MXPA05005800A - Novedosos agentes aclaradores de la piel, composiciones y metodos. - Google Patents

Abstract

Los compuestos de formula (I), el proceso para hacer los mismos y composiciones cosmeticas y metodos para aclara la piel, que usan compuestos de formula (I) como agentes aclaradores de la piel: (I) en donde cada A1 y/o A2 independientemente es = H a cor, CO2R, CONHR, teniendo los tres ultimos la siguiente formula (A): (A) donde R = hidrocarburo de C1-C18 saturado o insaturado, lineal o ramificado; y cada uno de Y1 y/o Y2 independientemente es H; hidrocarburo de C1-C18 saturado o insaturado; u OZ, donde Z = H a COR1, CO2R1, CONHR1 de formula (B): (B) y donde R1 = hidrocarburo de C1-C18 saturado o insaturado, lineal o ramificado; X es carbono, nitrogeno, azufre u oxigeno; y N es un entero entre 0 y 2 (ver formulas (I), (A), (B)).

Description

NOVEDOSOS AG E NTES AC LARADORES D E LA PI EL, COMPOSICIONES Y METODOS La invención se refiere a métodos cosméticos para usar compuestos derivados de resorcinol 4-substituidos y composiciones cosméticas incluyendo los mismos, y de manera más específica derivados de 1 ,3-ditiano resorcinol, como agentes aclaradores de la piel. Muchas personas están preocupadas con el grado de pigmentación de su piel. Por ejemplo, personas con manchas de la edad o pecas pueden desear que tales manchas pigmentadas sean menos pronunciadas. Otros pueden desear reducir el obscurecimiento de la piel provocado por exposición a la luz solar, o aclarar su color natural de piel. Para satisfacer esta necesidad, se han hecho muchos intentos para desarrollar productos que reducen la producción de pigmento en los melanocitos. Sin embargo, las substancias identificadas hasta ahora tienden a tener ya sea baja eficacia o efectos laterales indeseables, tales como, por ejemplo, toxicidad o irritación de la piel. Por lo tanto, existe todavía la necesidad de nuevos agentes aclaradores de la piel, con efectividad global mejorada. Los derivados de resorcinol tienen beneficios cosméticos para la piel y cabello. Ciertos derivados de resorcinol, en particular derivados de resorcinol 4-substituidos, son útiles en composiciones cosméticas para beneficios aclaradores de la piel. Los derivados de resorcinol son descritos en muchas publicaciones, incluyendo Hu et al. , patente estadounidense no. 6, 132,740; Collington et al., solicitud de patente de PCT WO 00/56702; Bradley et al. , solicitud de patente europea EP 1 134 207; Shinomiya et al., patente estadounidense 5,880,314; LaGrange et al. , patente estadounidense no. 5,468,472; Hiroaki et al. , solicitud de patente japonesa JP 1 1 -255638 A2; Torihara et al. , patente estadounidense no. 4, 959,393; y solicitudes de patentes japonesas publicadas JP 2001 -010925 y JP2000-327557. Los derivados de resorcinol son compuestos conocidos y pueden ser obtenidos fácilmente por varios medios, incluyendo mediante un método en donde un ácido carboxílico saturado y resorcinol son condensados en la presencia de cloruro de cinc y el condensado resultante es reducido con amalgama de cinc/ácido clorhídrico (Lille, et al. , Tr. Nauch-lssled. Inst. Slantsev 1 969, no. 1 8: 127-134), o mediante un método en donde el resorcinol y un alcohol alquílico correspondiente se hacen reaccionar en la presencia de un catalizador de alúmina a una alta temperatura desde 200 hasta 400°C (patente británica no. 1 ,581 ,428). Sin embargo, algunos de estos compuestos pueden ser irritantes para la piel. Los solicitantes han descubierto ahora novedosos compuestos de 1 ,3-ditiano resorcinol, los cuales poseen beneficios aclaradores de la piel. Las fórmulas y estructuras químicas generales de estos compuestos son discutidos con más detalle en la presente más adelante. Se ha encontrado que los 1 ,3-ditiano resorcinoles son efectivos y posiblemente menos irritantes para la piel y son compuestos novedosos que no han sido usados para aclarar la piel. En otro aspecto, la presente invención se refiere a un proceso inventivo para hacer los novedosos compuestos de la presente invención. Los compuestos de la fórmula general I , y composiciones incluyendo los mismos, entregan beneficios aclaradores de la piel con irritación reducida potencial. La presente invención proporciona una composición cosmética y método para aclarar la piel que usa, además de un vehículo cosméticamente aceptable, aproximadamente 0.000001% hasta aproximadamente 50% de un compuesto de fórmula general I, en donde: cada AT y/o A2 independientemente es = H o COR (grupo acilo), C02R, CONHR teniendo la siguiente fórmula A: O O o II II II -CR, -CO , -CNHR {&) donde R = hidrocarburo de d - C18 saturado o insaturado, lineal o ramificado; cada Yi y/o Y2 independientemente es H; hidrocarburo saturado o insaturado de C^C^; u OZ, donde Z = H a COR1, C02R\ CONHR1 de fórmula B: O O o (B) -CR1, -C0R1, -CNHR1 y donde R1 = hidrocarburo de C^-C^ saturado o insaturado, lineal o ramificado; X es carbono, nitrógeno, azufre u oxígeno; de preferencia, carbono; y N es un entero entre 0 y 2. Cuando N = 0 (cero), X es pasado por alto, de manera que la estructura de ditiano es un anillo de 5 miembros, y el compuesto tiene la fórmula general II: En una modalidad preferida, cada uno o ambos de A-i y/o A2 representa H y cada Y! y/o Y2 representa H. En una modalidad más preferida, N es cero; ambos J\-¡ y A2 representan H, y ambos Yi y Y2 representan H, de manera que el compuesto es de fórmula III como sigue: En otro aspecto, la presente invención se refiere a un proceso inventivo para hacer los novedosos compuestos de la presente invención. Los compuestos de fórmula I, II y III son preparados al hacer reaccionar 2,4-dihidroxi benzaldehído con 1 ,2-dimercaptoetano, 1,3-dimercaptopropano o 1 ,4-dimercaptobutano, respectivamente, en la presencia de un catalizador de ácido, tal como ácido metano sulfónico, ácido p-tolueno sulfónico, ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, resinas ácidas y mezclas de los mismos. Opcionalmente, los grupos hidroxi pueden ser substituidos adicionalmente mediante métodos conocidos en la técnica. Por ejemplo, uno o ambos grupos hidroxi pueden ser esterificados con cualquiera o una combinación de los siguientes ácidos: ácido ferúlico, ácido vainíllico, ácido sebácico, ácido azaleico, ácido benzoico, ácido cafeico, ácido coumárico, ácido salicílico, cisteína, cistina, ácido láctico y ácido glicólico. Agentes de beneficio para la piel adicionales pueden ser incluidos en las composiciones útiles para el método inventivo. Los bloqueadores solares orgánicos e inorgánicos también pueden ser incluidos. Las composiciones y métodos inventivos tienen propiedades aclaradoras de la piel efectivas, pueden ser menos irritantes para la piel y son de costo efectivo para preparar comercialmente. Como se usa en la presente, el término "composición cosmética" pretende describir composiciones para aplicación tópica a la piel humana.

El término "piel", como se usa en la presente, incluye la piel en la cara, cuello, pecho, espalda, brazos, axilas, manos, piernas y cuero cabelludo. Excepto en los ejemplos, o donde se indique explícitamente de otra manera, todas las cifras en esta descripción que indican cantidades de material o condiciones de reacción, propiedades físicas de materiales y/o uso serán entendidas como modificadas por la palabra "aproximadamente". Todas las cantidades son en peso de la composición, a menos que se especifique de otra manera. Se debería notar que al especificar cualquier rango de concentración, cualquier concentración superior particular puede ser asociada con cualquier concentración inferior particular. Para que no quede duda, la palabra "comprende" pretende significar que incluye pero no necesariamente consiste de o está compuesto por. En otras palabras, los pasos u opciones listados no necesitan ser exhaustivos.

La invención concierne a compuestos de fórmula general 1 , mostrada a continuación, composiciones que incluyen los mismos, procesos para hacer los mismos, y usos de los mismos como agentes aclaradores de la piel. Una ventaja particular de los compuestos, composiciones y métodos inventivos, es que los compuestos de fórmula general I pueden ser menos irritantes para la piel que otros compuestos aclaradores de la piel conocidos. La presente invención proporciona una composición y método cosmético para aclarar la piel que usa, además de un vehículo cosméticamente aceptable, aproximadamente 0.000001 % hasta aproximadamente 50% de un compuesto de fórmula I , en donde: cada Ai y/o A2 independientemente es = H o COR, C02R, CONHR teniendo los últimos tres la siguiente fórmula A: O O O -CR, -COR , -CNHR (A) donde R = hidrocarburo de d - C18 saturado o insaturado, lineal o ramificado; cada ?·, y/o Y2 independientemente es H; hidrocarburo saturado o insaturado de d-de", u OZ, donde Z = H a COR1, C02R1, CONHR1 de fórmula B: O O O (B) -GR1, -COR1, -CNHR1 y donde R = hidrocarburo de d-Ci8 saturado o insaturado, lineal o ramificado; X es carbono, nitrógeno, azufre u oxígeno; de preferencia, carbono; y N es un entero entre 0 y 2. Cuando N = 0, X es pasado por alto, de manera que la estructura de ditiano es un anillo de 5 miembros, y el compuesto tiene la fórmula general II: (II) Y{ En una modalidad preferida, cada uno o ambos de A-i y/o A2 representa H y cada Y-i y/o Y2 representa H . En una modalidad más preferida, N es cero; ambos y A2 representan H, y ambos Yi y Y2 representan H , de manera que el compuesto es de fórmula II como sigue: En el compuesto de fórmula general I I I , opcionalmente, los grupos hidroxi (el hidrógeno en uno o ambos de los grupos OH), pueden ser substituidos adiclonalmente mediante métodos conocidos en la técnica. Por ejemplo, uno o ambos grupos hidroxi pueden ser esterificados con cualquiera o una combinación de los siguientes ácidos: ácido ferúlico, ácido vainíllico, ácido sebácico, ácido azaleico, ácido benzoico, ácido cafeico, ácido coumárico, ácido salicílico, cisteína, cistina, ácido láctico y ácido glicólico.

Ejemplos Procesos sintéticos Tioacetilización de 2,4-dihidroxibenzaldehído Se adiciona alquilditiol (1 .2 eq) a una solución de 2,4-dihidroxibenzaldehído (1.0 eq) y monohidrato de ácido p-toluenosulfónlco (0.1 eq) en tetrahidrofurano (solución 0.4-0.5 M) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. Se adiciona sulfato de magnesio (1 .0 eq de peso) es adicionado y la reacción es monitoreada mediante TLC hasta que existe un consumo completo de 2,4-dihidroxibenzaldehído. La mezcla es dividida entre acetato de etilo:bicarbonato de sodio saturado, la capa orgánica se lava con cloruro de sodio saturado y el solvente es removido bajo presión reducida. El material crudo es purificado mediante cromatografía instantánea para dar el producto puro.

Síntesis de 4-G2 '-( 1 ',3'-ditiaciclohexil)1-1 ,3-díhidroxibenceno RT., 4h (IV) Se adicionó 1 ,3-propanoditiol (872 µ?; 8.69 mmol) a una solución de 2,4-dihidroxibenzaldeh ído (1.0g; 7.24 mmol) y monohidrato de ácido p- toluenosulfónico (140 mg; 0.72 mmol) en tetrahidrofurano (15 mi) a temperatura ambiente (R.T. de aproximadamente 20°C hasta aproximadamente 25°C) bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de 10 minutos, se adicionó sulfato de magnesio (1.0 g) y la mezcla se agitó durante 2 horas, punto en el cual la TLC (1 : 1 acetato de etilo: hexanos) mostró la limpia formación de producto (Rf = 0.37) y nada de aldehido inicial (Rf = 0.52). La mezcla se vació en acetato de etilo:bicarbonato de sodio saturado (25ml:25ml), la capa orgánica se lavó con cloruro de sodio saturado (2 x 25 mi) y el solvente se removió bajo presión reducida para dar un sólido blanco. El producto crudo se lavó con tolueno (3x30 mi) y se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice; 1 : 1 acetato de etilo:hexanos) para dar producto puro como un sólido blanco (1 .35 g; 95% de rendimiento).

Síntesis de 4-G2'-(1 '-3'-ditiaciclopentim-1 ,3-dihidroxibenceno R.T-,4h ÍIII-A) 1 ,2-etanoditíol (818 µ? ; 9.72 mmol) se adicionó a una solución de 2,4-dihidroxibenzaldehído (1.0 g; 7.24 mmol) y monohidrato de ácido p- toluenosulfónico (140 mg ; 0.72 mmol) en tetrahidrofurano (15 mi) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de 20 minutos, se adicionó sulfato de magnesio (1 .0 g) y la mezcla se agitó durante 4 horas, punto en el cual la TLC (1 : 1 acetato de etilo:hexanos) mostró la limpia formación de producto (Rf = 0.42) y nada de aldehido inicial (Rf = 0.51 ). La mezcla se vació en acetato de etilo:bicarbonato de sodio saturado (25ml:25 mi), la capa orgánica se lavó con cloruro de sodio saturado (2 x 25 mi) y el solvente se removió bajo presión reducida para dar un aceite amarillo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice; 1 : 1 acetato de etilo:hexanos) para dar el producto puro como un aceite amarillo pálido tenue (1 .40 g; 90%).

Síntesis de 4-G2'-(1 '-3'-ditiacicloheptiM-1 ,3-dihidroxibenceno Se adicionó 1 ,4-butanoditiol (1 .02 mi; 8.69 mmol) a una solución de 2,4-dihidroxibenzaldehído (1 g; 7.24 mmol) y monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (140mg; 0.72 mmol) en tetrahidrofurano (15 mi) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de 1 0 minutos, se adicionó sulfato de magnesio (1 g) y la mezcla se agitó durante 2 horas, punto en el cual la TLC (1 : 1 acetato de etilo:hexanos) mostró la limpia formación de producto y nada de aldehido inicial. La mezcla se vació en acetato de etilo:bicarbonato de sodio saturado (25ml:25ml) , la capa orgánica se lavó con cloruro de sodio saturado (2 x 25 mi) y el solvente se removió bajo presión reducida. El material crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice; 1 : 1 acetato de etilo:hexanos) para dar el producto puro (1 .57 g, 90%).

Composiciones Los compuestos de fórmula general I pueden ser formulados en una composición cosmética. Las composiciones y métodos inventivos tienen propiedades aclaradoras de la piel efectivas, pueden ser menos irritantes para la piel que otros activos aclaradores de la piel y son relativamente fáciles de fabricar y efectivos en cuanto a costo. Las composiciones generalmente contienen aproximadamente 0.000001 % hasta aproximadamente 50% de compuestos de fórmula general I y/o I I. Los compuestos de fórmula I I son preferidos. La cantidad del compuesto inventivo está de preferencia en el rango de aproximadamente 0.00001 % hasta aproximadamente 10%, más preferiblemente aproximadamente 0.001 % hasta aproximadamente 7%, muy preferiblemente desde 0.01 % hasta aproximadamente 5%, de la cantidad total de una composición cosmética. Las composiciones cosméticas preferidas son aquéllas adecuadas para la aplicación a la piel humana de acuerdo con el método de la presente invención, el cual de manera opcional, pero preferible, incluyen un agente de beneficio para la piel además de un compuesto de fórmula general I . Agentes de beneficio de la piel adicionales adecuados incluyen agentes anti-envejecimiento, reductores de arrrugas, blanqueadores de la piel, anti-acné y de reducción de sebo. Ejemplos de estos incluyen alfa-hidroxi ácidos, beta-hidroxi ácidos, polihidroxi ácidos, hidroquinona, t-butil hidroquinona, derivados de vitamina C, ácidos dioicos (por ejemplo, ácido malónico, ácido sebácico), retinoides y derivados de resorcinol diferentes del compuesto de fórmula I de la presente invención. El vehículo cosméticamente aceptable puede actuar como un diluyente, dispersante o portador para los ingredientes de beneficio para la piel en la composición, con el fin de facilitar su distribución cuando la composición es aplicada a la piel. El vehículo puede ser acuoso, anhidro o una emulsión. De preferencia, las composiciones son acuosas o una emulsión, especialmente emulsión agua-en-aceite o aceite-en-agua, de preferencia, emulsión aceite-en-agua. El agua, cuando está presente, normalmente estará en cantidades que pueden variar desde 5% hasta 99%, de preferencia desde 20% hasta 70% , de preferencia desde 10 hasta 50%, de manera óptima entre 1 5% hasta 40% en peso. Los materiales emolientes también pueden servir como portadores cosméticamente aceptables. Estos pueden estar en la forma de aceites de silicón y ésteres sintéticos. Las cantidades de los emolientes pueden variar en cualquier parte desde 0.1 % hasta 50%, de preferencia entre 1 % y 20% en peso. Los aceites de silicón pueden dividirse en la variedad volátil y no volátil. El término "volátil" como se usa en la presente, se refiere a aquellos materiales que tienen una presión de vapor medible a temperatura ambiente. Los aceites de silicón volátiles son elegidos de preferencia a partir de polidimetilsiloxanos cíclicos o lineales conteniendo desde 3 hasta 9, de preferencia desde 4 hasta 5 átomos de silicio. Los materiales de silicón volátiles lineales generalmente tienen viscosidades menores que aproximadamente 5 centistokes a 25°C, mientras que los materiales cíclicos normalmente tienen viscosidades de menos de aproximadamente 1 0 centistokes. Los aceites de silicón no volátiles útiles como un material emoliente incluyen polialquil siloxanos, polialquilaril siloxanos y copolímeros de poliéter siloxano. Los polialquil siloxanos esencialmente no volátiles útiles incluyen en la presente, por ejemplo, polidimetil siloxanos con viscosidades desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 25 millones de centistokes a 25°C. Entre los emolientes no volátiles preferidos útiles en las presentes composiciones se encuentran los polidimetil siloxanos que tienen viscosidades desde aproximadamente 1 0 hasta aproximadamente 400 centistokes a 25°C. Entre los emolientes de éster adecuados se encuentran: (1 ) Alquenil o alquil ésteres de ácidos grasos que tienen 10 hasta 20 átomos de carbono. Ejemplos de los mismos incluyen neopentanoato de isoaraquidilo, isonanonoato de isononilo, miristato de oleilo, estearato de oleilo y oleato de oleilo. (2) Eter-ésteres, tales como ésteres de ácidos grasos de alcoholes grasos etoxilados. (3) Esteres de alcoholes polihídricos. Esteres de ácidos mono- y di-grasos de etilenglicol, ésteres de ácidos mono- y di-grasos de dietilenglicoi, ésteres de ácidos mono- y di-grasos de polietilenglicol (200-6000), ésteres de ácidos mono- y di-grasos de propilenglicol, monooleato de polipropilenglicol 2000, monoestearato de polipropilenglicol 2000, monoestearato de propilenglicol etoxilado, ésteres de ácidos mono- y di-grasos de glicerilo, ésteres poli-grasos de poliglicerol, mono-estearato de glicerilo etoxilado, monoestearato de 1 ,3-butilenglicol, diestearato de 1 ,3-butilenglicol, éster de ácido graso de polioxietilen poliol, ésteres de ácidos grasos de sorbitán y ésteres de ácidos grasos de polioxietilen sorbitán son ésteres de alcoholes polihídricos satisfactorios. (4) Esteres de ceras, tales como cera de abeja, espermaceti, miristato de miristilo, estearato de estearilo y behenato de araquidilo. (5) Esteres de esteróles, de los cuales son ejemplos los ésteres de ácidos grasos de colesterol. Los ácidos grasos que tienen desde 1 0 hasta 30 átomos de carbono también pueden ser incluidos como portadores cosméticamente aceptables para composiciones de esta invención. Son ilustrativos de esta categoría los ácidos pelargónico, laúrico, mirístlco, palmítico, esteárico, isoesteárico, hidroxiesteártco, oleico, linoleico, ricinoleico, araquídico, behénico y erúcico. Los humectantes del tipo alcohol polihídrico también pueden ser empleados como portadores cosméticamente aceptables en composiciones de esta invención. El humectante ayuda a aumentar la efectividad del emoliente, reduce el escamado, estimula la remoción de escamas en formación y mejora la sensación en la piel. Los alcoholes polihídricos normales incluyen glicerol, polialquilenglicoles y más preferiblemente, alquilenpolioles y sus derivados, incluyendo propilenglicol, dipropilenglicol, polipropilenglicol, polietilenglicol y derivados de los mismos, sorbitol, hidroxipropil sorbitol, hexilenglicol, 1 ,3-butilenglicol, 1 ,2,6-hexanotriol, glicerol etoxilado, glicerol propoxilado y mezclas de los mismos. Para mejores resultados, el humectante es de preferencia, propilenglicol o hialuronato de sodio. La cantidad de humectante puede variar en cualquier desde 0.5% hasta 30% , de preferencia entre 1 % y 15% en peso de la composición. Los espesantes también pueden ser utilizados como parte del portador cosméticamente aceptable de composiciones de acuerdo con la presente invención. Los espesantes normales incluyen acrilatos reticulados (por ejemplo, Carbopol 982), acrilatos hidrofóbicamente modificados (por ejemplo, Carbopol 1 382), derivados celulósicos y gomas naturales. Entre los derivados celulósicos útiles se encuentran carboximetilcelulosa de sodio, hidroxipropil metilcelulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxietil celulosa, etil celulosa e hidroximetil celulosa. Las gomas naturales adecuadas para la presente invención incluyen guar, xantana, esclerotio, carragenina, pectina y combinaciones de estas gomas. Las cantidades del espesante pueden variar desde 0.0001 % hasta 5%, usualmente desde 0.001 % hasta 1 %, de manera óptima desde 0.01 % hasta 0.5% en peso. Colectivamente, el agua, solventes, silicones, ésteres, ácidos grasos, humectantes y/o espesantes constituirán el portador cosméticamente aceptable en cantidades desde 1 % hasta 99.9%, de preferencia desde 80% hasta 99% en peso. Un aceite o material oleoso puede estar presente, junto con un emulsificante, para proporcionar ya sea una emulsión agua-en-aceite o una emulsión aceite-en-agua, dependiendo mayormente del balance hidrofílico-lipofílico (HLB) promedio del emulsificante empleado. Los surfactantes también pueden estar presentes en composiciones cosméticas de la presente invención. La concentración total del surfactante normalmente variará desde 0.1 % hasta 40%, de preferencia desde 1 % hasta 20%, de manera óptima desde 1 % hasta 5% en peso de la composición. El surfactante puede ser seleccionado del grupo que consiste de activos amónicos, no iónicos, catiónicos y anfotéricos. Los surfactantes no iónicos particularmente preferidos son aquéllos con un hidrófobo de ácido o alcohol graso de Ci0-C20 condensado con desde 2 hasta 1 00 moles de óxido de etileno u óxido de propileno por mol de hidrófobo; C2-C10 alquil fenoles condensados con desde 2 hasta 20 moles de óxido de alquileno; ésteres de ácidos mono- y di-grasos de etilenglicol; monoglicérido de ácidos grasos; ácidos mono- y di-grasos de C8-C20y de sorbitán; copolímeros de bloque (óxido de etileno/óxido de propileno), y polioxietilen sorbitán así como combinacioens de los mismos. Los alquil poliglicósidos y amidas grasas de sacáridos (por ejemplo, metil gluconamidas) también son surfactantes no iónicos adecuados. Los surfactantes aniónicos preferidos incluyen jabón, alquil éter sulfato y sulfonatos, alquil sulfatos y sulfonatos, alquilbenceno sulfonatos, alquil y dialquil sulfosuccinatos, C8-C2o acil isetionatos, acil glutamatos, C8-C2o alquil éter fosfatos y combinaciones de los mismos. En las composiciones cosméticas de la invención, pueden adicionarse otros diversos componentes opcionales, tales como espesantes, calamina, pigmentos, antioxidantes y agentes quelantes; así como bloqueadores solares, incluyendo bloqueadores solares orgánicos y/o inorgánicos. Otros componentes menores auxiliares también pueden ser incorporados en las composiciones cosméticas. Estos ingredientes pueden incluir agentes colorantes, opacantes y perfumes. Las cantidades de estos otros componentes menores auxiliares pueden variar en cualquier parte desde 0.001 % hasta 20% en peso de la composición.

Para uso como bloqueadores solares, los óxidos de metal pueden ser usados solos o en mezcla y/o en combinación con bloqueadores solares orgánicos. Ejemplos de bloqueadores solares orgánicos incluyen, pero no están limitados a, aquéllos expuestos en la tabla a continuación: TABLA 1 . Bloqueadores solares orgánicos normales Nombre de CTFA Nombre comercial Proveedor Benzofenona-3 UVINUL M-40 BASF Chemical Co. Benzofenona-4 UVINUL MS-40 BASF Chemical Co. Benzofenona-8 SPECTRA-SORB UV-24 American Cyanamide DEA Metoxicinamato BERNEL HYDRO Bernel Chemical Etildihidroxipropil-PABA A ERSCREEN P Amerchol Corp. Gliceril PABA ÑIPA G. M. P.A. Ñipa Labs. Homosalato KEMESTER HMS Hunko Chemical Metil antranilato SU NARO E UVA Felton worldwide Octocrileno UVINUL N-539 BASF Chemical Co.

Octil dimetil PABA AMERSCOL Amerchol Corp. Metoxicinamato de octilo PARSOL CX Bernel Chemical Salicilato de octilo SUNAROME WMO Felton Worldwide PABA PABA National Starch Acido 2-fenilbencim¡dazol-5- USOLEX 232 EM I ndustries sulfónico TEA salicilato SUNAROME W Felton Worldwide TABLA 1 . Bloqueadores solares orgánicos normales (continuación) 3-(4-metilbenciliden)- EUSOLEX 6300 EM I ndustries alcanfor Benzofenona-1 UVI NUL 400 BASF Chemical Co.

Benzofenona-2 UVIN UL 3-50 BASF Chemical Co.

Benzofenona-6 UVINUL D-49 BASF Chemical Co.

Benzofenona-12 UVIN UL 408 BASF Chemical Co. 4-isopropil dibenzoil metano EUSOLEX 8020 EM Industries Butil metoxi dibenzoil PARSOL 1789 Givaudan Corp. metano Etocrileno UVINUL N-35 BASF Chemical Co.

La cantidad de los bloqueadores solares orgánicos en la composición cosmética está de preferencia en el rango de aproximadamente 0.1 % en peso hasta aproximadamente 10% en peso, más preferiblemente aproximadamente 1 % en peso hasta 5% en peso. Los bloqueadores solares orgánicos preferidos son PARSOL MCX y Parsol 1789, debido a su efectividad y disponibilidad comercial. Los perfumes son composiciones de fragancia que son mezclas de componentes que proporcionan, usualmente, una sensación de olor agradable. Los terpenos y derivados de terpeno son frecuentemente un importante componente de fragancias. Los terpenos de fragancia y derivados son descritos en Bauer, ., et al. , Common Fragrance and Flavor Materials (Materiales de fragancias y sabores comunes), VCH Publishers (1990).

Los terpenos y derivados que pueden ser incorporados de preferencia en las composiciones cosméticas inventivas, son divididos en tres clases, incluyendo terpenoides acíclicos, terpenoides cíclicos y compuestos cicloalifáticos que están relacionados estructuralmente a los terpenoides. Los derivados de terpenos dentro de cada una de las tres clases incluyen, alcoholes, éteres, aldehidos, acétales, ácidos, cetonas, ésteres y compuestos de terpenos que contienen heteroátomos, tales como nitrógeno o azufre. Los ejemplos de terpenos y derivados que pueden ser incorporados en las composiciones cosméticas de la presente invención son expuestos en las tablas a continuación: TABLA 2. Terpenos acíclicos y derivados HI DROCARBUROS Mirceno Ocimeno Beta-farneseno ALCOHOLES Dihidromircenol (2,6-dimetil-7-octen-2-ol) Geraniol (3,7-dimetil-trans-2,6-octandien-1 -ol) Nerol (3,7-dimetil-c¡s-2, 6-octandien-1 -ol) Linalool (3,7-dimetil-1 ,6-octadien-3-ol) ircenol (2-metil-6-met¡len-7-octen-2-ol) TABLA 2. Témenos acíclicos y derivados ALCOHOLES Lavandulol Ciíronelol (3,7-dimetil-6-octen-1 -ol) Trans-trans-farnesol (3,7, 1 1 -tr¡metil-2,6, 10-dodecatrien-1 Trans-nerolidol (3,7, 1 1 -trimeti 1-1 ,6, 10-dodecatrien-3 ALDEHIDOS Y ACETALES Citral (3,7-dimetil-2,6-octadien-1 -al) Citral dietil acetal (3,7-dimetil-2,6-octadien-1 -al dietil acetal) Citronelal (3,7-dimetil-6-octen-1 -al) Citroneiloxiacetaldehído 2,6, 0-trimetil-9-undecenal CETONAS Tagetona Solanona Geranilacetona (6, 10-dimetil-5,9-undecadien-2- ACI DOS Y ESTERES Acido cis-gernáico Acido citronélico Esteres de geranilo, incluyendo formato de geranilo, acetato de geranilo, propionato de geranilo, isobutirato de geranilo, isovalerato de geranilo Esteres de nerilo, incluyendo acetato de nerilo TABLA 2. Terpenos acíclicos y derivados (continuación) ACI DOS Y ESTERES Esteres de linalilo, incluyendo formato de linalilo, acetato de linalilo, propionato de linalilo, butirato de linalilo, ¡sobutirato de linalilo Esteres de lavandulilo, incluyendo acetato de lavendulilo Esteres de citronelilo, incluyendo formato de citronelilo, acetato de citronelilo, propionato de citronelilo, isobutirato de citronelilo, isovalerato de citronelilo, tiglato de citronelilo DERIVADOS DE TERPENO I NSATURADOS CONTENIENDO NITROGENO Nitrilo de ácido cis-geránico Nitrilo de ácido citronélico TABLA 3. Terpenos cíclicos y derivados HI DROCARBUROS Limoneno (1 ,8-p-mentadieno) Alfa-terpineno Gamma-terpineno (1 ,4-p-mentadieno) Terpinoleno Alfa-felandreno (1 ,5-p-mentadieno) Beta-felandreno Alfa-pineno (2-pineno) Beta-pineno (2(1 0)-pineno) Alcanfeno 3-careno TABLA 3. Terpenos cíclicos v derivados (continuación) HIDROCARBUROS Cariofileno (+)-valenceno Tujopseno Alfa-cedreno Beta-cedreno Longifoleno ALCOHOLES Y ETERES (+)-Neoiso-isopulegol Isopulegol (8-p-menten-3-ol) Alfa-terpineol (1 -p-menten-8-ol) Beta-terpineol Gamma-terpineol Delta-terpineol 1 -terpinen-4-ol (1 -p-menten-4-ol) ALDEHI DOS Y CETONAS Carvona (1 , 8-p-mantad¡en-6-ona) Alfa-ionona (C13H20O) Beta-ionona (C13H20O) Gamma-ionona (C 1 3H20O) Irona, alfa-, beta-, gamma- (C14H22O) n-metilionona, alfa-, beta-, gamma (C14H22O) TABLA 3. Terpenos cíclicos y derivados (continuación1) CETONAS Isometilionona, alfa-, beta-, gamma- (C14H22O) Alilionona (Ci 6H240) Pseudoionona n-metil seudoionona Isometilpseudoionona Damasconas (1 -(2,6,6-trimetilciclohexenil)-2-buten-1 -onas Incluyendo beta-damascenona 1 -(2,6, 6-trimetil-1 ,3-ciclohadienil)-2- buten-1 -ona Nootkatona 5,6-dimetil-8-isopropenilbiciclo[4.4.0]-1 - decen-3-ona Cedril metil cetona (Ci7H2S0) ESTERES Acetato de alfa-terpiniio (acetato de 1 -p-menten-ilo) Nopil acetato acetato (-)-2-(6,6-dimetilbiciclo[3.1 .1 ]hept-2-en-2-il)etilo Acetato de khusimilo TABLA 4. Compuestos cicloalif áticos estructuralmente relacionados a terpenos ALCOHOLES 5-(2,2,3-trimetil-3-ciclopenten-1 -il)-3-metilpentan-2-ol ALDEHIDOS 2,4-dimetil-3-ciclohexeno carboxaldehído 4-(4-metil-3-penten-1 -il)-3-ciclohexen carboxaldehído 4-(4-hidroxi-4-metilpentil)-3-ciclohexen carboxaldehído CETONAS Civetona Dihidrojasmona (3-metil-2-pentil-2-ciclopenten-1 -ona) Cis-jasmona 3-metil-2-(2-cis-penten-1 -il)-2-ciclopenten-1 -ona 5-ciclohexandecen-1 -ona 2,3,8, 8-tetramet¡l-1 ,2,3,4, 5,6,7,8-octahidro-2-naftalenil metil cetona 3-metil-2-clclopenten-2-ol-1 -ona ESTERES Acetato de 4,7-metano-3a,4,5,6, 7,7a-hexah¡dro-5-(o 6)-indenilo 3-ciclohexilpropionato de alilo dihidrojasmonato de metilo (3-oxo-2-pentilciclopentil)acetato de metilo De preferencia, la cantidad de terpenos y derivados en la composición cosmética está en el rango de aproximadamente 0.000001 % hasta aproximadamente 10%, más preferiblemente aproximadamente 0.00001 % hasta aproximadamente 5% en peso, muy preferiblemente aproximadamente 0.0001 % hasta aproximadamente 2%. El método de acuerdo con la invención pretende principalmente usar un producto de cuidado personal para aplicación tópica a la piel humana. En uso, una pequeña cantidad de la composición, por ejemplo, desde 1 hasta 5 mi, es aplicada a áreas expuestas de la piel, desde un recipiente o aplicador adecuado y, si es necesario, se esparce entonces sobre y/o se frota en la piel usando la mano, dedos o un dispositivo adecuado. La composición cosmética útil para el método de la invención puede ser formulada como una loción teniendo una viscosidad desde 4,000 hasta 10,000 mPas, una crema fluida teniendo una viscosidad desde 10, 000 hasta 20,000 mPas o una crema teniendo una viscosidad desde 20, 000 hasta 1 00,000 mPas o más, según se mide a 25°C. La composición puede ser empacada en un recipiente adecuado para ajustar su viscosidad y uso pretendido por el consumidor. Por ejemplo, una loción o crema fluida puede ser empacada en una botella o un aplicador de bola giratoria o un dispositivo de aerosol impulsado por propulsor, o un recipiente equipado con una bomba adecuada para operación con los dedos. Cuando la composición es una crema, simplemente puede ser almacenada en una botella no deformable o un recipiente para apretar, tal como un tubo o un tarro con tapa. Cuando la composición es un sólido o barra semi-sólida, puede empacarse en un recipiente adecuado para empujar o extruir manual o mecánicamente la composición. De acuerdo con esto, la invención también proporciona un recipiente cerrado que contiene una composición cosméticamente aceptable como se define en la presente. Los siguientes ejemplos son a manera de ejemplo, no a manera de limitación, de los principios de la presente invención, para ilustrar el mejor modo de realizar la invención.

Ejemplo 1 Procedimiento para hacer 1 ,3-ditiano resorcinol El compuesto de fórmula I II se preparó de acuerdo con el proceso discutido antes en la presente y usado a través de los ejemplos que siguen: En una modalidad muy preferida designada por el compuesto de la fórmula II I , N es cero; ambos y A2 representan OH, ambos Yi y Y2 representan H, debido a que es muy efectivo en cuanto a costo para fabricar. Esta modalidad muy preferida, referida en la presente como 1 ,3-ditiano resorcinol, puede prepararse mediante reacción de 2,4-dihidroxi benzaldehido y 1 , 3-d¡mercaptoetano (ambos materiales de inicio están disponibles de Yick-Vic Chemicals & Pharmaceuticals (HK) Ltd/Hong Kong) , denotado por la siguiente fórmula I I I y catalizado por un catalizador de ácido. Los catalizadores adecuados incluyen, pero no están limitados a, ácido metano sulfónico, ácido p-tolueno sulfónico, H2S0 (ácido sulfúrico), HCI (ácido clorhídrico) y resinas ácidas. Un matraz de tres cuellos equipado con un aparato Dean-Stark, un embudo de adición y un condensador, es cargado con 2,4-dihidroxi benzaldehído (1 eq.). A esto se adicionó tolueno (500 mi) y una cantidad catalítica de ácido p-tolueno sulfóico. La mezcla se calentó a 120°C. Un equivalente de 1 ,3-ditioetano en tolueno (1 00 mi) se adicionó en forma de gotas a la mezcla. La mezcla se agitó a reflujo hasta 12 horas. El solvente se removió en un rotavap y el producto esperado fue aislado. La estructura del ditiano fue confirmado usando espectroscopia de masa, NMR e IR.

(III-B) Ejemplo 2 Se prepararon composiciones cosméticas dentro del alcance de la invención. Una formulación de base mostrada en la Tabla 3, a continuación, se hizo al calentar los ingredientes de fase A a 70 hasta 85°C con agitación. Los ingredientes de fase B fueron calentados en un recipiente separado a 70 hasta 85°C con agitación. Entonces se adicionó la fase A en la fase B, mientras que ambas fases se mantenían a 70 hasta 85°C. La mezcla se agitó durante al menos 15 minutos a 70 hasta 85°C y entonces se enfrió. Una formulación de base es mostrada en la tabla a continuación.

TABLA 5 Ingredientes % er i peso % er i peso Fase Palmitato de isoesteariio 6. 00 6. .00 A Octanoato de alquilo de C12-C15 3. ,00 3. .00 A Estearato de PEG-100 2. 00 2. .00 A Hidroxíestearato de glicerilo 1. .50 1. .50 A Alcohol estearílico 1. ,50 1. .50 A Acido esteárico 3. ,00 4. .00 A TEA, 99% 1. .20 1. .20 B Dimeticona 1. ,00 1. .00 A Monoestearato de sorbitán 1. ,00 1. .00 A Silicato de magnesio aluminio 0. ,60 0. .60 B Acetato de vitamina E 0. ,10 0. .10 A Colesterol 0. 50 0. .50 A Simeticona 0. ,01 0, .01 B Goma xantana 0. 20 0. ,20 B Hidroxietilcelulosa 0. 50 0. ,50 B Propilparabeno 0. 10 0. ,10 B EDTA disódico 0. 05 0. ,05 B Hidroxitolueno butilado 0. .05 0. .05 B Compuesto de fórmula III 0. ,05 2. .00 B TABLA 5 (continuación) Niacinamida 1 .00 , 1 .00 B Oxido de metal 2.50 5.00 B Metilparabeno 0.1 5 0.15 B Agua BAL* BAL* B Total 100.00 100.00 B *BAL significa balance.

Ejemplo 3 Se prepararon composiciones cosméticas adicionales dentro del alcance de la invención.

TABLA 6 % en peso Fase Agua, DI Balance A EDTA disódico 0.05 A Silicato de magnesio aluminio 0.6 A Metil parabeno 0.15 A Simeticona 0.01 A Butilenglicol 1 ,3 3.0 A Hidroxietilcelulosa 0.5 A Glicerina, USP 2.0 A Goma xantana 0.2 A Trietanolamina 1 .2 B TABLA 6 (continuación) La composición de Ejemplo 3, fue preparado como sigue: . Calentar la fase A a 80°C. . Calentar la fase B a 75°C en un recipiente separado. . Adicionar B a A y mezclar con calor apagado durante 30 min. . A 50°C, adicionar la Fase C y mezclar durante 10 min.

Ejemplos 4-1 1 Un conjunto de composiciones adicionales útiles en los métodos de la presente invención fueron preparados dentro del alcance de la presente invención y son listadas en la tabla a continuación.

TABLA 7 Ingredientes Fase Ejemplos (% en peso) 4 base 5 6 7 8 9 10 11 de jabón de ácido Acido esteárico A 17.9 17.9 17.9 17.9 17.9 17.9 17.9 17.9 Cetearil sulfato de A 2.2 1 1.5 2 3 2 sodio* (emulsificante) yrj 59* A 2 2 2 2 2 1 (emulsificante) Span 60* A 2 2 2 2 2 1 (emulsificante) Compuesto de B 0.05 0.05 2.0 2.0 3.5 3.5 5.0 10.0 fórmula III Oxido de cinc B 2.50 5.00 5.00 2.50 2.50 5.00 2.50 5.00 micronizado KOH, 22% (forma 2.20 jabón in situ con ácido esteárico) Metoxicinamato de 2.50 2.50 2.50 2.50 octilo Agua B BAL BAL BAL BAL BAL BAL BAL BAL Glicerina B 1 1 1 1 1 1 1 1 EJEMPLO 12 - Ensayo de tirosinasa de champiñón La inhibición de tirosinasa de champiñón es indicativa de la reducción en la síntesis de melanina, mostrando por ello un efecto aclarador de la piel. Este experimento muestra la eficacia de derivados de resorcinol de la presente invención. En cada cavidad de una placa de 96 cavidades, se adicionaron 150 microlitros de amortiguador de fosfato (1 00 mM, pH 7.0), 1 0 microlitros de L-DOPA (L-3, 4-dihidroxifenilalanina, 10 mM) y 20 microlitros de agente aclarador de la piel (disuelto en etanol, el cual es el control). Siguiendo una medición inicial de absorbencia de soporte a 475 nm, se adicionaron 20 microlitros de tirosinasa de champiñón (Sigma T-7755; 6050 unidades/ml) y se incubaron a temperatura ambiente. La absorbencia es leída a 475 nm sobre los siguientes puntos en el tiempo; 0, 2, 4 y 6.5 minutos. Los datos son graficados como absorbencia de 475 nm vs. tiempo (minutos) y la inclinación de la línea es calculada (AAbs 475 nm/min). En la tabla a continuación, los datos son mostrados en términos de IC50, la cual es la concentración de activo necesaria para reducir la síntesis de tirosinasa por 50% contra la reacción de control de etanol sin tratar.

TABLA 8. Resultados de ensayo de tirosinasa de champiñón Los datos muestran que los compuestos inventivos son substancialmente tan efectivos o ligeramente menos efectivos que 4-etil resorcinol, teniendo ambos compuestos buenos efectos aclaradores de la piel. Una ventaja de los compuestos inventivos es que son relativamente fáciles y efectivos en cuanto a costo de fabricar. Se debería entender que las formas específicas de la invención ilustradas en la presente y descritas, pretenden ser representativas solamente. Los cambios, incluyendo pero no limitando a aquéllos sugeridos en esta especificación, pueden hacerse en las modalidades ilustradas sin apartarse de las claras enseñanzas de la descripción. De acuerdo con esto, se debería hacer referencia a las siguientes reivindicaciones anexadas para determinar el alcance completo de la invención.

Claims (17)

36 REIVINDICACIONES

1. Un método cosmético para aclarar la piel que comprende aplicar a piel una composición que comprende: a. aproximadamente 0.000001% hasta aproximadamente 50% de compuesto de fórmula general I en donde: cada AT y/o A2 independientemente es = H a COR, C02R, CONHR donde R = hidrocarburo de C¾ - C 8 saturado o insaturado, lineal o ramificado; y cada Y† y/o Y2 independientemente es H; hidrocarburo saturado o insaturado de Ci-Ci8; u OZ, donde Z = H, COR1, C02R1, CONHR1 y donde R1 = hidrocarburo de Ci-C1s saturado o insaturado, lineal o ramificado; X es carbono, nitrógeno, azufre u oxígeno; de preferencia, carbono; y N es un entero entre 0 y 2; y b. un portador cosméticamente aceptable.

2. El método de la reivindicación 1, en donde el compuesto tiene la fórmula general II: 37

3. El método de la reivindicación 1 o reivindicación 2, en donde la composición comprende además un bloqueador solar.

4. El método de la reivindicación 2 o reivindicación 3, en donde el compuesto es un compuesto de fórmula II I:

5. El método de la reivindicación 4, en donde los grupos hidroxi del compuesto son esterificados con un ácido seleccionado de ácido ferúiico, ácido vainíllico, ácido sebácico, ácido azaleico, ácido benzoico, ácido cafeico, ácido coumárico, ácido salicílico, císteína, cistina, ácido láctico, ácido glicólico y mezclas de los mismos.

6. El método de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la composición comprende además una fragancia.

7. El método de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la composición comprende además un agente de - beneficio para la piel, 38 seleccionado de alfa-hidroxi ácidos, beta-hidroxi ácidos, polihidroxi ácidos, hidroquinona, t-butil hidroquinona, derivados de vitamina C, ácidos dioico, retinoides, derivados de resorcinol y mezclas de los mismos.

8. Una composición cosmética que comprende: a. aproximadamente 0.000001 % hasta aproximadamente 50% de un compuesto de fórmula general I en donde: cada A1 y/o A2 independientemente es = H a COR, C02R, CONHR donde R = hidrocarburo de d - C 8 saturado o insaturado, lineal o ramificado; y cada y/o Y2 independientemente es H; hidrocarburo saturado o insaturado de C^C^; u OZ, donde Z = H, COR1 , C02R , CONHR1 y donde R1 = hidrocarburo de C^C^ saturado o insaturado, lineal o ramificado; X es carbono, nitrógeno, azufre u oxígeno; de preferencia, carbono; N es un entero entre 0 y 2; y b. un portador cosméticamente aceptable.

9. La composición cosmética de la reivindicación 8, en donde el compuesto es un compuesto de fórmula general II: 39

10. La composición cosmética de la reivindicación 8 o reivindicación 9, en donde el compuesto es un compuesto de fórmula II I:

1 1 . La composición cosmética de cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, en donde el compuesto comprende aproximadamente 0.00001 % hasta aproximadamente 1 0% de la composición.

12. La composición cosmética de cualquiera de las reivindicaciones 8 a 1 1 , que comprende además un bloqueador solar.

13. La composición cosmética de cualquiera de las reivindicaciones 8 a 12, en donde los grupos hidroxi del compuesto son esterificados con un ácido seleccionado de ácido ferúlico, ácido vainíllico, ácido sebácico, ácido azaleico, ácido benzoico, ácido cafeico, ácido coumárico, ácido salicílico, cisteína, cistina, ácido láctico, ácido glicólico y mezclas de los mismos.

14. Un compuesto de fórmula general I I en donde cada A<¡ y/o A2 independientemente es = H, COR, C02R, CONHR donde R = hidrocarburo de - C-i8 saturado o insaturado, lineal o ramificado; y cada Y- y/o Y2 independientemente es H; hidrocarburo saturado o insaturado de CrC18; u OZ, donde Z = H, COR1, C02R , CONHR1 y donde R1 = hidrocarburo de C,-C18 saturado o insaturado, lineal o ramificado.

15. Un compuesto de la reivindicación 14, teniendo la fórmula III:

16. El compuesto de las reivindicaciones 14 o 15, en donde los grupos hidroxi del compuesto son esterificados con un ácido seleccionado de ácido ferúlico, ácido vainíllico, ácido sebácico, ácido azaleico, ácido benzoico, ácido cafeico, ácido coumárico, ácido salicílico, cisteína, cistina, ácido láctico, ácido glicólico y mezclas de los mismos. 41

17. Un proceso para sintetizar 4-[2'-(1 ',3'-ditiaciclopentil)]-1 ,3-dihidroxibenceno, 4-[2'-(1 ',3'-ditiaciclohexil)]-1 , 3-dihidroxibenceno, 4-[2'-(1 \3'-ditiacicloheptil)]-1 ,3-dihidroxibenceno, o mezclas de los mismos, que comprende: hacer reaccionar (a) 2,4-dihidroxi benzaldehído; con (b) 1 ,2-dimercaptoetano, 1 ,3-dimercaptopropano, 1 ,4-dimercaptobutano o mezclas de los mismos, respectivamente; en la presencia de un catalizador de ácido; en donde el catalizador de ácido es seleccionado de ácido metano sulfónico, ácido p-tolueno sulfónico, ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, resinas ácidas y mezclas de los mismos.