CN1319538C - 一种黄芪甲苷原料药的制备方法及其原料药和制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种黄芪甲苷原料药的制备方法及其原料药和制剂，属于中药现代化领域。该方法如下：1)提取：以含黄芪甲苷的药材为原料，提取，滤过，得提取液；2)浓缩：提取液浓缩为60℃下相对密度1.05～1.40的浓缩液；3)碱处理：调溶液pH值为8～14或大于14；4)分离黄芪甲苷：调碱处理液的pH值至5～9，用有机溶剂萃取，分取有机溶液层；5)纯化：将有机溶剂层浓缩至干，转溶，调pH值为3～9，用有机溶剂萃取，挥去有机溶剂，白色沉淀析出；6)精制：离心或过滤所得白色沉淀，洗涤，滤过，沉淀干燥，重结晶，得黄芪甲苷原料药。本发明的优点：工艺路线简便，制备周期短，所得黄芪甲苷质量稳定、价格低廉、可供大规模工业化生产。

Description

一种黄芪甲苷原料药的制备方法及其原料药和制剂
技术领域
本发明涉及一种黄芪甲苷原料药的制备方法及其原料药和制剂，属于中药现代化领域。
背景技术
黄芪(Astragalus membranaceus或Astragalus mongholicus)为常用中药，始载于《神农本草经》，具有补气升阳、利水消肿、脱毒生肌等功效。现代植物化学成分研究表明黄芪含有氨基酸、多糖、黄酮、生物碱、皂苷类等多种化学成分。大量药理学研究报道黄芪皂苷类成分为黄芪中主要有效成分，而其中代表性成分为黄芪甲苷(astragalosideIV)，具有增强免疫功能、抗炎、抗氧化、抗衰老、强心、改善血液流变学等多种药理活性，是黄芪中有望开发为新药的有效成分。
黄芪甲苷虽然是黄芪中指标性成分，但因其在药材中的实际含量很低(0.01～0.5‰)，用常规的植物化学成分提取分离方法很难制备而得，从而阻碍了其作为药用原料的开发、利用。已有的有关制备黄芪甲苷的专利报道(CN 1283462A、JP 57165400、JP 62012791、JP 62012792)均为用多次硅胶柱层析，以氯仿-甲醇等溶剂系统洗脱分离的方法，如CN 1283462A中采用水提醇沉法制得黄芪精制液，据我们反复试验表明，该方法第二步醇沉中(乙醇浓度达80％)可损失原提取量70％的黄芪甲苷，而后一步硅胶柱层析因需梯度洗脱和反复的柱层析纯化，不仅延长了制备周期而且在分离纯化过程中的样品损失而造成低收率，再者制备过程中使用氯仿、甲醇等毒害性有机溶媒，将提升对生产设施、操作人员防护等要求而导致生产成本的提高，因此不适合作为药用原料的工业化生产方法。
技术内容
本发明的目的是提供一种简便、制备周期短、成本低廉、可用于大规模生产的以含黄芪甲苷的药材(如膜荚黄芪、蒙古黄芪、绵毛黄芪、多序岩黄芪等)为原料制备黄芪甲苷的工艺。
本发明的第二个目的是提供一种黄芪甲苷原料药及其制剂。
为达到上述目的，本发明采用以下技术方案：
一种黄芪甲苷原料药的制备方法，该方法依次包括下列步骤：
1)提取：以含黄芪甲苷的药材为原料，用水、低级醇或含水低级醇提取，滤过，得到黄芪提取液，其中低级醇的碳数为C1～C5，如甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇、异丁醇等，浓度为X，0％＜X≤100％，最好为30％≤X≤80％；提取方法为煎煮法、或加热回流法、或浸出法、和渗漉法中的一种，最好为加热回流提取法或渗漉法；
2)浓缩：将所得提取液进行浓缩，得到60℃下相对密度为1.05～1.40的浓缩液；
3)碱处理：调整浓缩液相对密度为60℃下1.05～1.20，加碱调溶液pH值为8～14或大于14，最好为pH值大于10，常温放置12～48小时；或于40～100℃加热处理0.5～24小时，最好为1～10小时；碱为氢氧化钾、或氢氧化钠、或碳酸氢钠等碱性试剂；
4)分离黄芪甲苷：将所得碱处理溶液，将其用酸调节pH值至5～9，再用有机溶剂萃取，分取有机溶液层；所述萃取用有机溶剂为碳数为C4～C6的低级醇系、或丁酮、或体积比为5∶1～3∶2的醋酸乙酯-乙醇或体积比为5∶1～3∶2醋酸乙酯-甲醇混合有机溶剂；
5)纯化黄芪甲苷：将所得有机溶剂层浓缩至干，加适量水转溶，调节溶液pH值为3～9，最好为4.5～7用有机溶剂萃取，挥去有机溶剂，水层即有白色沉淀析出，所述萃取用有机溶剂为石油醚、或醋酸乙酯或石油醚-醋酸乙酯(体积比为1∶1～1∶5)、或石油醚-丙酮(体积比为5∶1～1∶1)、或醋酸乙酯-丙酮(体积比为10∶1～5∶1)的混合溶液；
6)精制：离心或过滤所得白色沉淀，用水或碳数为C1～C3的含水低级醇进行洗涤，含水低级醇浓度为X，40％＜X≤100％，滤过，沉淀干燥，干品用碳数为C1～C3的含水低级醇、或碳数为C1～C3的低级醇、或丙酮或体积比为2∶1～1∶3的醋酸乙酯与碳数为C1～C2的低级醇的混合溶液重结晶，即得黄芪甲苷原料药。
一种黄芪甲苷原料药，该原料药是采用以上方法制备得到的。
一种黄芪甲苷制剂，是本发明得到的黄芪甲苷原料药为主要成分，加入药剂学可接受的辅料，制成药剂学可接受的剂型。辅料包括淀粉、微晶纤维素、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖、氯化钠、维生素C、半胱氨酸、柠檬酸、亚硫酸钠等。药剂学可接受的剂型为口服剂和注射剂如片剂、胶囊、注射液等。
本发明的有益效果为：本发明工艺路线简便、无须使用硅胶柱层析和毒害性有机溶剂，制备周期短，所得黄芪甲苷质量稳定、价格低廉、可供大规模工业化生产。因此，本发明将促进黄芪甲苷作为医药工业原料药的开发、利用。
下面结合较佳实施例对本发明作进一步说明，可以帮助本领域的技术人员更全面的理解本发明，但不以任何方式限制本发明，凡依照本发明的内容所做的任何本领域的等同替换均属于本发明的保护范围之内。
具体实施方式
实施例1.黄芪甲苷原料药的制备
1、膜荚黄芪(Astragalus membranaceus Bge)1kg，加80％乙醇(3、2、2倍量)加热回流提取3次，每次1hr，提取液滤过，合并；
2、滤液浓缩至相对密度1.15(60℃)；
3、浓缩液加50％NaOH水溶液调pH值为13，50℃水浴加热4小时，放冷；
4、上述碱处理溶液用10％HCl调节pH值至9，用等量正丁醇萃取4次，合并正丁醇层，浓缩至干；
5、正丁醇萃取物加100ml水转溶，调节pH值为5.5，用石油醚萃取2次，弃去石油醚层，水液放置，即析出白色粉末状沉淀；
6、含沉淀溶液离心，倾出上清夜，沉淀用50％乙醇水溶液洗涤2次，滤过，干燥，再用甲醇重结晶，滤过，滤得沉淀于105℃干燥，粉碎，得黄芪甲苷原料药。
实施例2.黄芪甲苷原料药的制备
1、绵毛黄芪(Astragalus siversianus，Pall)2kg，用10倍量60％乙醇渗漉，渗漉液滤过；
2、滤液浓缩至相对密度1.28(60℃)；
3、提取物加水稀释至相对密度1.10，加KOH调节溶液pH值约10，70℃水浴加热10小时，放冷；
4、上述碱处理溶液用10％HCl调节pH值至8.0，用等量正戊醇萃取4次，合并正戊醇层，浓缩至干；
5、正戊醇萃取物加60ml水转溶，调节pH值为7.0，用石油醚-醋酸乙酯(1∶3)萃取2次，弃去有机层，水液放置，即析出沉淀；
6、含沉淀溶液滤过，滤得沉淀用水洗涤2次，滤过，干燥，再用60％甲醇重结晶，滤过，结晶于105℃干燥，粉碎，得黄芪甲苷原料药。
实施例3：黄芪甲苷原料药的制备
1、蒙古黄芪(Astragalus monggholicus)1kg，每次加10倍量水煎煮提取3次，分别提取2、1.5、1小时，煎煮液滤过，合并；
2、滤液浓缩至相对密度为1.32，(60℃)；
3、浓缩液加水稀释至溶液相对密度1.05(30℃)，加适量NaOH调节溶液pH值至14，80℃水浴加热2小时，放冷；
4、上述碱处理溶液再用10％HCl调节pH值至6.5，用等量醋酸乙酯-乙醇(3∶1)混合溶剂萃取3次，合并有机层，浓缩至干；
5、萃取物加100ml水转溶，用等量石油醚-丙酮(5∶1)混合有机溶媒萃取2次，弃去有机溶媒层，放置，即析出沉淀；
6、含沉淀溶液滤过，用40％乙醇溶液洗涤2次，滤过，干燥，再用丙酮重结晶，滤过，滤得沉淀于105℃干燥，粉碎，得黄芪甲苷原料药。
实施例4.黄芪甲苷原料药的制备
1、蒙古黄芪(Astragalus monggholicus)1kg，加60％乙醇溶液(3、2、2倍)加热回流提取3次，分别提取2、1、1小时，煎煮液滤过，合并；
2、滤液浓缩至相对密度为1.20，(60℃)；
3、浓缩液加适量水调整溶液60℃下相对密度为1.14，加50％KOH水溶液调溶液pH值为13，60℃水浴加热3小时，放冷；
4、上述碱处理溶液再用10％HCl调节pH值至7.5，用等量丁酮萃取3次，合并丁酮层，浓缩至干；
5、萃取物加100ml水转溶，10％HCl调节pH值至6，用等量醋酸乙酯萃取2次，弃去有机溶媒层，水层放置，即析出沉淀；
6、含沉淀溶液滤过，用60％甲醇溶液洗涤2次，滤过，干燥，再用醋酸乙酯-乙醇(2∶3)混合溶剂重结晶，滤过，滤得沉淀于105℃干燥，粉碎，得黄芪甲苷原料药。
实施例5.黄芪甲苷原料药的制备
1、膜夹黄芪(Astragalus membranaceus Bge)2kg，用10倍量水渗漉，渗漉液过滤；
2、滤液浓缩至相对密度1.16(60℃)；
3、50％NaOH水溶液调节pH值约11，60℃水浴加热5小时，放冷；
4、上述碱处理溶液用20％HCl调节pH值至8，用等量醋酸乙酯-乙醇(3∶2)混合有机溶媒萃取4次，合并有机溶媒层，浓缩至干；
5、萃取物加60ml水转溶，10％HCl调节pH值至5.5，用醋酸乙酯-丙酮(6∶1)萃取2次，弃去有机层，水液放置，即析出沉淀；
6、含沉淀溶液滤过，用水洗涤2次沉淀，滤过，沉淀再用醋酸乙酯-甲醇(1∶1)重结晶，滤过，结晶于70℃减压干燥，粉碎，得黄芪甲苷原料药。
实施例6.黄芪甲苷原料药的制备
1、绵毛黄芪(Astragalus siversianus，Pall)1.5kg，加60％乙醇(3、2、2倍量)加热回流提取3次，分别提取2、1、1小时，提取液滤过，合并；
2、提取液浓缩至相对密度为1.10(60℃)；
3、浓缩液加入NaHCO3调节pH值约14，90℃水浴加热4小时，放至室温；
4、上述碱处理溶液用20％HCl调节pH值至8，用等量醋酸乙酯-甲醇(5∶2)混合有机溶媒萃取3次，合并有机溶媒层，浓缩至干；
5、萃取物加120ml水转溶，10％HCl调节pH值至4.5，用石油醚-丙酮(3∶1)萃取3次，弃去有机层，水液放置，即析出沉淀；
6、含沉淀溶液滤过，用60％甲醇洗涤2次沉淀，滤过，沉淀再用乙醇重结晶，滤过，结晶于70℃减压干燥，粉碎，得黄芪甲苷原料药。
实施例7.黄芪甲苷原料药的制备
1、膜荚黄芪(Astragalus membranaceus Bge)3kg，加60％乙醇10倍量水渗漉，渗漉液过滤，合并；
2、滤液浓缩至相对密度1.15(60℃)；
3、浓缩液加30％NaOH水溶液调pH值为10，50℃水浴加热8小时，放冷；
4、上述碱处理溶液用15％HCl调节pH值至7.5，用等量正丁醇萃取4次，合并正丁醇层，浓缩至干；
5、正丁醇萃取物加200ml水转溶，调节pH值为5.0，用石油醚-醋酸乙酯(1∶5)萃取2次，弃去有机溶剂层，水液放置，即析出白色粉末状沉淀；
6、含沉淀溶液离心，倾出上清夜，沉淀用70％甲醇水溶液洗涤2次，滤过，干燥，再用丙酮重结晶，滤过，滤得沉淀于80℃干燥，粉碎，得黄芪甲苷原料药。
实施例8.黄芪甲苷片剂
黄芪甲苷100g，加400g(乳糖-微晶纤维5∶1)、硬脂酸镁1％，用70％乙醇制粒、压片即得10000片黄芪甲苷片剂。规格：50mg/片，每片含黄芪甲苷不少于9.5mg。
实施例9.黄芪甲苷注射剂
黄芪甲苷5g，加2000ml(乙醇-甘油2∶1(v/v))、3000ml注射用水溶解，滤过，制得5000支注射剂。规格：1ml/支，每支含黄芪甲苷不少于0.95mg。
实施例10.黄芪甲苷胶囊剂
黄芪甲苷100g，加糊精100g、乳糖300g用60％乙醇制粒、干燥、装胶囊，制得10000粒胶囊剂。规格：50mg/支，每支含黄芪甲苷不少于9.5g。
实施例11.黄芪甲苷对心力衰竭模型大鼠心脏功能的改善作用
1、实验动物及药品
Wistar大鼠，雌雄均有，体重200～300g，随机分为4组：对照组、AS2组、AS4组、AS8组。戊巴比妥钠(进口分装，上海化学试剂采购供应站)。黄芪甲苷(Astragaloside IV，AS，天津药物研究院植化新药组提供)。
2、手术及结果记录
用乌拉坦腹腔注射麻醉(1.2g/kg)，将动物固定于手术台上，行气管插管术，然后分离右颈总动脉和左侧颈外静脉，通过右颈总动脉行左心室内插管，测定左室内压力的收缩压(LVSP)和舒张压(LVDP)、最大上升速率和下降速率(dP/dtmax和-dP/dtmax)、左室舒末压(LVEDP)行左侧颈外静脉插管，以建立给药途径。分离左侧股动脉并插管记录血压的收缩压(SAP)和舒张压(DAP)。把针状电极分别插入左右前肢的皮下，记录II导联心电图。将以上各指标并联输入多道生理记录仪(日本光电RM-6300)和MP-100数据采集系统(美国BIOPAC)进行数据采集、记录，并以AcqKnowledge v.3.5.7软件进行分析处理。
3、心衰模型的制备及黄芪甲苷作用的观察
记录正常指标后，从左侧颈外静脉用恒速注射泵恒速注射戊巴比妥钠溶液(1.5％)，给药速度0.2ml/min，给药时间5min左右，直至LVSP和dP/dtmax分别降低到正常水平20～40％左右，表明心功能已严重衰竭。待其平稳2～5min后，对照组给生理盐水(NS)，AS2组给0.2％AS，AS4组给0.4％AS，AS8组给0.8％AS，药物均经左侧颈外静脉用恒速注射泵以0.2ml/min的速度注入，给药时间均为5min，所以AS2、AS4、AS83组AS溶液的溶积均为1ml，剂量分别为2mg/kg、4mg/kg、8mg/kg，停药后观察30min。各组动物手术后正常值、心衰后以及给药后不同时间的各指标变化汇于下表：
                                        黄芪甲苷对实验性心衰的影响
  Normal   HF   AS-5min   AS-10min   AS-20min   AS-30min
AS2 HRLVSPLVDPLVEDP+dP/dtmax-dP/dtmaxSAPDAP   360±22**18.2±5.9**0.4±0.2**1.3±1.2**449±29***-239±21***12.3±2.8***6.5±2.4***   231±6310.2±2.8-0.6±0.30.09±0.06180±28-122±368.1±1.72.6±0.6   243±359.9±6.3-0.5±0.10.04±0.03144±22***-119±356.4±2.3*2.2±0.8*   236±398.4±5.8-0.4±0.2*0.08±0.01139±13**-102±305.9±2.3*2.1±0.7**   198±288.2±6.5-0.3±0.1-0.09±0.06103±23***-62±18*5.3±2.1**1.7±0.8   191±457.2±5.7-0.3±0.2*-0.09±0.0690±19***-53±16**4.9±2.0**1.6±0.6***
AS4 HRLVSPLVDPLVEDP+dP/dtmax-dP/dtmaxSAPDAP   356±32**19±4.1***0.3±0.2*1.3±0.9*400±28***-239±31**13±3.0***7.0±2.2***   252±507.8±2.80.9±0.91.85±1.14140±18-103±287.1±0.52.3±0.8   234±5810.9±1.9***0.4±0.31.33±0.45224±26***-117±27***8.4±1.2***2.3±0.6   222±77*10.2±2.4***0.5±0.51.47±0.69284±22***-109±378.5±2.0**2.1±0.8**   225±59**8.7±1.6*0.5±0.7*1.30±0.78**228±27**-88±20**7.9±0.5*1.9±0.7***   209±49**8.3±2.20.3±0.41.28±0.44220±59**-87±31*6.3±1.9*1.8±0.8***
AS8 HRLVSPLVDPLVEDP+dP/dtmax   340±28*17.2±6.1*0.4±0.31.32±0.8*350±18***   431±559.4±0.90.5±0.70.94±0.44140±20   432±7111.1±1.1***0.2±0.40.98±0.78224±19**   461±5710.8±0.8***0.5±0.90.94±0.82259±24**   481±51**11.3±2.0*0.3±1.01.11±0.49238±19**   457±3911.7±1.8*0.3±0.81.19±0.56*241±21**
  -dP/dtmaxSAPDAP   -240±28**12.4±2.1***7.4±1.6*   -117±239.9±3.05.7±1.5   -149±2311.4±3.56.0±1.7   -141±2112.7±2.9*5.0±2.0   -162±5414.1±1.5**6.1±1.4   -166±40*14.8±1.9**6.4±1.1
  Control HRLVSPLVDPLVEDP+dP/dtmax-dP/dtmaxSAPDAP   342±10***16.5±2.3***0.3±0.1**1.0±0.2**430±14.5***-214±12***11.5±1.8***4.9±1.3**   226±119.3±1.9-0.2±0.1-0.08±0.02162±8.1-104±5.27.2±1.22.4±0.3   220±58.9±1.3-0.1±0.02-0.01±0.01158±6.5-93±3.26.9±1.32.1±0.7   212±68.1±1.0-0.1±0.10.1±0.01160±7.290±1.65.4±1.22.0±0.9   208±88.2±1.2-0.1±0.020.05±0.01160±4.1-99±1.86.2±1.02.3±0.4   203±108.0±1.5-0.2±0.010.1±0.07151±8.5-91.4±3.15.2±0.52.2±0.7
x±s；*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001vsHF；Unit：LVSP、LVDP、LVEDP、SAP、DAP:kPa；+dP/dtmax、-dP/dtmax:kPa*s-1；HR:beats/min；AS:Astragaloside IV
结论：AS在4、8mg/kg剂量下可显著改善已衰竭的心脏心功能，使动脉血压上升，说明了其作为药用原料使用的有效性。

Claims (7)

1、一种黄芪甲苷原料药的制备方法，其特征在于该方法依次包括下列步骤：
1)提取：以黄芪为原料，用水、低级醇或含水低级醇提取，滤过，得到黄芪提取液，其中低级醇的碳数为C1～C5，浓度为X，0％＜X≤100％；
2)浓缩：将所得提取液进行浓缩，得到60℃下相对密度为1.05～1.40的浓缩液；
3)碱处理：调整浓缩液相对密度为60℃下1.05～1.20，加碱调溶液pH值为8～14或大于14，常温放置12～48小时或于40～100℃加热处理0.5～24小时；
4)分离黄芪甲苷：将所得碱处理溶液，将其用酸调节pH值至5～9，再用有机溶剂萃取，分取有机溶液层；所述萃取用有机溶剂为碳数为C4～C6的低级醇系、或丁酮或体积比为5∶1～3∶2的醋酸乙酯-乙醇或体积比为5∶1～3∶2的醋酸乙酯-甲醇混合有机溶剂；
5)纯化黄芪甲苷：将所得有机溶剂层浓缩至干，加适量水转溶，调节溶液pH值为3～9，用有机溶剂萃取，挥去有机溶剂，水层即有白色沉淀析出，所述萃取用有机溶剂为石油醚、或醋酸乙酯或石油醚-醋酸乙酯、或石油醚-丙酮、或醋酸乙酯-丙酮的混合溶剂；
6)精制：离心或过滤所得白色沉淀，用水或碳数为C1～C3的含水低级醇进行洗涤，含水低级醇浓度为X，40％＜X≤100％，滤过，沉淀干燥，干品用碳数为C1～C3的含水低级醇、或碳数为C1～C3的低级醇、或丙酮或体积比为2∶1～1∶3的醋酸乙酯与C1～C2的低级醇的混合溶液重结晶，即得黄芪甲苷原料药。
2、根据权利要求1所述的一种黄芪甲苷原料药的制备方法，其特征在于：所述步骤1)中低级醇浓度为X，30％≤X≤80％。
3、根据权利要求1所述的一种黄芪甲苷原料药的制备方法，其特征在于：所述提取方法为煎煮法、或加热回流法、或浸出法和渗漉法中的一种。
4、根据权利要求1所述的一种黄芪甲苷原料药的制备方法，其特征在于：所述步骤3)中的碱处理用碱为氢氧化钾、或氢氧化钠、或碳酸氢钠碱性试剂。
5、根据权利要求1所述的一种黄芪甲苷原料药的制备方法，其特征在于：所述步骤3)中加热处理时间为1～10小时。
6、根据权利要求1所述的一种黄芪甲苷原料药的制备方法，其特征在于：所述步骤5)中调节溶液pH值为4.5～7。
7、根据权利要求1所述的一种黄芪甲苷原料药的制备方法，其特征在于：所述步骤5)中石油醚-醋酸乙酯体积比为1∶1～1∶5，石油醚-丙酮体积比为5∶1～1∶1，醋酸乙酯-丙酮体积比为10∶1～5∶1。
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