CN1319600A - 制备鏻盐的方法 - Google Patents
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Abstract
一种制备通式Ⅰ鏻盐的方法,其中取代基相互独立地具有如下意义:R芳基,X选自氢卤酸、硫酸、磺酸、磷酸和C1-C6-烷酸的有机酸或无机酸的阴离子,该方法通过式Ⅱ的3,7,11-三甲基十二碳烷-1,4,6,10-四烯-3-醇与三芳基膦和选自上述基团的有机酸或无机酸反应来进行,其中为两步法a)先在-20至40℃的温度范围制备式Ⅲ的叔鏻盐,其中基团R和X具有上述意义,以及b)所形成的式Ⅲ叔鏻盐在40至100℃的温度范围重排为式Ⅰ的伯鏻盐。
Description
本发明涉及制备3,7,11-三甲基十二碳-2,4,6,10-四烯-1-基鏻盐的方法。
用于合成类胡萝卜素的C15鏻盐通常从乙烯基甲醇通过与三苯膦和强酸(如HCl或硫酸)在质子溶剂中反应而制备(参见,例如,J.Chem.Soc.,1965,2019-2026)。与用于合成维生素A和β-胡萝卜素的前体乙烯基-β-紫罗兰醇不同,在这些标准条件下,只能以很低的产率和很差的E/Z选择性将制备番茄红素的前体乙烯基假紫罗兰醇转化为相应的C15鏻盐。
EP-A-0382067描述了一种方法,其中低级烷酸的C15鏻盐作为一种中间体来制备,因为所述的强酸盐在后面制备番茄红素(副产物)时常常以低产率给出差的E/Z选择性。在加工过程中,烷酸的盐必须在最终的Wittig烯化之前通过离子交换变回为氯化物。为了达到番茄红素的高E/Z比,还需要通过结晶化除去(Z)-鏻盐成分。
DE-A-2729974公开了在乙酸中制备强酸的多烯基三芳基鏻盐水溶液的方法(见实施例3),但在实施例中未提到3,7,11-三甲基十二碳烷-2,4,6,10-四烯-1-基鏻盐。
EP-A-0895997描述了通过3,7,11-三甲基十二碳烷-1,4,6,10-四烯-3-醇与三芳基膦和磺酸在溶剂中反应制备C15鏻盐的方法。但是,用此方法所达到的C15鏻盐的E/Z选择性仍然不能令人满意。
本发明的目的是提供制备C15鏻盐的方法,其中所得到的3,7,11-三甲基十二碳烷-2,4,6,10-四烯-1-基鏻盐具有很高的E含量,并且例如在进一步反应中产生番茄红素时,有很高的E/Z选择性。
我们已经发现,本发明的目的可以通过制备通式Ⅰ的鏻盐的方法来达到,其中取代基相互独立地具有如下意义:R芳基;X选自氢卤酸、硫酸、磺酸、磷酸和C1-C6-烷酸的有机酸或无机酸的阴离子,该方法通过使通式Ⅱ的3,7,11-三甲基十二碳烷-1,4,6,10-四烯-3-醇与三芳基膦和选自氢卤酸、硫酸、磺酸、磷酸和C1-C6-烷酸的有机酸或无机酸反应来进行,其中为两步法a)先在-20至40℃,优选-10℃至20℃,特别优选0至15℃的温度范围制备式Ⅲ的叔鏻盐,其中基团R和X具有上述意义,以及b)所形成的式Ⅲ叔鏻盐在40至100℃,优选40至70℃,特别优选42至60℃的温度范围重排为式Ⅰ的伯鏻盐。
式Ⅱ的醇(3,7,11-三甲基十二碳烷-1,4,6,10-四烯-3-醇)也称为乙烯基-Ψ-紫罗兰醇或乙烯基假紫罗兰醇,并且公开在,例如J.Chem.Soc.1965,2023或EP 382067。它可以通过已知方法从假紫罗兰酮获得。
在式Ⅰ和Ⅲ中R定义的芳基包括在膦和鏻盐中经常出现的那些芳基,如苯基、甲苯基、萘基,它们任选被取代;优选苯基。
与X有关的氢卤酸具体地指氢氯酸和氢溴酸。
术语磺酸指选自n=1至4的CnH2n+1-SO3H,Ar=苯基、甲苯基的Ar-SO3H和CF3-SO3H的芳基-和烷基磺酸。优选的磺酸是甲磺酸、乙磺酸和对甲苯磺酸。
术语C1-C6-烷酸指具有1至6个碳原子的直链或支链羧酸,例如,甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸、戊酸和异戊酸。优选的羧酸是甲酸、乙酸和丙酸。
本发明方法的具体方案包括在步骤a)中使用磺酸,优选使用选自n=1至4的CnH2n+1-SO3H,Ar=苯基、甲苯基的Ar-SO3H或CF3-SO3H的磺酸,特别优选甲磺酸或乙磺酸,在C1-C6-烷酸,优选乙酸或丙酸,特别优选乙酸作为溶剂存在下进行反应。
这通常必须将磺酸加入溶剂中并加入醇类。
为了在此过程中达到高E/Z选择性,特别有利的是用乙酸作溶剂并使用等摩尔量的上述磺酸。
在适当的时候也可以将惰性有机溶剂加入反应混合物中。优选的惰性有机溶剂是氯代烃或芳香烃、醚类、醇类和酯类,例如己烷、二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、二甲苯、二异丙基醚、叔丁基甲基醚、四氢呋喃、甲醇、乙醇和乙酸乙酯。
第一步a)-叔鏻盐的合成,根据反应温度,进行2至120分钟,优选进行10至90分钟,特别优选进行15至60分钟。
步骤b)中叔鏻盐重排为伯鏻盐,根据温度,进行5至35小时,优选10至30小时,特别优选15至25小时。
用本发明的方法可以将式Ⅱ的乙烯基假紫罗兰醇用,例如甲磺酸在冰醋酸中以95%的产率和大于4∶1的E/Z选择性转化为相应的鏻盐。在此,Z指所有存在的Z异构体:(2Z,6E)+(2E,6Z)+(2Z,6Z)。
由此所得的盐适于立即与2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯二醛进行Wittig反应来制备番茄红素,可以省却附加步骤,如复分解或通过附加结晶而富集E成分。
本发明通过叔3-鏻盐对制备方法新改进的优点是达到高得多的E/Z比例。当反应在60至80℃时-如EP-A-0895997公开的-在乙酸/甲磺酸/三苯膦体系中,E/Z选择性达到3.6至3.7∶1,通过新方法的E/Z选择性大于4∶1,优选4至5∶1,特别优选4.1至4.4∶1。
本发明方法的另一优点是其产率明显更高,比在较高温度下进行的可比拟的一步法高5至10%。同时也更少形成副产物(尤其是羟基和乙酰氧基加合物的形成)。
这些加合物在开始已经提到过的Wittig反应中与所需的产物(式Ⅰ的3,7,11-三甲基十二碳烷-2,4,6,10-四烯-1-基鏻盐)一样反应,给出相应的番茄红素类似物,很难从番茄红素最终产物中除去。
下列实施例用于详细说明本发明的方法。
实施例1
在10℃将三苯膦(58g,217mmol)、乙酸(280g)和甲磺酸(16.3g,170mmol)混合物加入1L反应器中。搅拌下,1小时内滴加乙烯基假紫罗兰醇(37.4g,170mmol)。在10℃搅拌30分钟后,反应混合物通过HPLC分析。乙烯基假紫罗兰醇已经转化为95%的3-鏻盐和5%的1-鏻盐。反应混合物然后在45℃加热20小时。根据HPLC,3-鏻盐完全重排为1-鏻盐。在乙酸溶液中的E/Z比是4.2∶1。HPLC分析显示产率为95%。
实施例2
在10℃将三苯膦(58g,217mmol)、乙酸(280g)和对甲苯磺酸水合物(32.3g,170mmol)混合物加入1L反应器中。搅拌下,1小时内滴加乙烯基假紫罗兰醇(37.4g,170mmol)。搅拌30分钟后。混合物在45℃加热20小时。
HPLC分析显示如下结果:在乙酸溶液中的E/Z比是4.3∶1;产率:95%。
实施例3
在10℃将三苯膦(58g,217mmol)、乙酸(280g)和85%磷酸(19.6g,170mmol)混合物加入1L反应器中。搅拌下,1小时内滴加乙烯基假紫罗兰醇(37.4g,170mmol)。搅拌30分钟后。混合物在45℃加热20小时。
HPLC分析显示如下结果:在乙酸溶液中的E/Z比是4.2∶1;产率:95%。
实施例4
在10℃将三苯膦(58g,217mmol)、乙酸(280g)和硫酸(16.7g,170mmol)混合物加入1L反应器中。搅拌下,1小时内滴加乙烯基假紫罗兰醇(37.4g,170mmol)。搅拌30分钟后。混合物在45℃加热20小时。
HPLC分析显示如下结果:在乙酸溶液中的E/Z比是4.1∶1;产率:95%。
实施例5
在70℃将三苯膦(58g,217mmol)、乙酸(280g)和甲磺酸(16.3g,170mmol)混合物加入1L反应器中。搅拌下,10分钟内滴加乙烯基假紫罗兰醇(37.4g,170mmol)。在70℃再搅拌30分钟后,反应混合物通过HPLC分析。在乙酸溶液中的E/Z比是3.7∶1。定量HPLC分析显示产率为91%。
Claims (7)
1.一种制备通式Ⅰ鏻盐的方法其中取代基相互独立地具有如下意义:R芳基;X选自氢卤酸、硫酸、磺酸、磷酸和C1-C6-烷酸的无机酸或有机酸的阴离子,该方法通过式Ⅱ的3,7,11-三甲基十二碳烷-1,4,6,10-四烯-3-醇与三芳基膦和选自氢卤酸、硫酸、磺酸、磷酸和C1-C6-烷酸的有机酸或无机酸反应来进行,其中为两步法a)先在-20至40℃的温度范围制备式Ⅲ的叔鏻盐,其中基团R和X具有上述意义,以及b)所形成的式Ⅲ叔鏻盐在40至100℃的温度范围重排为式Ⅰ的伯鏻盐。
2.如权利要求1的方法,其中式Ⅲ的叔鏻盐在方法步骤a)中,在0至15℃的温度范围制备。
3.如权利要求1或2的方法,其中在方法步骤b)中式Ⅲ叔鏻盐的重排,在40至60℃的温度范围进行。
4.如权利要求1至3任一项的方法,其中方法步骤a)中的反应使用磺酸,在C1-C6-烷酸存在下进行。
5.如权利要求4的方法,其中反应使用选自n=1至4的CnH2n+1-SO3H2Ar=苯基、甲苯基的Ar-SO3H或CF3-SO3H的磺酸,在乙酸或丙酸存在下进行。
6.如权利要求4或5的方法,其中反应使用甲磺酸或乙磺酸在乙酸存在下进行。
7.如权利要求1至6任一项制备通式Ⅰ鏻盐的方法,其E/Z选择性大于4∶1。
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