CN1320033A - 具有三功能层的医用药膏 - Google Patents
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Abstract
一种用以将医药活性物质和/或辅助物质经由皮肤配送到人体的具有分层结构的医用药膏,其特征在于此结构包括:一由纤维构成的层;一可限制水分输送且基于热塑性聚合物的层,以及至少一种活性物质基层。
Description
本发明涉及一种医用药膏,该医用药膏将医药活性物质及可能需要的另外的物质,经由人体皮肤予以配送。
医用药膏,特别是经皮肤治疗系统(TTS),很久以前就作为对一系列疾病进行治疗的药物在市场上出现。市场上的装置有,例如,用以配送硝酸甘油以治疗心绞痛,配送烟碱用以缓解抽烟者的烟瘾,配送雌二醇以治疗停经后的痛苦,以及配送可乐宁(clonidine)以减低血压,且以上行为都以被赴诸实践。有许多种其它药物同样都适合于这种治疗形式。与局部活性物质药膏基本上只对所施加部位发生局部作用的情况相反,采用TTS时,活性物质事先透过皮肤由血液循环所吸收并分布到整个身体,然后会对其他身体器官有系统性的治疗作用。在下文中,采用综合性术语“医用药膏”。
经皮肤治疗先决条件为活性物质透过皮肤的充分渗透性,不过,这种渗透性只有在少数活性物质情况中才能得以满足要求。
但是,对于许多种活性物质而言,可以将被称为“增强剂(enhancer)”的物质在医用药膏的制造中添加在其中。这些增强剂即为添加剂,通常呈液态,它可以改善人体皮肤的吸收性质,因而,使得皮肤有可能从足够小的医用药膏面积来吸收活性物质。
某些增强剂会引起医用药膏的粘膜过度软化且有对皮肤产生不利影响的危险。对于许多医药活性物质而言,水也是一种可用来改善皮肤渗透性质的良好耐受物质。
使用内源性水或湿气的装置使得利于促进渗透作用的实施成为可能。由于,人类在一整天内会分泌出大约半公升称为“无感觉的汗液”(perspiratio insensibilis)形式的水分,即,与出汗无关且不会被身体所察觉的水蒸气扩散。就量的大小而言,此量相当于大约0.5公斤/每2平方米人体表面积,也就是为约25毫克/平方厘米、天的水分逸失。
包含有可抗衡水分逸失的防潮层的医用药膏称之为“闭塞型(occlusive)”;它们通常对于要导入的活性物质呈现所需的渗透作用的增加。在大多数情况下,可利用金属箔或具有低水蒸气渗透性的聚合物膜,例如聚对苯二甲酸乙二醇酯膜来达到上述目的。
例如,在美国专利5 230 896中,通过使用闭塞性聚酯膜来达到在经皮肤配送烟碱时对皮肤的闭塞性。由于皮肤的渗透性可能明显变成原来值的几倍,因此经皮肤的闭塞性系统非常具有吸引力且构成目前市场上的主流产品。
但是,这种闭塞作用也伴随着缺点。因此,当使用闭塞性材料时,特别是要施用多天的情况下,即使是使用粘贴性药膏也会对皮肤造成伤害。在经皮肤治疗系统的情况下,通常不可能毫无疑问地确定皮肤的不适是由于闭塞性的结果还是由皮肤肿胀或增强的微生物生长的结果所直接引起,或它们是否与因为更高活性物质流体的结果促成更深层、更具刺激敏感性的皮肤层对活性物质的暴露增加有关系。为此,文献中揭示出了解决的方法,此方法就是向经皮肤使用的药膏装置提供具有柔性背层和具有高水蒸气渗透率的材料层(美国专利4994278)。
除了通过闭塞作用增加皮肤所需的渗透作用之外,日渐发展跨越治疗领域范围的医疗目的是要达到较佳的在皮肤上的佩带性质。就是说,特别是指与皮肤表面有尽可能小的机械相互作用。一些包含有不能伸展的膜的药膏会损害皮肤,从而导致皮肤的切变效应(shear effect)或药膏边缘区的皮肤切口。由于皮肤因其所具有构造是可伸展的,因此在有限范围内可伸展的药膏总比以不可伸展性膜材为基础构成的药膏具有较佳的佩带性质。此外,可以通过软性基质的可伸展性大大的遏止住黏合剂组成物的侧面突出状况,因为对黏合剂基质的切变效应已受到抑制。
以此方式,将会得到使用者较高的认同度,且已在传统风湿药膏(ABC药膏,Beiersdorf)范围中得以实现。美国专利4753231叙述了一种水蒸气可渗透药膏,它不含活性物质且由机械上舒适的背层所构成,在与背层接触的皮肤一侧装有黏合剂层且在该层上载有创伤垫。
此外已知有多层系统,其中在柔软的塑料膜与包含有活性物质的黏合剂层之间插置纸、无纺织物或纺织物(JP 2212423)。意在改善背层与基质之间的正面接触。
本发明所根据的目的是将两种所需性质,如闭塞性-或部分闭塞性-与可伸展性,相互以有利的方式组合。
该目的由一种具有层结构的医用药膏来达到,其包括a)一由纤维构成的层;b)以可限制水分输送且基于热塑性聚合物的层;及c)至少一种活性物质基质层。
为了防止在贮存过程中偶然的过早黏着,该药膏可具有一层可脱除的保护膜。
由纤维构成的可伸展层可由纺织物片材,如机织或针织片材,或者非纺织物羊毛组装体(无纺织物)构成。
对于本发明范围的功能具重要性的一项因素是足够的伸展性,如通常利用纤维组装体的几何排列来达到,这已经被现有技术中的熟练技术者所熟知。一般而言,初始长度和/或宽度尺寸的至少具有1%的伸展率已足够。特别对于在手臂和腿关节部位的使用而言,至少30%初始长度的伸长率是是有用的。在这些限值之内,上述纤维组装体的伸展回弹性在5%伸展率下不可超过1牛顿/厘米(n/cm)。另一方面,必须注意,局部药膏和经皮肤治疗系统的投药剂量取决于所施加的表面积,因此,一般说来,为了恒定且均匀的剂量,伸展率也应该受限制。其可以在,例如,在10%或更高的伸展率下其伸展回弹力显著地高于5牛顿/厘米时达到。由此可见,有可能基本上避免因应用时过度伸展的结果导致剂量过度的可能性。
就皮肤的使用而言,对应于毒物学的适用原则,纤维的基质材料应该没有任何限制。为了避开不相容性,虽然粘胶纤维、棉、羊毛或真丝也可符合本发明的目的,但较佳者为采用基本上是惰性基质的聚合物,例如聚乙烯、聚丙乙烯和聚酯,例如涤纶(PET)。
纤维彼此之间的黏合在原则上是随意的。在机械-纺织物之间的联结不存在或不足的情况下,可以借助物理或化学技术达到附加的材料之间的黏合和联结。可以作为例子提及的,如美国专利4003783中的制成并使用的热塑性黏合剂。
限制水分输送且设置于纤维层与黏合剂基质之间的层由热塑性聚合物组成。适用于此目的聚合物层应该具有可以限制,或至少可以影响水分从皮肤向外输送这样的性质。该层不一定是单块的膜或箔,因为闭塞性的限制也可以经由多孔性产生。特别适合的聚合物为聚氯乙烯、聚乙烯、聚氨基甲酸酯、聚丙烯、二烯-聚苯乙烯共聚物,聚甲基丙烯酸酯、聚异戊二烯、聚酯,如聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、纤维素及其衍生物、聚酰胺,以及上述提及的诸种塑料的共聚物,这种列举实质上仅作为范例而已。
为了协调这些材料的热塑性性质,可以使用树脂,特别是松香酯类或烃树脂类,以及聚合物技术中常用的增塑剂。热塑层的结构可具有这样的效果,其效果是使活性物质在产生后不久即能够从药物承载层扩散到包括热塑性聚合物的层内。此外,可将活性物质预防性地加到热塑性聚合物层内,其结果将有利于附加的储区性质。该热塑性膜的层厚度皆被设计成具有均一厚度的层,其厚度可为,例如介入于5至500微米之间。根据本发明的一项功能,可特别期望厚度为20至100微米之间,所述的发明功能还要依赖聚合物的性质。依所用聚合物和添加剂的密度而定,此相当于约10至100克/平方米的应用重量。
对于防光、防氧和防止其他环境影响的特殊设计而言,可以在聚合物中添加保护剂例如颜料、抗氧剂、金属螯合剂或诸如此类。为了防止光的进入,较为明智的选择是在处理之前用薄金属层,特别是使用铝层加在一或两个表面之上。这些混合物或表面增强剂也可以显著地改善药膏的视觉印象。
根据本发明的功能,聚合物层所固有的回弹效应是想要的,但绝不是一项必要条件。一般而言,热塑性聚合物的应用是如此的低以至使得伸展的机械限制从纤维层起始。对于本发明所必要的热塑性聚合物对水蒸气进入的控制,其可使整个组装体在生理条件下的水蒸气蒸发量调节在约10至600克/平方米·天,优选约50至300克/平方米·天的范围内,从实验来看,这些值对应90%相对大气湿度而不是30%相对大气湿度、40℃的试验条件所得的。
另一项优点可由下述事实所至结果而产生,即,热塑性聚合物层对纤维覆盖层具有浸渍作用因此可以避免通常较柔软的药物层的机械性地向内移动。在这方面特别重要是在该热塑层与第三药物承载层之间有一直接的黏合。其可通过聚合物层与活性物质层的基质材料的选择而达到。
本发明原理可用于基质系统(matrix system)和储区膜系统(reservoir/membrane systems),其可被认为是发明的药膏的第三活性物质层。此处同样地,加入哪一种聚合物,树脂与其它添加剂并不重要,但条件为该添加剂适合用来将该活性物质和任何其他物质以治疗所需速率配送到皮肤。
所述的药膏系统可以用多种方法来制造:例如,一方面,根据已知技术制造,且设置在一黏合性膜作为随后脱离衬层的TTS基质,其可经由用一热塑性膜层压后被覆盖,且该膜可在后来经由施加热和/或压力而接合到纺织物或无纺织物纤维层上。在这种制造的过程中,黏合剂的黏合常可用熔融热塑性聚合物组成物的流体环绕纤维构造而予以改进。经由上述层压件打出具有所需几何形状例如圆形,经圆化的长方形等片状构造来获得药膏。在此情况下,打孔器刀也可以停在黏合剂脱离衬膜之前,而使,TTS中心位置位于保护膜上,以使后来要在皮肤上的使用会变得更容易。
另一方面,有另一种程序是经由从熔融体熔融流动挤压,或从含溶剂的聚合物溶液逐层施加,或用等同技术来施加热塑性聚合物层的基质材料,及随后将纤维层层压在其自由表面上。可以施加热和/或压力用以改进黏合。在使用溶液或分散液的情况下,该纤维层可以有利地以润湿状态铺置并与组合体中的热塑性聚合物层一起干燥。这种技术产生特别坚固的黏合,其通常伴随熔融态或短暂的溶剂溶解的热塑性聚合物组成物环绕纤维结构的流动。
在脱除掉黏合辅助膜之后,将纤维层与热塑性聚合物的组装体直接层压在基质层和基质组装层上,该基质层已先在其相反的一侧上装有一经黏合剂涂覆的脱离衬层。从上述压件打出具有所需几何形状,例如圆形,圆化长方形等的片状结构制造药膏并包装,其已被现有技术中熟练的技术人员所熟知。
另外,作为例子,在热和/或压力的情况下,可将热塑性聚合物层如膜形式直接层压在纤维层上。然后根据现有技术中熟练的技术人员所熟知的方法,将纤维层与热塑性聚合物的组装体直接层压在已制成的基质层(或基质组装体层)上,该基质层已事先与其另一侧黏合涂敷的脱离衬层结合完毕。之后根据上文指出的原理进行打样与包装。上文所述本发明原则应被认为只作为例子,且某些个别情况可允许使用其它在先技术。
以下为本发明附图的简要说明,其中:
图1表示出本发明具有单层基质的药膏;
图2表示出本发明具有两层基质的药膏;
图3表示出本发明具有两层基质和中央活性物质储区的药膏;
图4表示出本发明在纤维承载层与热塑性聚合物层之间具有重叠固着的药膏;
图5表示出本发明在纤维承载层与热塑性聚合物层之间具有重叠固着的药膏的详图。
这些图中,引用的数字具有下述意义:
1 含纤维的覆盖层
2 热塑性聚合物层
3 含有活性物质的单块基质层
4 黏合剂脱离衬层
5、6两层基质层的成分层,任意包含活性物质
7、 活性物质储区,包藏在诸基质层之间。
Claims (14)
1、一种用以将医药活性物质和/或辅助物质经由皮肤配送到人体的具有分层结构的医用药膏,其特征在于该结构包括:
一由纤维构成的层;
可限制水分输送且基于热塑性聚合物的层,以及
至少一种活性物质基质层。
2、根据权利要求1的医用药膏,其特征在于所述由纤维构成的层是可伸展且由纺织物或针织物片材所组成。
3、根据权利要求1的医用药膏,其特征在于所述由纤维构成的可伸展层由非纺织物的羊毛组装体所组成。
4、根据权利要求1至3的一或多项的医用药膏,其特征在于为防止在储存过程中发生黏着,其具有一可脱除的保护膜。
5、根据权利要求1至4的一或多项的医用药膏,其特征在于所述可伸展层具有在长度和宽度上为初始尺寸的至少1%的伸展率。
6、根据权利要求1至4的一或多项的医用药膏,其特征在于对于应用在手臂和腿关节部位的情况下,其具有在长度和宽度上为初始尺寸的至少30%的伸展率。
7、根据权利要求1至6的一或多项的医用药膏,其特征在于在伸展率限值内所述纤维组装体的伸展弹性在5%伸展率下不超过1牛顿/厘米。
8、根据权利要求1至6的一或多项的医用药膏,其特征在于在伸展率限值内所述纤维组装体的伸展弹性在至少10%的伸展率下显著地大于5牛顿/厘米。
9、根据权利要求1至8的一或多项的医用药膏,其特征在于所述纤维材料实质上由惰性基质聚合物,例如聚乙烯、聚丙烯或聚酯组成。
10、根据权利要求1至8的一或多项的医用药膏,其特征在于所述纤维材料由粘胶纤维、棉、羊毛或真丝组成。
11、根据权利要求1至10的一或多项的医用药膏,其特征在于在没有机械-纺织物联结的情况下,纤维之间的联结通过附加的加固使用来完成,例如,使用热塑黏合剂予以加固。
12、根据权利要求1至11的一或多项的医用药膏,其特征在于用来控制输送和/或阻碍水分,且位于所述纤维层与所述该基质之间的层是由热塑性聚合物组成的。
13、根据权利要求12的医用药膏,其特征在于所述聚合物层使用的聚合物为聚氯乙烯、聚乙烯、聚氨基甲酸酯,聚酯例如,聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、纤维素及其衍生物,聚酰胺,及上述提及的塑料的共聚物,且为了配合这些材料的热塑性性质,可以使用树脂,特别是松香酯类或烃树脂,以及聚合物技术中常用的增塑剂。
14、根据权利要求1至13的一或多项的医用药膏,其特征在于为了防光、防氧和防其它环境影响,向聚合物中加入保护剂例如颜料、抗氧化剂或金属螯合剂,和/或在两表面之一或在两表面上加装一薄金属层,例如一铝层。
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