CN1331475C - 治疗胆囊炎、胆石症的药物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种治疗胆囊炎、胆石症的药物及其制备方法，该药物中的有效成分是来自于中药栀子的栀子总环烯醚萜苷，其中栀子环烯醚萜苷提取物通过将栀子进行水或乙醇提取、离心或膜分离精制，大孔树脂纯化得到。本发明还提供了该药物的剂型，包括胶囊剂、片剂、分散片、软胶囊、滴丸、注射针剂。经药理药效学试验证明本发明涉及的栀子环烯醚萜苷提取物制成的药物安全性好，能减轻胆囊炎症病变，促进胆囊收缩，促进胆石排泄和胆汁分泌，以及明显的抗菌、抗炎作用，是一种具有良好前景的治疗胆囊炎、胆石症的药物。

Description

治疗胆囊炎、胆石症的药物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种治疗胆囊炎、胆结石的药物及其制备方法，特别是涉及一种含栀子环烯醚萜苷成分的中药制剂，该药物对胆囊炎、胆结石的治疗有良好的疗效，本发明还提供了该药物的制备方法。

背景技术

胆囊炎、胆结石是中、老年人的一种常见病、多发病。大多数胆囊炎都与胆囊结石密切相关，约95％的慢性胆囊炎患者同时伴有结石。近年来胆囊炎、胆石症的发病率呈逐年上升趋势，尤以大城市更为明显；另外，中老年人发胖的几率逐年增加，由于脂肪代谢紊乱，胆囊炎的发病率明显增加。资料统计表明，胆囊炎和胆石症的发病率占总人口的15％左右，多见于35～45岁的中年人，60岁以上的人发病率为28％。胆囊炎还可以引起其它的并发症，可加重或诱发冠心病，引起心肌缺血性改变；同时可诱发胆囊癌、胰腺炎等。

目前国内外对本病的治疗仍缺少高效的药物，西药治疗此病只有30-60％的效果，而且毒副作用强；手术治疗效果虽好，但给病人带来极大的痛苦，且极易产生不良的手术并发症；各种汤方、成药治法种类较多，但疗效不明显，因此研制一种高效、安全、服用方便、无不良副作用的中成药是我们发明的目的。

栀子，别名黄栀子、栀子、山栀子，来源于茜草科植物栀子(Gardeniajasminoides Ellis)的成熟果实，性寒，味苦，归心、肝、肺、胃、三焦经，具有泻火除烦、清热利尿、凉血解毒等功效。全国大部分地区有栽培，主要分布于江西、湖南、浙江、福建、四川。始载于《神农本草经》，此后历代本草、医方中均有论述和补充。多用以热病心烦、黄疸尿赤、血淋涩痛、血热吐踌、目赤肿痛、火毒仓疡、扭伤等。临床作为传统的保肝利胆中药已有多年的历史，主要用于黄疸性肝炎、胆囊炎等。

栀子主要含环烯醚萜苷类如栀子苷(京尼平苷)、羟异栀子苷等，二萜类成分如藏红花素、藏红花酸等，三萜类，黄酮类，多糖类等。其中环烯醚萜苷类成分栀子苷是栀子的主要活性成分。近年来研究表明，栀子具有明显的胆囊收缩作用，其果实中所含的环烯醚萜苷类具有明显的利胆作用，果实的醇提物可使胆汁分泌量增加，对大鼠于十二指肠给予京尼平苷(栀子苷)，2h后对胆汁分泌呈显著的持续性促进作用。实验表明，低剂量栀子苷可显著增加胆汁流量，与去氢胆酸钠作用相同或有过之。栀子生用具有明显的抗炎作用，可明显抑制巴豆油所致小鼠耳壳炎症和降低醋酸所致小鼠腹腔毛细血管通透性。

发明内容

本发明的目的在于提供一种可治疗胆囊炎、胆结石的中药药物，其中的有效成分是来自栀子的环烯醚萜苷类化合物，即栀子总环烯醚萜苷。

本发明进一步提供了以所述栀子总环烯醚萜苷提取物为活性成分，用于治疗胆囊炎、胆结石的中药药物制剂和相应的药物剂型。

本发明的另一目的在于提供用于治疗胆囊炎、胆结石的该中药药物的制备方法，特别是栀子总环烯醚萜苷提取物的制备方法，该方法重复性好、稳定性好，并且原料的得率高，成本低，适合工业化生产。

本发明的目的可以通过以下措施来达到：

取栀子药材，水或乙醇提取，合并提取液，过滤，浓缩提取液至一定浓度，静置后，分离精制，取离心液上已经处理好的聚苯乙烯大孔吸附树脂柱，先用水洗脱杂质，再用乙醇洗脱，收集洗脱液，浓缩，干燥。

本发明的目的还可以通过以下措施来达到：

1)将药材粉碎后，分别加5～20倍量的水或50％～85％浓度的乙醇提取，优选提取1～3次，每次提取时间以1～3小时为宜。

2)浓缩提取液至药材∶药液＝3∶1～1∶5，优选药材∶药液＝1∶3；

3)上述浓缩后的提取液静置后，离心或膜分离精制，取离心液；

4)取上述离心液上已经处理好的聚苯乙烯大孔吸附树脂柱，先用0.5～3倍柱体积量的水洗脱杂质，再用1～5倍柱体积量的30％～85％乙醇洗脱，收集洗脱液，浓缩，干燥，即得环烯醚萜苷提取物。

本发明提取液上大孔吸附树脂柱纯化，取得很好效果，总含量大大提高。大量研究表明，AB-8、D301R、HPD100、HPD400大孔树脂对栀子环烯醚萜苷的吸附分离效果最好。

采用本发明制得的栀子环烯醚萜苷提取物中，环烯醚萜苷的含量至少为50％，其主要活性成分为栀子苷，通过高效液相色谱法测定，栀子苷的含量可达30％以上。

在此基础上，本发明还提供了一种治疗胆囊炎、胆结石的中药药物制剂，该药物以上述栀子总环烯醚萜苷为其有效活性成分，本发明的药物制剂包括胶囊剂、片剂、分散片、软胶囊、滴丸、注射针剂。

本发明制得的栀子环烯醚萜苷提取物，由于采用了中药现代化技术中的大孔吸附树脂技术，不但使其中的活性成分的含量提高，从而提高了疗效，而且去除了大量杂质，既解决了中成药常有的吸潮性大的问题，又减少了服用量和毒副作用。

下面采用动物模型对栀子环烯醚萜苷提取物药效的研究，来进一步说明本发明的实用性。

1、药效学研究

(1)石胆酸诱发豚鼠胆囊炎模型试验显示：31-77.5mg/kg栀子环烯醚萜苷能降低大鼠胆汁中β-GCD活性(P＜0.05)、降低TB含量(P＜0.01)、TCH含量(P＜0.01)、Ca含量(P＜0.05)；减轻试验豚鼠肝脏的脂肪变性，胆囊粘膜的炎症病变。

(2)家兔胆固醇结石试验显示：18.7-46.7mg/kg栀子环烯醚萜苷能降低试验兔的成石率(P＜0.05)，降低胆汁TCH含量(P＜0.01)，提高试验兔胆汁中胆汁酸的含量(P＜0.05)；减轻试验兔肝脏的脂肪变性和水样变性，胆囊粘膜的炎症病变。

(3)家兔化脓性胆道感染试验显示：18.7-46.7mg/kg栀子环烯醚萜苷能降低试验兔的胆囊内压(P＜0.05)、降低TB含量(P＜0.01)、CB含量(P＜0.05)、TCH含量(P＜0.05)；减轻试验兔胆管的扩张、粘膜的充血水肿、炎性细胞的浸润、，减轻肝细胞的肿胀、变性和炎性细胞浸润。

(4)体外溶石试验显示：400和800mg/kg(成人每日用量)栀子环烯醚萜苷对结石的溶解作用与UDCA相当(P＞0.05)。

(5)利胆试验

①对正常大鼠胆汁的影响试验显示：36-90mg/kg栀子环烯醚萜苷能增加试验大鼠胆囊收缩频率及胆汁流量，降低TB含量(P＜0.01)、CB含量(P＜0.01)、TCH含量(P＜0.01)，升高试验大鼠胆汁中胆汁酸的含量(P＜0.05)。

②对APIT(异硫氰酸苯酯)肝损伤大鼠胆汁的影响试验显示：36-90mg/kg栀子环烯醚萜苷能增加试验大鼠的胆汁流量，降低TB含量(P＜0.05)、CB含量(P＜0.05)，升高试验大鼠胆汁中胆汁酸的含量(P＜0.05)。

(6)抗炎试验显示：52-130mg/kg栀子环烯醚萜苷对二甲苯所致小鼠耳肿胀有显著抑制作用(P＜0.01)。

以上药效学试验资料表明栀子环烯醚萜苷有防石、排石、溶石、抗感染、护肝等功效。

2、急性毒性试验

栀子环烯醚萜苷的毒性低，预试验中测不出LD50。小鼠和大鼠灌胃给药的最大给药量分别为6000mg/kg/24h和900mg/kg/24h，相当于临床口服用药量的450倍和337.5倍。灌胃后观察7天，动物无死亡。每次灌药灌水后，小鼠均末发现毒性反应，小鼠自主活动正常，未见蜷缩、松毛、精神萎靡现象，鼻、眼、口腔未见分泌物，大便未见溏泄。观察期间，动物的摄氏量和体重无明显减少。处死动物后，肉眼观察重要器官(心、肝、脾、肺、肾)均无异常发现。

急性毒性试验结果表明栀子环烯醚萜苷安全剂量范围较大。

3、长期毒性试验

按30、60、120倍拟临床用药剂量设低(100mg/kg)、中(200mg/kg)、高(400mg/kg)三个剂量组及蒸馏水对照组，连续给药3个月，试验结果为：(1)栀子环烯醚萜苷各剂量组及对照组在给药期和恢复期内试验大鼠均未出现死亡，其行为、活动、被毛、粪便等未见异常；高剂量雄性大鼠第5周进食量与对照组比较明显减少(P＜0.05)，其它各剂量组大鼠在给药期和恢复期进食量与对照组比较均无显著性差异(P＞0.05)；高剂量组雄性大鼠3～15周体重与对照组比较明显减轻(P＜0.05)。中、低剂量组雄性大鼠及各剂量组雌性大鼠在给药期和恢复期体重与对照组比较均无显著性差异(P＞0.05)。(2)血液学检测，给药期和恢复期各剂量组与对照组比较无显著差异；(3)血液生化测定值，给药期和恢复期各剂量组与对照组均比较无显著差异；(4)系统尸检，给药期和恢复期各组试验大鼠各脏器未见明显肉眼病变；(5)病理组织学检查，给药期和恢复期高剂量组和对照组试验大鼠未见明显的病理性改变。结果表明栀子环烯醚萜苷高剂量(400mg/kg)连续给药3周后雄性大鼠体重与对照组比较明显减轻，且一直持续到恢复期结束。中、低剂量组雌性和其它各剂量组雄性大鼠均无明显的毒性反应。

以上研究结果表明，本发明所涉及药物毒性小、使用安全，具有防石、排石、溶石、抗感染、护肝等功效，是一种具有良好开发前景的治疗胆囊炎、胆结石的中药制剂。

具体实施方式

实施例1：

将栀子药材粉碎成粗粉，用70％乙醇回流提取3次，每次加10倍量提取1.5小时，合并提取液，回收乙醇，并浓缩至药材∶药液＝1∶3，静置，离心，弃去悬浮物和沉淀，取离心液上已处理好的聚苯乙烯大孔吸附树脂柱，先用1.5倍柱体积量的水洗脱杂质，再用2.5倍柱体积量的70％乙醇洗脱，收集洗脱液，浓缩，干燥，即得环烯醚萜苷提取物。取栀子环烯醚萜苷提取物177g(含总环烯醚萜苷133g)，加入适量淀粉、硬脂酸镁，调整总量至250g，混匀，分装入胶囊制成1000粒，即得本发明的胶囊剂剂型。

实施例2：

按照实施例1的方法制备出栀子环烯醚萜苷提取物粉末，加入适量淀粉及硬脂酸镁，混匀，制粒，干燥，压片，即得片剂剂型。

实施例3：

按照实施例1的方法制备出栀子环烯醚萜苷提取物，加入淀粉、微晶纤维素等填充剂，羧甲淀粉钠、交联聚维酮、低取代羟丙纤维素等崩解剂及微粉硅胶或硬脂酸镁，混匀，制粒，干燥，压片，即得分散片剂型。

实施例4：

按照实施例1的方法制备出栀子环烯醚萜苷提取物，加入植物油、蜂蜡或聚乙二醇等稀释剂混匀，以明胶、甘油、水等为囊材，压制成软胶囊，即得软胶囊剂型。

实施例5：

按照实施例1的方法制备出栀子环烯醚萜苷提取物，加入聚乙二醇等适宜的稀释剂混匀，以石蜡等为冷却剂，滴制成滴丸，即得滴丸剂型。

实施例6：

按照实施例1的方法制备出栀子环烯醚萜苷提取物，以蒸馏水稀释后，进行分装和灭菌，即得注射针剂剂型。

Claims (14)

1、一种治疗胆囊炎、胆结石的药物组合物，其特征在于该药物组合物含有有效剂量的从栀子中提取得到的栀子环烯醚萜苷提取物；栀子环烯醚萜苷提取物中环烯醚萜苷含量至少为50％；其中栀子环烯醚萜苷提取物是由如下方法制成的：将栀子药材粉碎后，分别加5～20倍量的水或50％～85％浓度的乙醇提取，提取1～3次，每次提取时间以1～3小时；浓缩提取液至药材∶药液＝3∶1～1∶5；上述浓缩后的提取液静置后，离心或膜分离精制，取离心液；取上述离心液上已经处理好的聚苯乙烯大孔吸附树脂柱，先用0.5～3倍柱体积量的水洗脱杂质，再用1～5倍柱体积量的30％～85％乙醇洗脱，收集洗脱液，浓缩，干燥，即得环烯醚萜苷提取物。

2、根据权利要求1中所述的药物组合物，其特征在于其剂型包括胶囊剂、片剂、分散片、软胶囊、滴丸或注射剂。

3、根据权利要求2所述的治疗胆囊炎、胆结石的药物组合物，其特征在于该药物组合物制剂为每粒或每ml含有栀子环烯醚萜苷提取物5～50mg的滴丸或注射剂。

4、根据权利要求2所述的治疗胆囊炎、胆结石的药物组合物，其特征在于该药物组合物制剂为每粒或每片含有栀子环烯醚萜苷提取物50～300mg的胶囊剂、片剂、分散片或软胶囊。

5、根据权利要求1、2、3或4所述的药物组合物，其特征在于其中栀子环烯醚萜苷提取物的制备方法中浓缩提取液至药材∶药液＝1∶3。

6、一种治疗胆囊炎、胆结石的药物组合物的制备方法，其特征在于该方法包括以下步骤：

用水或乙醇提取栀子药材；浓缩提取液至药材∶药液＝3∶1～1∶5；上述浓缩后的提取液静置后，离心或膜分离精制，取离心液；取上述离心液上已经处理好的聚苯乙烯大孔吸附树脂柱，先用水洗脱杂质，再用乙醇洗脱，收集洗脱液，浓缩，干燥，即得环烯醚萜苷提取物，制成胶囊剂、片剂、分散片、软胶囊、滴丸或注射针剂。

7、如权利要求6所述的制备方法，其特征在于其中采用离心分离的方法进行精制，转速控制为500转～20000转。

8、如权利要求6所述的方法，其特征在于其中采用膜分离的方法进行精制，膜种类包括平板膜、卷式膜、无机陶瓷膜，截留分子量范围为500～30000。

9、如权利要求6所述的方法，其特征在于其中树脂范围为硅胶、聚酰胺、离子交换树脂、大孔吸附树脂。

10、根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于该方法包括以下步骤：将栀子药材粉碎成粗粉，用70％乙醇回流提取3次，每次加10倍量提取1.5小时，合并提取液，回收乙醇，并浓缩至药材∶药液＝1∶3，静置，离心，弃去悬浮物和沉淀，取离心液上已处理好的聚苯乙烯大孔吸附树脂柱，先用1.5倍柱体积量的水洗脱杂质，再用2.5倍柱体积量的70％乙醇洗脱，收集洗脱液，浓缩，干燥，即得环烯醚萜苷提取物；取含总环烯醚萜苷133g的栀子环烯醚萜苷提取物177g，加入适量淀粉、硬脂酸镁，调整总量至250g，混匀，分装入胶囊制成1000粒，即得胶囊剂剂型。

11、根据权利要求1、2、3或4所述的药物组合物在制备治疗胆囊炎、胆结石的药物中的应用。

12、根据权利要求11所述的应用，其特征在于所述治疗胆囊炎、胆结石是指降低胆汁中β-GCD活性，降低TB含量、TCH含量、CB含量、Ca含量，降低胆囊内压，减轻胆管的扩张或胆囊粘膜的炎症病变。

13、根据权利要求5所述的药物组合物在制备治疗胆囊炎、胆结石的药物中的应用。

14、根据权利要求13所述的应用，其特征在于所述治疗胆囊炎、胆结石是指降低胆汁中β-GCD活性，降低TB含量、TCH含量、CB含量、Ca含量，降低胆囊内压，减轻胆管的扩张或胆囊粘膜的炎症病变。