CN1330290C - 新型皮肤增白剂、组合物和方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了式I结构的化合物，制备该化合物的方法，以及使用式I化合物作为增白剂的化妆组合物和皮肤增白的方法，其中每个A1和/或A2独立的为＝H，COR，CO2R CONHR，后三者具有式A结构：(A)其中的R＝是饱和或不饱和、直链或支链的C1-C18的烃；每一Y1和/或Y2独立的为H；饱和或不饱和的C1-Cl8烃；或者为OZ，其中的Z＝H，或为式B的COR1、CO2R1、CONHR1，(B)中R1＝饱和或不饱和、直链或链的C1-C18的烃；X是碳、氮、硫或氧；N是在0-2之间的整数。

Description

新型皮肤增白剂、组合物和方法
本发明涉及使用4-取代的间苯二酚衍生化合物的化妆品方法，以及含有相同试剂，更确切的说，是含有1，3-二噻烷间苯二酚衍生物作为皮肤增白剂的化妆品组合物。
很多人都关心自己的色素沉着程度。例如，有老年斑和色斑的人希望自己的色素斑点能够不那么明显，其它人则希望能缓解由于日晒等原因而引起的肤色变深的情况，或者希望在自己自然肤色上增白。为了满足这些需求，人们努力尝试开发能减少黑素细胞中色素产生的产品。
然而，迄今为止所鉴定的物质不是功效欠佳就是会产生诸如毒性或皮肤刺激的副作用。因此，一直需要一种可在全面功效上有所改进的新的皮肤增白剂。
间苯二酚衍生物对皮肤和头发具有化妆品功效。某些间苯二酚衍生物，特别是4-取代的间苯二酚衍生物可用于具有皮肤增白效果的化妆品组合物之中。间苯二酚衍生物在很多出版物中都有所描述，包括Hu等人的美国专利6,132,740；Collington等人的PCT专利申请WO00/56702；Bradley等人的欧洲专利申请EP1 134 207；Shinomiya等人的美国专利5,880,314；LaGrange等人的美国专利5,468,472；Hiroaki等人的日本专利申请JP11-255638A2；Torihara等人的美国专利4,959,393和日本已公开的专利申请JP2001-010925和JP2000-327557。间苯二酚衍生物是已知化合物，并且可通过多种方法得到，其中包括通过将饱和羧酸和间苯二酚在氯化锌存在的条件下浓缩，所得浓缩物用锌汞合金/盐酸还原(Lille，et al.，Tr.Nauch-Issled.Inst.Slantsev 1969，No.18：127-134)，或者通过在氧化铝催化剂存在的条件下，在200-400℃之间使间苯二酚与相应烷基醇进行反应(BritishPatent No.1,581,428)。然而，这些化合物中的一些可对皮肤产生刺激。
本发明公开了新的具有皮肤增白效果的1，3-二噻烷间苯二酚化合物。这些化合物的化学通式和结构将在下文中详细描述。我们发现的这些1，3-二噻烷间苯二酚之前从未用于皮肤增白，是一种有效且对皮肤的刺激性可能很小的新化合物。
另一方面，本发明涉及制备本发明新化合物的创新性的方法。
通式I的化合物以及含有此化合物的组合物具有皮肤增白效果，并且刺激性低。本发明提供了一种化妆品组合物以及使用除了化妆品可接受的载体之外的约0.000001％至约50％的通式I化合物用以增白皮肤的方法，
其中：每个A1和/或A2独立的为＝H或以下式A的COR(酰基)、CO2R、CONHR；
其中：R＝是饱和或不饱和、直链或支链的C1-C18的烃；
每一Y1和/或Y2独立为的H，饱和或不饱和的C1-C18烃，或者为OZ，其中的Z＝H或式B的COR1、CO2R1、CONHR1：
Figure C20038010567400083
其中的R1＝饱和或不饱和、直链或支链的C1-C18的烃；
X是碳、氮、硫或氧；优选为碳；
并且N是在0-2之间的整数。
当N＝0(零)，X不存在，因此二噻烷结构就是个5-元环，此时化合物具有通式II的结构：
在一项优选的实施方案中，每个或所有的A1和/或A2代表H，且Y1和/或Y2代表H。在一项更为优选的实施方案中，N是0；A1和A2都表示H，Y1和Y2都表示H，因此化合物具有以下式III的结构：
另一方面，本发明涉及制备本发明新化合物的创新性的方法。式I、II、和III的化合物可以通过在酸性催化剂的存在下将2，4-二羟基苯甲醛分别与1，2-二巯基乙烷、1，3-二巯基丙烷或1，4-二巯基丁烷反应而获得，其中的酸性催化剂诸如甲磺酸、对-甲苯磺酸、硫酸、盐酸、酸性树脂或它们的混合物。任选的，其中的羟基可进一步的通过公知方法进行取代。例如，其中一个或者两个羟基可以被任一以下酸或者它们的组合酯化：阿魏酸、香草酸、癸二酸、杜鹃黄酸、苯甲酸、咖啡酸、香豆酸、水杨酸、半胱氨酸、胱氨酸、乳酸和羟乙酸。
进一步的对皮肤有益的试剂可包括在本发明方法组合物中，组合物中同样还可包括有机或无机的防晒剂。
本发明组合物和方法具有有效的皮肤增白效果，并且对皮肤刺激小，制备经济。
本文中所使用的术语“化妆组合物”用于描述用于对人类皮肤局部使用的组合物。
此文所使用的术语“皮肤”包括脸部、颈部、胸部、背部、手臂、腋窝、手臂、腿部和头皮。
除非在实施例中，或者另有明确的说明，所有本说明书中的表示物质的量或反应的程度、物质的物理性质和/或用途的数字都理解为带有“约”的形式。除非另有说明，所有的量都以组合物的重量为计。
必须注意的是，在说明任何浓度的范围时，任何特点的浓度上限都与任何稍低一点的浓度相关联。
为了避免发生歧义，词语“包括”(“包含”、“含有”)指的是包括但非一定仅由此组成。换句话说，所列举的步骤或选择并不是穷尽的。
本发明涉及如下所示的式I化合物、含此化合物的组合物、制备此化合物的方法以及此化合物作为皮肤增白剂的用途。此创新性化合物、组合物和制备方法的特殊的优点在于通式I化合物对于皮肤的刺激性小于其它已知的皮肤增白化合物。本发明提供了一种化妆品组合物和使用除化妆可接受的载体之外的约0.000001％-约50％的式I化合物以增白皮肤的方法：
Figure C20038010567400101
其中：
每一A1和/或A2独立的为＝H或COR、CO2R、CONHR，后三者具有下式A中的结构；
Figure C20038010567400111
其中R＝饱和或不饱和、直链或支链C1-C18烃；
并且每一Y1和/或Y2独立的为H，饱和或不饱和的C1-C18的烃，或为OZ，其中的Z＝H或式B的COR1、CO2R1、CONHR1：
Figure C20038010567400112
且其中的R1＝饱和或不饱和、直链或支链C1-C18烃；
X是碳、氮、硫或氧，优选为碳；
且N是0-2之间的整数。
当N＝0时，X不存在，因此二噻烷结构是个5-元环，此时化合物具有式II的通式：
Figure C20038010567400113
在一项优选的实施方案中，每个或所有A1和/或A2代表H，且每一Y1和/或Y2代表H。在一项更为优选的实施方案中，所有A1和A2代表H，所有Y1和Y2代表H，此时的化合物具有以下式II结构：
Figure C20038010567400121
在通式III的化合物中，任选的，羟基(在-OH基团上的一个或两个全部的氢)可以进一步通过本领域技术进行取代。例如，一个或全部两个羟基可以被以下任何酸或它们的组合所酯化：阿魏酸、香草酸、癸二酸、杜鹃黄酸、苯甲酸、咖啡酸、香豆酸、水杨酸、半胱氨酸、胱氨酸、乳酸和羟乙酸。
实施例
合成步骤
2，4-二羟基苯甲醛的硫代乙酰化
在室温和氮气环境下，将烷基双硫醇(Alkyldithiol)(1.2当量)加入到2，4-二羟基苯甲醛(1.0当量)和对-甲苯磺酸一水化物(0.1当量)的四氢呋喃(0.4-0.5M溶液)中的溶液中。加入硫酸镁(1.0重量当量)，通过TLC监测反应直至2，4-二羟基苯甲醛完全耗尽。混合物在乙酸乙酯：饱和碳酸氢钠之间分层，有机层使用饱和氯化钠洗涤，并在减压条件下除去溶剂。粗产物使用快速色谱进行纯化，得到纯净的产物。
4-[2′-(1′，3′-二硫环己基)]-1，3-二羟基苯的合成
Figure C20038010567400131
在室温(R.T.约20℃至约25℃)和氮气环境下，将1，3-丙二硫醇(872μL；8.69mmol)加入到2，4-二羟基苯甲醛(1.0g；7.24mmol)和对-甲苯磺酸一水化物(140mg；0.72mmol)的四氢呋喃(15ml)溶液中。在10分钟之后，加入硫酸镁(1.0g)，将混合物搅拌2小时，此时TLC(1∶1乙酸乙酯∶己烷)显示产物完全形成(Rf＝0.37)且不再有起始醛类时(Rf＝0.52)。该混合物加入到乙酸乙酯∶饱和碳酸氢钠(25ml∶25ml)之中，有机层使用饱和氯化钠洗涤(2×25ml)，并在减压条件下除去溶剂，以获得白色固体。粗产物使用甲苯洗涤(3×30ml)，并且通过快速色谱纯化(硅胶；1∶1乙酸乙酯∶己烷)以获得白色的纯净固体产物(1.35g；95％产率)。
4-[2′-(1′，3′-二硫环戊基)]-1，3-二羟基苯的合成
Figure C20038010567400132
在室温和氮气环境下，将1，2-乙二硫醇(818μL；9.72mmol)加入到2，4-二羟基苯甲醛(1.0g；7.24mmol)和p-甲苯磺酸一水化物(140mg；0.72mmol)的四氢呋喃(15ml)溶液中。20分钟之后，加入硫酸镁(1.0g)，混合物搅拌4小时，此时TLC(1∶1乙酸乙酯∶己烷)显示产物完全形成(Rf＝0.42)且没有起始醛类(Rf＝0.51)。将混合物倒入乙酸乙酯∶饱和碳酸氢钠(25ml∶25ml)之中，有机层用饱和氯化钠洗涤(2×25ml)，溶剂在减压条件下除去得到黄色油状物。粗产物使用快速色谱法纯化(硅胶；1∶1乙酸乙酯∶己烷)纯化以得到略呈灰色的黄色油状物(1.40g；90％)。
4-[2′-(1′，3′-二硫环庚基)]-1，3-二羟基苯的合成
Figure C20038010567400141
在室温和氮气条件下，将1，4-丁烷二硫醇(1.02mL；8.69mmol)加入到2，4-二羟基苯甲醛(1g；7.24mmol)和对-甲苯磺酸一水化物(140mg；0.72mmol)的四氢呋喃(15ml)溶液中。在10分钟之后，加入硫酸镁(1g)，并搅拌混合物2小时，此时TLC(1∶1乙酸乙酯∶己烷)显示产物完全形成且没有起始的醛类。将混合物加入到乙酸乙酯∶饱和碳酸氢钠(25ml∶25ml)之中，用饱和氯化钠洗涤有机层(2×25ml)，在减压条件下除去溶剂。粗产物使用快速色谱纯化(硅胶；1∶1乙酸乙酯∶己烷)以获得纯净的产物(1.57g，90％)。
组合物
通式I的化合物可以制成化妆品组合物。创新性的组合物和方法具有有效的皮肤增白功能，对皮肤的刺激小于其它皮肤增白活性剂，并且相对来讲易于制备且成本低。
化合物通常含有约0.000001％至约50％的通式I和/或II的化合物，优选通式II的化合物。创新性化合物优选用量占化妆品组合物总量的约0.00001％至约10％，更优选的是约0.001％至约7％，最优选的是约0.01％至约5％。
根据本发明方法，有效的化妆品组合物是那些适于使用在人皮肤上的组合物，该组合物还可任选的，但非优选的，包括除了式I化合物之外的皮肤有益试剂。
适宜的皮肤有益试剂包括抗衰老剂、抗皱剂、皮肤增白剂、抗痤疮剂和脂肪减少剂。这些试剂的例子包括α-羟酸、β-羟酸、多羟基酸、氢醌、t-丁基氢醌、维生素C衍生物、双酸(例如，丙二酸、癸二酸)、类视黄醇和本发明式I化合物之外的间苯二酚衍生物。
化学可接受的载体可在组合物中作为皮肤有效试剂的稀释剂、分散剂或作为组合物中对皮肤有益的试剂的载体，以做为在组合物施用到皮肤后促进其分散。
载体可以是水性的、无水的或乳液。优选的是水性的或乳液，特别是油包水或水包油型的乳液，优选水包油乳液。当存在水时，典型的用量可为5％-99％，优选20％-70％，特别优选在40％-70％之间，以重量计。
除了水，相对挥发性的溶剂也可用作本发明组合物中的载体。最优选是一氢C1-C3烷醇。这些化合物包括乙醇、甲醇和异丙醇。单氢烷醇的用量范围为1％-70％，优选10％-50％，特别优选在15％-40％之间，以重量计。
润肤剂也可作为化妆品可接受的载体。这些化合物可以是硅油和合成酯的形式。润滑物料的量可以0.1％-50％中的任意值，优选在1％-20％之间，以重量计。
硅油可以分成挥发性的和非挥发性的种类。此处所使用的术语“挥发性”指的是那些在环境温度下具有可测量的蒸汽压的化合物。挥发性硅油优选自含有3-9个，优选4-5个硅原子的环状或直链聚二甲基硅氧烷。直链挥发性硅酮物料25℃下通常的粘度约为5厘沲，而环状物料的粘度小于10厘沲。用作润肤剂的非挥发性硅油包括聚烷基硅氧烷、聚烷基芳基硅氧烷和聚醚硅氧烷共聚物。此文中所使用的基本上不挥发的聚烷基硅氧烷包括例如，25℃下粘度为约5百万-2千5百万厘沲的聚二甲基硅氧烷。在本发明化合物中优选的非-挥发性润肤剂是在25℃下粘度为约10-400厘沲的聚二甲基硅氧烷。
适宜的酯性润肤剂为：
(1)具有10-20个碳原子的脂肪酸的烯基或烷基酯。例如可包括isoarachidyl新戊酸酯，异壬基isonanonoate、油基肉豆蔻酸酯、油基硬脂酸酯和油基油酸酯。
(2)醚酯，例如乙氧基脂肪醇的脂肪酸酯。
(3)多羟基醇酯。较好的多羟基醇酯包括乙二醇单和二脂肪酸酯，二甘醇单和二脂肪酸酯，聚乙二醇(200-6000)单和二脂肪酸酯，丙二醇单和二脂肪酸酯，聚丙二醇2000单油酸酯，聚丙二醇2000单硬脂酸酯，乙氧基丙二醇单硬脂酸酯，甘油单和二脂肪酸酯，聚甘油聚脂肪酯，乙氧基甘油单硬脂酸酯，1，3-丁二醇单硬脂酸酯，1，3-丁二醇二硬脂酸酯，聚氧乙烯多元醇脂肪酸酯，脱水山梨醇脂肪酸酯，和聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯。
(4)蜡酯，如蜂蜡、鲸蜡、肉豆蔻基豆蔻酸酯、硬脂酰硬脂酸酯和arachidyl山萮酸酯。
(5)固醇酯，例如胆固醇的脂肪酸脂。
本发明的组合物中化妆品可接受的载体还包括具有10-30个碳原子的脂肪酸，此类物质可以是壬酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、异硬脂酸、羟基硬脂酸、油酸、亚油精、蓖麻油酸、花生酸、山萮酸和芥酸。
本发明的组合物中化妆品可接受的载体还可使用多羟基醇型保湿剂，这些保湿剂可提高润肤剂的效果，减少使用比例，刺激皮屑的清除，提高皮肤的感觉。典型的多羟基醇包括甘油、聚烯醇以及更多优选的烯基聚醇类化合物及其衍生物，其中包括丙烯醇、二丙烯醇、聚丙烯醇、聚乙烯醇及其衍生物，脱水山梨醇、羟丙基山梨醇、己烯醇、1，3-丁烯醇、1，2，6-己三醇，乙氧基丙三醇、丙氧基丙三醇以及它们的混合物。为达到最佳的效果，保湿剂优选为丙烯醇或透明质酸钠。保湿剂的用量范围应占组合物重量的0.5％至30％，优选为1％至15％。
本发明的组合物中的化妆品可接受的载体还包括增稠剂，典型的增稠剂包括交联的丙烯酸酯(例如Carbopol 982)，改性的疏水丙烯酸酯(例如Carbopol 1382)，纤维素衍生物和天然胶。可采用的纤维素类衍生物有羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、乙基纤维素和羟甲基纤维素。适用于本发明的天然胶包括瓜耳胶、黄原胶、菌核、角叉菜胶、果胶以及它们的混合物。增稠剂的用量为0.0001％至5％，常用量为0.001％至1％，优选为0.01％至0.5％，按重量计。
由水、溶剂、硅氧烷、酯类、脂肪酸、保湿剂和/或增稠剂等组成的化妆品可接受的载体的总量为1％至99.9％，优选为80％至99％，以重量计。
本发明组合物中还可以包含一种油或油性物质，以上物质与乳化剂一起形成油包水型或水包油型乳剂，形成何种类型的乳剂主要是由乳化剂的亲水亲油平衡值(HLB值)决定的。
本发明的化妆品组合物还可含有表面活性剂，表面活性剂的典型用量应占组合物重量0.1％至40％，优选1％至20％，最佳范围是1％至5％。表面活性剂可以选自阴离子表面活性剂、非离子表面活性剂、阳离子表面活性剂和两性表面活性剂。
优选的非离子表面活性剂为每摩尔由2至100摩尔乙烯氧化物或丙烯氧化物缩合形成C10-C20脂肪醇或酸的疏水物；由2至20摩尔烯氧化物缩合的C2-C10烷基苯酚；乙二醇的单和二脂肪酸酯；脂肪酸单甘油酯；脱水山梨醇的单和二C8-C20脂肪酸；嵌段共聚物(乙烯氧化物/丙烯氧化物)；和聚氧乙烯脱水山梨醇酯以及它们的混合物。适宜的非离子表面活性剂还包括烷基多聚糖和糖的脂肪氨(如甲基葡聚糖)。
优选的阴离子表面活性剂包括皂类、烷基醚的硫酸盐和磺酸盐，烷基硫酸盐和磺酸盐，烷基苯基磺酸盐，烷基和二烷基磺基琥珀酸盐，C8-C20酰基羟乙基磺酸盐，酰基谷氨酸盐，C8-C20烷基醚磷酸盐以及它们的混合物。
在本发明的化妆品组合物中还可任意地加入其它的成分，如增稠剂、菱锌矿、色素、抗氧剂和螯合剂，以及有机和/或无机防晒剂。
其它一些附加的次要成分也可用于上述化妆品组合物中，这些成分包括着色剂、遮光剂和芳香剂。这些次要成分在组合物中的用量占组合物总重量的0.001％以上至20％。
作为防晒剂，金属氧化物可单独和/或与其它有机防晒剂混合使用，其中有机防晒剂包括但不限于下表中物质。
表1 典型的有机遮光剂
CTFA名称 商品名  厂商
苯甲酮-3 UVINUL M-40  BASF Chemical Co.
苯甲酮-4 UVINUL MS-40  BASF Chemical Co.
苯甲酮-8 SPECRA-SORB UV-24  American Cyanamide DEA
甲氧肉桂酸 BERNEL HYDRO  Bernel Chemical
乙二羟基丙基-PABA AMERSCREEN P  Amerchol Corp.
丙三醇PABA NIPA G.M.P.A.  Nipa Labs.
胡莫柳酯 KEMESTERHMS  Hunko Chemical
甲氨基苯甲酸酯 SUNAROME UVA  Felton Worldwide
氰双苯丙烯酸辛酯 UVINUL N-539  BASF Chemical Co.
辛基二甲基PABA AMERSCOL  Amerchol Corp.
辛基甲氧基肉桂酸酯 PARSOL MCX  Bernel Chemical
辛基水杨酸酯 SUNAROME WMO  Felton Worldwide
PABA PABA  National Starch
2-苯基苯并咪唑-5-磺酸 EUSOLEX 232  EM Industries
TEA水杨酸酯 SUNAROME W  FeltonWorldwide
3-(4-甲基苯亚甲基)-樟脑 EUSOLEX 6300  EM Industries
苯甲酮-1 UVINUL 400  BASF Chemical Co.
苯甲酮-2 UVINUL D-50  BASF Chemical Co.
苯甲酮-6 UVINUL D-49  BASF Chemical Co.
苯甲酮-12 UVINUL 408  BASF Chemical Co.
4-异丙基联苯甲烷 EUSOLEX 8020  EM Industries
丁基甲氧基联苯甲烷 PARSOL 1789  Givaudan Corp.
Etocrylene UVINUL N-35  BASF Chemical Co.
化妆品用组合物中有机防晒剂的用量优选为约0.1％至约10％，更优选为重量比约1％至5％，以重量计。
由于PARSOL MCX and Parsol 1789在市场上容易购得且效果良好，因而作为优选的防晒剂。
芳香剂通常来讲是具有令人愉快的气味的物质的混合物。萜类和萜类衍生物是一种重要的芳香成分，萜类芳香剂和其衍生物在Bauer，K.等的Common Fragrance and Flavor Materials，VCH Publishers(1990)中有相关描述。
被优选加入到本申请化妆品组合物中的萜类及其衍生物分为三类，有无环萜、环状萜和结构上与萜相关的脂环族化合物。
属于以上三类的萜类衍生物包括醇、醚、醛、乙缩醛、酸、酮、酯、以及含有N或S杂原子的萜类化合物。
可加入到本申请的化妆品组合物中的萜类及其衍生物见下表。
表2. 无环萜类及其衍生物
碳氢化合物
月桂烯
罗勒烯
β-麝子油烯
醇类
二氢月桂烯醇              (2，6-二甲基-7-辛烯-2-醇)
香叶醇                    (3，7-二甲基-反-2，6-辛二烯-1-醇)
橙花醇                    (3，7-二甲基-顺-2，6-辛二烯-1-醇)
芳樟醇                    (3，7-二甲基-1，6-辛二烯-3-醇)
月桂烯醇                  (2-甲基-6-亚甲基-7-辛烯-2-醇)
薰衣草醇
香茅醇                    (3，7-二甲基-6-辛烯-1-醇)
反-反-金合欢醇            (3，7，11-三甲基-2，6，10-十二碳三烯-1-醇)
反-橙花叔醇               (3，7，11-三甲基1-1，6，10-十二碳三烯n-3-醇)
醛类和乙缩醛类
柠檬醛                    (3，7-三甲基-2，6-辛二烯-1-醛)
柠檬醛二乙基乙缩醛        (3，7-二甲基-2，6-辛二烯-1-醛二乙基乙缩醛)
香茅醛                    (3，7-二甲基-6-辛烯-1-醛)
香茅基含氧乙醛
2，6，10-三甲基-9-十一烯醛
酮类
万寿菊酮
茄酮
香叶基丙酮    (6，10-二甲基-5，9-十一碳二烯-2-酮)
酸和酯
顺-香叶酸
香茅酸
香叶酯，包括香叶甲酸酯、香叶乙酸酯、香叶丙酸酯、香叶异丁酸酯、
香叶异戊酸酯
橙花酯，包括橙花乙酸酯
芳樟酯，包括芳樟甲酸酯，芳樟乙酸酯，芳樟丙酸酯，芳樟丁酸酯，
芳樟异丁酸酯
薰衣草酯，包括薰衣草乙酸酯
香茅酯，包括香茅甲酸酯，香茅乙酸酯，香茅丙酸酯，香茅异丁酸酯，
香茅异戊酸酯，香茅惕各酸酯
含氮的不饱合萜类衍生物
顺-香叶酸腈
香茅酸腈
表3 环状萜类和其衍生物
碳氢化合物
柠檬油精     (1，8-对-薄荷二烯)
α-萜品烯
γ-萜品烯    (1，4-对-薄荷二烯)
萜品油烯
α-水芹烯    (1，5-对-薄荷二烯)
β-水芹烯
α-松烯      (2-松萜)
β-松烯      (2(10)-松萜)
莰萜
3-蒈烯
石竹烯
(+)-朱栾倍半萜
罗汉柏烯
α-柏木烯
β-柏木烯
长叶烯
醇类和醚类
(+)-新异-异胡薄荷醇
异胡薄荷醇                     (8-对-薄荷烯-3-醇)
α-萜品醇                      (1-对-薄荷烯-8-醇)
β-萜品醇
γ-萜品醇
δ-萜品醇
1-萜品烯-4-醇                  (1-对-薄荷烯-4-醇)
醛类和酮类
香茅酮                         (1，8-对-薄荷二烯-6-酮)
α-lonone                      (C13H20O)
β-lonone                      (C13H20O)
γ-lonone                      (C13H20O)
鸢尾酮，α-，β-，γ-          (C14H22O)
n-甲基紫罗兰酮，α-，β-，γ-  (C14H22O)
异甲基紫罗兰酮，α-，β-，γ-  (C14H22O)
烯丙基紫罗兰酮                 (C16H24O)
假紫罗兰酮
n-甲基假紫罗兰酮
异甲基假紫罗兰酮
二氢大马酮         1-(2，6，6-三甲基环己烯基)-2-丁烯-1-酮
包括  β-大马酮    1-(2，6，6-三甲基-1，3-cyclohadienyl)-2-丁烯-1-酮
诺卡酮           5，6-二甲基-8-异丙烯二环[4.4.0]-1-癸烯-3-酮
甲基柏木酮       (C17H26O)
酯类
α-乙酸萜品酯    (1-对-薄荷烯-8-基乙酸酯)
乙酸诺卜酯  (-)-2-(6，6-二甲基二环[3.1.1]庚-2-烯-2-基)乙基乙酸酯
Khusymil acetate
表4 结构上与萜类相关的脂环族化合物
醇类
5-(2，2，3-三甲基-3-环戊烯-1-基)-3-甲基戊烯2-醇
醛类
2，4-二甲基-3-环己烯羰基醛
4-(4-甲基-3-己烯-1-基)-3-环己烯羰基醛
4-(4-羟基-4-甲基戊基)-3-环己烯羰基醛
酮类
香猫酮
二氢茉莉酮     (3-甲基-2-戊基-2-环戊烯-1-酮)
3-茉莉酮       3-甲基-2-(2-顺-戊烯-1-基)-2-环戊烯-1-酮
5-十六碳烯-1-酮
2，3，8，8-四甲基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢-2-萘基甲基酮
3-甲基-2-环戊烯-2-醇-1-酮
酯
4，7-亚甲基-3a，4，5，6，7，7a-六氢-5-(或6)-茚基乙酸酯
烯丙基3-环己基丙酸酯
甲基二氢茉莉酮酸酯甲基(3-氧-2-戊基环戊基)乙酸酯
萜类及其衍生物在化妆组合物中的优选用量范围为约0.000001％
至约10％，更优选的范围为约0.00001％至约5％，最优选约0.0001％至约2％，以重量计。
本发明所述的方法基本上来讲就是将一种个体护理产品用于人体皮肤局部。
在使用时，将少量组合物，例如1至5ml，从适宜的容器或涂药器具中给予到皮肤的暴露部位上，如果需要的话，可用手或手指或适宜的器具将组合物在皮肤上铺展开和/或揉进皮肤内。
用于本发明所述方法的化妆品组合物可以是粘度为4,000至10,000mPas的洗剂，粘度为10,000至20,000mPas的流动乳剂，或粘度为20,000至100,000mPas的乳膏，或者是粘度更高的上述制剂，以上粘度均是在25℃条件下测定的。该组合物可装入适宜其粘度的容器中以便使消费者方便地使用，例如，洗剂或流动的乳剂可装进瓶、滚球涂药器、可抛射的雾化装置或适宜用手指操作的带泵的容器中。当组合物为乳膏时，可简单地装入不变形的瓶或挤压的容器中，例如管或带盖的广口瓶.当组合物为固体或半固体的棒状物时，可装入手动的或机械的，可推动或挤压出组合物的容器中。
本发明还提供了一种装有以上定义的化妆品组合物的密闭容器。
以下实施例用来对发明的原理进行举例说明，并进一步阐明本发明的最佳实施方式，而不是用来限制本发明。
实施例1
1，3-二噻烷间苯二酚的制备
式III化合物按照上述方法制备并用于下面所有的实施例中。
在最优选实施方式中的式III化合物，N为0，A1和A2均为OH，Y1和Y2均代表H，因为该化合物在制备时成本最低。在最佳实施方式的1，3-二噻烷间苯二酚，可通过2，4-二羟基苯甲醛和1，3-二巯基乙烷反应制得(这两种起始物均可购自Yick-Vic Chemicals&Pharmaceuticals(HK)Ltd/Hong Kong)，反应式见下面的式III，该反应由酸性催化剂催化完成。适宜的催化剂包括但不限于甲磺酸、p-甲苯磺酸、H2SO4(硫酸)、HCl(盐酸)和酸性树脂。
在一个盛有2，4-二羟基苯甲醛(1当量)的三颈瓶上装配Dean-Stark装置、漏斗和冷凝器。向其中加入甲苯(500ml)和催化量的对-甲苯磺酸，混合物加热到120℃，滴加等量的1，3-二巯基乙烷的甲苯溶液(100ml)，混合物回流搅拌12小时。在Rotavap上除去溶剂，分离得到目标产品。用质谱、NMR和IR来确认二噻烷的结构。
Figure C20038010567400241
实施例2
本发明的化妆品组合物的制备
按表3中列出的制剂，A相成分在搅拌下加热至70-85℃，于另一容器中将B相的成分在搅拌下也加热至70-85℃，在保持两相的温度均在70-85℃的条件下将A相加入到B相内，混合物在70-85℃搅拌至少15分钟，冷却。
制剂见下表。
表5
成份   a重量％   b重量％ 相
  异硬脂酰棕榈酸酯   6.00   6.00   A
  C12-C15烷基辛酸酯   3.00   3.00   A
  PEG-100硬脂酸酯   2.00   2.00   A
  甘油基羟基硬脂酸酯   1.50   1.50   A
  硬脂醇   1.50   1.50   A
  硬脂酸   3.00   4.00   A
  TEA，99％   1.20   1.20   B
  二甲基硅氧烷   1.00   1.00   A
  脱水山梨醇单硬脂酸酯   1.00   1.00   A
  硅酸镁铝   0.60   0.60   B
  维生素E醋酸酯   0.10   0.10   A
  胆固醇   0.50   0.50   A
  二甲硅油   0.01   0.01   B
  黄原胶   0.20   0.20   B
  羟乙基纤维素   0.50   0.50   B
  对羟苯甲酸丙酯   0.10   0.10   B
  EDTA钠   0.05   0.05   B
  丁基二羟基tolene   0.05   0.05   B
  式III化合物   0.05   2.00   B
  烟酰胺   1.00   1.00   B
  金属氧化物   2.50   5.00   B
  对羟苯甲酸甲酯   0.15   0.15   B
  水   BAL*   BAL*   B
  总量   100.00   100.00   B
*BAL代表剩余量
实施例3
本发明范围内的其它化妆品组合物的制备
表6
重量％  相
水，DI 剩余量  A
EDTA钠 0.05  A
硅酸镁铝 0.6  A
对羟苯甲酸甲酯 0.15  A
二甲硅油 0.01  A
丁烯二醇1，3 3.0  A
羟乙基纤维素 0.5  A
甘油，USP 2.0  A
黄原胶 0.2  A
三乙醇胺 1.2  B
硬脂酸 3.0  B
对羟苯甲酸丙酯NF 0.1  B
甘油基羟基硬脂酸酯 1.5  B
硬脂醇 1.5  B
异硬脂酰棕榈酸酯 6.0  B
C12-C15醇基辛酸酯 3.0  B
二甲基硅氧烷 1.0  B
胆固醇NF 0.5  B
脱水山梨醇硬脂酸酯 1.0  B
微粉化的二氧化钛 5.0  C
生育醋酸酯 0.1  B
PEG-100硬脂酸酯 2.0  B
硬脂酰乳酸钠 0.5  B
羟基辛酸 0.1  C
式III化合物 10.0  C
PARSOL MCX 2.4  C
α-红没药醇 0.2  C
实施例3中的组合物按照以下方法制备：
1.A相加热至80℃
2.B相在另一容器中加热至75℃
3.在不加热的情况下将B加入到A内，混合30分钟
4.在50℃时加入C相，混合10分钟
实施例4-11能用于本发明所述方法的其它组合物也可在本发明范围之内进行制备，具体内容列于下表内。
表7
成份 相                           实施例(重量％)
 4酸皂值  5  6  7  8  9  10  11
硬脂酸 A  17.9  17.9  17.9  17.9  17.9  17.9  17.9  17.9
十六烷基硫酸钠(乳化剂) A  2.2  1  1.5  2  3  2
卖泽59*(乳化剂) A  2  2  2  2  2  1
司盘60(乳化剂) A  2  2  2  2  2  1
式III化合物 B  0.05  0.05  2.0  2.0  3.5  3.5  5.0  10.0
微粉氧化锌 B  2.50  5.00  5.00  2.50  2.50  5.00  2.50  5.00
KOH，22％(与硬脂酸形成皂)  2.20
辛基甲氧基肉桂酸酯  2.50  2.50  2.50  2.50
水 B  BAL  BAL  BAL  BAL  BAL  BAL  BAL  BAL
甘油 B  1  1  1  1  1  1  1  1
实施例12酪氨酸酶分析
抑制酪氨酸酶可减少黑色素的生成，因此具有增白作用。本实施例显示了本发明中的间苯二酚衍生物在这方面的作用。
在96孔板的每一孔内加入150微升的磷酸缓冲液(100mM，pH7.0)、10微升L-多巴(L-3，4-二羟基苯基丙氨酸，10mM)和20微升皮肤增白剂(溶于乙醇中，乙醇作为空白对照)，475nm下测定背景吸收，加入20微升酪氨酸酶(Sigma T-7755，6050units/ml)，室温孵育。
在0、2、4、6.5分钟时475-nm下测定吸收度，以475-nm下的吸收度值对时间(分钟)作图，计算所得直线的斜率(NAbs 475nm/min)。下表中列出了IC50值，即与未给药的乙醇空白溶剂对照组相比可减少酪氨酸酶合成50％的活性成分的量。
表8酪氨酸酶的分析结果
   化合物     IC50(浓度)实验1     IC50(浓度)实验2
   4-乙基间苯二酚(阳性对照)     550nM     400nM
   6-元二硫间苯二酚     1.7μM     1.0μM
   5-元二硫间苯二酚     3.8μM     2.5μM
数据显示，创新的组合物与4-乙基间苯二酚均具有较好的皮肤增白作用，创新组合物的效果与4-乙基间苯二酚相同的或略低于4-乙基间苯二酚。创新组合物的优点在于其制备方法简单，成本低。
以上描述或说明的本发明的具体形式仅仅是本发明的典型代表，在不背离本发明公开内容的教导下可对实施方式进行改变，这种改变包括但不限于以上这些暗示的内容。因此，本发明的全部范围由以下权利要求的内容确定。

Claims (17)

1.一种皮肤增白的美容方法，该方法包括给予皮肤一种组合物，该组合物包括：
a.0.000001％至50％的通式I化合物；
Figure C2003801056740002C1
其中：每个A1和/或A2独立的为H，COR，CO2R，CONHR，其中的R为饱和或不饱的C1-C18的烃；
每一Y1和/或Y2独立为H，饱和或不饱和的C1-C18烃，或者为OZ，其中的Z为H，COR1、CO2R1、CONHR1，并且R1为饱和或不饱和的C1-C18的烃；
X是碳、氮、硫或氧；
N是在0-2之间的整数；
b.化妆品可接受的载体。
2.根据权利要求1的方法，其中所述化合物具有通式II结构：
3.根据权利要求1或2的方法，其中所述组合物还包含防晒剂。
4.根据权利要求1或2的方法，其中所述化合物为式III化合物
5.根据权利要求4的方法，其中使化合物的羟基酯化的酸选自阿魏酸，香草酸，癸二酸，azaleic acid，苯甲酸，咖啡酸，香豆酸，水杨酸，半胱氨酸，胱氨酸，乳酸，羟乙酸以及它们的混合物。
6.根据权利要求1或2的方法，其中的组合物中还包含芳香剂。
7.根据权利要求1或2的方法，其中的组合物还包含选自α-羟基酸、β-羟基酸、多羟基酸、氢醌、叔丁基氢醌、维生素C衍生物、双酸、视黄醛、本发明式I化合物之外的间苯二酚衍生物及其混合物的对皮肤有益的试剂。
8.一种化妆品组合物，包含：
a.0.000001％至50％的通式I化合物；
Figure C2003801056740003C2
其中：每个A1和/或A2独立的为H，COR，CO2R，CONHR，其中的R为饱和或不饱的C1-C18的烃；
每一Y1和/或Y2独立为H，饱和或不饱和的C1-C18烃，或者为OZ，其中的Z为H，COR1、CO2R1、CONHR1，并且R1为饱和或不饱和的C1-C18的烃；
X是碳、氮、硫或氧；
N是在0-2之间的整数；
b.化妆品可接受的载体。
9.根据权利要求8的化妆品组合物，其中所述化合物具有通式II结构
Figure C2003801056740004C1
10.根据权利要求8或9的组合物，其中所述化合物为式III化合物
11.根据权利要求8或9的化妆品组合物，其中组合物中包含0.00001％至10％的化合物。
12.根据权利要求8或9的化妆品组合物，其中组合物中还包含防晒剂。
13.根据权利要求8或9的化妆品组合物，其中使化合物的羟基酯化的酸选自阿魏酸，香草酸，癸二酸，azaleic acid，苯甲酸，咖啡酸，香豆酸，水杨酸，半胱氨酸，胱氨酸，乳酸，羟乙酸以及它们的混合物。
14.一种通式II化合物，
其中：每个A1和/或A2独立的为H，COR，CO2R，CONHR，其中的R为饱和或不饱的C1-C18的烃；
每一Y1和/或Y2独立为H，饱和或不饱和的C1-C18烃，或者为OZ，其中的Z为H，COR1、CO2R1、CONHR1，并且R1为饱和或不饱和的C1-C18的烃。
15.根据权利要求14的化合物，其中所述化合物具有式III结构
Figure C2003801056740005C2
16.根据权利要求14或15的化合物，其中使化合物的羟基酯化的酸选自阿魏酸，香草酸，癸二酸，azaleic acid，苯甲酸，咖啡酸，香豆酸，水杨酸，半胱氨酸，胱氨酸，乳酸，羟乙酸以及它们的混合物。
17.一种合成4-[2′-(1′，3′-二硫环戊基)]-1，3-二羟基苯，4-[2′-(1′，3′-二硫环己基)]-1，3-二羟基苯，4-[2′-(1′，3′-二硫环庚基)]-1，3-二羟基苯或它们的混合物的方法，该方法包括：在酸性催化剂的条件下，使(a)2，4-二羟基苯甲醛；与(b)1，2-二巯基乙烷，1，3-二巯基丙烷，1，4-二巯基丁烷，或它们的混合物分别进行反应；其中的酸性催化剂选自甲磺酸，p-甲苯磺酸，硫酸，盐酸，酸性树脂及它们的混合物。
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