395到L-426；L-396到L-426；S-397到L-426；N-398到L-426；D-399到L-426；V-400到L-426；N-401到L-426；S-402到L-426；V-403到L-426；C-404到L-426；D-405到L-426；S-406到L-426；T-407到L-426；C-408到L-426；G-409到L-426；K410到L-426；S-411到L-426；E-412到L-426；G-413到L-426；S-414到L-426；P-415到L-426；S-416到L-426；E-417到L-426；N-418到L-426；S-419到L-426；Q-420到L-426；以及D-421到L-426。由这些多核苷酸编码的多肽也包含在本发明中。

如上所述，蛋白C末端的一个或多个氨基酸的缺失即使导致该蛋白一个或多个生物功能的缺失修饰，其它的生物活性依然存在。因此当少数大多数的蛋白的完整，成熟和细胞外区的残基被从N末端移走，诱导和/或结合抗体识别蛋白的全部，成熟或细胞外区域的短缩IL17RLP蛋白变体的活性将被保持。一个特定的缺少C末端残基的完整蛋白是否保持这些免疫活性可用在此处描述的常规方法和本领域公知的方法很容易的被测定。很可能具有大量C末端氨基酸残基缺失的IL17RLP变体将依然保持一些生物或免疫原活性。实际上，含有6个这样少的IL17RLP氨基酸残基的肽也能激发免疫反应。

相应地，本发明进一步提供了具有从显示于SEQ ID NO：2的IL17RLP的氨基酸序列的从C末端开始到位置6处的亮氨酸残基的一个或多个氨基缺失的多肽以及编码该种多肽的多核苷酸。特别的，本发明提供了含有显示于SEQ ID NO：2的1-m²残基的氨基酸序列的多肽，其中m²是一个6到426范围的整数，位置6为完整IL17RLP多肽C末端的被认为是IL17RLP蛋白的免疫原活性必需的第一个残基的位置。

更特别的，本发明提供了编码含有，或由下述显示于图1A，1B和1C(其与SEQ ID NO：2的序列相同，除了图1A，1B和1C的氨基酸残基从N末端到C末段的连续编号为从1到426，而SEQ ID NO：2中的氨基酸残基连续编号为-19到407来反映预测的信号肽的位置)的残基的氨基酸序列组成的多肽的多核苷酸：M-1到C-425；M-1到P-424；M-1到S-423；M-1到S-422；M-1到D421；M-1到Q420；M-1到S-419；M-1到N-418；M-1到E-417；M-1到S-416；M-1到P-415；M-1到S-414；M-1到G-413；M-1到E-412；M-1到S-411；M-1到K-410；M-1到G-409；M-1到C-408；M-1到T-407；M-1到G-406；M-1到D-405；M-1到C-404；M-1到V-403；M-1到S-402；M-1到N401；M-1到V400；M-1到D-399；M-1到N-398；M-1到S-397；M-1到L-396；M-1到L-395；M-1到F-394；M-1到V-393；M-1到V-392；M-1到K-391；M-1到D-390；M-1到A-389；M-1到A-388；M-1到K-387；M-1到K-386；M-1到Q-385；M-1到T-384；M-1到A-383；M-1到L-382；M-1到W-381；M-1到Q-380；M-1到V-379；M-1到P-378；M-1到G-377；M-1到M-376；M-1到E-375；M-1到A-374；M-1到I-373；M-1到K-372；M-1到K-371；M-1到K-370；M-1到Q-369；M-1到W-368；M-1到K-367；M-1到E-366；M-1到L-365；M-1到I-364；M-1到V-363；M-1到E-362；M-1到S-361；M-1到R-360；M-1到C-359；M-1到H-358；M-1到N-357；M-1到Q-356；M-1到L-355；M-1到F-354；M-1到E-353；M-1到T-352；M-1到F-351；M-1到Y-350；M-1到C-349；M-1到I-348；M-1到T-347；M-1到H-346；M-1到H-345；M-1到F-344；M-1到C-343；M-1到I-342；M-1到E-341；M-1到S-340；M-1到P-339；M-1到Y-338；M-1到V-337；M-1到V-336；M-1到L-335；M-1到V-334；M-1到K-333；M-1到I-332；M-1到P-331；M-1到P-330；M-1到L-329；M-1到L-328；M-1到T-327；M-1到T-326；M-1到T-325；M-1到S-324；M-1到F-323；M-1到S-322；M-1到T-321；M-1到K-320；M-1到K-319；M-1到I-318；M-1到R-317；M-1到E-316；M-1到H-315；M-1到R-314；M-1到W-313；M-1到M-312；M-1到L-311；M-1到Y-310；M-1到I-309；M-1到G-308；M-1到A-307；M-1到V-306；M-1到L-305；M-1到V-304；M-1到W-303；M-1到T-302；M-1到A-301；M-1到V-300；M-1到L-299；M-1到L-298；M-1到S-297；M-1到L-296；M-1到L-295；M-1到L-294；M-1到L-293；M-1到P-292；M-1到L-291；M-1到W-290；M-1到G-289；M-1到G-288；M-1到P-287；M-1到K-286；M-1到S-285；M-1到K-284；M-1到N-283；M-1到N-282；M-1到D-281；M-1到L-280；M-1到P-279；M-1到F-278；M-1到P-277；M-1到V-276；M-1到G-275；M-1到T-274；M-1到Q-273；M-1到P-272；M-1到C-271；M-1到L-270；M-1到V-269；M-1到V-268；M-1到T-267；M-1到G-266；M-1到K-265；M-1到R-264；M-1到R-263；M-1到1-262；M-1到C-261；M-1到D-260；M-1到S-259；M-1到G-258；M-1到C-257；M-1到T-256；M-1到P-255；M-1到F-254；M-1到Y-253；M-1到P-252；M-1到T-251；M-1到L-250；M-1到Q-249；M-1到V-248；M-1到T-247；M-1到A-246；M-1到G-245；M-1到E-244；M-1到S-243；M-1到D-242；M-1到G-241；M-1到T-240；M-1到V-239；M-1到P-238；M-1到I-237；M-1到V-236；M-1到Y-235；M-1到S-234；M-1到A-233；M-1到R-232；M-1到T-231；M-1到Q-230；M-1到K-229；M-1到K-228；M-1到Q-227；M-1到H-226；M-1到P-225；M-1到E-224；M-1到F-223；M-1到V-222；M-1到Q-221；M-1到S-220；M-1到F-219；M-1到G-218；M-1到I-217；M-1到I-216；M-1到T-215；M-1到S-214；M-1到H-213；M-1到Q-212；M-1到I-211；M-1到L-210；M-1到A-209；M-1到M-208；M-1到Y-207；M-1到R-206；M-1到N-205；M-1到G-204；M-1到L-203；M-1到P-202；M-1到T-201；M-1到T-200；M-1到T-199；M-1到F-198；M-1到N-197；M-1到V-196；M-1到E-195；M-1到V-194；M-1到T-193；M-1到E-192；M-1到E-191；M-1到N-190；M-1到K-189；M-1到K-188；M-1到C-187；M-1到A-186；M-1到T-185；M-1到I-184；M-1到N-183；M-1到P-182；M-1到D-181；M-1到W-180；M-1到L-179；M-1到S-178；M-1到G-177；M-1到A-176；M-1到K-175；M-1到V-174；M-1到C-173；M-1到K-172；M-1到K-171；M-1到K-170；M-1到Y-169；M-1到K-168；M-1到M-167；M-1到I-166；M-1到H-165；M-1到D-164；M-1到L-163；M-1到C-162；M-1到G-161；M-1到P-160；M-1到S-159；M-1到T-158；M-1到F-157；M-1到N-156；M-1到V-155；M-1到S-154；M-1到M-153；M-1到S-152；M-1到P-151；M-1到G-150；M-1到D-149；M-1到E-148；M-1到N-147；M-1到M-146；M-1到N-145；M-1到A-144；M-1到N-143；M-1到P-142；M-1到I-141；M-1到N-140；M-1到H-139；M-1到A-138；M-1到G-137；M-1到I-136；M-1到F-135；M-1到Y-134；M-1到V-133；M-1到T-132；M-1到N-131；M-1到L-130；M-1到E-129；M-1到V-128；M-1到P-127；M-1到F-126；M-1到G-125；M-1到I-124；M-1到Y-123；M-1到S-122；M-1到F-121；M-1到T-120；M-1到W-119；M-1到K-118；M-1到G-117；M-1到G-116；M-1到S-115；M-1到P-114；M-1到R-113；M-1到T-112；M-1到Q-111；M-1到T-110；M-1到Q-109；M-1到F-108，M-1到A-107；M-1到E-106；M-1到T-105；M-1到Y-104；M-1到N-103；M-1到C-102；M-1到R-101；M-1到V-100；M-1到C-99；M-1到S-98；M-1到Y-97；M-1到S-96；M-1到Q-95；M-1到F-94；M-1到N-93；M-1到S-92；M-1到K-91；M-1到G-90；M-1到T-89；M-1到V-88；M-1到C-87；M-1到I-86；M-1到K-85；M-1到T-84；M-1到A-83；M-1到K-82；M-1到L-81；M-1到L-80；M-1到R-79；M-1到I-78；M-1到S-77；M-1到A-76；M-1到D-75；M-1到A-74；M-1到R-73；M-1到L-72；M-1到V-71；M-1到W-70；M-1到S-69；M-1到V-68；M-1到N-67；M-1到M-66；M-1到L-65；M-1到I-64；M-1到S-63；M-1到Y-62；M-1到D-61；M-1到G-60；M-1到T-59；M-1到A-58；M-1到V-57；M-1到S-56；M-1到T-55；M-1到T-54；M-1到V-53；M-1到P-52；M-1到E-51；M-1到V-50；M-1到R-49；M-1到L-48；M-1到D-47；M-1到R-46；M-1到L-45；M-1到D-44；M-1到G-43；M-1到P-42；M-1到I-41；M-1到L-40；M-1到D-39；M-1到H-38；M-1到Q-37；M-1到L-36；M-1到M-35；M-1到W-34；M-1到E-33；M-1到P-32；M-1到S-31；M-1到P-30；M-1到G-29；M-1到T-28；M-1到E-27；M-1到S-26；M-1到G-25；M-1到C-24；M-1到Q-23；M-1到V-22；M-1到T-21；M-1到P-20；M-1到E-19；M-1到R-18；M-1到P-17；M-1到V-16；M-1到A-15；M-1到S-14；M-1到R-13；M-1到C-12；M-1到L-11；M-1到A-10；M-1到A-9；M-1到L-8；M-1到S-7；和M-1到L-6。由这些多核苷酸编码的多肽也包含在本发明中。

本发明也提供具有在IL17RLP多肽的C末端和N末端均缺失的一个或多个氨基酸的多肽，其通常被描述为具有图1A，1B和1C(SEQID NO：2)的n²-m²的残基，其中的n²和m²为如上所述的整数。

如上所述，蛋白的N末端的一个或多个氨基酸的缺失即使导致该蛋白一个或多个生物功能的缺失修饰，其它的生物活性依然存在。因此当少于大多数的IL17RLP蛋白的细胞外区的残基被从N末端移走，诱导和/或结合抗体识别IL17RLP蛋白的细胞外区域的短缩IL17RLP变体的活性将被保持。特定的缺少N末端残基的IL17RLP蛋白的细胞外区是否保持这些免疫活性可用在此处描述的常规方法和本领域公知的方法很容易的被测定。很可能具有大量N末端氨基酸残基缺失的IL17RLP变体将依然保持一些生物或免疫原活性。实际上，含有6个这样少的IL17RLP蛋白细胞外区域的氨基酸残基的肽也能激发免疫反应。

相应地，本发明进一步提供了具有从显示于SEQ ID NO：2的IL17RLP细胞外区域的氨基酸序列的从N末端开始到位置421处的天门冬氨酸残基的一个或多个残基缺失的多肽以及编码该种多肽的多核苷酸。特别的，本发明提供了含有显示于图1A，1B和1C(SEQID NO：2)的n³-426残基的氨基酸序列的多肽，其中n³是一个2到421范围的整数，位置422为全IL17RLP多肽N末端的被认为到少是IL17RLP蛋白的免疫原活性必需的第一个残基的位置。

更特别的，本发明提供了编码含有，或由下述显示于图1A，1B和1C(其与SEQ ID NO：2的序列相同，除了图1A，1B和1C的氨基酸残基从N末端到C末段的连续编号为从1到426，而SEQ ID NO：2中的氨基酸残基连续编号为-19到407来反映预测的信号肽的位置)的残基的氨基酸序列组成的多肽的多核苷酸：A-15到W-290；V-16到W-290；P-17到W-290；R-18到W-290；E-19到W-290；P-20到W-290；T-21到W-290；V-22到W-290；Q-23到W-290；C-24到W-290；G-25到W-290；S-26到W-290；E-27到W-290；T-28到W-290；G-29到W-290；P-30到W-290；S-31到W-290；P-32到W-290；E-33到W-290；W-34到W-290；M-35到W-290；L-36到W-290；Q-37到W-290；H-38到W-290；D-39到W-290；L-40到W-290；I-41到W-290；P-42到W-290；G-43到W-290；D-44到W-290；L-45到W-290；R-46到W-290；D-47到W-290；L-48到W-290；R-49到W-290；V-50到W-290；E-51到W-290；P-52到W-290；V-53到W-290；T-54到W-290；T-55到W-290；S-56到W-290；V-57到W-290；A-58到W-290；T-59到W-290；G-60到W-290；D-61到W-290；Y-62到W-290；S-63到W-290；I-64到W-290；L-65到W-290；M-66到W-290；N-67到W-290；V-68到W-290；S-69到W-290；W-7O到W-290；V-71到W-290；L-72到W-290；R-73到W-290；A-74到W-290；D-75到W-290；A-76到W-290；S-77到W-290；I-78到W-290；R-79到W-290；L-80到W-290；L-81到W-290；K-82到W-290；A-83到W-290；T-84到W-290；K-85到W-290；I-86到W-290；C-87到W-290；V-88到W-290；T-89到W-290；G-90到W-290；K-91到W-290；S-92到W-290；N-93到W-290；F-94到W-290；Q-95到W-290；S-96到W-290；Y-97到W-290；S-98到W-290；C-99到W-290；V-100到W-290；R-101到W-290；C-102到W-290；N-103到W-290；Y-104到W-290；T-105到W-290；E-106到W-290；A-107到W-290；F-108到W-290；Q-109到W-290；T-110到W-290；Q-111到W-290；T-112到W-290；R-113到W-290；P-114到W-290；S-115到W-290；G-116到W-290；G-117到W-290；K-118到W-290；W-119到W-290；T-120到W-290；F-121到W-290；S-122到W-290；Y-123到W-290；I-124到W-290；G-125到W-290；F-126到W-290；P-127到W-290；V-128到W-290；E-129到W-290；L-130到W-290；N-131到W-290；T-132到W-290；V-133到W-290；Y-134到W-290；F-135到W-290；I-136到W-290；G-137到W-290；A-138到W-290；H-139到W-290；N-140到W-290；I-141到W-290；P-142到W-290；N-143到W-290；A-144到W-290；N-145到W-290；M-146到W-290；N-147到W-290；E-148到W-290；D-149到W-290；G-150到W-290；P-151到W-290；S-152到W-290；M-153到W-290；S-154到W-290；V-155到W-290；N-156到W-290；F-157到W-290；T-158到W-290；S-159到W-290；P-160到W-290；G-161到W-290；C-162到W-290；L-163到W-290；D-164到W-290；H-165到W-290；I-166到W-290；M-167到W-290；K-168到W-290；Y-169到W-290；K-170到W-290；K-171到W-290；K-172到W-290；C-173到W-290；V-174到W-290；K-175到W-290；A-176到W-290；G-177到W-290；S-178到W-290；L-179到W-290；W-180到W-290；D-181到W-290；P-182到W-290；N-183到W-290；I-184到W-290；T-185到W-290；A-186到W-290；C-187到W-290；K-188到W-290；K-189到W-290；N-190到W-290；E-191到W-290；E-192到W-290；T-193到W-290；V-194到W-290；E-195到W-290；V-196到W-290；N-197到W-290；F-198到W-290；T-199到W-290；T-200到W-290；T-201到W-290；P-202到W-290；L-203到W-290；G-204到W-290；N-205到W-290；R-206到W-290；Y-207到W-290；M-208到W-290；A-209到W-290；L-210到W-290；I-211到W-290；Q-212到W-290；H-213到W-290；S-214到W-290；T-215到W-290；I-216到W-290；I-217到W-290；G-218到W-290；F-219到W-290；S-220到W-290；Q-221到W-290；V-222到W-290；F-223到W-290；E-224到W-290；P-225到W-290；H-226到W-290；Q-227到W-290；K-228到W-290；K-229到W-290；Q-230到W-290；T-231到W-290；R-232到W-290；A-233到W-290；S-234到W-290；V-235到W-290；V-236到W-290；I-237到W-290；P-238到W-290；V-239到W-290；T-240到W-290；G-241到W-290；D-242到W-290；S-243到W-290；E-244到W-290；G-245到W-290；A-246到W-290；T-247到W-290；V-248到W-290；Q-249到W-290；L-2S0到W-290；T-251到W-290；P-252到W-290；Y-253到W-290；F-254到W-290；P-255到W-290；T-256到W-290；C-257到W-290；G-258到W-290；S-259到W-290；D-260到W-290；C-261到W-290；I-262到W-290；R-263到W-290；H-264到W-290；K-265到W-290；G-266到W-290；T-267到W-290；V-268到W-290；V-269到W-290；L-270到W-290；C-271到W-290；P-272到W-290；Q-273到W-290；T-274到W-290；G-275到W-290；V-276到W-290；P-277到W-290；F-278到W-290；P-279到W-290；L-280到W-290；D-281到W-290；N-282到W-290；N-283到W-290；K-284到W-290；以及S-285到W-290。由这些多核苷酸编码的多肽也包含在本发明中。

如上所述，IL17RLP蛋白的细胞外区域的C末端的一个或多个氨基酸的缺失即使导致该蛋白一个或多个生物功能的缺失修饰，其它的生物活性依然存在。因此当少于大多数的IL17RLP蛋白的细胞外区的残基被从C末端移走，其诱导和/或结合抗体识别IL17RLP蛋白的细胞外区域的短缩IL17RLP变体的活性仍将被保持。一个特定的缺少C末端残基的IL17RLP蛋白的细胞外区是否保持这些免疫活性可用在此处描述的常规方法和本领域公知的方法很容易的被测定。很可能具有大量C末端氨基酸残基缺失的IL17RLP变体将依然保持一些生物或免疫原活性。实际上，含有6个这样少的IL17RLP蛋白的细胞外区域的氨基酸残基的肽也能激发免疫反应。

相应地，本发明进一步提供了具有从显示于SEQ ID NO：2的IL17RLP细胞外区域的氨基酸序列的从C末端开始到位置6处的亮氨酸残基的一个或多个残基缺失的多肽以及编码该种多肽的多核苷酸。特别的，本发明提供了含有SEQID NO：2的1-m³残基的氨基酸序列的多肽，其中m³是一个6到426范围的整数，6为全IL17RLP多肽N末端的第一个残基的位置其被认为至少是IL17RLP蛋白的免疫原活性必需的。

更特别的，本发明提供了编码含有，或由下述显示于图1A，1B和1C(其与SEQ ID NO：2的序列相同，除了图1A，1B和1C的氨基酸残基从N末端到C末段的连续编号为从1到426，而SEQ ID NO：2中的氨基酸残基连续编号为-19到407来反映预测的信号肽的位置)的残基的氨基酸序列组成的多肽的多核苷酸：A-15到W-290；A-15到G-289；A-15到G-288；A-15到P-287；A-15到K-286；A-15到S-285；A-15到K-284；A-15到N-283；A-15到N-282；A-15到D-281；A-15到L-280；A-15到P-279；A-15到F-278；A-15到P-277；A-15到V-276；A-15到G-275；A-15到T-274；A-15到Q-273；A-15到P-272；A-15到C-271；A-15到L-270；A-15到V-269；A-15到V-268；A-15到T-267；A-15到G-266；A-15到K-265；A-15到H-264；A-15到R-263；A-15到I-262；A-15到C-261；A-15到D-260；A-15到S-259；A-15到G-258；A-15到C-257；A-15到T-256；A-15到P-255；A-15到F-254；A-15到Y-253；A-15到P-252；A-15到T-251；A-15到L-250；A-15到Q-249；A-15到V-248；A-15到T-247；A-15到A-246；A-15到G-245；A-15到E-244；A-15到S-243；A-15到D-242；A-15到G-241；A-15到T-240；A-15到V-239；A-15到P-238；A-15到I-237；A-15到V-236；A-15到V-235；A-15到S-234；A-15到A-233；A-15到R-232；A-15到T-231；A-15到Q-230；A-15到K-229；A-15到K-228；A-15到Q-227；A-15到H-226；A-15到P-225；A-15到E-224；A-15到F-223；A-15到V-222；A-15到Q-221；A-15到S-220；A-15到F-219；A-15到G-218；A-15到I-217；A-15到I-216；A-15到T-215；A-15到S-214；A-15到H-213；A-15到Q-212；A-15到I-211；A-15到L-210；A-15到A-209；A-15到M-208；A-15到Y-207；A-15到R-206；A-15到N-205；A-15到G-204；A-15到L-203；A-15到P-202；A-15到T-201；A-15到T-200；A-15到T-199；A-15到F-198；A-15到N-197；A-15到V-196；A-15到E-195；A-15到V-194；A-15到T-193；A-15到E-192；A-15到E-191；A-15到N-190；A-15到K-189；A-15到K-188；A-15到C-187；A-15到A-186；A-15到T-185；A-15到I-184；A-15到N-183；A-15到P-182；A-15到D-181；A-15到W-180；A-15到L-179；A-15到S-178；A-15到G-177；A-15到A-176；A-15到K-175；A-15到V-174；A-15到C-173；A-15到K-172；A-15到K-171；A-15到K-170；A-15到Y-169；A-15到K-168；A-15到A-167；A-15到I-166；A-15到H-165；A-15到D-164；A-15到L-163；A-15到C-162；A-15到G-161；A-15到P-160；A-15到S-159；A-15到T-158；A-15到F-157；A-15到N-156；A-15到V-155；A-15到S-154；A-15到A-1553；A-15到S-152；A-15到P-1S1；A-1S到G-15O；A-15到D-149；A-15到E-148；A-15到N-147；A-15到A-146；A-15到N-145；A-15到A-144；A-15到N-143；A-15到P-142；A-15到I-141；A-15到N-140；A-15到H-139；A-15到A-138；A-15到G-137；A-15到I-136；A-15到F-135；A-15到Y-134；A-15到V-133；A-15到T-132；A-15到N-131；A-15到L-130；A-15到E-129；A-15到V-128；A-15到P-127；A-15到F-126；A-15到G-125；A-15到I-124；A-15到Y-123；A-15到S-122；A-15到F-121；A-15到T-120；A-15到W-119；A-15到K-118；A-15到G-117；A-15到G-116；A-15到S-115；A-15到P-114；A-15到R-113；A-15到T-112；A-15到Q-111；A-15到T-110；A-15到Q-109；A-15到F-108；A-15到A-107；A-15到E-106；A-15到T-105；A-15到Y-104；A-15到N-103；A-15到C-102；A-15到R-101；A-15到V-100；A-15到C-99；A-15到S-98；A-15到Y-97；A-15到S-96；A-15到Q-95；A-15到F-94；A-15到N-93；A-15到S-92；A-15到K-91；A-15到G-90；A-15到T-89；A-15到V-88；A-15到C-87；A-15到I-86；A-15到K-85；A-15到T-84；A-15到A-83；A-15到K-82；A-15到L-81；A-15到L-80；A-15到R-79；A-15到I-78；A-15到S-77；A-15到A-76；A-15到D-75；A-15到A-74；A-15到R-73；A-15到L-72；A-15到V-71；A-15到W-70；A-15到S-69；A-15到V-68；A-15到N-67；A-15到M-66；A-15到L-65；A-15到I-64；A-15到S-63；A-15到Y-62；A-15到D-61；A-15到G-60；A-15到T-59；A-15到A-58；A-15到V-57；A-15到S-56；A-15到T-55；A-15到T-54；A-15到V-53；A-15到P-52；A-15到E-51；A-15到V-50；A-15到R-49；A-15到L-48；A-15到D-47；A-15到R-46；A-15到L-45；A-15到D-44；A-15到G-43；A-15到P-42；A-15到I-41；A-15到L-40；A-15到D-39；A-15到H-38；A-15到Q-37；A-15到L-36；A-15到M-35；A-15到W-34；A-15到E-33；A-15到P-32；A-15到S-31；A-15到P-30；A-15到G-29；A-15到T-28；A-15到E-27；A-15到S-26；A-15到G-25；A-15到C-24；A-15到Q-23；A-15到V-22；A-15到T-21；以及A-15到P-20。由这些多核苷酸编码的多肽也包含在本发明中。

本发明也提供具有在IL17RLP多肽的细胞外区域的C末端和N末端均缺失的一个或多个氨基酸的多肽，其通常被描述为具有图1A，1B和1C(SEQ ID NO：2)的n³-m³的残基，其中的n³和m³为如上所述的整数。

本发明的一个特定的实施方案包括描述于SEQ ID NO：2的氨基酸序列的多肽片段其被用于，例如，产生如下所述的单克隆抗体。该种多肽的特异性实施例包括含有或由氨基酸序列PREPTVQCGSETGPSPE(SEQ ID NO：14)(即SEQ ID NO：2的氨基酸位置Pro-17到Glu-33)；LDHIMKYKKK(SEQ ID NO：15)(即SEQID NO：2的氨基酸位置Leu-163到Lys-173)；以及KKNEETVEVN(SEQ ID NO：16)(即SEQ ID NO：2的氨基酸位置Lys-188到Asn-197)组成的多肽。

除了上述的末端缺失的蛋白，本领域的普通技术人员能够理解IL17RLP多肽的一些氨基酸序列可被改变而不显著影响该蛋白的结构或功能。如果在序列中这种改变后的结果与上述不同，则应该注意，其将为决定活性的蛋白重要区域。

因此，本发明进一步包括显示出基本的IL17RLP多肽活性或是包括IL17RLP蛋白的例如在下面讨论的蛋白部分的区域的IL17RLP多肽的突变体。这样的突变子包括缺失、插入、倒置、重复，与及依据已知的一些对活性几乎没有影响的常规手段筛选得到的置换突变体。例如，提供了如何进行表型沉默的氨基酸取代的突变，其中作者表明了两种用于研究氨基酸序列对突变耐受性的主要途径(Bowie，J.U.等，科学247：1306-1310(1990))。第一种方法是依据进化的过程，其中的突变是自然选择作用接受的或是被拒绝的。第二种方法是利用基因工程在克隆基因的特定位点上导入氨基酸突变，选择或筛选鉴定保持功能的序列。

如作者所述，此研究表明了蛋白质对氨基酸取代有令人惊异的耐受性。作者进一步指出在蛋白的某些部位上的氨基酸取代是可接受的。例如，绝大多数包埋的氨基酸残基必须具有非极性侧链，而一些位于蛋白表面的残基侧链是通常保守的。Bowie及其合作者们(文献同上)及其在此所引用的文献中还指出了一些其它的表型沉默取代。典型地，如下的氨基酸之间的单残基置换可视为是保守的取代：脂肪族氨基酸Ala、Val、Leu和Ile间的互换，羟基氨基酸Ser和Thr间的置换，酸性氨基酸Asp和Glu的互换，酰胺残基Asn和Gln间的互换，碱性氨基酸Lys和Arg的互换与及芳族氨基酸Phe和Tyr间的互换。

因此由SEQ ID NO：2或由保藏cDNA编码的多肽的片段、衍生物或类似物，可为(i)其中一个或多个氨基酸残基被一保守的或非保守的氨基酸残基(优选为保守的氨基酸残基)取代，这些替代的氨基酸可为或不为遗传密码子所编码；或(ii)其中的一个或多个氨基酸包括一取代基团；或(iii)其中成熟的多肽被融合于另一化合物上，例如用于提高多肽半衰期的化合物(如聚乙二醇)；或(iv)其中多肽的胞外区域被融合于另一化合物，例如用于提高多肽半衰期的化合物(如聚乙二醇)；或(v)其中有附加的氨基酸被融合到多肽的上述形式上，例如IgG Fc融合区多肽或是前导肽或分泌序列，或是用于多肽或蛋白序列的上述形式的纯化。以上这些片段、衍生物与类似物应属于此处所述的本领域技术的范围之内。

因此，本发明的IL17RLP可包括自然操作或人工突变的一或多个氨基酸取代、缺失或添加。如以下所示，取代优选为不会引起蛋白折叠与活性上显著改变的少量的天然氨基酸取代，如保守氨基酸的取代(参见表II)。

表II.保守氨基酸的取代

芳族氨基酸	苯丙氨酸色氨酸酪氨酸
芳族氨基酸	苯丙氨酸色氨酸酪氨酸	疏水氨基酸	亮氨酸异亮氨酸缬氨酸
极性氨基酸	谷氨酰胺天冬酰胺	疏水氨基酸	亮氨酸异亮氨酸缬氨酸
极性氨基酸	谷氨酰胺天冬酰胺	碱性氨基酸	精氨酸赖氨酸组氨酸
酸性氨基酸	天冬氨酸谷氨酸	碱性氨基酸	精氨酸赖氨酸组氨酸
酸性氨基酸	天冬氨酸谷氨酸	小分子氨基酸	丙氨酸丝氨酸苏氨酸甲硫氨酸甘氨酸

本发明的实施方案涉及一种多肽，其含有上述IL17RLP多肽的氨基酸序列，在与本文所描述的follistatin-3多核苷酸序列相比时，其中的氨基酸序列含有至少一个，但至多不超过50个保守氨基酸的取代，更优选的不多于40个保守氨基酸的取代，更为优选的不多于30个保守氨基酸的取代，进一步更优选的，有不多于20个保守氨基酸的取代。当然，依据优选递增，高度优选的肽或多肽其含有其中至少一个，但至多不超过20、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1个保守氨基酸的取代的IL17RLP多肽的氨基酸序列。

在另一个实施方案中，图1A，1B和1C中(SEQ ID NO：2)的，由保藏克隆编码的多肽序列，和/或任意在此描述的多肽片段的氨基酸序列取代、添加与缺失的数目为，150，100，75，70，60，50，40，35，30，25，20，15，10，9，8，7，6，5，4，3，2，1或250-150，200-50，150-50，100-50，50-20，30-20，20-15，20-10，15-10，10-1，5-10，1-5，1-3或1-2。

为了改善或改变IL17RLP的特性，可应用蛋白质工程技术。本领域已知的重组DNA技术可用来产生包含有单一或多个氨基酸取代、缺失、插入或融合蛋白的新的突变蛋白或突变体。这些修饰过的蛋白可展现出例如增强的活性或增加的稳定性。此外，至少在特定的提纯与保存条件下，具有较高的产率与及比天然多肽更好的溶解性。

因此，本发明也包括具有一个或多个氨基酸缺失、插入或取代的IL17RLP多肽的衍生物与类似物，使之在所选的宿主细胞中更适于表达，及更易于扩大培养等优点。例如，可用其它氨基酸残基取代半胱氨酸残基以去除二硫桥；PKC磷酸化位点、CK2磷酸化位点、cAMP-和cGMP-依赖型蛋白激酶的磷酸化位点、十四烷基化、和/或者是N连接糖苷化位点可以被突变或缺失来得到多肽的改变的功能或表达模式(如，一个在已知富N-连接位点的N-连接糖苷化位点的突变可改变同源产物的表达，使之在酵母宿主中更易于收集与纯化)。最后，各种在本发明IL17RLP多肽上的任意一个或多个二硫桥半胱氨酸，PKC磷酸化位点、CK2磷酸化位点、cAMP-和cGMP-依赖型蛋白激酶的磷酸化位点、十四烷基化、和/或糖苷化识别序列上的第一或第三氨基酸位置上的氨基酸取代，和/或是在任意一或多个此识别序列的第二个氨基酸缺失将在修饰的三肽序列改变IL17RLP多肽的功能或表达或糖苷化(参见，如，Miyajima，A.，等，EMBOJ.5(6)：1193-1197(1986))。

本发明IL17RLP蛋白的氨基酸可通过本领域已知的方法例如定点突变或甘氨酸扫描突变法(Cunningham和Wells，科学，244：1081-1085(1989))来鉴定其是功能必需的。后一方法是在分子的所有残基上引入一甘氨酸突变。然后检测所得突变的生物活性，如受体结合能力或在体外扩增活性。

特别值得注意的是，用带电氨基酸或中性氨基酸取代另一带电氨基酸可能引起所期望的蛋白特性的提高，例如更低的聚集作用。聚集作用不仅会降低活性，而且由于聚集可能引起免疫反应，在制备药用制剂时是一个很大的问题(Pinckard等，Clin.Exp.Immunol.2：331-340(1967)；Robbins等，Diabetes 36：838845(1987)；Cleland，等，Crit.Rev.治疗药物的载体系统10：303-377(1993)).

氨基酸取代也可能改变配体结合到细胞表面受体的选择性(例如，Ostade等，自然361：266-268(1993)，描述了特定的突变能改变TNF-α的选择性导致其只能结合到两已知的TNF受体之一)。典型的配体-受体结合位点也可通过对晶体结构或核磁结构分析或者是光亲和标记来检测(Smith，等，分子生物学杂志.224：899-904(1992)；deVos，等科学255：306-312(1992))。

由于IL17RLP是一种鼠IL-17受体蛋白的同源物，为了调节而不是完全缺失其生物活性，优选的在编码IL17RLP保守的胞外区域的氨基酸序列上进行突变，例如在SEQ ID NO：2的1-271位点，更优选的是在鼠IL-17受体蛋白非保守区域中进行突变。各种含编码上述IL17RLP突变体的核酸序列的分离多核苷酸序列也在本发明的范围之内。

显示于SEQ ID NO：2的IL17RLP序列的氨基酸序列中较显示于SEQ ID NO：3(见图2的)的鼠IL-17多肽序列为高度保守的，其是本发明IL17RLP多肽的目的突变的吸引人的的区域。实际上，许多的保守区域被描述于图1A，1B和1C中(记为区域I-VII)。这些区域为：区域I(即，SEQ ID NO：2中的Val-49到Leu-62(在图1A，1B和1C中为Val-68和Leu-81))；区域II(即，SEQ ID NO：2中的Cys-154到Thr-166(在图1A，1B和1C中为Cys173-和Thr-185))；区域III(即，SEQ ID NO：2中的Gln-202到Gln-208(在图1A，1B和1C中为Gln-221和Gln-227))；区域IV(即，SEQ ID NO：2中的Asp-241到Val-249(在图1A，1B和1C中为Asp-260和Val-268))；区域V(即，SEQ ID NO：2中的Thr-255到Leu-261(在图1A，1B和1C中为Thr-274和Leu-280))；区域VI(即，SEQ ID NO：2中的Leu-310到Tyr-319(在图1A，1B和1C中为Leu-329和Tyr-338))；区域VII(即，SEQ ID NO：2中的Cys-340到Leu-346(在图1A，1B和1C中为Cys-359和Leu-365))；及区域VIII(即，SEQ ID NO：2中的Ile-354到Gly-358(在图1A，1B和1C中为Ile-373和Gly-377))。

在本发明的另一实施方案中，IL17RLP中的七个半胱氨酸相较显示于SEQ ID NO：3的鼠IL-17R多肽具有保守性。半胱氨酸在结构构象中起到重要的作用，由此对多肽的功能也是十分重要。因此这七个保守的氨基酸也是本发明中值得注意的突变残基。本发明显示于SEQ ID NO：2的IL17RLP中的七个高保守半胱氨酸为如下几个：SEQ ID NO：2中为Cys-5、Cys-80、Cys-143、Cys-154、Cys-238、Cys-242与Cys-340(在图1A，1B和1C中相应的分别为：Cys-24、Cys-99、Cys-162、Cys-173、Cys-257、Cys-261和Cys-359)。

本发明所包括的多肽优选的以分离形式提供多肽的和经充分纯化的形式。IL17RLP多肽的重组产物可经Smith和Johnson(基因67：31-40(1988))所述的一步方法充分地纯化得到。也可通过本领域公知的蛋白纯化方法，用本发明的抗-IL17RLP抗体从天然或重组的蛋白源中得到本发明的多肽。

本发明进一步提供了含以下序列组之一氨基酸序列的IL17RLP分离多肽，这个序列组包括：(a)IL17RLP多肽的全长氨基酸序列，包含有SEQ ID NO：2所示的全部氨基酸序列(即，SEQ ID NO：2中的-19到407位点)；(b)IL17RLP多肽的全长氨基酸序列，包含有SEQ ID NO：2所示的除N-端蛋氨酸除外的全部氨基酸序列(即，SEQ ID NO：2中的-18到407位点)；(c)成熟的IL17RLP多肽氨基酸序列，包含有SEQ ID NO：2所示的全部氨基酸序列(即，SEQID NO：2中的1到407位点)；(d)预测的IL17RLP多肽胞外区域的氨基酸序列，包含有SEQ ID NO：2所示的全部氨基酸序列(即，SEQ ID NO：2中的1到271位点)；(e)含有预测的胞外与胞内区域但不含跨膜区域的可溶的IL17RLP多肽的氨基酸序列；(f)ATCC保藏的No.209198中的人cDNA编码的全部氨基酸序列；(g)ATCC储存的No.209198中人的cDNA编码的全部氨基酸序列，N端蛋氨酸除外；(h)ATCC保藏的No.209198中的人cDNA编码的成熟的IL17RLP全部氨基酸序列；与及(i)AATCC保藏的No.209198中的人cDNA编码的IL17RLP胞外区域的全部氨基酸序列。本发明的多肽也包括了与以上(a)，(b)，(c)，(d)，(e)，(f)，(g)，(h)和(i)中所描述多肽的氨基酸序列有至少80％的相同性的多肽，更优选的有至少90％的相同性，再优选的有95％，96％，97％，98％或99％的相同性。同样地，也包括了与以上多肽有至少90％相同性，更优选的至少95％相同性的多肽。

本发明进一步包括了与以上多肽有至少90％相似性的多肽，更优选的可达至少95％相似性，进一步优选的可达至少96％，97％，98％或99％相似性的多肽。本发明的多肽也包括了与保藏cDNA编码的多肽或SEQ ID NO：2中的多肽及含这些多肽的至少30氨基酸或更优选的的50个氨基酸的部分的肽，有至少80％的相似性的多肽，更优选的有至少90％或95％的相似性，进一步优选的有96％，97％，98％或99％的相似性。

两个多肽的″相似性″是指用Bestfit程序(W15consin序列分析软件包，Unix版本8，Genetic Computer Group，Research Park大学，575 Science Drive，Mad15on，WI 53711)比较两多肽氨基酸序列所得相似值，其中参数使用判断相似性所用的默认值。Bestfit是使用Smith和Waterman(Advances in Applied Mathermatics 2：482-489，1981)的局部同源算法寻找两序列间的相似性最好的片段。

若一多肽相比IL17RLP多肽氨基酸序列有至少，比如是95％的“相同性”，则意味此多肽在每100氨基酸序列中除了最多5个氨基酸外，其余的均与参考IL17RLP多肽序列相同。换句话说，要得到一与参考氨基酸序列有至少95％相同性的氨基酸序列，参考氨基酸序列中最多只有5％的氨基酸残基可被缺失或用其它氨基酸取代，或者是最多只有参考序列残基数目的5％的氨基酸可以被插入到参考多肽序列中。这样的改变可以发生在序列的氮端或羧端或是两端间的任一位点上，也可是各处分散于参考序列中，或是参考序列中的一个或多个连续区域。

在实际操作中，依照传统，用已知的计算机程序如Bestfit程序(W15consin序列分析软件包，Unix版本8，Genetic Computer Group，Research Park大学，575Science Drive，Mad15on，WI 53711)来判断某一具体的多肽与例如图1A，1B和1C(SEQ ID NO：2)所示的氨基酸序列、保藏cDNA克隆HAPOR40编码的氨基酸序列、或是其它的一些片段，是否有至少90％、95％、96％、97％、98％或99％的相同性。当然地，在使用Bestfit或其它序列排列程序来计算某一具体的多肽相对本发明的参考多肽是否有至少，比如95％相同性时，是计算相对于参考序列的全部长度的相同性百分比，并且设置相对参考序列全部氨基酸残基数量的5％长的相同性缺口是被允许的。

在一个特定的实施方案中，参考(查寻)序列(本发明的序列)与目的序列间的相似性，在涉及到全局性的序列排列时，用依据Brutlag等人的算法(Comp.App.Biosci.6：237-245(1990))的FASTDB计算机程序来计算。在FASTDB氨基酸排列中优先选用的参数为：Matrix＝PAM0，k-tuple＝2，M15match Penalty＝1，Joining Penalty＝20，Randomization Group Length＝0，Cutoff Score＝1，Window Size＝序列长度，Gap Penalty＝5，Gap Size Penalty＝0.05，Window Size＝500或目的氨基酸序列的长度，后者相应地要短一些。对应于上述方案，如果是由于目的序列N端或C端的截短而不是由于内部缺失引起的长度短于参考序列，要对程序的结果进行一定的人为校正，这是由于FASTDB程序在进行全局相似性比较时目的序列的N端和C端的截短不被计算到。当目的序列相对参考序列在N端或C端被截短时，要计算参考序列的N端和C端不与对应目的序列配对的氨基酸残基数量占参考序列总长的百分比，用于校正相似性百分比。判断某一残基是否配对依照FASTDB序列排列的结果。再用FASTDB程序在以上设置参数下所得相似值来减去这个计算出来的百分比，就得到最终的相同性百分比。这个最终的相同性百分比就是用于本实施方案中的相同性百分比。只有在目的序列的N端和C端与参考序列不配对时，才需要对相似性百分比值进行手工校正。也就是只有那些在目的序列N端和C端的最末端以外的参考序列上的部分。例如，一个90氨基酸残基长的目的序列在与一100残基长的参考序列作排列比较相同性百分比时，如上所述缺失发生在目的序列的N端外，FASTDB排列时不显示N端10个氨基酸的配对，这10个未配对的残基占序列的10％(N端和C端不配对的残基数目/参考序列全部残基数目)，因此FASTDB程序所得相似值要减去10％。如果其余90个残基能完全配对，则最终的相同性百分比就为90％。举另一例来说，比较-90残基长的目的序列与100残基长的参考序列的相似性，此次缺失发生在目的序列的内部，因此目的序列在N端和C端与参考序列没有不配对的残基。在这例子中，不再对FASTDB所得相似值进行手工校正。再次说明，只有在FASTDB排列结果的显示中，目的序列N端和C端以外的与参考序列不配对残基才要进行手工校正。本实施方案不进行任何其它的校正。

本发明也涉及包含与本文中标记为n¹-m¹，n²-m²和/或n³-m³的IL17RLP多肽序列有至少90％，95％，96％，97％，98％或99％相同性多肽的蛋白。在优选的实施例中，本发明涉及包含有与此处所述的IL17RLP多肽N端和C端缺失的多肽序列有至少90％，95％，96％，97％，98％或99％相同性多肽的蛋白。本发明同样包括了编码这些多肽的多核苷酸。

本发明也包括了将IL17RLP全长多肽或片段、突变体、衍生物或类似物融合或连接到一无关蛋白上所产生的融合蛋白。基于此处公开的IL17RLP和多肽序列，融合蛋白可被常规的设计。例如，作为本领域的技术人员所期望的，此处所述的IL17RLP多肽及片段(含抗原决定簇的片段)可以被连接到免疫球蛋白(IgG)的组成区域上，产生一嵌合(融合)多肽。这个融合的蛋白能促进纯化及在体内表现出更长的半衰期。其已被显示于，如含有人CD4-多肽前两个区域和哺乳动物免疫球蛋白重链或轻链上的各组成区域的和嵌合多肽(EPA 394，827；Traunecker，等，Nature 331：84-86(1988))。这些具有二硫链连接的嵌合结构的融合蛋白，由于IgG部分的存在，相比单独存在的IL17RLP多肽或片段，还能更有效地结合和中和其它分子(Fountoulak15，等，J.Biochem.270：3958-3964(1995))。本发明所包括的IL17RLP融合蛋白的实施例包括，但不限于，将IL17RLP多肽序列融合到允许融合蛋白展示于细胞表面的氨基酸序列上(例如IgG Fc区域)；或融合于酶，荧光蛋白，或提供标记功能的冷光蛋白融合。

如下面具体陈述的，本发明的多肽还可用于产生单克隆或多克隆抗体，其在检测IL17RLP蛋白的表达，或者是用作增强或抑制IL17RLP蛋白功能的特效药或拮抗剂中，都十分有效。此外，这些多肽也可用在酵母的双杂交体系中″捕获″作为本发明候选激动剂或拮抗剂的IL17RLP蛋白结合蛋白。酵母的双杂交体系参见Fields和Song的描述(自然340：245-246(1989))。

在另一方面，本发明提供了一个含有本发明多肽的抗原决定簇部分的肽或多肽。此抗原决定簇是本发明的多肽的一个免疫原性或抗原决定簇。″免疫原性决定簇″定义为当整个蛋白作为一免疫原时，能引起抗体反应的的部分蛋白。另一方面，蛋白分子上能结合抗体的区被定义为″抗原决定簇″。蛋白的免疫原性决定簇通常少于抗原决定簇的数目(例如参见，Geysen，等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA81：3998-4002(1983))。

在如何选取含有抗原决定簇(如含有一个蛋白分子上的可结合抗体的区域)的肽或多肽方面，本领域公知的用模仿蛋白序列一部分所得到相对较短的合成肽，通常地具有得到能与被模拟蛋白反应的抗血清的能力(例如参见，Sutcliffe，J.G.，等，科学219：660-666(1983))。经常位于蛋白的一级序列中的能产生有结合蛋白活性的血清的肽，可被通过一系列简单的化学规则检测，并且即不在完整蛋白的免疫反应显著区(如免疫原性决定簇)，也不在蛋白的氨端和羧端。本发明的抗原决定簇耐性肽和多肽，可用来有效地产生抗体包括特异性结合本发明多肽的单克隆抗体(例如参见，Wilson，等，细胞37：767-778(1984))。

本发明的抗原决定簇耐性的肽和多肽，优选包含有位于本发明多肽氨基酸序列中的至少七个、更优选有九个最优选有长度在15与30间的氨基酸序列。能用于IL17RLP特异性结合抗体的抗原多肽与肽的非限制性实施例：含有SEQ ID NO：2氨基酸序列中自大约Cys-24到大约Pro-32的多肽，包含有SEQ ID NO：2氨基酸序列中自大约Ile-41到大约Arg-49的多肽，含有SEQ ID NO：2氨基酸序列中自大约Thr-89到大约Val-97的多肽，含有SEQ ID NO：2氨基酸序列中自大约Thr-110到大约Lys-118的多肽，含有SEQ ID NO：2氨基酸序列中自大约Ala-144到大约Ser-152的多肽，含有SEQ ID NO：2氨基酸序列中自大约Thr-240到大约％1-248的多肽，含有SEQ IDNO：2氨基酸序列中自大约Gly-258到大约Thr-267的多肽，含有SEQID NO：2氨基酸序列中自大约Leu-280到大约Gly-288的多肽，含有SEQ ID NO：2氨基酸序列中自大约Cys-404到大约Glu-412的多肽，含有SEQ ID NO：2氨基酸序列中自大约Pro-415到大约Ser-423的多肽，含有SEQ ID NO：2氨基酸序列中自大约Gly-409到大约Glu-417的多肽，与及含有图1A，1B和1C氨基酸序列中自大约Cys-404到大约Leu-426的多肽(除了在具体所处位点外，序列与SEQID NO：2中的以上序列的是相同的)。这些多肽片段经分析其Jameson-Wolf抗原指数已鉴定携带IL17RLP蛋白的抗原决定簇，如上在图3所示。

本发明的携带表位肽或多肽可用任何常规的途径得到(例如参见，Houghten，R.A.，等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 82：5131-5135(1985)；和美国专利No.4,631,211，Houghten，等(1986))。

本发明的携带表位肽或多肽依照本领域公知的方法被用来诱导抗体的产生(例如参见，Sutcliffe，等，同上；Wilson，等，同上；Chow，M.，等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 82：910-914；与及Bittle，F.J.，等，J.Gen.Virol.66：2347-2354(1985))。本发明携带免疫原性表位的肽，例如在用完整蛋白进行免疫反应时能诱导出抗体反应的蛋白部分，可依据本领域公知的方法(例如参见，Geysen，等，同上)来鉴定。此外，Geysen的美国专利No.5,194,392描述了一个常规方法用于检测单体(氨基酸或其它化合物)的序列其是表位的拓扑等价物(即″mimotope″)，其中表位互补于目的抗体的特定互补位。更普遍的，Geysen的美国专利No.4,433,092描述了用于检测一段单体序列的方法，其中的单体是能与目的受体上配体结合位点的互补结合的配体在拓扑形上的等价物。类似地，Houghten及其合作者的美国专利No.5,480,971，以及在Peralkylated Oligopeptide Mixtures中公开了线性C1-C7-烷基烷基化的寡肽及其系列和这些多肽的文库，也公开了利用此寡肽系列和肽库去检测能优先选择性结合目的受体分子的烷基化寡肽的序列。因此，本发明的携带表位肽的非肽类似物也用此类方法常规的生产。

本领域的技术人员将能理解，本发明的IL17RLP多肽及其携带表位肽可被结合到免疫球蛋白(IgG)的不变区域上，产生嵌合多肽。此融合的蛋白能促进纯化及在体内表现出更长的半衰期。此被显示于，例如含有人CD4-多肽前两个区域和哺乳动物免疫球蛋白重链或轻链上的各组成区域的和嵌合多肽(EPA 394，827；Traunecker，等，自然331：84-86(1988))。这些具有二硫链连接的嵌合结构的融合蛋白，由于IgG部分的存在，相比单独存在的IL17RLP多肽或片段，还能更有效地结合和中和其它分子(Fountoulak15，等，J.Biochem.270：3958-3964(1995))。

IL17RLP多肽及片段，突变体，衍生物与及类似物等的功能活性可通过各种方法被检测。

例如，在一个实施方案中，通过检测其与全长的IL17RLP多肽竞争结合抗-IL17RLP抗体的能力，本领域公知的免疫检测方法都可应用于此，包括但不限制于，应用诸如放免疫检测，EL15A(酶连免疫吸附检测)，的竞争性或非竞争性的检测系统，夹心免疫检测，免疫放射线检测，凝胶扩散沉淀反应，免疫扩散检测，原位免疫检测(例如使用胶体金，酶或射线的标记)，western印迹，沉淀反应，凝集反应(如凝胶聚集，血球聚集)，互补固定检测，免疫荧光检测，蛋白A检测，免疫电流检测等。在一实施方案中，抗体的结合是通过检测一级抗体上的标记被检测。在另一个实施方案中，一级抗体可以通过检测二级抗体的结合或其一级抗体的试剂被检测。在另一个实施方案中，二级抗体是被标记的。很多本领域公知的检测免疫分析中结合的方法，均在本发明的范围内。

在另一个实施方案中，其中的IL17RLP配体被鉴定(例如，IL-20)，或本发明的多肽片段，变体或衍生的能力被鉴定，结合通过本领域公知的方法被分析，例如，还原和非还原胶层析，蛋白特异性层析，特异性杂交。(Phizicky，E.，等，1995，微生物学评论59：94-123.在另一个实施方案中，可分析IL17RLP及其底物结合的生理反应。

此外，此处所述的方法(见实施例5-8和其它本领域公知的)均可以被用来分析IL17RLP多肽，片段，不同的衍生体及其类似物的活性，以便阐述IL17RLP相关的生物活性。(例如在体内或者体外都可以作为嗜中性细胞的引诱物)

其它的本领域的普通技术人员公知的方法包含在本发明的范围之中。

本发明进一步提供了含有本发明核酸编码多肽的蛋白质。

本发明的IL17RLP蛋白，或者片段，能够于单体或者多体(如二体，三体，四体，多体)的形式存在。相应的，本发明和涉及L17RLP蛋白的单体和多体，其制备，以及含有该蛋白的组分(最好是药理组分)。在另一个实施方案中，本发明的多肽是单体，二体，三体或四体。本发明的多体可以是至少是二体，至少是三体，至少是四体。

本发明的多体可以是同源的，也可以是异源的。此处所用术语同源体是指仅仅含有IL17RLP蛋白的多体(包含IL17RLP片段，衍生体，融合蛋白)。这些同源体可以由多肽序列相同或不同的蛋白组成。在一个特定的实施方案中，本发明的一个同源体仅仅含有具有相同序列的IL17RLP蛋白。在另一个特定的实施方案中，同源体由不同序列的IL17RLP蛋白组成。在一个特定的实施方案中，多体是同源二体(例如由相同或不同序列的IL17RLP蛋白组成)或同源三体(例如由相同或不同序列的IL17RLP蛋白组成)。在另一个实施方案中，同源多体分别是至少为同源二体，同源三体，同源四体。

此处所用的术语异源体是指除了IL17RLP蛋白外，还含有其他异源蛋白质(例如含有与IL17RLP基因编码蛋白质不同的多肽序列的蛋白质)的多体。在一个实施方案中，多体是指异源二体，异源三体，异源四体。在另一个实施方案中，异源多体可以是至少是异源二体，异源三体，异源四体。

在本发明中多体可以是亲水，疏水，离子或共价相互作用的结果，也可以通过脂质体间接连接。因此，在一个实施方案中，本发明的多体例如同源二体或同源三体，是蛋白分子在溶液中接触另一个而形成的。在另一个实施方案中，本发明的异源多体例如异源二体或异源三体是当蛋白和抗它们的抗体在溶液中接触另一个而形成的(包括那些抗融合蛋白中异源多肽的抗体)。在其它的实施方案中，多体是通过IL17RLP蛋白间的共价作用形成的。这些共价作用可能包括一个或多个氨基酸残基，这些残基包含在SEQ ID NO：2的多肽序列中，也可能包含在ATCC保藏物209198中的cDNA克隆编码的多肽中。在一个例子中，共价关系是多肽序列中半胱氨酸之间的交叉连接，这种交叉连接在蛋白中属自然发生。在另一个例子中，共价作用是还学或重组操作的结果。这些共价关系可能包括一个或多个位于IL17RLP融合蛋白的异源序列中的氨基酸残基。在另外一个例子中，共价作用是发生在融合蛋白的异源序列中的。(参见美国专利5,478,925)，在一个特定的实施例中，共价作用是发生在IL17RLP融合蛋白的异源序列中。

本发明的多体可以通过本领域公知的化学技术产生。例如，期望含在本发明多体中的蛋白可以通过使用接头分子而交叉连接起来，关于连接分子的最佳长度是本领域公知的(参见美国专利5,478,925，其在此通过参考被合并)。此外，本发明的多体可通过本领域公知的技术产生来形成一个或多个位于期望含在多体中的蛋白的多肽序列中的半胱氨酸残基之间的分子间交叉连接。(美国专利5,478,925，其在此通过参考被合并)。此外也可以在蛋白质序列的C-末端或N末端添加半胱氨酸或生物素从而修饰该蛋白并且本领域公知的技术可以应于制备含有一个或多个此修饰蛋白的多体(美国专利5,478,925其在此通过参考被合并)。此外，本领域的公知技术部也可被用来制备含有期望包含在本发明多体中的蛋白组分的脂质体(美国专利5,478,925，其在此通过参考被合并)。

可选择的，本发明的多体也可通过本领公知的遗传工程技术来制备。在一个实施方案中，含在本发明多体中的蛋白质是通过此处所述的融合蛋白技术重组或其他已知的技术产生的(美国专利5,478,925其在此通过参考被合并)。在一个特定的实施方案中，编码本发明的同源二聚体的多核苷酸通过结合编码本发明的多肽的多核苷酸到编码连接多肽的序列上被合成且然后和一段合成的编码反向蛋白的核酸连接形成原始的C端到N端(缺少前导肽)(参见美国专利5,478,925，其在此通过参考被合并)。在另一个实施方案中，编码本发明的多核苷酸通过这里介绍的重组技术被用于产生重组多肽，其含有一个跨膜区域并能通过膜重组技术而整合到脂质体中去(参见美国专利5,478,925，其在此通过参考被合并)。

此外，本发明的蛋白质也可通过本领域的公知技术化学合成((例如，参见，Creighton，1983，蛋白质：结构和分子原理，W.H.Freeman&Co.，N.Y.，以及Hunkapiller等，自然310：105-111(1984))。例如可以通过肽合成仪合成本发明的IL17RLP蛋白片段相关的多肽。此外，如果需要，非典型氨基酸或化学氨基酸类似物可以作为取代或添加而引入到IL17RLP多肽序列中。非典型氨基酸包括，但不局限于，D-型氨基酸，2，4二氨基丁酸，a-氨基异丁酸，4-氨基丁酸，Abu，2-氨基丁酸，g-Abu，e-Ahx，6-氨基己酸，Aib，2-氨基异丁酸，3-氨基丙酸，鸟氨酸，正亮氨酸，正据氨酸，羟基脯氨酸，肌氨酸，瓜氨酸，高瓜氨酸，黄基丙氨酸，t-丁基甘氨酸，t-丁基丙氨酸，酚甘氨酸，环己烷丙氨酸，b-丙氨酸，荧光氨基酸，设计的氨基酸如b-甲基氨基酸，Ca-甲基氨基酸，Na-甲基氨基酸和氨基酸类似物。而且这些氨基酸可以是D型(右旋的)或L型(右旋的)。

本发明还包含翻译过程中或翻译后序列被逐级修饰的多肽，这些修饰包括：糖基化，酰基化，磷酸化，氨基化，通过保护和封闭的衍生化，蛋白酶水解，和抗体分子连接或其他细胞配体等等。通过已知技术，任何化学修饰都可以进行，这些技术包括：溴化氰特异的化学降解，胰蛋白酶，糜蛋白酶，木瓜蛋白酶，V8水解酶，NaNH4已先化，甲酰化，氧化，还原，代谢合成等等。

本发明中包含的其它的转录后修饰包括：例如N-连接或O-连接糖链，化学组分在氨基酸骨架上的整合，N-连接或O-连接糖链的化学修饰，原核宿主表达中的N-端甲硫氨酸的增加和切除。多肽也可用可检测性探针标记，如酶，荧光，放射性或特异性，这些标记可以使目标蛋白更容易地被检测和分离。

本发明也提供经过化学修饰的IL17RLP蛋白衍生体，其提供了一些其它的优点如可溶性，稳定性，半衰期增加和免疫能力下降(参见美国专利4,179,337)，用于修饰IL17RLP蛋白以产生衍生体的化学修饰物可以选自水溶性多聚体例如聚乙二醇，乙二醇/丙二醇共聚物，碳甲基纤维素，右旋糖苷，聚乙烯基乙醇等等。修饰可以发生在多肽的内部的随机位点，或在分子内的指定位点，也可以包含一，二，三或更多的偶合化学分子。

多聚物可以是任何分子量的，也可以是分枝的或不分枝的。对聚乙二醇而言，优选的分子量范围是大约1kDa到大约100kDa(术语“大约”在这里显示在制备聚乙二醇的过程中，有的分子比规定重一些，有的轻一些)。依赖于期望的治疗层面(例如持续性释放的持续时间，效果，生物活性，易于操作，免疫原性的缺乏以及已知的聚乙二醇对多肽或类似物的影响)，其他大小的分子量也可被使用。

考虑对蛋白功能或抗遗传区域的影响，聚乙二醇(或者其他化学成分)应结合于蛋白来使用。现在有很多这样本领域技术人员公知的整合方法，例如，EP0 401 384，其在此通过参考被合并(PEG和G-CSF偶合)，也可以参考文献：Malik et la.，Exp.Hematol.20：1028-1035(1992)(溴化物在GM-CSF偶合中的作用)。例如，聚7二醇可以通过非活性基团如自由氨基或羧基以共价键的形式偶连，非活性基团是指那些激活的聚乙二醇分子能够结合的基团。具有自由的氨基的氨基酸残基包括赖氨酸残基和N-末端氨基酸残基；具有非活性自由羧基的氨基酸残基包括天东氨酸残基和谷氨酸残基，C-末端氨基酸残基。二硫键也可以作为非活性基团用于整合聚乙二醇分子。在治疗中常用的把聚乙二醇分子整合到氨基酸残基上，例如整合到N-末端或者赖氨酸上。

人们期望在N-末端上对蛋白质进行化学修饰。应用聚乙二醇作为例证，可以选择用不同的聚乙二醇分子(根据分子量，交联度等)，反应混合物体系中聚乙二醇分子和蛋白质(多肽)的比例，可以进行不同的偶连反应以得到选择性N-末端修饰的蛋白质。获得N-末端修饰组分(例如如有必要，可以从其它修饰组分中把它分离出来)的方法可能是从序列修饰蛋白分子中把N-末端修饰组分给分离出来。对蛋白质进行选择性的N-末端化学修饰可能伴随着还原烃化，对特定的蛋白而言，其显示出不同的一级氨基(赖氨酸和N-末端)的化学活性差异。在相似的反应条件下，含有聚合体的羧基和N-末端氨基充分反应被获得。

本发明蛋白质也能够在转基因动物中表达。任何动物，包括，但不局限于，大鼠，小鼠，兔子，东亚大鼠，几内亚猪，猪，小猪，山羊，奶牛和非人类灵长类动物例如佛佛，猴子，猩猩都可以用作转基因动物。在一个特定的实施方案中，此处所述的其它本领域公知的技术可以作为一种基因治疗手段用于在人体中表达蛋白质。

任意本领域公知的技术可被用于把转基因(即，本发明的核酸)转入动物体内产生转基因动物品系。这些技术包括，但不局限于，核显微注射(Paterson等，Appl.Mirobiol.Biltechol.40：691-698(1994)；Carver等，生物技术(NY)；以及Hopper等，美国专利4,873,191(1989))；反转录病毒介导的基因转移至种系传细菌株(Vander Putten等，Proc.Natl.Acad.Sci.，USA 82：6148-6152(1985))，原生质体和胚胎；胚胎干细胞的基因定位(Thompson等，细胞56：313-321(1989))；电转化细胞或胚胎(Lo，Mol Cell Biol.3：1803-1814(1983))；基因枪导入本发明的多核苷酸(见例如，Ulmer等，科学259：1745(1993)；导入核酸构建体到胚胎胸膜全能干细胞中并将干细胞再转回到胚泡中去；精子介导基因转移(Lavitrano等，细胞57：717-723(1989)；还可参考文献：Gardon，″转基因动物″Intl.Rev.Cytol.115：171-229(1989)，其在此通过参考被合并。此外，凡在此引用的文献均通过参考被全文合并。

任意本领域公知的技术均可被用于产生含有本发明多核苷酸的转基因克隆，例如可以将核转入被引导处于静止状态的来自胚胎，胎儿，成年人的，摘除了核的卵母细胞。(Campell等，自然380：64-66(1996)；Wilmut等，自然385：810-813(1997)，这两篇文章在此通过参考被合并)

本发明提供了所有细胞中都含有转基因和部分细胞中含有转基因的转基因动物，例如镶嵌动物或者嵌合动物。转基因可以以单一转基因的形式整合，也可以是以多拷贝的形式整合，如头-头或头-尾整合。转基因也可以通过一些特殊方法(如Lasko等人的方法(Lasko等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89：6232-6236(1992))被选择性的转入特定的细胞并在细胞里激活表达。这种细胞特异型激活的调节序列依赖于特异的目的细胞的类型，且是本领域的普通技术人员所公知的。当期望多核苷酸转基因被整合导内源基因的染色体位点时，基因定位是优选的。简而言之，当此技术被应用时，含有同源于内源基因的特定核酸序列的载体被设计用于整合的目的，通过和染色体序列的同源重组，进入到内源内并破坏它的功能。转基因也可以被选择性的导入特定的细胞类型中，这样可以使转入了它的特异细胞的内源性基因失活，方法参见(Gu等，科学265：103-106(1994))。这种细胞特异性的失活的调节序列依赖于特定的细胞类型，且是本领域的普通技术人员所公知的。凡在此引用的文献的内容均通过参考被全文合并。

一旦转基因动物产生，重组基因的表达就可以通过标准技术被分析。最初可以用southern印迹分析法或者PCR技术来分析动物组织，以便证实转基因的成功整合和表达。转基因动物组织中的转基因mRNA表达水平可以可以通过下列方法来分析，这些方法包括但不局限于，动物组织样品的Northern印迹，原位杂交，反转录PCR(rt-PCR)。转基因基因表达的样品也可用对转基因产物特异的抗体被进行免疫细胞化学分析或者免疫组织化学分析。

一旦建立基础转基因动物系，就可以用繁殖，同种繁殖，异种繁殖，交叉繁殖以产生特异的动物品系。这样的繁殖方法包括，但不局限于，用含有多个整合位点的动物系异种繁殖以得到分离系；因为各个转基因位点的表达叠加效应，用不同的分离系进行同种繁殖以得到高效率表达转基因的混和种系；混和种之间的交叉杂交得到既增强了表达，又容易筛选的整合位点种系。分离同源系之间的交叉杂交以得到同源或者异源混和种系。在适合建立动物试验模型的特殊背景下进行种繁殖。

本发明的转基因和″敲除″动物可应用于，但不局限于，研究ILl7RLP多肽生物学功能的动物模型体系，异常的ILl7RLP表达有关的状态和生理混乱的研究，有效的改善这种状态和混乱的药物的筛选。

在本发明的其它实施方案中中，经过遗传改造能表达本发明的蛋白或者不能表达的细胞被应用于患者体内试验。这些细胞可来自患者(如动物，包括人)或MHC相容性供体，它们包括，但不局限于，纤维细胞，骨髓细胞，血细胞，脂肪细胞，肌肉细胞，内分泌细胞等等。这些细胞在体外经过重组DNA技术处理，将编码本发明的蛋白的核酸序列导入到细胞中去，或者敲除与本发明的核酸相关的蛋白的编码序列或者内源序列，例如，转导(使用病毒载体，尤其使用能将转基因导入到细胞基因组中的载体)或者转染，转染包括，但不局限于，质粒，粘粒，YACs，裸露DNA，电穿孔，脂质体等等。本发明的多肽，特别是分泌型蛋白的编码序列可以置于一个强组成型或诱导型启动子或启动子/增强子的调控下以获得表达。表达目的蛋白尤其是表达分泌蛋白的基因工程细胞可以导入患者体内，例如循环系统或腹腔。而且这些基因工程细胞也可以导入子宫或移植给婴儿，例如基因纤维原细胞可以进行部分皮肤移植；基因内分泌细胞可以移植为淋巴腺或血管(Aderson等美国专利5,399,3491；Muligan &Wilson，美国专利5,460,959，其均在此通过参考被合并)

当待给药的细胞是非自主同源或非MHC相容细胞，可利用阻止宿主免疫应答的发展低抗诱导的细胞的公知技术给药。例如细胞以包装成颗粒装的形式被导入，其允许邻近细胞外环境的成分进行交换，不让导入细胞被宿主免疫系统识别。

抗体

本发明进一步涉及了能和多肽特异结合的抗体和T-细胞抗原受体(TCR)。本发明的抗体包括IgG(包括IgG1，IgG2，IgG3和IgG4)，IgA(IgA1，IgA2)，IgD，IgE或IgM，IgY。此处的术语″抗体″泛指完整抗体，包括完整单链抗体，及其抗原结合片段。本发明最常用的抗体是结合人抗原的抗体片段，其包括，但不局限于，Fab，Fab′，F(ab′)2，Fd，单链Fvs(scFv)，单链抗体，二硫键连接的Fvs(sdFv)和含有VL或VH区域的片段。抗体可以来自任何动物包括鸟类和哺乳动物。最常用的抗体来源于人，牛，兔子，山羊，几内亚猪，骆驼，马或鸡。

抗原结合的抗体片段，包括单链抗体，它可以仅仅含有可变区域或者是与下面这些片段的全部或者部分组合而成：拉链区域，CH1，CH2，CH3.。当然本发明的抗体还包括由可变区域，拉链区域，CH1，CH2，CH3组成的任何重组体。本发明还包括任意的，人单克隆和多克隆抗体，它们都可以和本发明的蛋白特异性结合。本发明中还含有这些蛋白的抗抗体。

本发明的抗体可以是单特异性的，双特异性的，三特异性或多重特异性。多特异性抗体可以是对本发明的蛋白的不同抗原决定族有特异性，或它可以对同时对本发明的蛋白或者异源性组分有特异性，例如异源性蛋白或者固体支持物。例如参见WO 93/17715；WO92/08802；WO91/00360/WO 92/05793；Tutt，A等，免疫学杂志147：60-69(1991)；美国专利5,573,920，4,474,893，5,601,819，4,714,681，4,925,648；Kostelny，S.A等，免疫学杂志148：1547-1553(1992)。

本发明的抗体可以描述或定义为被抗体识别和特异性结合的多肽的决定族或蛋白决定部分。抗原决定族或多肽部分在这里可以通过N-末端和C-末端或通过邻近氨基酸残基的尺寸大小来描述。能够特异结合任何决定族或者本发明中的蛋白应当排除在外。因此，本发明包括特异结合其本发明蛋白的抗体，且允许相似的排除。

本发明的蛋白也可以用它们的交叉活性来描述和分类。不结合其他类似物，异源类似物，同源物的抗体包含在其中。不结合与本发明小于90％，90％，85％，80％，76％，70％，65％，60％，55％，50％相同性的多肽的抗体(对应于本发明的多肽)也包括在本发明中。本发明还包含仅在严格杂交条件下能和本发明的核酸杂交的多核苷酸编码的多肽。本发明的抗体也可以用它们的结合亲合力来描述，优选的结合亲合力包括那些电离常数或Kd小于5x10⁶M，10^-6M，5×10^-7M，10^-7M，5×l0^-8M，10^-8M，5×10^-9M，10^-9M，5×10^-10M，10^-10M，5×10^-11M，10^-11M，5×10^-12M，10^-12M，5×10^-13M，10^-13M，5×10^-14M，10^-14M，5×10^-15M和10^-15M。

本发明抗体的应用包括，但不局限于，纯化，检测和定位本发明的蛋白，包括体内和体外诊断和治疗方法。例如，抗体可以用于免疫分析样品中的及其微量的本发明的蛋白表达水平。参见例如，Harlow等，抗体：实验室指南，(冷泉港实验室出版社，第2版.1988)(通过参考在此被合并)。

抗体可以单独使用或者和其他组分一起整合使用。抗体也可以重组融合到异源多肽的N-或C-末端，或化学(包括共价和非共价整合)整合到多肽或其他组分上。例如：在检测中，本发明的蛋白可以重组融合或者整合到用作探针的分子上，也可以整合到一些功能分子上去，比如异源多肽，药物，毒素。WO 92/08495；WO 91/14438；WO 89/12624；美国专利5,314,995；和EP0 396,387。

本发明的抗体可以用任何本领域公知的合适方法制备。例如，本发明的多肽或其抗原片段给药于动物，来产生含有多克隆抗体的血清。可以通过本领域公知的技术包括杂交和重组技术制备单科隆抗体。参见，例如 Harlow等，抗体：实验室指南L，(冷泉港实验室出版社，第2版.1988)；Hammerling，等，：单克隆抗体和T-细胞杂交瘤563-681(Elsevier，N.Y.1981)(所述文献通过参考在此被合并)。

Fab和F(ab′)2可以通过应用如papain(产生Fab片段)或pepsin(产生F(ab′)2片段)等酶酶切而得到。

可选择的，本发明的抗体可以通过应用本领域公知的重组DNA技术或者化学合成法得到。例如，抗体也可以通过噬菌体展示技术得到。在病毒展示方法中，功能抗体区域被展开在含有多聚核酸序列的病毒颗粒的表面。那些可能含有抗体的噬菌体斑通过直接用抗原筛选(典型的抗原结合等)从重组抗体库中筛选出来。用于展开抗体的噬菌体通常都是线状的，包括：fd，M13，Fab，FV或二硫键稳定Fv抗体区域，这些抗体基因要么融合到病毒的III基因上，要么融合到VIII上。用噬菌体展开技术获得本发明的抗体的实施例可以参考下列文献；Brinkman U，ietal.，免疫方法杂志182：41-50(1995)；Ames，R.S.等，免疫方法杂志184：177-186；Kettleborough，C.A.等，欧洲免疫杂志24：952-958(1994)；Persic，Letal.，基因1879-18(1997)；Burton，D.R.等，高级免疫学57：191-280(1994)；PCT/GB91/01134；WO90/02809；WO91/10737；WO92/01047；WO92/18619：WO93/11236；WO95/15982′WP 95/20201；以及美国专利5,698,426,5,223,409，5,403,484，5,580,717，5,427,908，5.750,753，5,821,047，5,571,698，5,427,908，5,516,637，5,780,225，5,658,727和5,733,743(所述文献通过参考在此被合并)。

如上面文献所述，经过噬菌体筛选，抗体编码区域可以从噬菌体库中筛选出来并用于制备完整抗体，包括人抗体，或其他抗原结合片段，并且抗体能在各种宿主细胞中表达：哺乳动物细胞，昆虫细胞，植物细胞，酵母，细菌。例如，要产生Fab，Fab′，F(ab′)2片段，也可以应用本领域公知的方法，WO92/22324；Mulinax，R.L等，生物技术12(6)：864-869(1992)；以及Sawai，H.等，AJRI 34：26-34(1995)；和Better，M.等.，科学240：1041-1043(1988)(所述文献通过参考在此被合并)。

可用于制备单链Fvs和抗体的技术的实施例描述于美国专利4,946,778和5,258,498；Huston等，酶学方法203：46-88(1991)；Shu，L等，PNAS 90：7995-7999(1993)；以及Kena，A等，科学240：1038-1040(1988)。某些应用，包括人体内抗体的使用和体外检测分析，优选使用嵌合的，人化的或人源抗体。制备嵌合抗体的方法是本领域公知的，Morr15on，科学229：1202(1985)；Oi等，生物技术4：214(1986)；Gillies，S.D.等.，免疫方法杂志125：191-202(1989)；和美国专利5,807,715。抗体可以通过包括CDR移植在内的一序列方法人源化(EP 0 239 400；WO91/09967；美国专利s 5,530,101；和5,585,089)，胶合或重新展露(EP 0 592 106；EP 0 51 9 590；PadlanE.A.，分子免疫学28(4/5)：489-498(1991)；Studnicka F.M等，蛋白质工程7(6)：805-814(1994)；Roguska M.A.等，PNAS 91：969-973(1994)，链穿梭(美国专利5,565,332)。人抗体可以通过上面所述包括噬菌体展开在内的一序列方法获得，也可以参见美国专利4,444,887，4,716,111，5,545,806和5,814,318；以及WO98/46645(所述文献通过参考在此被合并)。

本发明进一步包括重组融合或化学整合(包括共价和非共价整合)到本发明的多肽上的抗体。抗体可对抗原特异而不对多肽特异。例如，可以通过把蛋白融合或整合到细胞表面受体特异的抗体上，从而把蛋白特异的定位特异细胞中。融合或整合到本发明多肽上的抗体可以利用本领域公知的方法用于体外免疫分析，分离纯化。参见Harbor等，如上文所述的以及WO93/21232；EP 0439 095；Naramura，M.等(1994)免疫学通信39：91-99；美国专利5,474,981；Gillies，S.O.等.(1992)PNAS 89：1428-1432；Fell H.P.等(1991)免疫学杂志146：2446-2452(所述文献通过参考在此被合并)。

本发明还包括含有本发明融合或整合到抗体结构而不是可变区域的多肽的组合物。例如，本发明的多肽可以融合或整合抗体的Fc区域，或其部分。融合或整合到本发明多肽上的抗体部分可以包含：拉链区域，CH1区域，CH2区域，CH3区域或全部区域或其中部分区域的重组体。本发明多肽可以融合或整合到上面所述抗体的融合部位以提高它在体内的半衰期，或用于免疫分析。例如，融合到多肽上的Fc部分可以通过单体之间的二硫键形成二体。如果把多肽融合到IgA和IgM上就可以形成多聚体。多肽融合和整合到抗体区域上的方法是本领域公知的，参见，例如美国专利5,336,603，5,622,929，5,359,046，5,349,053，5,447,851，5,112,946；EP 0367434，EP 0 307 434，EP 0 367 166；WO96/04388，WO91/06570；Ashkenazi，A.等(1991)PNAS 88：10539；Zheng，X.X等(1995)免疫学杂志154：5590-5600；以及Vil，H.等(1992)PNAS 89：11337-11341(所述文献通过参考在此被合并)。

本发明进一步涉及作为蛋白的激活剂或拮抗剂的抗体。作为激活剂或拮抗剂作用于蛋白的抗体包括，例如，利用本发明的蛋白部分或者全部破坏受体/配体的相互作用的抗体。例如，本发明包括能破坏蛋白形成多体能力的抗体。在另一个实施例中，本发明包括，能使那些可溶的跨膜蛋白形成多体化，但是破坏其结合配体能力的抗体。在另一个实施例中，本发明包括其允许本发明蛋白多体化，以及结合配体(IL-20)，但破坏受体/配体复和物的生物活性(IL-20/IL17RLP)的抗体。

作为本发明中蛋白的激动剂或拮抗剂的抗体还包括：受体特异抗体和配体特异抗体。受体特异的抗体不会影响配合和它的结合，但阻止受体激活。受体激活(例如信号传导)可通过本领域公知的或其它的技术来检测。受体特异性抗体还包括那些既能阻止配体结合又能阻止受体激活的抗体。同样地，它也包括和配体特异结合从而阻止配体与受体结合的抗体，以及结合配体，阻止受体激活，但不阻止配体与受体结合的抗体。本发明进一步包括激活受体的抗体。这类抗体作为配体介导的受体激活作用的全部或者部分生物活性的激活剂。参见，例如，WO96/40281；美国专利5,811,097；Deng B.等，Blood 92(6)：1981-1988(1988)；Chen，Z.等，Cancer Res.58(16)：3668-3678(1998)；Harrop，J.A等，免疫学杂志161(4)：1786-1794(1998)；Zhu，Z.等，Cancer Res.58(15)：3209-3214(1998)；Yoon，D.Y.等，免疫学杂志160(7)：3170-3179(1998)；Prat，M.等.，细胞杂志.Sci.111(Pt2)237-247(1998)；Pitard，V等，免疫学方法杂志205(2)：177-190(1997)；Liautard，J等，Cytokinde 9(4)：233-241(1997)；Carlson，N.G.等，生物化学杂志272(17)：11295-11301′(1997)；Taryman，R.E等，神经细胞14(4)：755-762(1995)；Muller，Y.A.等.，组织6(9)：1153-1167(1998)；Bartunek，P.等，细胞因子8(1)：14-20(1996)((所述文献通过参考在此被合并)。

如上面所讨论，抗IL17RLP蛋白的受体利用本领域公知的的技术，可以反过来用来产生“模拟IL17RLP”的抗个体遗传型的抗体。(参见，例如，Greenspan & Bona，FASEB.J7(5)：437-444；(1989)以及N15sinoff，杂志147(8)：2429-2438(1991)).。例如，结合IL17RLP和竞争性抑制其多体化和/或结合配体的抗体被用于产生″模拟″IL17RLP多体化和/或结合区域以及结合于中和IL17RLPhe/或其配体的抗个体遗传型。这些中和抗个体遗传型抗体或它的Fab片段在治疗过程中能够用于中和IL17RLP配体。例如，这些抗个体遗传型抗体可以用来结合IL17RLP，或和IL17RLP的配体如IL-20结合，因此它可以封闭IL17RLP介导的嗜中性粒细胞的吸引和预炎症反应。

免疫系统相关的失调症

诊断

本发明人发现IL17RLP是在成年人肺部组织中表达的。对很多免疫相关疾病而言，相对于“正常”的IL17RLP基因表达水平，可以在这类患者的免疫系统组织或其它细胞或体液(如血清，血浆，尿，骨化液或脊髓液)中发觉IL17RLP基因表达水平的明显改变(升高或降低)，其中“正常”的IL17RLP基因表达水平是指免疫系统组织或其它细胞或体液中的L17RLP基因表达水平没有免疫系统失调症。因此，本发明提供了一个在诊断免疫系统疾病过程中很有用的诊断方法，它包括分析个体的免疫系统或其他细胞或者体液里的IL17RLP蛋白表达量并和正常的进行对比，如果有升高或者降低，都可以作为免疫系统疾病的证据。

具体地，当和正常人对比时，人们发觉患有免疫系统癌的哺乳动物的特异组织里IL17RLP蛋白和IL17RLP mRNA的表达水平明显升高。而且，人们相信患有免疫系统癌的哺乳动物在特异的体液里(如血清，血浆，尿，脊髓液)的IL17RLP蛋白水平比正常的同种动物要高。

因此，本发明提供了一个诊断免疫系统疾病，包括免疫系统癌的有效诊断方法，它包括测定患者免疫系统或其他细胞或体液里编码IL17RLP蛋白的基因的表达水平并把它和标准的IL17RLP基因表达水平相比较，如果有升高或者降低，都可以作为免疫系统疾病的依据。

当免疫系统疾病的诊断包括肿瘤的诊断，已被通过传统的方法进行时，本发明的方法作为一个诊断的有用的指标，相对于那些IL17RLP基因表达水平接近于标准水平的个体而言，凡是IL17RLP基因表达水平明显偏高的在临床检测时情形都比较糟糕。

″检测编码IL17RLP的基因的表达活性″是指在第一份样品中直接检测(例如检测或估计全蛋白或mRNA的表达水平)，或间接检测(通过和第二分生物样品比较)IL17RLP蛋白的表达水平或者编码IL17RLP的mRNA的表达水平的质或量。优选的，检测或估计第一份生物样品中IL17RLP蛋白或mRNA水平并把它们同标准的作比较。标准来自第二个没有得该病的个体或者是没有得该病的大量个体得统计平均值。本领域的技术人员将能理解，一旦知道IL17RLP蛋白或者其mRNA的表达标准，它就能重复用于比较的标准。

“生物样品”是指取自个体的含有IL17RLP蛋白或mRNA的任意生物样品，如体液，细胞系，组织培养液或其他组织。如所述的，生物样品包括含有IL17RLP蛋白的自由跨细胞区域的体液(如血清，血浆，尿，骨液和脊髓液)，免疫系统组织，或其他能够表达IL17RLP的完整，成熟和跨细胞区域的组织。从哺乳动物中获取生物组织和体液的方法是本领域公知的。其中的生物样品中包括mRNA，活组织切片是优选的。

本发明的方法在诊断或治疗哺乳动物特别是人的免疫系统相关疾病中非常有用，.此类疾病包括肿瘤，癌症，间质肺疾病(例如胰岛细胞肉芽肿瘤)，所有的免疫细胞功能障碍类疾病包括，但不局限于，自身免疫，关节炎，白血病，免疫抑制，免疫性，肿瘤免疫性，膨胀肠疾病，骨髓抑制等等。

通过Chomczynski和Acchi提出单步骤硫氰酸胍-酚-氯仿法从生物样品中把细胞RNA分离出来(Anal.生物化学162：156-159(1987))。然后就可以用合适的方法分析编码IL17RLP蛋白的RNA表达水平。这些方法包括Nothern杂交，S1核酶图谱，多聚酶链式反应(PCR)，逆转录PCR，逆转录连接酶链式反应(RT-LCR)。

分析生物样品中的IL17RLP蛋白水平可以应用抗体依赖的技术。例如可以典型的用免疫组织学方法来分析表达IL17RLP蛋白的组织(Jalkanen，M.，等，细胞生物技术杂志.101：976-895(1985)；Jalkanen，M.，等，细胞生物技术杂志.105：3087-3096(1987))，其他依赖于抗体的检测IL17RLP蛋白表达水平的方法包括：免疫分析(如酶连免疫分析法(ELA15A)，放免分析法(RIA))，本发明中应用的抗体分析标记有酶标(葡萄糖氧化酶)，放射性标记(碘125，碘121，C14，S35，H3，In112，Tc99m)，荧光标记(荧光素，若丹明，生物素)。

除了分析个体生物样品中的IL17RLP蛋白水平外，体内的IL17RLP蛋白水平也可以通过成像方法检测。用于检测体内IL17RLP蛋白水平的抗体标记包括那些那能被X-射线，NMR，ESR所能检测到的。X-射线为例，合适的标记包括如钡或铯在内的放射性同位素，它们能放出能被检测到，但又不伤害人体健康的射线。适合于NMR和ESR的标记具有一个可检测的特征性旋转结构，如氚，这些标记可以通过标记相关细胞的营养物而整合到抗体中去。

用一些易于检测的如放射性同位素(1131，In112，Tc99m)，射线防护物质，或能被NMR检测到的物质标记加到IL17RLP蛋白特异的抗体或者抗体片段中，再把这些抗体导入(肠吸收，皮下吸收以及腹辮膜吸收)到哺乳动物中，以检测这些动物的免疫系统疾病。可以理解诊断个体的尺寸大小和应用的镜像系统决定能产生可诊断镜像的成像物质的量。因为用于人体，在使用放射性同位素诊断时，注射的放射性物质的放射活性一般是5-20毫居里的Tc99m。标记的抗体或者抗体片段会很快在表达IL17RLP蛋白的细胞部位聚集。关于体内的肿瘤镜像参考文献(肿瘤显像第13章：恶性肿瘤的放射化学检测，Burchiel，S.W.和Rhokdes，B.A.，eds.，Masson Pbul15hingInc.(1992)).

治疗

如上所述，IL17RLP多核苷酸和多肽用于诊断IL17RLP活性异常高或低的病状。在表达IL17RLP蛋白而且其活性受IL17RLP调节的细胞和组织中，当相对于标准或者“正常”水平而言，其IL17RLP水平有明显变化(高或低)时，会产生和体内IL17RLP表达或处于活性状态时相关的临床病状。

本领域的普通技术人员将能够理解，由于IL17RLP蛋白属于白介素(IL)-17受体家族，通过蛋白酶水解，该蛋白的跨膜区域能够从表达它的细胞中以可溶的形态释放出来。因此，当把外源性的IL17RLP蛋白的可溶跨膜区域导入个体的细胞，组织或者身体中的时候，该蛋白能在其靶细胞中产生生理功能。当然也可以把表达该跨膜区域的细胞导入个体的细胞，组织，或者身体中，这些导入细胞会和表达IL17RLP蛋白的细胞结合，这样表达IL17RLP蛋白的细胞就能在配体耐受靶细胞上作用(例如细胞刺激)。

因此，可以理解，由于标准或正常的IL17RLP活性水平降低的病状，特别是免疫系统疾病，就能够通过IL17RLP多肽(可以是可溶的跨膜区域或表达全蛋白的细胞)来治疗。因此，对于那些体内IL17RLP活性降低的患者而言，本发明提供这样的治疗方法包括给药于此个体提供含有一定量的本发明的分离的IL17RLP多肽特别是IL17RLP多肽可溶性的跨膜区域的药物组分，来有效的提高患者体内的IL17RLP活性。

由于IL17RLP是最近阐述的IL-17受体家族的同源体，其将具有很广泛的类细胞因子受体活性。IL17RLP蛋白或其拮抗剂可以用来增强宿主对慢性或者急性感染的抵抗能力，例如分支杆菌通过吸引和激活抗微生物白细胞的感染。IL17RLP也可以通过刺激IL-2的生物合成来提高T细胞的增殖以便能治疗T细胞介导的自身免疫疾病和淋巴球白血病。IL17RLP也可以通过调节不同血干细胞的激活和分化，从而调节机体的造血功能，例如可以通过化学治疗的方法使使骨髓释放成熟白细胞。IL17RLP也可以用于治疗脓血症。可溶性的IL17RLP跨膜区域可以用作IL17RLP活性的拮抗剂，因此它在治疗中可以作为调节内源性IL17RLP活性的机制。而且IL17RLP也可以刺激诱导IL-6的表达。IL-6是骨髓瘤，血细胞瘤，杂种细胞瘤的强生长因子，它也和Lennert′s淋巴瘤T-细胞的生长有关。总之，IL17RLP蛋白拮抗剂和可溶性IL17RLP跨膜区域可用于治疗这里提到的癌症，同源肿瘤其它的本领域公知的疾病。

制剂

在考虑患者的临床症状(特别是IL17RLP多肽单独使用时的副作用)，IL17RLP多肽组分的释放位点，给药方法，给药时间以及其它的已知的因素，IL17RLP多肽组份被配制和并确定具有最好医疗效果的给药剂量。″IL17RLP多肽的有效剂量″就是在考虑这些因素后确定的。

通常，非肠道的每剂量的IL17RLP多肽的有效剂量要由治疗判断来定，但正常情况下，根据患者的体重，每剂药物所使用IL17RLP的有效剂量介于1ug/kg/day到10mg/kg/日之间。一般情形下，有效剂量要低于0.01mg/kg/日，对人而言这个有效剂量介于0.01-1mg/kg/日之间。如果考虑连续性，IL17RLP多肽组分的典型使用剂量为约1ug/kg/小时-约50ug/kg/小时，通过每天注射1-4次或者皮下灌输如使用微型泵给药。治疗中也可能应用静脉内包方法。治疗时间的长短要治疗过程中的病情变化，治疗过程中的时间间隔要由治疗要达到的预期结果而定。

含有IL17RLP蛋白的药物组合物可以有口腔，肠胃，非肠胃，腹膜内，子宫，腹腔，局部的(如对于粉末，油膏，水滴剂，可透皮小滴)，可使用口腔和鼻腔喷剂等腔内给药方式。″药理上可接受的载体″是指非毒性固体，半固体或液体填充剂，溶剂，包埋物等物质或任何类型的骨架辅助物。″非腹腔″在此指给药的模式，包括：静脉，肌肉，腹腔，胸骨，皮下和血管注射和它们的结合。

IL17RLP多肽也适用于持续释放系统给药。合适的持续释放组分包括颗粒状半穿透性多体基质，例如薄膜或微型颗粒。持续释放骨架包括多聚丙交酯(U.S.Pat.No.3,773,919，EP58,481)，L-谷氨酸和γ-乙基-L-谷氨酸的共聚物(Sidman，U.，等，生物高分子22：547-556(1983))，聚(2-羟基乙基甲基丙烯酸酯)(Langer，R.，etla.，J.Biomed.Mater.Res.1 5：1 67-227(1981)，和Langer，R.，Chem.Tech.12：98-105(1982))，乙烯乙烯基醋酸酯(Langer，R.，等，Id.)或聚-D-3-羟基丁酸(EP 133,988)。持续释放IL17RLP多肽组合物也包括脂质体包埋的IL17RLP多肽。脂质体包埋IL17RLP的方法是本领域公知的(DE 3,218,121；Epstein等，Proc.Acad.Sci.(USA)82：3688-3692(1985)；Hwang等，Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)77：4030-4034(1980)；EP 52,322；EP 36,676；EP 88,046；EP 143,949；EP 142,641；日本专利.83-118008；美国专利.4,484,045和4,544,545；和EP102,324).通常，脂质体是小(约200-800埃)的非薄片结构，在其内部脂的浓度高于30mol。所选胆固醇的百分比被调整用于最适的IL17RLP多肽治疗。

对于非肠道应用而言，在一个实施方案中，IL17RLP多肽通常以所需的纯度和药理上可接受的载体(其中一种是非毒性的，并确和混合物中的其他组分相容)在容器中混和，最后混和成单位剂量注射形式(溶液，悬浊液，或乳浊液)。例如，药剂优选不含有氧化剂和其他对多肽有降解作用的化合物。

通常，药剂混和物是通过把IL17RLP多肽均一，紧密的和液体载体或者精确均分的固体或者它们两者混和而得。这样，如果必要，产品可以做成所需的形状。优选的载体是非肠胃型载体，更优选的是与受体血液等渗透压的溶液。此载体的例子包括水，盐类，Ringer′s溶液，右旋糖溶液。非水性载体如油、乙基油酸盐及脂质体也是很有用的。

载体适当的含有少量的添加剂，如能增加等渗性和化学稳定性的物质。这些物质对接受者在所使用的计量和浓度范围内是无害的。还包括一些缓冲剂如磷酸盐，柠檬酸盐，琥珀酸盐，乙酸，及其他有机酸或其盐类；抗氧化剂如抗坏血酸；低分子量多肽(少于十个残基)，譬如多聚精氨酸或三肽；亲水聚合物如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸譬如甘氨酸，谷氨酸，天冬氨酸或精氨酸；单糖，二糖或其他碳水化合物，包括纤维素或它们的衍生物，葡萄糖，甘露糖，糊精；鳌合剂如EDTA；糖醇类如甘露醇，山梨醇；拮抗离子如钠离子；和/或非离子表面活性剂如聚山梨醇酯，泊咯沙姆，或PEG。

典型地，IL17RLP多肽按大约0.1mg/ml至100mg/ml，优选为1-10mg/ml，pH3至8配制。可以理解，适量使用赋形剂，载体或稳定剂会导致IL17RLP多肽盐的产生。

用于治疗的IL17RLP多肽必须是无菌的。通过无菌过滤膜如0.2um过滤膜过滤来使其进行达到灭菌的效果。治疗用的IL17RLP多肽成分通常置于一具有无菌接口的容器内，如带套的可以通过皮下注射的静脉内溶液的袋子或瓶子。

IL17RLP多肽通常必须以溶液或冻干粉制剂的形式储存在单或多剂量的容器内，如密封的一次使用的针剂或瓶子。作为冻干粉制剂的实施方案，在10ml的小瓶里灌上5ml无菌过滤处理的1％(w/v)的IL17RLP多肽水溶液，然后将其冻干。通过无菌的注射用水(WFI)重新组成冻干的IL17RLP多肽来制备注射液。

本发明也提供药用的含有一或多种本发明药用成分的包括一或多个容器的包装或套盒。与这种容器附带的是一个说明书，该说明书由管理药用制剂或生物制剂的生产或销售的政府机构规定。说明书说明由管理药品的生产、使用或销售机构批准。另外，本发明的多肽也可以与其他药用化合物一起使用。

激动剂与拮抗剂一分析与分子

本发明提供筛选鉴定增强或阻止IL17RLP对细胞作用，譬如与IL17RLP的结合分子如配体分子相互作用的化合物的方法。激动剂是这样一种成分，它增强IL17RLP的天然生物活性，或者它以与IL17RLP相似的方式起作用。而拮抗剂则减少或消除这种功能。

本发明的另一方面提供鉴定特异性地结合IL17RLP多肽的配体蛋白的方法。例如，一种细胞腔室，比如从表达能结合IL17RLP的分子的细胞中提取的膜组分或类似的细胞制备物。将该制备物与IL17RLP共同保温，分离IL17RLP结合的其配体或其他结合蛋白形成的复合体，按本领域中常规技术进行分析鉴定。可选择的，可以将IL17RLP多肽结合在固体支持介质上，这样可以将从细胞中提取出来的分子结合到柱子上，然后将其洗脱下来，按常规方法进行分析鉴定。

在本发明的激动剂和拮抗剂的分析中，细胞组分如膜或类似的其他制备物。可以从表达了结合IL17RLP的分子的细胞中制备。这种分子可以是由IL17RLP调节的调控途径或信号传导途径中的分子。在有或没有可能是IL17RLP的激动剂或拮抗剂的候选分子的情况下，将细胞组分与IL17RLP共同温育。根据结合的标记配体分子的减少可以知道这些候选分子的结合能力。那些无效结合的分子，也就是他们的结合不会诱导IL17RLP结合其所结合的分子的效应的，最有可能是一种好的拮抗剂。那些结合很好，而又表现出与IL17RLP相同或类似效应的分子可以作为激动剂。

在候选分子与细胞或适当的细胞制备物相互作用后，通过测定第二信使系统，或比较IL17RLP或与其具有相同作用的分子的效应，可以测定潜在的激动剂或拮抗剂的类IL17RLP效应。这种第二信使系统包括，但不限于，AMP鸟苷酸环化酶，离子通道，或磷酸肌醇水解第二信使系统。

另一个分析IL17RLP拮抗剂的实施例是一种竞争性分析法。即让IL17RLP配体和潜在拮抗剂与结合在膜上的IL17RLP受体或重组受体分子在适当的条件下进行竞争性抑制试验。可以将IL17RLP配体标记上，譬如进行放射性标记，这样结合到受体分子上的IL17RLP配体分子的数量就可以测定，以确定潜在的拮抗剂的效果。

潜在的拮抗剂包括小有机分子，肽，多肽，及抗体，这种抗体可以结合本发明的一种多肽然后抑制或消除其活性的。潜在的拮抗剂也包括这样的小有机分子，肽或多肽，他们能结合IL17RLP所结合的分子上的相同位点，但不会引起类似IL17RLP的效果，这样排除IL17RLP配体的结合，从而防止IL17RLP的作用。

其他潜在的拮抗剂包括反义分子。反义技术是通过反义DNA、RNA、形成三螺旋结构来调控基因表达。反义技术在许多研究中都有讨论了(如Okano，J.Neurochem.56：560(1991)；″Oligodeoxynuleotideasantl 5ense inhibition of gene expression″，CRC出版社，Boca Raton，RLL(1998))。三螺旋结构也在许多研究中被讨论(如Lee等，核酸研究，6：3073(1979)，Cooney，等科学241：456(1998)；Dervan，等科学251：1360(1991))。这些方法是基于一种寡核苷酸结合到互补的DNA或RNA分子上。例如编码一个本发明的成熟多肽的基因的5′编码区的一部分，可以用来设计一个反义的RNA寡聚核苷酸，大约10-40bp长。亦可设计一段寡聚DNA，它可以互补地结合参与转录的基因的一个区域，从而阻断IL17RLP基因的转录，阻止其表达产生IL17RLP。反义RNA寡聚核苷酸在体内可以与mRNA分子杂交，阻断mRNA翻译成IL17RLP多肽。这种寡聚核苷酸也可以转入到细胞内，这样反义RNA或DNA就可以在细胞内表达，以抑制IL17RLP蛋白的产生。

激动剂和拮抗剂可被用于携带在药理上可接受的载体的组成中，例如上面描述的。

在某些自身免疫疾病和慢性炎症和传染病中，拮抗剂可以用来抑制巨噬细胞及其前体、嗜中性细胞、嗜碱性细胞、B淋巴细胞和某些T细胞如激活的和CD8细胞、细胞毒性T细胞及自然杀伤细胞的激活。自身免疫疾病包括多发性胞壁增厚，胰岛素依赖型糖尿病。通过抑制单核巨噬细胞的激活，拮抗剂也可用于治疗传染病，如硅肺病，肉样瘤病，自发性肺纤维样病。通过抑制嗜酸性粒细胞的形成，他们也可用来治疗自发性超嗜酸性粒细胞综合症。通过防止患者关节滑液中的单核细胞的激活，拮抗剂也可用来治疗风湿性关节炎。单核细胞激活在退化性和炎症性关节病中起了重要作用。拮抗剂可以干扰主要由IL-1或TNF引起的有害的过程，他们阻止其他炎症细胞因子的生物合成。这样，拮抗剂可以用于预防炎症。抗IL17RLP的抗体可以用于结合从而抑制IL17RLP的活性，从而治疗上述的疾病。任何上述拮抗剂都可以用于药理上可用的载体中，例如，下面所述的。

基因绘图

本发明的核酸分子对于染色体鉴定也是有价值的。该序列可以特异性地靶向、杂交于人染色体的特定位点。也有现实的需要来鉴定染色体上的特定的位点。现在几乎没有基于实际序列数据(重复多态性)的用于标记染色体位置的标记试剂。为找到那些序列与疾病相关基因的关联性，对染色体DNA作图是重要的第一步。

在特定的优选实施方案中，此处公开的cDNA序列被用于克隆IL17RLP蛋白基因的基因组DNA。其可利用不同的公知的技术和文库库来实现，它们通常可从商业上得的。然后通过公知的技术利用基因组DNA进行染色体原位制图。

另外，在某些情况下，从cDNA制备PCR引物(优选地15-25bp)来将序列映射到染色体上。对基因3′非翻译区的计算机分析可以用来快速地选择引物，这些引物不会超过基因组DNA中的一个外显子，这会使扩增过程变得复杂。然后利用这些引物筛选含有人染色体的体细胞杂交子。CDNA克隆与中期染色体的荧光原位杂交(″F15H″)技术可以一步提供精确的染色体位置。这种技术可以来自cDNA的50或60bp的探针(为了了解该技术的综述，参考Verma等，人类染色体：基本技术指南，Pergman出版社，纽约(1998))。

一旦序列已经在染色体上找到了精确的位置，这段序列在染色体上的物理位置就可以与遗传图谱数据关联起来。这种数据可以在WWW网上找到(McKusick，V.Mendelian Inherirtance In Man，可以通过Johns Hopkins大学Welch医学图书馆在网上得到)。已经映射到染色体同一位置上的基因与疾病间的关系可以通过关联分析来鉴定(物理邻近基因的共同继承)。

接着，确定患者与正常个体间cDNA或基因组序列间的差别是必要的。如果一个突变仅在某些或全部患者身上观察到，但所有正常个体都没有，那么这个突变很可能就是疾病的起因。

已经对本发明进行了基本的描述，通过下面的实施例可以更好的理解本发明。它们提供一种例证的方法，但是并没有限制本发明的范围。

实施例

实施例1(a)：H15-标记的IL17RLP在大肠杆菌中的表达及纯化

在本实施例中，用细菌表达载体pQE9(pD10)进行表达。(QIAGEN，Inc.，9259 Eton Avenue，Chatsworth，Cam 91311)。pQE9编码一个Amp抗性基因(″Ampr″)且含有一个细菌复制子(″Ori″)，一个IPTG诱导启动子，一个核糖体结合位点(″RBS″)，六个编码H15残基允许对蛋白利用Ni-NTA亲和树脂进行亲和纯化的密码子，以及合适的单一限制性酶切位点，其中的树脂购自QIAGEN公司。排列这些元件，以便使插入的DNA表达产物的氨基端与这六个H15残基共价连接在一起。

编码IL17RLP蛋白的目的部分的DNA序列通过PCR方法从cDNA中扩增得到，这部分包括IL17RLP氨基酸序列的胞外区域。PCR使用的引物分别与L17RLP的目的部分的序列的氨基端及cDNA的3′编码序列匹配。另外，为了利于克隆到载体pQE9上，分别在5′和3′的引物上引入了限制性酶切位点。为了克隆IL17RLP的胞外区域，5′引物的序列为5′CGC CCA TGG CCG ACC GTT CAA TGT GGCTCT GAA AC 3′(SEQ ID NO：6)，含有一个NcoI限制性酶切位点(下划线标记者)，后面为序列SEQ ID NO：2中的成熟IL17RLP蛋白氨基端编码区的26个核苷酸。当然，改变5′引物起始位置，可以得到完整的IL17RLP蛋白序列的任何比胞外部分长或者短的目的部分。3′引物为5′CGC AAG CTT CCA GCC TCC CGG CTT GC 3′(SEQ IDNO：7)，含有一个Hind III限制性酶切位点(下划线标记者)。紧跟着是图1A，1B，1C的IL17RLP DNA 3′端编码序列的互补序列的17个核苷酸。

扩增的IL17RLP DNA片段和pQE9载体用NcoI和HindIII酶切处理，然后连接。IL17RLP DNA的插入到限制性消化的载体pQE9上后使IL17RLP蛋白的编码序列在IPTG诱导启动子下游，与ATG及六个H15密码子在同一个阅读框内。

按照标准的方法，譬如Sambrook与其同事所描述的方法(Molecular Cloning：A Laboratory Manual，第二版，美国冷泉港实验室)用连接混合物转化感受态E.Coli细胞。E.coli细胞系M15/rep4含有质粒pREP4的多拷贝，它表达lac抑制子，具有卡那霉素抗性(″Kanr″)。在本说明性实施例中使用了该细胞系。这是许多宿主菌中唯一适合表达IL17RLP的菌株，该菌株可以通过商业途径购买。(QIAGEN公司，如上文)。转化子通过在加有氨苄青霉素和卡那霉素的LB平板培养基来筛选。从抗性克隆中提取质粒DNA，通过限制酶切分析，PCR，DNA测序进行鉴定。

含有正确构建体的克隆在加Amp(100ug/ml)和Kan(25ug/ml)的液体LB培养基中培养过夜(″O/N″)。用O/N培养液被用于接种大的培养物，按1∶25至1∶250的比例稀释。细胞培养至光学密度在OD600nm达到0.4-0.6，然后加入IPTG至终浓度为1mM，通过使lacI抑制子失活，从而诱导从lac抑制子敏感的启动子的转录。细胞继续培养3-4小时。离心收集细胞。

细胞悬浮在在含6M盐酸胍，pH8.0溶液中，4℃搅拌3-4小时，离心除去细胞残片，含有IL17RLP的上清过″Ni-NTA″亲和层析柱(QIAGEN公司)，经过这样一步纯化就可以得到纯的目的蛋白(欲了解详细，参考：The QIAepxression15t，1995QIAGEN公司)。上清加到含6M盐酸胍，pH8.0的柱子上，然后用10萡哦柱体积的6M盐酸胍，pH6.0的溶液洗，最后，IL17RLP用6M盐酸胍，pH5.0的溶液洗脱下来。

纯化的蛋白通过对磷酸缓冲液PBS或者50mM乙酸钠，pH6，200mM NaCl的缓冲液透析复性。或者，蛋白在Ni-NTA柱上洗脱的过程中也可以成功的复性。推荐的条件如下：使用6M-1M尿素的线性梯度，500mM NaCl，25％甘油，20mM Tr15HCl，pH7.4的缓冲液，其中含蛋白酶抑制剂。复性过程必须在1.5小时或更长。复性后，用250mM咪唑将蛋白洗脱下来。最后，对PBS或50mM乙酸钠，pH 6.0 200mM NaCl的缓冲液透析除去咪唑。纯化的蛋白在4℃保存，或-80℃冻存。

当大肠杆菌中表达的IL17RLP以包含体的形式存在时，下面的可选择性的方法也可以用来纯化IL17RLP，除非特别指明，下面所有的操作均在4℃进行。

大肠杆菌的发酵生产完成后，将细菌培养液冷却至4-10C，15000rpm(Heraeus Sepatech)离心收集菌体。根据预期的单位细胞重量的蛋白产量及纯化的蛋白量，将适当量的细胞沉淀悬浮在100mM Tr15HCl，50mM EDTA pH7.4的缓冲液中，用高速剪切混合器将细胞分散悬浮均匀。

然后将细胞悬浮液通过一个微观流体仪(Mircrofluidics公司，或APV Gaulin公司)两次，将细胞裂解。将匀浆液与NaCl溶液混合，使NaCl终浓度达到0.5M，然后7000g离心15分钟，所得沉淀用0.5M NaCl，10mM Tr15HCl，50mM EDTA，pH7.4的缓冲液洗涤。

将所得包含体用1.5M盐酸胍(GuHCl)溶解2-4小时，然后7000g离心15分钟，弃去沉淀，含有IL17RLP的上清在4℃过夜，进一步GuHCI提取。

高速离心(30,000g)除去不溶的颗粒，GuHCl溶解的蛋白通过将GuHCl提取物与20倍体积的50mM钠，pH4.5，150mMNaCl，2mMEDTA的缓冲液快速混合，激烈振荡，让蛋白复性。在进一步进行的纯化前，将复性稀释的蛋白溶液在4℃保存静置12小时。

为了使复性的IL17RLP多肽溶液澄清，用一个预制的有0.16um的膜，具有适当表面积的切向过滤器(如Filtron)。过滤器先用40mM乙酸钠，pH6的缓冲液平衡。过滤后的样品用阳离子交换柱(如PoroHS-50，Perspective Biosystems)纯化，柱子用40的乙酸钠，pH6.0的缓冲液平衡，分别以含有250mM，500mM，1000mM，1500mM的NaCl的同样的缓冲液分步洗脱，连续监测洗脱液的280nm的光吸收值。收集洗脱组分，进一步用SDS-PAGE电泳分析。

冷却含有IL17RLP多肽的组分，用4倍体积的水混合。稀释的样品用预制的强阳离子交换柱(Poro HS-50，Perspective Biosystems)和弱阳离子交换柱(Poro HS-20，Perspective Biosystems)组成的连续层析系统纯化。这些柱子用40mM NaAc，pH6.0的缓冲液平衡，两者都用40mM NaAc，pH6，200mM NaCl的溶液洗脱，然后用10倍柱体积的线性梯度从0.2MnaCl，0.5M NaAc pH6至1.0M NaCl，50mMNaAc，pH6.0洗脱弱阳离子交换柱，收集洗脱组分，监测OD280nm，收集含有IL17RLP多肽的组分，用SDS-PAGE电泳分析确定。

经过上述的复性纯化步骤后，所得的IL17RLP多肽纯度大于95％。用5ug纯化的蛋白上样进行16％ SDS-PAGE电泳，考马斯亮兰染色，没有观察到杂蛋白带。对纯化蛋白液进行了内毒素/LPS污染检测，根据LAL分析，一般地，LPS的量少于0.1ng/ml。

实施例2：IL17RLP蛋白在杆状病毒系统中的克隆与表达

在该实施例中，使用质粒穿梭载体pA2。将编码完整蛋白的克隆，包括其天然连接的分泌信号肽的DNA插入到杆状病毒载体上，利用Summer及其同事所述标准的方法(A Manual of Methods forBaculovims Vectors and Insect Cell Culture Procefcures(杆状病毒载体和昆虫细胞培养程序方法手册，Texas Agricultural ExperimentalStation Bulletin(德克萨斯州农业实验站报告)，No.1555(第1555号)(1987))表达出成熟的IL17RLP蛋白。该载体含有一个AcMNPV病毒的多角体蛋白强启动子。具有常见的限制性位点如BamHI，XbaI，Asp817等。使用猴病毒SV40的多聚腺嘌呤信号，以便进行有效地多聚腺嘌呤化。为了简化重组病毒的筛选，质粒含有β-半乳糖苷酶基因。该基因来自E coli.由弱的同向Drosophila启动子控制。其后面有多角蛋白基因多聚腺嘌呤信号。插入基因两端为病毒序列，用于细胞介导的与野生型病毒DNA进行同源重组，以得到可以表达要克隆的多肽的可以存活的病毒。

还有许多其他杆状病毒载体可以替代上述的载体。如pAc373，pVL941，pAcIM1，只要这些载体能提供适当的转录信号，翻译信号，分泌及其他如信号肽，阅读框内的AUG起始密码子等条件。这些载体Luckow及其同事已有描述(病毒学，170：31-39，(1989))。

用PCR方法扩增出保藏克隆中的编码IL17RLP蛋白胞外区域部分的cDNA序列，包括起始密码子AUG，天然连接的前导信号肽，如SEQ ID NO：2所示。根据基因5′及3′序列设计引物，5′引物为：5′CGC GGA TCC ATG TCG CTC GTG CTG CTA AGC CTG G 3′(SEQ ID NO：8)，其含有下划线部分表示的BamHI限制性位点，真核生物的有效翻译起始信号(Kozak，M.，J.Mol.Biol.，196：947-950(1987))，其后为如图1A，1B，1C所示的IL17RLP全序列中的以AUG起始密码子开始的25个核苷酸。3′引物为：5′CGC GGTACC CCA GCC TCC CGG CTT GC 3′(SEQID NO：9)，下划线标记的为Asp718限制性位点，后面17个核苷酸为如图1A，1B，1C所示3′非编码区的互补序列。

利用商用试剂盒(″Geneclean″，Bio101公司，加州LaJolla)回收扩增出来的DNA片段，然后用BamHI和Asp718双酶切处理，用1％琼脂糖凝胶中纯化。该片段记为F1。

质粒用限制性酶BamHI和Asp718处理，用牛小肠磷酸酶去磷酸化(可选)。这些操作都按本领域常规方法进行。利用商用试剂盒(″Geneclean″，Bio101公司，加州La Jolla)，从1％琼脂糖凝胶中回收DNA，该载体片段记为V1。

F1和去磷酸化的载体V1用T4 DNA连接酶连接，用连接产物转化大肠杆菌HB101或其他合适的大肠杆菌宿主细胞如XL-1Blue。在平板上铺涂，通过DNA酶切鉴定，用BamHI和Asp718双酶切分析，凝胶电泳分析酶切产物，以鉴定含有带人IL17RLP基因的质粒的菌株。克隆片段的序列进一步通过测序确定。这样的质粒记为pA2IL17RLP。

用5ug的pA2IL17RLP质粒和1.0ug商业购买的线性化的杆状病毒DNA(″BaculoGoldTM Baculovirus DNA″，Pharmingen.SanDiego，加州)共转化。转化利用Felgner及其同事介绍的脂质转染法进行(Proc.Natl.Acad.Sci.USA，84：7413-7417，(1987))。1.0ug的″BaculoGoldTM virus DNA与5ug质粒pA2IL 17RLP在含有50ul无血清的Grace′s培养基(Life Technologies公司，Gaithersburg，MD)的微定量盘上的无菌小孔中混合，然后加入10ul的脂质转化体(Lipofectin)和90ulGrace′s培养基，混合，室温培养15分钟。然后将转化混合物滴加到Sf9昆虫细胞(ATCC CRL1711)中。Sf9细胞是接种在35mm的含有1ml无血清Grace′s培养基的组织培养平板上。将平板于27C培养5小时，然后从平板上去除转染液，补加1ml含10％胎牛血清的Grace′s昆虫培养基，27℃培养4天。

4天后，收集上清，按Summer及其同事的方法进行噬菌斑分析。利用含″Blue Gal″(Life Technologies公司)的琼脂糖凝胶可以很方便的鉴定和分离表达了gal的克隆。它会产生蓝色的噬菌斑(LifeTechnologies公司关于昆虫细胞培养及杆状病毒学用户手册(P9-10)有关于这种噬菌斑分析方法的详细描述)。经过适当的培养，挑出蓝色菌斑，将含有重组病毒的琼脂糖在含200ulGrace′s培养基的微量离心管(例如，Eppendorf管)中悬浮，用含有重组病毒悬浮液转染接种在35mm盘上的Sf9细胞，4天后收集盘中的上清液，4℃保存。重组病毒为V-IL17RLP。

为了检验IL17RLP基因的表达，在加有10％热失活的FBSGrace′s培养基中培养Sf9细胞。这些细胞用重组杆状病毒V-IL17RLP以感染复数(MOF)(约2次)感染。如果需要放射性标记蛋白，则在转染后6小时，除去培养基，加入甲硫氨酸、半光氨酸负型的SF900II培养基(可从Life Technologies公司得到)，42小时后，加入5uCi的35S-甲硫氨酸和5uCi 35S-半光氨酸(Amersham)。继续培养16小时，离心收集细胞，上清中的蛋白及包内蛋白经过SDS-PAGE，然后用放射性自显影分析(如果被放射性标记)。

测定纯化蛋白的氨基端氨基酸序列可以确定IL17RLP蛋白的胞外区域的氨基端序列，从而确定天然相关分泌信号肽的长度及切割位点。

实施例3：IL17RLP在哺乳动物细胞中的克隆与表达

一个典型的哺乳动物表达载体包括一个启动子，以起始mRNA的转录，蛋白编码序列，转录终止信号及转录产物的多聚腺嘌呤信号。其它的元件还包括增强子，Kozak序列，两端有RNA剪接的供体与受体位点的间隔序列。用早期晚期SV40启动子、逆转录病毒如RSV、HLVI、HIVI的长末端重复序列(LTRs)及细胞肥大病毒(CMV)早期启动子，可以获得高效转录。然而，细胞元件(如人肌动蛋白启动子)也可被使用。在本发明中，所使用的合适的表达载体包括pSVL，pMSG(Pharmacia，Uppsala，瑞典)，pRSVcat(ATCC37152)，pSV2dhfr(ATCC37146)和pBC12MI(ATCC67109)。可用的哺乳动物宿主细胞有人Hela细胞，293，H9，Jurkat细胞，鼠NIH3T3，C127细胞，Cos1，Cos7和CV1，quailQC1-3细胞。鼠L细胞，中国仓鼠卵细胞(CHO)。

可选择的，基因也可在含有整合到染色体上的该基因的稳定的细胞中表达。利用可选择性标记如dhfr，新霉素，潮霉素等共转染，可以鉴定分离被转染的细胞。可以增加转化基因的拷贝数以表达大量的目的蛋白。DHFR(二氢叶酸还原酶)标记可以开发出可携带数百甚至数千个目的基因拷贝数的细胞系。另一个有用的选择标记是谷氨酰胺合酶(GS，Murphy等，生物化学.J.227：277-279，(1991)，Bebbington等，生物技术，10：169-175，(1992))利用这些选择性标记，在选择性培养基中培养哺乳动物细胞，那些具有最高抗性的细胞被选择出来，这些细胞含有整合到染色体上的扩增了拷贝数的基因。中国仓鼠卵细胞(CHO)和NSO细胞常用来表达蛋白。

表达载体pC1和pC4含有肉瘤病毒增强启动子(LTR)(Cullen等，细胞生物学杂志51：438-447(1985))以及CMV-增强子的片段(Boshart等人，细胞41：521-530(1985)。带有例如限制性位点BamHI，XbaI，Asp718的多克隆位点，可以促进目的基因的克隆。而且这些载体含有3′内含子，多聚腺嘌呤信号及大鼠前胰岛素基因的终止信号。

实施例3(a)：COS细胞中的克隆与表达

表达质粒pIL17RLPHA是通过将编码IL17RLP蛋白胞外区域cDNA部分克隆到表达载体pCDNAI/Amp或pcDNAIII(可以从Invitrogen公司获得)得到的。

表达载体pcDNA/Amp含有：(1)一个大肠杆菌复制子，在大肠杆菌和其他原核生物中可以有效复制增殖。(2)一个Amp抗性基因，可以筛选含有质粒的原核细胞。(3)一个SV40复制子，可以在真核细胞中有效复制增殖。(4)一个CMV启动子，多接头，一个SV40内含子；(5)几个编码血凝素片段(例如一个″HA″标记，以利于蛋白的纯化)的密码子接着是终止密码子和多聚腺嘌呤信号。通过多接头上的限制性酶切，可以很方便将cDNA连接到SV40内含子和多聚腺嘌呤信号之间，置于CMV启动子的控制下。位点HA标记是一个从流感血凝素衍生而来的表位，Wilson及其同事对其做了描述(细胞，37：767，(1984))。HA标记融合到目的蛋白上可以使重组蛋白用识别HA表位的抗体来鉴定与纯化。PcDNAIII还有新霉素标记。

编码IL17RLP多肽的胞外区域的DNA片段克隆到载体的多接头上，以便使重组蛋白表达在CMV启动子的控制下。质粒构建过程如下：

利用PCR方法从储存的克隆中扩增出IL17RLP的cDNA，PCR的引物含有常用的限制性酶切位点以利于克隆到适当的载体上，在大肠杆菌中表达IL17RLP。合适的引物包括下面这些在本实施例中使用者。5′引物，含有下划线标记的BamHI位点，Kozak序列，一个AUG起始密码子，25个碱基的IL17RLP胞外区域5′编码区序列，序列如下：5′GCC GGA TCC GCC ACC ATG AAC TCC TTC TCCACA AGC GCC TTC GGT CCA GTT GCC TTC TCC CTG GGG CTGCTC CTG GTG TTG CCT GCT GGT CCA GTT GCC TTC TCC CTGGGG GTG CTC CTG GTG TTG CCT GCT GCC TTC CCT GCC CCAGTA TGT CGC TCG TGC TGC TAA GCC TGG 3′(SEQ ID NO：10)。3′引物含有下划线标记的Asp718酶切位点，和基因3′编码区终止密码子前17碱基的互补序列，引物序列如下：5′GGC CGG GTA CCC CAGCCT CCC GGC TTG C 3′(SEQ ID N0：11)。

PCR扩增的DNA片段和载体，pCDNAI/Amp用BamHI和Asp718酶切，连接。连接混合物转化大肠杆菌菌株SURE(Stratagene CloningSystems，La Jolla，CA 92037)，将转化培养基涂到加有Amp的平板培养基上，培养，长出具有抗性的菌落。从抗性克隆提取质粒DNA，用限制性酶切分析或其他方式检查IL17RLP基因片段的插入情况。

为表达重组IL17RLP蛋白，按Sambrook等介绍的方法(冷泉港实验室《分子克隆：实验室手册》，1989)，使用DEAE-右旋糖苷，用表达载体转染COS细胞。在一定条件下培养细胞由载体表达IL17RLP

IL17RLP-HA融合蛋白的表达通过放射性免疫沉淀法检测。方法按Harlow等所介绍的(抗体：实验室指南，第二版，冷泉港实验室，1988)。细胞转染两天后，在含有35S-Cysteine的培养基中培养8小时。收集细胞和培养基，洗涤细胞，用含去污剂的RIPA缓冲液裂解。RIPA缓冲液的成分为：150mM NaCl，1％NP-40，0.1％SDS，1％NP-40，0.5％DOC，50mMTRIS，pH7.5。用HA特异性的抗体从细胞裂解液和培养基中中将蛋白沉淀下来，沉淀的蛋白经SDS-PAGE电泳，放射性自显影。在细胞裂解液中看到了符合预期大小的表达产物，而在负对照中则没有。

实施例3(b)：CHO细胞的克隆与表达

用pC4载体来表达IL17RLP多肽。质粒pC4是质粒pSV2-dhfr(ATCC，产品号为No.37146)的衍生物。质粒含在SV40早期启动子控制下的鼠DHFR基因。转染了这种质粒的中国仓鼠卵细胞或其他缺乏二氢叶酸活性的细胞可以在选择培养基(alpha minus MEM，Life Technologies)中培养筛选，培养基中加用于化学疗法的氨甲喋呤。对氨甲蝶呤具有抗性的细胞中的DHFR基因的扩增已有很好的文献报道(参见：Alt等，J.Biol.Chem.253：1357-1370，(1978))；HamlinJ.L.等，Biochem.Et.Biophys.Acta，1097：107-143(1990)；Page M.J等，Biotechnology，9：64-68，(1991))。细胞在逐渐增加MTX浓度的培养基中培养，会导致由于过量表达DHFR酶而产生对药物的抗性。这是因为DHFR基因扩增的结果。如果另外的基因连接到DHFR基因后面，它通常也会一起被扩增，从而过量表达。用这种方法可以开发出扩增基因1000拷贝的细胞系。随后，除去氨甲蝶呤，就可得到含有将扩增基因整合到一个或多个染色体上的细胞系。

质粒pC4含有表达感兴趣的基因的强启动子肉瘤病毒LTR(Cullen等，Mol.Cell.Biol.5：438-447，(1985))，即一个分离自人肥大病毒早期基因的增强子片段(CMV；Boshart，等，Cell，41：521-530，(1985))。启动子的下游是用于克隆基因的单一限制性酶切位点：BamHI，XbaI，Asp718。在这些克隆位点后面，质粒含有鼠前胰岛素基因的3′内含子和多聚腺嘌呤信号。其他的高效启动子也可以用来表达的，如人beta-肌动蛋白启动子，SV40早期或晚期启动子或从其他反转录病毒来的长末端，例如：HIV和HTLV1.可以用Clontech的Tet-off和Tet-on表达系统和同样的系统在哺乳动物细胞中以可调节的方式来表达IL17RLP多肽(见Gossen，M.，和Bujard，H.Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89：5547-5551(1991))。MRNA分子的多聚腺苷酰化也可用于其他信号分子，例如人生长激素或者珠蛋白基因。使用诸如gpt，G418等筛选标记加上氨甲喋呤通过共感染可以筛选出携带目的基因整合入染色体中的稳定细胞株。

遵循本领域中已知的方法，使用限制酶BamH I和Asp718消化质粒pC4，然后用小牛肠磷酸酶去磷酸化，然后从1％琼脂糖凝胶中分离载体。使用与基因的目的部分5′和3′端有关的寡聚核苷酸引物，利用PCR扩增编码IL17RLP多肽细胞外区域的DNA序列。5′引物含有下划线的BamH I位点，Kozak序列，AUG启动密码子，和IL17RLP多肽细胞外区域5′编码区，5′引物具有下列序列：5′CTAGCC GGA TCC GCC ACC ATG TCG CTC GTG CTG CTA AGC CTGG3′(SEQ ID NO：12).3′引物含有下划线的Asp718位点和17个与如图1A，1B和1C所示(SEQ ID NO：1)紧靠终止密码子前面3编码序列互补的核苷酸，3′引物具有下列序列：5′GGC CGG GTA CCC CAGCCT CCC CGC TTG C3′(SEQ ID NO：13)。

使用内切酶BamH I和Asp718消化扩增片段，然后在使用1％琼脂糖凝胶纯化。用T4连接酶连接纯化的片段和去磷酸化载体。然后转化大肠杆菌HB101或者XL-1 Blue细胞，使用例如限制酶分析来鉴定出含有片段插入质粒pC4中的细菌。

缺少活性四氢叶酸脱氢酶的中华爪蟾卵细胞被用于转染。使用0.5μg质粒pSVneo和5μg表达质粒pC4通过脂质体(lipofectin)共转化(Felgner，等，见上)。质粒pSVneo含有显性选择标记，从Tn5来的neo基因编码一个酶产生对于包括G418在内的一组抗生素的抗性。这些细胞接种在添加有1mg/ml G418的MEM培养基中。2天后，细胞用胰蛋白酶消化并接种在MEM平板上，

MEM培养基中添加有10，25或者50ng/ml的氨甲喋呤和1mg/ml的G418。在大约10-14天后，用胰蛋白酶消化单菌落然后接种到添加有不同浓度氨甲喋呤(50nM，100nM，200nM，400nM，800nM)的6-孔皮氏培养皿或者10ml的三角瓶中。然后将生长在最高浓度氨甲喋呤中的克隆转移到含有更高浓度氨甲喋呤(1μM，2μM，5μM，10mM，20mM)的6-孔平板中。重复同样的程序，直到获得生长在100-200μM浓度下的克隆。通过例如SDS-PAGE，Western杂交或者反相HPLC分析目的基因产物的表达。

实施例4：IL17RLP mRNA表达的组织分布

使用例如Sambrook和其同事叙述的方法(如上)进行Northern印迹分析来检测在人类组织中IL17RLP基因的表达。根据制造商的说明，使用rediprimeTM标记系统(公司)来对IL17RLP蛋白(SEQIDNO：1)的完整核苷酸序列进行³²P标记。在标记后，使用CHROMASPIN-100TM柱(Clontech Laboratories公司)，根据制造商的PT1200-1方法纯化探针。纯化的探针然后用来检测不同人组织中的IL17RLPmRNA。

从Clontech公司获得含有各种人体组织(H)和或者免疫系统组织(IM)的多组织Northern杂交(MTN)体系，根据制造商的方法PT1190-1使用ExpressTM杂交液用标记探针对其进行检测。杂交和清洗后，固定杂交膜并在-70℃压片过夜，然后根据标准方法处理胶片。

在主要如上面所述的Northern杂交实验中，在胰脏，肾脏，肝脏，和胎儿肝中探测到了IL17RLP转录本的表达。在其他内分泌器官中也检测到了低水平的表达。

实施例5：可溶性IL17RLP对于鼠腹膜中IL-诱导的嗜中性细胞的迁移和巨噬细胞的活性的阻断作用。

通过使用人IL-20(″hIL-20″)在鼠中诱导感染的模型分析可溶性IL17RLP(“sIL17RIP”)作为抗感染试剂的作用。我们最近的实验表明，当进行腹腔内给药时，通过FACS和Wright-Giemsa染色分析观察到在注射4小时后出现嗜中性细胞向鼠腹腔的明显迁移。另外，通过形态学观察发现在hIL-20处理20小时后，腹腔内的巨噬细胞显示出活性信号。观察到sIL17RLP可以结合到hIL20并抑制hIL20诱导的嗜中性细胞的迁移和巨噬细胞的活化。向BALB/c小鼠腹腔注射高剂量(25μg)和低剂量(1-10μg)的hIL20会诱导感染症状的开始。每组4只的几组小鼠给与或者0.1到10mg/kg的sIL17RLP，可溶性受体或者一负对照人的受体，每次在注射hIL20前0到2小时进行腹腔注射。通过FACS和细胞旋转法在4，16，24或者48小时分析sIL17RLP对于腹腔内嗜中性细胞迁移和巨噬细胞迁移的影响。概括来说，对于FACS分析，就是将收集的腹腔细胞用荧光素藻红蛋白结合的抗二类MHC抗体(I-A/I-E)和抗Mac-1及抗Gr-1抗体(PharMingen公司(San Diego，CA))染色。然后将细胞在FACS扫描仪(Becton Dickson公司，SanJose，CA)上进行分析。通过双色分析来测定I-A/I-E+Mac-1+巨噬细胞和Gr-1+嗜中性细胞的百分率。通过细胞旋转法，腹腔细胞被分离到显微玻片上，然后通过Wright-Giemsa染色的方法来区分。根据细胞形态来检测激活的巨噬细胞和嗜中性细胞的百分率。

实施例6：可溶性IL17RLP对于佐剂诱导的关节炎的作用。

通过使用小鼠中佐剂诱导的关节炎的模型(AIA)，分析了可溶性IL17RLP(sIL17RLP)对于治疗风湿性关节炎的作用(RA)。AIA是一种具优越特征，可繁殖的类风湿关节炎的动物模型，它是本领域中的常规技术(见Person等，Ann.Rheum.D15.15：379，(1956)；Person等，Arthrit15 Rheum.2：440，(1959))。据推测sIL17RLP可以结合到hIL-20并抑制IL-20诱导的关节膜炎细胞的活性和细胞分裂素的产生，这些涉及到慢性关节炎的长期存在。在这些实验中，Lew15鼠(自Charles River实验室获得，Raleigh，N.C.)被用作普通和佐剂诱导的关节炎的响应动物。

通过在尾巴基部皮内注射佐剂(5mg/ml)诱导关节炎症状的开始。在注射佐剂10天后急性感染刚刚开始的时候，每组5到6只的几组小鼠被给与从0.1到10mg/kg的sIL17RLP或者关节内注射脂质小泡。用如Taurog和其同事(J.Exp.Med.162：962，(1985))所述的方法，基本上是在15-30天时每周一次通过放射性分析sIL17RLP对于慢性关节炎的作用。概括地讲，用醚或者三氯乙醛氢氧化物麻醉小鼠，固定并对两个后趾进行x-光透射。对于x-光胶片进行双盲检测，使用0-3的记分系统来表示骨膜反应，骨侵蚀，关节孔隙变窄和关节毁坏。当用脂质小泡处理的小鼠出现明显的关节毁坏时，则处死这些动物。同时，爪被用于对组织毁坏的相对水平和sIL17RLP引发的这些关节的治疗效果进行组织水平的评估。最后，使用器官充满度量度计系统测定后肢体积以及体重，每周两次对于sIL17RLP-和脂质小泡处理的动物进行临床评估。

可选择的，可对于RA病鼠实行滑膜切除术来分离类风湿滑膜细胞，并培养在150cm3的三角瓶中，除去非粘附细胞，在汇合期胰蛋白酶消化粘附细胞并通过过滤道，使用在3和8道之间的滑膜细胞，这些细胞有纤维原细胞类的细胞构成。将滑膜细胞培养在96孔板上，培养基的最终体积为200μl.。人IL-20多肽(或者人IL-17作为对照)在培养开始时被以不同浓度加入到培养基中。在实验培养瓶中，sIL17RLP多肽也被以不同浓度加入到培养基中。然后在72小时后收集物细胞上清，贮存在-20℃供后面的细胞分裂素试验用。使用EL15A方法测定IL-6和IL-8的浓度。培养基上清中IL-6和/或IL-8水平的降低表明在这个培养体系中sIL17RLP多肽抑制了IL-20介导的IL-6和/或IL-8产量的增加。因此，sIL17RLP可以用来治疗类风湿性关节炎和其他相关的免疫调节紊乱以及其他的疾病。

实施例7：可溶性IL17RLP对于治疗小鼠中移植相关疾病的作用

通过使用C57BL/6父代移植入(BALB/c×C57BL/6)F1代的小鼠模型，分析了可溶性IL17RLP对于治疗移植相关疾病(GVHD)的作用。这个父代移植入F1代的小鼠模型是一种具优越特征，可繁殖的骨髓移植父代的GVHD模型，这是一个本领域中众所周知的常规技术(见，Gleichemann，等，Immunol.Today 5：324，(1984))。IL17RLP在结构上与可溶性IL17R有关，它们对于同种移植存活的增加具有有利的作用，这种作用与其能够抑制同种抗原)的激活，该同种抗原在GVHD的病理发生中起着重要的作用。

在实验中GVHD症状的引发是通过将～1-3×10⁸个C57BL/6小鼠的脾细胞静脉内注射入(BALB/c×C57BL/6)F1代小鼠(获自Jackson实验室，Bar Harbor，Marine)中。每组6-8个小鼠的几组小鼠，在注射脾细胞后每天腹腔内给与0.1到5.0mg/kg的sIL17RLP或者给与负对照。在10到30天中的多个时间点(3-4天)通过FACS和组织病理学分析sIL17RLP对脾脏萎缩和淋巴器官发育不全进行的作用。简要来说，制备来自正常CBF1小鼠，GVHD小鼠或者sIL17RLP处理的小鼠的脾细胞，然后用藻红蛋白荧光素结合的抗H-2Kb抗体，生物素结合的抗H-2Kd抗体，FITC-结合的抗CD4，抗CD8，或者抗B220抗体染色，接着用CyChrome结合的亲和素染色(PharMingen公司(San Diego，CA))。受体和供体淋巴细胞分别鉴定为H-2K+Kd+和H-2K+Kd-细胞。从回收的总脾细胞中计算受体或者供体来源的细胞CD4+T，CD8+T和B220+B细胞的数目，并且通过三色分析确定每个亚群落的百分比。在处死动物后，在组织水平评估其他GVHD相关的器官(肝脏，皮肤和肠)组织破坏的相对水平，以此来推断sIL17RLP对于这些器官的作用。

另外，在2-10天分析sIL17RLP对于宿主脾细胞的自发扩增和IL12产生的作用。最后，每隔一天对sIL17RLP处理的动物和它的负对照的体质下降，体重和死亡率进行临床评估。这个GVHD小鼠模型可以检测可溶性IL17RLP结合免疫抑制试剂的疗法。

实施例8：IL17RLP候选配体的分析

结合IL17RLP的配体可以通过BIACORE技术筛选，该技术无需标记就可以实时检测两个或者更多分子的结合事件。BIACORE技术依赖于金属/液体分界面的表面质子波被激发时的表面质子共振现象(SPR)。照射来的光在表面的边界被反射从而与样品不接触，SPR到之在一定角度和波长折射光光密度的减弱。双分子结合实践导致表面层折射系数的改变，这种改变可以通过信号的改变来检测到。

分析三个IL-20 CHO(见未决的美国专利发明，发明号：09/115,832)克隆在一定条件下的培养物上清，以及IL17(购自R&D公司)对IL17类受体的结合。资料显示，对比于负对照(只含有pC4载体)的培养物所有克隆显示出更多的结合。克隆16和22的结合大约为115RU，克隆10为～65RU，pC4为～20RU。这些结合比在25μg/ml时IL-17的结合，～60RU要多。培养物上清中精确的IL-20的浓度未知，但是估计相当于IL17，即～25μg/ml。结果显示IL17能够结合两种配体，甚至能更好结合IL-20。

将IL17RLP融合到人免疫球蛋白区(IL17RLP-Fc)，在将受体固定到BIACORE的流动小室后，使IL-20和IL-17与IL-17受体(IL17RLP-Fc)结合。分析两种CHO细胞IL-20制备物，它们含有不同的N-末端蛋白。也分析了IL-17(R&D公司)配体。结果显示IL-20结合IL17RLP-Fc具有优势，而更少结合IL17R。有两批中IL-20从IL17RLP-Fc的分离表现出是双相的，这可能是由于这两批中存在N-末端截断的蛋白。相反地，IL17几乎只结合IL17R而很少或者不结合IL17RLP-Fc。

因此，如此处所描述的，这些结果显示出IL-20可与IL17受体和IL17RLP相互作用。因此，IL17RLP或者它的可溶性片段可以调节涉及这些受体的受体激活途径。本发明的IL17RLP多肽可用于作为拮抗剂结合IL-20多肽和/或其他与这个受体相互作用的相关或者不相关的多肽或者IL-20受体，例如IL一17。IL17RLP多肽可用于诊断和/或治疗涉及IL-17和IL17RLP分子的免疫紊乱，如本领域已知的和上面所述。

实施例9：使用内源IL17RLP基因的基因疗法

根据本发明的另外一种基因治疗的方法涉及内源IL17RLP序列通过同源重组与启动子结合，方法如下所述：1997年6月24日授权的美国专利5,641,670；1996年9月26日公开的国际专利WO96/29411；1994年8月4日公开的国际专利WO94/12650；Koller等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 86：8932-8935(1989)；和Zijlstra等，Nature342：435-438(1989)。这些方法涉及到靶细胞中一种基因的激活，但是这种基因通常在细胞中不表达或者在比期望值低的水平表达。构造含有启动子和目的序列的多核苷酸结构，该序列与IL17RLP内源序列靠近启动子的5′非编码序列具有同源性。目的序列要充分靠近IL17RLP的5′端以使启动子可以通过同源重组连接到内源序列上。优选地，扩增的启动子的5′端和3′端含有不同的限制酶切位点。优选地，第一个目的序列的3′端和扩增的启动子的5′端含有相同的限制酶切位点，而第二个目的序列的5′端和扩增的启动子的3′端含有相同的限制酶切位点。

用合适的限制酶消化扩增的启动子和扩增的目的序列，然后用小牛肠磷酸酶处理。将消化后的启动子和消化后的目的序列加到一起并加入T4 DNA连接酶。最终混合物保持在合适的温度下连接两个片段。这种结构用琼脂糖凝胶分离，并用酚抽提和乙醇沉淀。

在这个实施例中，多核苷酸结构作为裸露的结构通过电穿孔进行转化。然而，多核苷酸结构也可以通过转染佐助试剂，例如脂质体，病毒序列，病毒颗粒，沉淀试剂等进行转化。这些转化方法都是在本领域中所知的。

一旦细胞被转染，同源重组将会发生，并且导致启动子连接到内源IL17RLP序列上和IL17RLP在细胞中的表达。可以通过免疫染色或者其他本领域所知的方法检测蛋白的表达。

通过活组织切片从研究对象中获得纤维蛋白原。获得的组织置于DMEM+10％胎牛血清中。将处于对数生长期或者早稳定期的纤维蛋白原细胞用胰蛋白酶处理并用营养培养基从塑料表面清洗下来。取细胞悬浮物小份计数，离心。吸去上清，将沉淀用5ml电穿孔缓冲液重新悬浮(20mM HEPES pH7.3，137mM NaCl，5mMKCl，0.7mM Na2HPO4，6mM右旋糖苷)。细胞再次离心，吸去上清，将沉淀用含1mg/ml乙酰化牛血清白蛋白的电穿孔缓冲液重新悬浮。最终细胞悬浮液含有大约3×106/ml的细胞。在悬浮后应当立即进行电穿孔。

根据标准的方法制备质粒DNA。例如，为构建定向IL17RLP位点的质粒，要用Hind III消化pUC18质粒(MBI Fermentas公司，Amherst，NY)。5′端使用XbaI位点，3′端使用BamHI位点通过PCR扩增CMV启动子。通过PCR扩增了两个IL17RLP非编码序列：5′端使用HindIII位点，3′端使用XbaI位点通过PCR扩增一个IL17RLP非编码序列(IL17RLP片段1)；5′端使用BamHI位点，3′端使用HindIII位点扩增另外一个IL17RLP非编码序列(IL17RLP片段2)。用合适的酶(CMV启动子-XbaI和BamHI；IL17RLP片段1-XbaI；IL17RLP片段2-BamHI)消化CMV启动子和IL17RLP片段并对它们进行连接。获得的连接产物用HindIII消化，并与用HindIII消化的pUC18质粒连接。

质粒DNA加入到带有0.4cm电极裂缝的无菌透明管(BioRad公司)中。最终DNA浓度一般至少为120μg/ml。然后将0.5ml的细胞悬浮液(含有大约1.5×10⁶/ml的细胞)加入到无菌管中，将细胞悬浮液和DNA溶液轻轻混合。使用Gene-Pulser装置进行电穿孔(BioRad公司)。电容和电压分别设到960μF和250-300伏。当电压升高时，细胞存活率下降，但是能够稳定地将转入的DNA整合入染色体中的存活细胞的百分率明显增加。在其它参数一定时，每个脉冲时间应该观察到位14-20毫秒。

电穿孔的细胞保持在室温大约5分钟，然后轻轻地用无菌吸头吸取无菌管的内容物。将细胞直接加入装有10ml预暖的营养培养基(加有15％牛血清的DMEM培养基)的培养皿中，在37℃培养。第二天，吸去培养基更换10ml新鲜培养基继续在37℃培养16-24小时。

经过生物工程处理的纤维蛋白原然后注射入宿主细胞中，单独或者在cytodex3微载体小珠上生长至汇合。这样的纤维蛋白原会产生蛋白产物。纤维蛋白原然后可以如上所述导入父代小鼠中。

显而易见，本发明在实际的应用不仅仅局限于如上所述的内容和实施例的内容。基于上述技术的本发明的大量修饰和变化也在本发明附带的权利要求中。

相关的全部公开的出版物(包括发明，发明发明，期刊文章，实验室手册，书籍或者其他资料)均在本文中引入作为参考。

而且，本文递交了序列表，随同序列表递交的的包括美国专利发明：09/154,219；美国临时专利发明60/059,133，递交日期1999年9月17日，它们的计算机形式的资料或者书面形式的资料都在此处引入作为参考。

关于微生物保藏的说明

(PCT细则13之二)

A.对说明书第 3 页，倒数第3 行所述的微生物的说明。
A.对说明书第 3 页，倒数第3 行所述的微生物的说明。		B.保藏事项其它保藏在补充页中口
保藏单位名称美国典型培养物保藏中心		B.保藏事项其它保藏在补充页中口
保藏单位名称美国典型培养物保藏中心		保藏单位地址(包括邮政编码和国名)美国弗吉尼亚州马纳萨斯大学大道10801号(2011-2209)
保藏日期1997年8月8日	保藏编号209198	保藏单位地址(包括邮政编码和国名)美国弗吉尼亚州马纳萨斯大学大道10801号(2011-2209)
保藏日期1997年8月8日	保藏编号209198	C.补充说明(必要时) 本栏有补充页口
		C.补充说明(必要时) 本栏有补充页口
		D.本说明是为下列指定国作的(如果说明不是为所有指定国而作的)
对于欧洲专利指定，保藏微生物的样品仅在欧洲专利授权公告时或申请被拒绝、撤回或视为撤回时才提供，这种样品仅提供给需要样品的人指明的专家(EPC第28款(4))。		D.本说明是为下列指定国作的(如果说明不是为所有指定国而作的)
		E.补充说明(必要时)
下列说明将随后向国际局提供(写出说明的类别，例如：“保藏的编号”)		E.补充说明(必要时)

PCT/RO/134表(1992年7月)ATCC保藏号209198加拿大

申请人请求专利局长仅当基于一项申请的加拿大专利被授权时或者该申请被拒绝或放弃或不再恢复或被撤回时，才授权将该申请中提及的保藏的生物材料的样品提供给由局长指明的独立专家，申请人必须在国际申请公布的技术准备完成之前以书面声明形式通知国际局。挪威

申请人在此请求仅当申请被公开(由挪威专利局)或最终由挪威专利局决定不予公开时，才向本领域专家提供样品。此项请求应由申请人在不迟于根据挪威专利法第22款和33(3)款公开时递交到挪威专利局。如果申请人递交了这种请求，第三方提出的要求提供样品的请求需指明所使用的专家。专家可以是挪威专利局认可的专家名单上的任何人或个案中申请人同意的任何人。澳大利亚

申请人在此指出微生物样品仅在专利授权前或在专利申请被放弃、拒绝或撤回前提供给在本发明中没有利益的熟练技术人员(澳大利亚专利法3.25(3)款)。芬兰

申请人在此请求仅当申请被公开(由国家专利局)或最终由国家专利局决定不予公开时，才向本领域专家提供样品。联合王国

申请人在此请求仅向专家提供微生物样品。申请人必须在国际申请公布的技术准备完成之前以书面声明形式通知国际局有关此项请求。丹麦

申请人在此请求仅当申请被公开(由丹麦专利局)或最终由丹麦专利局决定不予公开时，才向本领域专家提供样品。此项请求应由申请人在不迟于根据丹麦专利法第22款和33(3)款公开时递交到丹麦专利局。如果申请人递交了这种请求，第三方提出的要求提供样品的请求需指明所使用的专家。专家可以是丹麦专利局认可的专家名单上的任何人或个案中申请人同意的任何人。瑞典

申请人在此请求仅当申请被公开(由瑞典专利局)或最终由瑞典专利局决定不予公开时，才向本领域专家提供样品。此项请求应在优先权日起16个月内递交到国际局(最好用PCT申请人指南卷I附件Z中的表格PCT/RO/134)。如果申请人递交了这种请求，第三方提出的要求提供样品的请求需指明所使用的专家。专家可以是瑞典专利局认可的专家名单上的任何人或个案中申请人同意的任何人。荷兰

申请人请求仅当荷兰专利被授权时或者该申请被拒绝或撤回或失效时，才能根据专利法31F(1)款将样品提供给专家。此项请求必须由申请人在根据荷兰王国专利法第22C款或25款公开前递交到荷兰工业产权局，以两者中较早日为准。

序列表<110>人体基因组科学有限公司等<120>类白介素17受体蛋白质<130>PF398P1PCT<140>未给出<141>1999-09-15<150>PCT/US98/19121<151>1998-09-16<150>09/154,219<151>1998-09-16<150>09/268,311<151>1999-03-16<160>18<170>PatentIn Ver.2.0<210>1<211>1816<212>DNA<213>Homo sapiens<220><221>CDS<222>(10)..(1287)<220><221>成熟肽<222>(67)..(1287)<220><221>信号肽<222>(10)..(66)<400>1gcacgagcg atg tcg ctc gtg ctg cta agc ctg gcc gcg ctg tgc agg agc 51

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370 375 380Gln Lys Lys Ala Ala Asp Lys Val Val Phe Leu Leu Ser Asn Asp Val385 390 395 400Asn Ser Val Cys Asp Gly Thr Cys Gly Lys Ser Glu Gly Ser Pro Ser

405 410 415Glu Asn Ser Gln Asp Ser Ser Pro Cys Leu

420 425<210>4<21l>409<212>DNA<213>Homo sapiens<220><221>misc_特征<222>(17)<223>n等于a，t，g或c<220><221>misc_特征<222>(65)<223>n等于a，t，g或c<220><221>misc_特征<222>(148)<223>n等于a，t，g或c<220><221>misc_特征<222>(160)<223>n等于a，t，g或c<220><221>misc_特征<222>(362)<223>n等于a，t，g或c<220><221>misc_特征<222>(373)<223>n等于a，t，g或c<220><221>misc_特征<222>(388)<223>n等于a，t，g或c<220><221>misc_特征<222>(406)<223>n等于a，t，g或c<400>4aattcggcac gagattnatc tgcacaaata cgtggtggtc tactttagag agattgatac 60aaaanacgat tacaatgctc tcagtgtctg ccccaagtac cacctcatga aggatgccac 120tgctttctgt gcagaacttc tccatgtnaa gtagcaggtn tcagcaggaa aaagatcaca 180agcctgccac gatggctgct gctccttgta gcccacccat gagaagcaag agaccttaaa 240ggcttcctat cccaccaatt acagggaaaa aacgtgtgat gatcctgaag ctttactatg 300cagcctacaa acagccttag taattaaaac atttttatac ccataaaatt tttcaaatat 360tngttaacta atngtagcat taactaangt ttgggaacta catttncaa 409<210>5<211>327<212>DNA<213>Homo sapiens<220><221>misc_特征<222>(10)<223>n等于a，t，g或c<220><221>misc_特征<222>(39)<223>n等于a，t，g或c<220><221>misc_特征<222>(42)<223>n等于a，t，g或c<220><221>misc_特征<222>(44)<223>n等于a，t，g或c<220><221>misc_特征<222>(53)<223>n等于a，t，g或c<220><221>misc_特征<222>(106)<223>n等于a，t，g或c<220><221>misc_特征<222>(120)<223>n等于a，t，g或c<220><221>misc_特征<222>(128)<223>n等于a，t，g或c<220><221>misc_特征<222>(163)<223>n等于a，t，g或c<220><221>misc_特征<222>(173)<223>n等于a，t，g或c<220><221>misc_特征<222>(210)<223>n等于a，t，g或c<220><221>misc_特征<222>(223)<223>n等于a，t，g或c<220><221>misc_特征<222>(233)<223>n等于a，t，g或c<220><221>misc_特征<222>(238)<223>n等于a，t，g或c<220><221>misc_特征<222>(241)<223>n等于a，t，g或c<220><221>misc_特征<222>(247)<223>n等于a，t，g或c<220><221>misc_特征<222>(251)<223>n等于a，t，g或c<220><221>misc_特征<222>(261)<223>n等于a，t g或c<220><221>misc_特征<222>(267)<223>n等于a，t， g或c<220><221>misc_特征<222>(269)<223>n等于a，t，g或c<220><221>misc_特征<222>(274)<223>n等于a，t，g或c<220><221>misc_特征<222>(277)<223>n等于a，t，g或c<220><221>misc_特征<222>(279)<223>n等于a，t，g或c<220><221>misc_特征<222>(285)<223>n等于a，t，g或c<220><221>misc_特征<222>(289)<223>n等于a，t，g或c<220><221>misc_特征<222>(292)<223>n等于a，t，g或c<220><221>misc_特征<222>(295)<223>n等于a，t，g或c<220><221>misc_特征<222>(302)<223>n等于a，t，g或c<220><22 1>misc_特征<222>(305)<223>n等于a，t，g或c<220><221>misc_特征<222>(312)<223>n等于a，t，g或c<400> 5aattcggcan agcccggcga tgtcgctcgt gctgctagnc tngnngcgct gtncaggagc 60gccgtacccc gagagccgac cgttcaatgt ggctctgaaa ctgggncatc tccagagtgn 120nttgctanaa catgatctaa tcccgggaga cttgagggac ctncgagtag agnctgttac 180aactagtgtt gcaacagggg actattcaan ttgatgaatg tanctgggta ctncgggnag 240ntgccancat ncgttttttg naggctnang tttngtntnn cgggnaaang tantntcagt 300cntanagtgt tngaggtgca ttaaaaa 327<210>6<211>35<212>DNA<213>Homo sapiens<400>6cgcccatggc cgaccgttca atgtggctct gaaac 35<210>7<211>35<212>DNA<213>Homo sapiens<400>7cgcccatggc cgaccgttca atgtggctct gaaac 35<210>8<211>34<212>DNA<213>Homo sapiens<400>8cgcggatcca tgtcgctcgt gctgctaagc ctgg 34<210>9<211>26<212>DNA<213>Homo sapiens<400>9cgcggtaccc cagcctcccg gcttgc 26<210>10<211>129<212>DNA<213>Homo sapiens<400>10gccggatccg ccaccatgaa ctccttctcc acaagcgcct tcggtccagt tgccttctcc 60ctggggctgc tcctggtgtt gcctgctgcc ttccctgccc cagtatgtcg ctcgtgctgc 120taagcctgg 129<210>11<211>28<212>DNA<213>Homo sapiens<400>11ggccgggtac cccagcctcc cggcttgc 28<210>12<211>43<212>DNA<213>Homo sapiens<400>12ctagccggat ccgccaccatgtcgctcgtg ctgctaagcc tgg 43<210>13<211>28<212>DNA<213>Homo sapiens<400>13ggccgggtac cccagcctcc cggcttgc 28<210>14<211>17<212>PRT<213>Homo sapiens<400>14Pro Arg Glu Pro Thr Val Gln Cys Gly Ser Glu Thr Gly Pro Ser Pro1 5 10 15Glu<210>15<211>10<212>PRT<213>Homo sapiens<400>15Leu Asp His Ile Met Lys Tyr Lys Lys Lys1 5 l0<210>16<211>10<212>PRT<213>Homo sapiens<400>16Lys Lys Asn Glu Glu Thr Val Glu Val Asnl 5 10<210>17<211>1918<212>DNA<213>Homo sapiens<220><221>CDS<222>(111)..(1409)<220><221>misc_特征<222>(29)<223>n等于a，t，g或c<220><221>misc_特征<222>(101)<223>n等于a，t，g或c<400>17aagctcgaaa ttaaccctca ctaaagggna acaaaagctg gagctccacc gcggtggcgg 60ccgctctaga actagtggat cccccgggct gcaggaattc ngcacgagcg atg tcg 116

Met Ser

1ctc gtg ctg cta agc ctg gcc gcg ctg tgc agg agc gcc gta ccc cga 164Leu Val Leu Leu Ser Leu Ala Ala Leu Cys Arg Ser Ala Val Pro Arg

5 10 15gag ccg acc gtt caa tgt ggc tct gaa act ggg cca tct cca gag tgg 212Glu Pro Thr Val Gln Cys Gly Ser Glu Thr Gly Pro Ser Pro Glu Trp

20 25 30atg cta caa cat gat cta atc ccc gga gac ttg agg gac ctc cga gta 260Met Leu Gln His Asp Leu Ile Pro Gly Asp Leu Arg Asp Leu Arg Val35 40 45 50gaa cct gtt aca act agt gtt gca aca ggg gac tat tca att ttg atg 308Glu Pro Val Thr Thr Ser Val Ala Thr Gly Asp Tyr Ser Ile Leu Met

55 60 65aat gta agc tgg gta ctc cgg gca gat gcc agc atc cgc ttg ttg aag 356Asn Val Ser Trp Val Leu Arg Ala Asp Ala Ser Ile Arg Leu Leu Lys

70 75 80gcc acc aag att tgt gtg acg ggc aaa agc aac ttc cag tcc tac agc 404Ala Thr Lys Ile Cys Val Thr Gly Lys Ser Asn Phe Gln Ser Tyr Ser

85 90 95tgt gtg agg tgc aat tac aca gag gcc ttc cag act cag acc aga ccc 452Cys Val Arg Cys Asn Tyr Thr Glu Ala Phe Gln Thr Gln Thr Arg Pro

100 105 110tct ggt ggt aaa tgg aca ttt tcc tac atc ggc ttc cct gta gag ctg 500Ser Gly Gly Lys Trp Thr Phe Ser Tyr Ile Gly Phe Pro Val Glu Leu115 120 125 130aac aca gtc tat ttc att ggg gcc cat aat att cct aat gca aat atg 548Asn Thr Val Tyr Phe Ile Gly Ala His Asn Ile Pro Asn Ala Asn Met

135 140 145aat gaa gat ggc cct tcc atg tct gtg aat ttc acc tca cca ggc tgc 596Asn Glu Asp Gly Pro Ser Met Ser Val Asn Phe Thr Ser Pro Gly Cys

150 155 160cta gac cac ata atg aaa tat aaa aaa aag tgt gtc aag gcc gga agc 644Leu Asp His Ile Met Lys Tyr Lys Lys Lys Cys Val Lys Ala Gly Ser

165 170 175ctg tgg gat ccg aac atc act gct tgt aag aag aat gag gag aca gta 692Leu Trp Asp Pro Asn Ile Thr Ala Cys Lys Lys Asn Glu Glu Thr Val

180 185 190gaa gtg aac ttc aca acc act ccc ctg gga aac aga tac atg gct ctt 740Glu Val Asn Phe Thr Thr Thr Pro Leu Gly Asn Arg Tyr Met Ala Leu195 200 205 210atc caa cac agc act atc atc ggg ttt tct cag gtg ttt gag cca cac 788Ile Gln His Ser Thr Ile Ile Gly Phe Ser Gln Val Phe Glu Pro His

215 220 225cag aag aaa caa acg cga gct tca gtg gtg att cca gtg act ggg gat 836Gln Lys Lys Gln Thr Arg Ala Ser Val Val Ile Pro Val Thr Gly Asp

230 235 240agt gaa ggt gct acg gtg cag ctg act cca tat ttt cct act tgt ggc 884Ser Glu Gly Ala Thr Val Gln Leu Thr Pro Tyr Phe Pro Thr Cys Gly

245 250 255agc gac tgc atc cga cat aaa gga aca gtt gtg ctc tgc cca caa aca 932Ser Asp Cys Ile Arg His Lys Gly Thr Val Val Leu Cys Pro Gln Thr

260 265 270ggc gtc cct ttc cct ctg gat aac aac aaa agc aag ccg gga ggc tgg 980Gly Val Pro Phe Pro Leu Asp Asn Asn Lys Ser Lys Pro Gly Gly Trp275 280 285 290ctg cct ctc ctc ctg ctg tct ctg ctg gtg gcc aca tgg gtg ctg gtg 1028Leu Pro Leu Leu Leu Leu Ser Leu Leu Val Ala Thr Trp Val Leu Val

295 300 305gca ggg atc tat cta atg tgg agg cac gaa agg atc aag aag act tcc 1076Ala Gly Ile Tyr Leu Met Trp Arg His Glu Arg Ile Lys Lys Thr Ser

310 315 320ttt tct acc acc aca cta ctg ccc ccc att aag gtt ctt gtg gtt tac 1124Phe Ser Thr Thr Thr Leu Leu Pro Pro Ile Lys Val Leu Val Val Tyr

325 330 335cca tct gaa ata tgt ttc cat cac aca att tgt tac ttc act gaa ttt 1172Pro Ser Glu Ile Cys Phe His His Thr Ile Cys Tyr Phe Thr Glu Phe

340 345 350ctt caa aac cat tgc aga agt gag gtc atc ctt gaa aag tgg cag aaa 1220Leu Gln Asn His Cys Arg Ser Glu Val Ile Leu Glu Lys Trp Gln Lys355 360 365 370aag aaa ata gca gag atg ggt cca gtg cag tgg ctt gcc act caa aag 1268Lys Lys Ile Ala Glu Met Gly Pro Val Gln Trp Leu Ala Thr Gln Lys

375 380 385aag gca gca gac aaa gtc gtc ttc ctt ctt tcc aat gac gtc aac agt 1316Lys Ala Ala Asp Lys Val Val Phe Leu Leu Ser Asn Asp Val Asn Ser

390 395 400gtg tgc gat ggt acc tgt ggc aag agc gag ggc agt ccc agt gag aac 1364Val Cys Asp Gly Thr Cys Gly Lys Ser Glu Gly Ser Pro Ser Glu Asn

405 410 415tct caa gac tct tcc ccc ttg cct tta acc ttt tct gca gtg atc 1409Ser Gln Asp Ser Ser Pro Leu Pro Leu Thr Phe Ser Ala Val Ile

420 425 430taagaagcca gattcatctg cacaaatacg tggtggtcta ctttagagag attgatacaa 1469aagacgatta caatgctctc agtgtctgcc ccaagtacca cctcatgaag gatgccactg 1529ctttctgtgc agaacttctc catgtcaagt agcaggtgtc agcaggaaaa agatcacaag 1589cctgccacga tggctgctgc tccttgtagc ccacccatga gaagcaagag accttaaagg 1649cttcctatcc caccaattac agggaaaaaa cgtgtgatga tcctgaagct tactatgcag 1709cctacaaaca gccttagtaa ttaaaacatt ttataccaat aaaattttca aatattgcta 1769actaatgtag cattaactaa cgattggaaa ctacatttac aacttcaaag ctgttttata 1829catagaaatc aattacagtt ttaattgaaa actataacca ttttgataat gcaacaataa 1889agcatcttca gccaaaaaaa aaaaaaaaa 1918<210>18<211>433<212>PRT<213>Homo sapiens<400>18Met Ser Leu Val Leu Leu Ser Leu Ala Ala Leu Cys Arg Ser Ala Val1 5 10 15Pro Arg Glu Pro Thr Val Gln Cys Gly Ser Glu Thr Gly Pro Ser Pro

20 25 30Glu Trp Met Leu Gln His Asp Leu Ile Pro Gly Asp Leu Arg Asp Leu

35 40 45Arg Val Glu Pro Val Thr Thr Ser Val Ala Thr Gly Asp Tyr Ser Ile

85 90 95Tyr Ser Cys Val Arg Cys Asn Tyr Thr Glu Ala Phe Gln Thr Gln Thr

100 105 110Arg Pro Ser Gly Gly Lys Trp Thr Phe Ser Tyr Ile Gly Phe Pro Val

115 120 125Glu Leu Asn Thr Val Tyr Phe Ile Gly Ala His Asn Ile Pro Asn Ala

165 170 175Gly Ser Leu Trp Asp Pro Asn Ile Thr Ala Cys Lys Lys Asn Glu Glu

180 185 190Thr Val Glu Val Asn Phe Thr Thr Thr Pro Leu Gly Asn Arg Tyr Met

195 200 205Ala Leu Ile Gln His Ser Thr Ile Ile Gly Phe Ser Gln Val Phe Glu

245 250 255Cys Gly Ser Asp Cys Ile Arg His Lys Gly Thr Val Val Leu Cys Pro

260 265 270Gln Thr Gly Val Pro Phe Pro Leu Asp Asn Asn Lys Ser Lys Pro Gly

275 280 285Gly Trp Leu Pro Leu Leu Leu Leu Ser Leu Leu Val Ala Thr Trp Val

325 330 335Val Tyr Pro Ser Glu Ile Cys Phe His His Thr Ile Cys Tyr Phe Thr

340 345 350Glu Phe Leu Gln Asn His Cys Arg Ser Glu Val Ile Leu Glu Lys Trp

355 360 365Gln Lys Lys Lys Ile Ala Glu Met Gly Pro Val Gln Trp Leu Ala Thr

405 410 415Glu Asn Ser Gln Asp Ser Ser Pro Leu Pro Leu Thr Phe Ser Ala Val

420 425 430Ile

Claims

1.一种分离出的核酸分子，该分子含有的多核苷酸的核苷酸序列与选自下列组的序列具有至少95％的相同性：

(a).一种核苷酸序列，该核苷酸序列编码具有SEQ ID NO：2中的完整氨基酸序列(即SEQ ID NO：2中的-19到407位)的IL17RLP多肽，

(b).一种核苷酸序列，该核苷酸序列编码具有SEQ ID NO：2中除去N-端甲硫氨酸外的完整氨基酸序列(即SEQ ID NO：2中的-18到407位)的IL17RLP多肽，

(c).一种核苷酸序列，该核苷酸序列编码具有SEQ ID NO：2中的1到407位的氨基酸序列的预测的成熟IL17RLP多肽，

(d).一种核苷酸序列，该核苷酸序列编码具有SEQ ID NO：2中的272到292位的氨基酸序列的预测的IL17RLP多肽的细胞外结构域，

(e).一种核苷酸序列，该核苷酸序列编码一种可溶性的IL17RLP多肽，该多肽具有预测的细胞内结构域和细胞外结构域，但是缺少预测的跨膜结构域，

(f).一种核苷酸序列，该核苷酸序列编码具有由美国典型培养物保藏中心保藏号ATCC 209198所含的cDNA克隆编码的完整氨基酸序列的IL17RLP多肽，

(g).一种核苷酸序列，该核苷酸序列编码具有由美国典型培养物保藏中心保藏号ATCC 209198所含的cDNA克隆编码的除去N-端甲硫氨酸外的完整氨基酸序列的IL17RLP多肽，

(h).一种核苷酸序列，该核苷酸序列编码具有由美国典型培养物保藏中心保藏号ATCC 209198所含的cDNA克隆编码的氨基酸序列的成熟的IL17RLP多肽，

(i).一种核苷酸序列，该核苷酸序列编码具有由美国典型培养物保藏中心保藏号ATCC 209198所含的cDNA克隆编码的氨基酸序列的IL17RLP多肽的细胞外区域；以及

(i)与上述(a)，(b)，(c)，(d)，(e)，(f)，(g)，(h)或者(i)的任一核苷酸序列互补的核苷酸序列。

2.根据权利要求1所述的核酸分子，其中该多核苷酸具有图1A，1B和1C中的完整的核苷酸序列(SEQ ID NO：1)。

3.根据权利要求1所述的核酸分子，其中该多核苷酸具有图1A，1B和1C(SEQ ID NO：1)中的编码包括SEQ ID NO：2中-19到407位氨基酸序列的IL17RLP多肽的核苷酸序列。

4.根据权利要求1所述的核酸分子，其中该多核苷酸具有图1A，1B和1C(SEQ ID NO：1)中的编码包括SEQ ID NO：2中-18到407位氨基酸序列的IL17RLP多肽的核苷酸序列。

5.根据权利要求1所述的核酸分子，其中该多核苷酸具有图1A，1B和1C(SEQ ID NO：1)中的编码包括SEQ ID NO：2中1到407位氨基酸序列的成熟IL17RLP多肽的核苷酸序列。

6.根据权利要求1所述的核酸分子，其中该多核苷酸具有图1A，1B和1C(SEQ ID NO：1)中的编码包括SEQ ID NO：2中1到407位氨基酸序列的IL17RLP多肽的细胞外结构域的核苷酸序列。

7.一种分离出的核酸分子，该分子含有的多核苷酸的核苷酸序列与下列的序列具有至少95％的相同性：

(a).一种核苷酸序列，其编码含有SEQ ID NO：2中的n-407位氨基酸残基的多肽，此处的n是-19到5之间的整数，

(b).一种核苷酸序列，其编码含有SEQ ID NO：2中的-19-m位氨基酸残基的多肽，此处的m是340-407之间的整数，

(c).一种核苷酸序列，其编码含有SEQ ID NO：2中的n-m位氨基酸残基的多肽，此处的n和m分别为上述(a)和(b)中所确定的整数，

(d).一种核苷酸序列，其编码由ATCC保藏号209198所含的cDNA所编码的完整氨基酸序列的一部分组成的多肽，其中所说的部分不包括ATCC保藏号209198所含的cDNA编码的完整氨基酸序列氨基端从1到大约23位氨基酸，

(e).一种核苷酸序列，其编码包含由ATCC保藏号209198所含的cDNA所编码的完整氨基酸序列的一部分组成的多肽，其中所说的部分不包括ATCC保藏号209198所含的cDNA编码的完整氨基酸序列羧基端从1到大约67位氨基酸；以及

(f).一种核苷酸序列，其编码由ATCC保藏号209198所含的cDNA所编码的完整氨基酸序列的一部分组成的多肽，其中所说的部分包括上述(d)和(e)中任何氨基端和羧基端缺失的组合。

8.根据权利要求1所述的核酸分子，其中该多核苷酸具有ATCC保藏号209198所含的cDNA克隆的完整核苷酸序列。

9.根据权利要求1所述的核酸分子，其中该多核苷酸的核苷酸序列编码具有由ATCC保藏号209198所含的cDNA克隆编码的除去N末端甲硫氨酸的完整氨基酸序列的IL17RLP多肽。

10.根据权利要求1所述的核酸分子，其中该多核苷酸的核苷酸序列编码具有ATCC保藏号209198所含的cDNA克隆编码的氨基酸序列的成熟的IL17RLP多肽。

11.根据权利要求1所述的核酸分子，其中所述多核苷酸的核苷酸序列编码具有ATCC保藏号209198所含的cDNA克隆编码的氨基酸序列的IL17RLP多肽的细胞外结构域。

12.一种分离的核酸分子，其含有在严格条件下与一种具有与权利要求1中(a)，(b)，(c)，(d)，(e)，(f)，(g)，(h)，(i)或(j)的任一核苷酸序列相同的核苷酸序列的多核苷酸杂交的多核苷酸，其中能够杂交的多核苷酸在严格条件下不与仅由A残基或者T残基构成的核苷酸序列杂交。

13.一种分离的核酸分子，含有编码具有权利要求1中(a)，(b)，(c)，(d)，(e)，(f)，(g)，(h)，(i)或者(j)的氨基酸序列的IL17RLP多肽的携带表位部分的氨基酸序列的多核苷酸。

14.根据权利要求13所述的分离的核酸分子，其编码IL17RLP多肽的携带表位部分，其中该部分的氨基酸序列选自SEQ ID NO：2的如下一组序列：大约Ser-14到Val-22，大约Cys-24到Pro-32，大约Ile-41到Arg-49，大约Thr-89到Val-97，大约Thr-110到Lys-118，大约Ala-144到Ser-152，大约Thr-240到Val-248，大约Gly-258到Thr-267，大约Leu-280到Gly-288，大约Cys-404到Glu-412，大约Pro-415到Ser-423，大约Gly-409到Glu-417，和约Cys-404到Leu-426。

15.一种构建重组载体的方法，包括将权利要求1中分离的核酸分子插入到载体中。

16.权利要求15的方法所产生的一种重组载体。

17.一种构建重组的宿主细胞的方法，包括将权利要求16的重组载体导入宿主细胞中。

18.由权利要求17的方法所产生的一种重组宿主细胞。

19.一种生产IL17RLP多肽的重组方法，包括在表达所述多肽的条件下培养权利要求18的重组宿主细胞，和回收该多肽。

20.一种分离的IL17RLP多肽，其含有的氨基酸序列与下面的序列具有至少95％的相同性：

(a).具有SEQ ID NO：2所示的完整氨基酸序列的全长IL17RLP多肽的氨基酸序列(即SEQID NO：2的-19到407位)；

(b).具有SEQ ID NO：2所示的除去N-端甲硫氨酸的完整氨基酸序列的全长IL17RLP多肽的氨基酸序列(即SEQID NO：2的-18到407位)；

(c).具有SEQ ID NO：2所示的完整氨基酸序列的成熟IL17RLP多肽的氨基酸序列(即SEQ ID NO：2的1到407位)；

(d).具有SEQ ID NO：2所示的完整氨基酸序列的IL17RLP多肽的预测的细胞外结构域的氨基酸序列(即SEQ ID NO：2的1到271位)；

(e)具有预期的细胞外结构域和细胞内结构域，但是缺少预测的跨膜结构域的可溶性IL17RLP多肽的氨基酸序列；

(f).ATCC保藏号209198含有的cDNA所编码的完整氨基酸序列；

(g).ATCC保藏号209198含有的cDNA所编码的除去N-端甲硫氨酸的完整氨基酸序列；

(h).ATCC保藏号209198含有的cDNA所编码的成熟IL17RLP蛋白的完整氨基酸序列；以及

(i).ATCC保藏号No.209198含有的cDNA所编码的IL17RLP细胞外结构域的完整氨基酸序列。

21.一种分离的多肽，含有IL17RLP蛋白的携带表位部分，其中该部分选自于下列一组：一种含有SEQ ID NO：2的大约Ser-14到Val-22氨基酸残基的多肽，一种含有SEQ ID NO：2的大约Cys-24到Pro-32氨基酸残基的多肽，一种含有SEQ ID NO：2的大约Ile-41到Arg-49氨基酸残基的多肽，一种含有SEQ ID NO：2的大约Thr-89到Val-97氨基酸残基的多肽，一种含有大约Thr-110到Lys-118氨基酸残基的多肽，一种含有SEQ ID NO：2的大约Ala-144到Ser-152氨基酸残基的多肽，一种含有SEQ ID NO：2的大约Thr-240到Val-248氨基酸残基的多肽，一种含有SEQ ID NO：2的大约Gly-258到Thr-267氨基酸残基的多肽，一种含有SEQ ID NO：2的大约Leu-280到Gly-288氨基酸残基的多肽，一种含有大约Cys-404到Glu-412氨基酸残基的多肽，一种含有SEQ ID NO：2的大约Pro-415到Ser-423氨基酸残基的多肽，一种含有SEQ ID NO：2的大约Gly-409到Glu-417氨基酸残基的多肽，和一种含有SEQ ID NO：2的约Cys-404到Leu-426氨基酸残基的多肽。

22.一种分离的抗体，能够特异结合权利要求20中的IL17RLP多肽。

23.一种分离的核酸分子，包含与下列序列具有至少95％相同性的序列的多核苷酸：

(a).SEQ ID NO：4的核苷酸序列；

(b).SEQ ID NO：5的核苷酸序列；

(c).图1A，1B，和1C(SEQ ID NO：1)所示的序列的一部分的核苷酸序列，其中所述部分包括第50到650位核苷酸的至少50个连续的核苷酸；

(d).图1A，1B，和1C(SEQ ID NO：1)所示的序列的一部分的核苷酸序列，其中所述部分由核苷酸50-1800，100-1800，200-1800，300-1800，400-1800，500-1800，600-1800，700-1800，50-650，100-650，200-650，300-650，400-650，500-650，50-500，100-500，200-500，300-500，400-500，50-400，100-400，200-400，300-400，50-300，100-300，200-300，50-200，100-200，和50-100组成；以及

(e).与上述(a)，(b)，(c)，或者(d)任何核苷酸序列互补的核苷酸序列。