CN1316993C - 一种治疗脑梗塞和冠心病心绞痛的药物 - Google Patents
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Abstract
一种治疗脑梗塞和冠心病心绞痛的药物，由它是以：赤芍1份、三七2～6份按重量份配比的中药原料按常规制剂方法制成药剂。本发明经药效试验，证明：本发明可减小MCAO模型大鼠脑梗塞面积；可增加麻醉犬脑血流量、减小脑血管阻力；可增加豚鼠离体心脏冠脉流量，对抗垂体后叶素所致冠脉流量减少；对由垂体后叶素所致的冠状动脉痉挛而引起的急性心肌缺血有明显的对抗作用；对犬心功能可减少冠脉阻力，增加冠脉血流量，减少总外周阻力，增加心输出量；可减低角叉菜胶所致小鼠尾血栓形成试验的血栓长度和血栓形成率，对15分钟内小鼠偏瘫的恢复率增高。可降低血瘀模型大鼠纤维蛋白原、血浆粘度、红细胞聚集指数、全血粘度。
Description
技术领域
本发明属于含有原料或其与不明结构之反应产物的医用配制品技术领域，具体涉及到来源于植物的材料。
背景技术
脑血管病是老年人三大主要死因之一，其中急性缺血性脑血管病占脑血管病的43％～65％，病死率为15％～25％，脑梗死病死率和致残率占43％～65％。它不仅是医学上的难题，且给患者及家庭带来不幸和痛苦。可见脑梗死是危害中老年人的常见病、多发病，具有高发病率、高致残率、高复发率的特点。
冠心病心绞痛属于中医“胸痹”范畴，本世纪50年代以后，冠心病已成为除脑血管病及恶性肿瘤以外的人类三大死亡原因之一，对其防治及深入研究，一直是医学领域中的重点。目前随着人口的老龄化、人民生活水平的提高、生活环境的改变、生活节奏的加快，冠心病心绞痛的发病率明显增高，尤其多发于中、老年人，在心脏病中的比例已跃居首位，根据我国流行病学调查全国城市、农村男女合并35～74岁年龄标化，冠心病年死亡率从1988年～1996年有显著升高趋势(P＜0.01)，各年死亡率城市高于农村；1988年城市死亡率为66.5/10万，1996年为84.5/10万，农村分别为34.3/10万和43.5/10万。
随着现代医学研究手段的不断更新，中医药在充分利用其研究手段的基础上，不仅从宏观、还从微观等方面进行积极有效的探讨，取得了令人瞩目的成绩。特别是在中药注射剂型开发上的进展日新月异，使中医药在传统剂型疗效的基础上，具有起效迅速、疗效确切、无毒副作用等优势。
目前临床上用于治疗冠心病的西药主要有β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂、硝酸酯类(异山梨醇酯)、钙拮抗剂、钾通道激活剂、抗血小板制剂、抗凝剂、溶纤维蛋白药、他汀类，但其作用单一常伴有不同的副作用及不良反应；中成药有乐脉颗粒、冠脉康片、心血康胶囊等，其多为口服制剂，起效慢，疗效不够确切，注射剂有复方丹参注射液、血塞通注射液、银含注射液等，虽有较为确切的临床疗效，但其系由单味药物组成，作用不够全面，综合疗效不够理想。
脑梗塞是现代医学病名，包含于祖国医学“中风”范畴，中医药学理论认为，其病因以内伤积损为主，以情志过极、饮食不节、劳逸过度、气候变化为其诱因。病位在脑，与心肝脾肾密切相关。其病机不外风、火、痰、气、虚、瘀六端，导致机体阴阳失调，气血逆乱，上冲犯脑而为本病。在以上诸多病因之中，瘀血既是其病理产物又是新的致病因素，常贯穿于本病之始末，因此临床诊治中以血瘀证为本病之常见证候类型。
目前临床上用于治疗脑梗塞的西药主要有：尿激酶、链激酶、组织型纤溶酶原激活剂和重组组织型纤溶酶原激活剂、降纤酶、肝素及华法令、低分子量肝素，临床使用发现其均有一定的局限性，起效也较慢，疗效不够显著；中成药中口服制剂主要有华佗再造丸、通脉冲剂、脑安胶囊等等，品种较多，其起效慢，常不适应本病病程发展规律，注射剂有丹参注射液、葛根素注射液、红花注射液、复方丹参注射液等，但其多为早期注射剂产品，质量控制不够理想，疗效一般，临床常发生不良反应，使用受到明显限制。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服上述药物的缺点，提供一种疗效显著无毒副作用的治疗脑梗塞和冠心病心绞痛的药物。
解决上述技术问题所采用的技术方案它是由下述重量份配比的中药原料按常规制剂方法制备的药剂：
赤芍 1份
三七 2～6份
制备本发明药物中药原料的优选重量配比是：
赤芍 1份
三七 2～5份
制备本发明药物中药原料的最佳重量配比是：
赤芍 1份
三七 4份
本发明药剂是制剂学中所说的注射剂或片剂或胶囊剂或颗粒剂，注射剂制成常规的注射液或冻干粉针剂。
在本发明配比中，三七为五加科植物三七的根，其味甘、微苦，性温，归肝、胃、心、肺、大肠经，具有止血散瘀，消肿定痛之功效。擅治胸痹绞痛，跌扑瘀肿，癥瘕，血痹经闭、痛经，产后瘀阳腹痛，疮痈肿痛等病症。《本草纲目》记载其可“止血，散血，定痛。金刃箭伤，跌扑杖疮，血出不止……血痢，崩中，经水不止，产后恶血不下，血运，血病，赤目，痈肿，虎咬，蛇伤诸病。”《医便》说其可“专治血，归经络”，《本草新编》言其能“止血兼补虚”。《玉楸药解》曰其可“和营止血，通脉行瘀。”《宦游笔记》又说其“补血第一。”《纲目拾遗》又言其能“去瘀损，止吐衄，补而不峻。”《本草纲目拾遗》：″人参补气第一，三七补血第一，味同而功亦等，故称人参三七，为中药之最珍贵者″、《医学衷中参西录》：“三七，善化瘀血，又善止血妄行”、《中国医药大辞典》：“三七功用补血、去瘀损、止血衄、能通能补，功效最良，是方药中之最珍者”。三七在本发明中用之，补血活血，化瘀通脉，针对脑梗塞及冠心病心绞痛因瘀血阻滞所致者之病机关键而设，是为君药。
赤芍，味苦，微寒，归肝、脾经。功能清热凉血，活血祛瘀，《别录》谓其能“通顺血脉，缓中，散恶血，逐贼血”、《药性论》、《本草汇言》、《药性考》、《萃金裘本草述录》等均载其能“散瘀血”、“消积血”、“散积血”。赤芍在本发明中，以增强君药三七活血化瘀之功，是为臣药。
本发明药物冻干粉针剂的制备方法如下：
取三七药材，粉碎，过40目筛，以75％乙醇提取3次，提取时间为2小时，乙醇用量为10倍量，合并三次提取液，滤过，回收乙醇至近干，按水与浸膏的重量比为10∶1加入水使其溶解，静置，滤过，滤液移入处理好的D101大孔吸附树脂柱中，先用水洗涤，至流出液无色，弃水洗液，继以75％乙醇洗脱，收集洗脱液，回收乙醇，浓缩至相对密度为1.25(60℃)，减压干燥(60℃，-0.09MPa)，即得三七提取物，备用。
取赤芍，粉碎成粗粉，水煎煮提取2次，每次2小时，加水量分别为10倍量。提取液合并，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.05～1.10(60℃)，按体积比为10％加入1％壳聚糖，搅拌，静置12小时，滤过，滤液通过处理好的D101大孔吸附树脂，先用水洗至流出液无色，弃水洗液，继以50％乙醇洗脱，收集50％乙醇洗脱液，回收乙醇，减压干燥(60℃，-0.09Mpa)，即得赤芍提取物。
取赤芍提取物，加注射用水搅拌使溶解，制成赤芍提取物溶液，备用。取三七提取物，加注射用水，60℃保温搅拌使溶解，加入赤芍提取物溶液，再加入赤芍提取物和三七提取物50％的甘露醇，搅拌均匀，注射用水加至3000ml，按0.5％(g/v)的量加入的活性炭，煮沸10分钟，用0.22μm的微孔滤膜滤过，滤液检测溶液的澄明度及pH值，合格后，按3ml/支分装，每克含中药原料11.364g，置于冻干机内冷冻干燥，加盖丁基胶塞及铝盖，贴标签，检验，即得。
本发明药物片剂的制备方法如下：
本发明药片剂所用的中药原料以及重量配比与本发明药物注射剂完全相同，三七和赤芍的提取、滤液浓缩、减压干燥工艺步骤与本发明药物冻干粉针剂的制备方法中相应的工艺步骤完全相同，制成三七提取物和赤芍提取物。将三七提取物和赤芍提取物以及辅料混合按制剂学常规制备方法制成本发明药物片剂，所用的辅料及其配比按制剂学片剂的常规制备方法进行。每片重0.4g，每克含中药原料2.083g。
本发明药物胶囊剂的制备工艺如下：
本发明药物胶囊剂所用的中药原料以及重量配比与本发明药物片剂完全相同，中药原料的提取工艺步骤与本发明片剂制备工艺中药原料的提取工艺步骤相同，所用的辅料以及其它工艺步骤按胶囊剂的常规制备工艺进行。每粒重0.3g，每克含中药原料2.777g。
本发明药物颗粒剂的制备工艺如下：
本发明药物颗粒剂所用的中药原料以及重量配比与本发明药物片剂所用的中药原料完全相同，中药原料的提取工艺步骤与本发明片剂制备工艺中药原料的提取工艺步骤相同，所用的辅料以及其它工艺步骤按颗粒剂的常规制备工艺进行。每袋重5g，每克含中药原料0.333g。
本发明药物冻干粉针剂经药效试验，证明：本发明药物可减轻MCAO模型大鼠行为学表现、减小MCAO模型大鼠脑梗塞面积、延长MCAO模型大鼠断头张口呼吸时间。本发明药物可碱轻双侧椎动脉阻断脑缺血模型大鼠共济协调运动症状，对阻断双侧椎动脉及双侧颈总动脉，并恢复颈总动脉血流进行脑缺血再灌流3小时后，本发明药物各剂量组大鼠脑组织乳酸、游离脂肪酸、Ca2+含量降低、ATP和磷酸肌酸含量升高、大鼠脑指数降低。本发明药物可增加麻醉犬脑血流量、减小脑血管阻力、但对心率、平均动脉压均无明显影响。本发明药物可增加豚鼠离体心脏冠脉流量，可对抗垂体后叶素所致冠脉流量减少，且表现出一定的量效关系。本发明药物对由垂体后叶素所致的冠状动脉痉挛而引起的急性心肌缺血有明显的对抗作用。本发明药物对犬心功能可减少冠脉阻力，增加冠脉血流量，减少总外周阻力，增加心输出量，从而改善心肌血氧供给。本发明药物可减低角叉菜胶所致小鼠尾血栓形成试验的血栓长度和血栓形成率。本发明药物对胶原蛋白-肾上腺素致小鼠体内血栓形成试验中，15分钟内小鼠偏瘫的恢复率增高。本发明药物组可降低血瘀模型大鼠纤维蛋白原、血浆粘度、红细胞聚集指数、全血粘度。以上实验结果提示本发明药物具有治疗脑梗塞及冠心病心绞痛的作用。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进一步详细说明，但本发明不限于这些实施例。
实施例1
以生产本发明冻干粉针剂1000支为例所用的原料药和辅料及其重量配比为：
三七 2000g
赤芍 500g
甘露醇 110g
其制备方法如下：
取三七药材，粉碎，过40目筛，以75％乙醇提取3次，提取时间为2小时，乙醇用量为10倍量，合并三次提取液，滤过，回收乙醇至近干，按水与浸膏的重量比为10∶1加入水使其溶解，静置，滤过，滤液移入处理好的D101大孔吸附树脂柱中，先用水洗涤，至流出液无色，弃水洗液，继以75％乙醇洗脱，收集洗脱液，回收乙醇，浓缩至相对密度为1.25(60℃)，减压干燥(60℃，-0.09MPa)，得三七提取物，备用。
取赤芍，粉碎成粗粉，水煎煮提取2次，每次2小时，加水量分别为10倍量。提取液合并，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.05～1.10(60℃)，按体积比为10％加入1％壳聚糖，搅拌，静置12小时，滤过，滤液通过处理好的D101大孔吸附树脂，先用水洗至流出液无色，弃水洗液，继以50％乙醇洗脱，收集50％乙醇洗脱液，回收乙醇，减压干燥(60℃，-0.09Mpa)，得赤芍提取物。
取赤芍提取物，加注射用水800ml搅拌使溶解，制成赤芍提取物溶液，备用。取三七提取物，加注射用水1500ml，60℃保温搅拌使溶解，加入赤芍提取物溶液，再加入甘露醇110g，搅拌均匀，注射用水加至3000ml，按0.5％(g/v)的量加入的活性炭，煮沸10分钟，用0.22μm的微孔滤膜滤过，滤液检测溶液的澄明度及pH值，合格后，按3ml/支分装，每支重220mg，每克含中药原料11.364g，置于冻干机内冷冻干燥，加盖丁基胶塞及铝盖，贴标签，检验，即得。
用法与用量：溶于250ml生理盐水或5％葡萄糖注射液中静脉滴注。成人每日1次，每次1～2支。
本实施例冻干粉针剂的配比同样适应于注射液，制备方法按常规注射液进行。
以生产本发明片剂产品1000片为例所用的中药原料和辅料及其配比为：
三七 666g
赤芍 167g
淀粉 加至400g
其制备方法按本发明片剂的制备方法进行。每片重0.4g，每克含中药原料2.083g，每日服3次，每次2片。
以生产本发明胶囊剂产品1000粒为例所用的中药原料和辅料及其重量配比为：
三七 666g
赤芍 167g
淀粉 加至300g
其制备方法按本发明胶囊剂的制备方法进行。每粒重0.3g，每克含中药原料2.777g，每日服3次，每次2粒。
以生产本发明颗粒剂产品1000g为例所用的中药原料和辅料及其重量配比为：
三七 266g
赤芍 67g
糊精 加至1000g
其制备方法按本发明颗粒剂的制备方法进行。每袋重5g，每克含中药原料0.333g，每日服3次，每次1袋。
实施例2
以生产本发明冻干粉针剂1000支为例所用的原料药和辅料及其重量配比为：
三七 1667g
赤芍 833g
甘露醇 110g
其制备方法按本发明冻干粉针剂的制备方法进行。每支重220mg，每克含中药原料11.364g。
用法与用量：溶于250ml生理盐水或5％葡萄糖注射液中静脉滴注。成人每日1次，每次1～2支。
以生产本发明片剂产品1000片为例所用的中药原料和辅料及其配比为：
三七 555g
赤芍 278g
淀粉 加至400g
其制备方法按本发明片剂的制备方法进行。每片重0.4g，每克含中药原料2.083gg，每日服3次，每次2片。
以生产本发明胶囊剂产品1000粒为例所用的中药原料和辅料及其重量配比为：
三七 555g
赤芍 278g
淀粉 加至300g
其制备方法按本发明胶囊剂的制备方法进行。每粒重0.3g，每克含中药原料2.777g，每日服三次，每次2粒。
以生产本发明颗粒剂产品1000g为例所用的中药原料和辅料及其重量配比为：
三七 222g
赤芍 111g
糊精 加至1000g
其制备方法按本发明颗粒剂的制备方法进行。每袋重5g，每克含中药原料0.333g，每日服三次，每次1袋。
实施例3
以生产本发明冻干粉针剂1000支为例所用的原料药和辅料及其重量配比为：
三七 2143g
赤芍 357g
甘露醇 110g
其制备方法按本发明冻干粉针剂的制备方法进行。每支重220mg，每克含中药原料11.364g。
用法与用量：溶于250ml生理盐水或5％葡萄糖注射液中静脉滴注。成人每日1次，每次1～2支。
以生产本发明片剂产品1000片为例所用的中药原料和辅料及其配比为：
三七 714g
赤芍 119g
淀粉 加至400g
其制备方法按本发明片剂的制备方法进行。每片重0.4g，每克含生药2.0833g，每日服3次，每次2片。
以生产本发明胶囊剂产品1000粒为例所用的中药原料和辅料及其重量配比为：
三七 714g
赤芍 119g
淀粉 加至300g
其制备方法按本发明胶囊剂的制备方法进行。每粒重0.3g，每克含中药原料2.777g，每日服3次，每次2粒。
以生产本发明颗粒剂产品1000g为例所用的中药原料和辅料及其重量配比为：
三七 285g
赤芍 48g
糊精 加至1000g
其制备工艺按本发明颗粒剂的制备工艺进行。每袋重5g，每克含中药原料0.333g，每日服三次，每次1袋。
为了验证本发明药物对前列腺炎的治疗效果，申请人委托西安尚益康医药研究所采用本发明实施例1配比制备的本发明药物冻干粉针剂[试验时名称为注射用脑必康(冻干)]，由西安尚益康医药研究所委托西安交通大学医学院药学系进行了药效学试验，各种试验情况如下：
1、试验目的
采用整体动物试验及离体动物试验的方法，观察本发明药物对阻断大脑中动脉、阻断大脑双侧椎动脉及颈总动脉缺血-再灌所致脑梗塞动物模型的影响，并观察本发明药物对麻醉犬脑血流量、脑血流阻力等的影响；观察本发明药物对实验性心肌缺血-再灌、对麻醉犬冠脉流量、冠脉血流阻力、心输出量、总外周阻力、动脉血压、左室内压变化等血流动力学的影响，并观察本发明药物对心肌耗氧量、摄氧率的影响；观察本发明药物对血瘀模型血液流变学、体内血栓形成的影响，反映本发明药物的功效与主治，为临床研究提供理论依据。
2、受试药物
试验药物：本发明药物冻干粉针剂，由西安尚益康医药研究所提供，批号041101，规格：220mg/支。
临床用法与用量：静脉滴注，溶于250ml生理盐水或5％葡萄糖注射液中滴注。临床成人每日1次，每次1～2支，即临床成人日用药量为：220mg/支×2支/次×1次/24h÷70kg体重＝6.286mg/kg体重/日≈6.3mg/kg体重/日(人体重按70kg计)。配制：临用根据实验要求临配制成适当浓度。
对比实验药物：血塞通注射液，云南植物药业有限公司生产，批号20050106，规格：2ml/支：100mg/支；丹参注射液，正大青春宝药业有限公司生产，批准文号：国药准字Z33020177，规格10ml/支，批号0406263-0611；参脉注射液，河北神威药业有限公司生产，批准文号：国药准字Z13020886，规格20ml/支。
3、实验试剂
戊巴比妥钠，中国医药(集团)上海化学试剂公司生产，批号：F20021216；红四氮唑(TTC)，中国医药(集团)上海化学试剂公司生产，批号：20030815；角叉菜胶，Sigma公司产品，规格：1g/瓶，批号：LOT 73H0840，临用时用无菌生理盐水配成1％溶液；肝素钠注射液：常州生物化学制药有限公司出品，批号：030324-2；规格：12500u×2ml×10支；垂体后叶素注射液：上海第一生化药业有限公司生产，批号040901-0608，1ml/支，6u/ml。用生理盐水稀释成不同浓度供试验用；生理盐水，Krebs营养液，胶原蛋白，乙醇。
4、实验动物
ICR品系小鼠，由西安交通大学医学实验动物中心提供，合格证号：陕医动证字08-004号；SD品系大鼠，由西安交通大学医学实验动物中心提供，合格证号：陕医动证字08-005号；豚鼠：由西安交通大学医学实验动物中心提供，合格证号：陕医动证字08-015号；草犬，由西安市长安区实验动物养殖场提供，禁食12小时供实验用。
5、实验仪器
SC-3型电动人工呼吸机，上海医疗器械厂生产；RM-6000型多道生理记录仪，日本光电公司生产；MFV-1200型电磁流量计，日本光电公司生产；XD-2型心外膜电极，中国中医研究院西苑医院生产；PowerLab/8Sp型生物数据采集与处理系统，澳大利亚埃德仪器有限公司生产；932型电热烧灼器，上海医疗器械八厂生产；COMPACT3血气分析仪，AVL公司生产；JA-5003型电子天平：上海天平仪器厂生产；OLYMPUS PM-10AD摄影显微镜，日本生产；原子吸收分光光度计，岛津U-135平衡记录仪等。
一、本发明药物对实验性MCAO模型大鼠的影响
SD大鼠，体重220～260g，雌雄各半，共60只，按体重随机分为六组，每组10只，分别为：脑缺血模型对照组(给等容积溶媒生理盐水)、假手术对照组(给溶媒)、脑缺血模型施加阳性药血塞通注射液对照组、脑缺血模型施加本发明药物大剂量组、脑缺血模型施加本发明药物中剂量组、脑缺血模型施加本发明药物小剂量组。各组给药剂量及体积情况见表1-1所示。给药前各组均按文献方法造模，大鼠麻醉后，去右颞入颅，在无菌操作下，于右眦与右耳连线中点处作1.3cm皮肤切口，从鳞额骨附着处经骨膜下右颞肌钝性分离至颧弓处，切除颧弓后，保留鳞骨颧突约0.2cm，切除少许下颌冠突和翼外肌，清晰暴露卵圆孔上方鳞骨隆起部，于鳞骨颧突前0.3mm处，做1.3×4mm骨窗，划破硬脑膜，即清晰暴露大脑中动脉近侧端，以体视显微镜放大20倍，用电刀凝闭从嗅束内侧2mm到大脑下静脉之间大脑主干近侧端，即完成MCAO局灶脑缺血缺血模型操作程序。术后4、8、24h参照表1-2进行行为学评价评分。数据进行组间t检验。
结果见表1-3。
表1-1 本发明药物对实验性MCAO模型大鼠影响试验给药方案
| 组别 | 药物浓度(mg/ml) | 给药体积(ml/kg) | 给药剂量(mg/kg) | 临床倍数(倍) | 给药途径 |
| 模型对照组假手术对照组血塞通组本发明物大剂量组本发明药物中剂量组本发明药物小剂量组 | --6.8810.085.042.52 | 101010101010 | --68.8100.850.425.2 | --161684 | i.vi.vi.vi.vi.vi.v |
表1-2 行为学评价指数
| 症状 | 得分 |
| 1.提鼠尾观察两前肢对称地伸向地面前肢腕屈肘屈曲肩内旋既有腕肘屈曲又有肩内旋 | 01234 |
| 2.将动物置于平地面上分别推双肩向对侧移动，检查阻力双侧阻力对等且有力阻力下降轻度阻力下降中度阻力下降重度 | 0123 |
| 3.将动物双前肢置一金属网上，观察双前肢的张力双前肢肌张力对等且有力张力下降轻度张力下降中度张力下降重度4.动物有不停向一侧转圈 | 01231 |
| 满分 | 11 |
表1-3 本发明药物对MCAO模型大鼠行为学评分的影响(
x±s)
| 组别 | 剂量(mg/kg) | 动物数(只) | 行为学评分 | ||
| 4h | 8h | 24h | |||
| 模型对照组假手术对照组血塞通组本发明大剂量组本发明中剂量组本发明小剂量组 | 10ml/kg10ml/kg68.8100.850.425.2 | 101010101010 | 10.4±0.70.0±0.0**9.3±1.3*9.0±1.8*9.5±1.1*9.6±1.0* | 6.4±1.10.0±0.0**5.0±1.6*4.2±0.9**4.9±0.7**5.3±1.2* | 5.8±1.10.0±0.0**2.3±1.2**1.0±0.9**1.1±1.0**1.5±1.1** |
注：t检验，与模型对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。
模型建立前30分钟、建立后次日及第三天按照表1-1给药(给药前用镊子将大鼠尾部角质层刮掉，使尾静脉浅露，便于注射)，于末次给药后1小时放血处死大鼠，观察大鼠断头张口呼吸时间。取脑，迅速冷冻后切片，切片用红四氮唑(TTC)(取0.067mmol/L磷酸二氢钾溶液13ml与0.067mol/L磷酸氢二钠溶液87ml混合，pH7.6)染色半小时，正常组织经染色后呈红色，梗死组织呈白色，切片照相，并用美国scion corporation公司的scion image beta 4.02进行分析，结果见表1-4。
表1-4 本发明药物对MCAO模型大鼠脑梗塞面积及断头张口呼吸时间的影响(
x±s)
| 组别 | 剂量(mg/kg) | 动物数(只) | 断头张口呼吸时间(s) | 脑梗塞面积(％) |
| 模型对照组假手术对照组血塞通组本发明大剂量组本发明中剂量组本发明小剂量组 | 10ml/kg10ml/kg100100.850.425.2 | 101010101010 | 0.90±1.025.29±1.28**1.69±1.211.99±1.25*1.84±1.221.69±1.02 | 32.10±7.720.0±0.0**23.35±5.66**19.83±4.11**24.12±5.55*30.55±7.32 |
注：t检验，与模型对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。
由表1-3及表1-4结果显示，本发明药物可减轻MCAO模型大鼠行为学表现，与模型组比较，各剂量组均有显著性差异(P＜0.01或P＜0.05)；本发明药物可减轻MCAO模型大鼠脑梗塞面积，与模型对照组比较，100.8mg/kg及50.4mg/kg剂量组均有显著性差异(P＜0.01或P＜0.05)。本发明药物可延长MCAO模型大鼠断头张口呼吸时间，与模型对照组比较，100.8mg/kg剂量组有显著性差异(P＜0.05)。提示本发明药物具有减轻MCAO模型大鼠脑梗塞面积、改善其行为学表现及梗塞后耐缺氧作用。
二、本发明对二动脉阻断后协调运动及四动脉阻断所致脑缺血模型大鼠的影响
SD大鼠，体重280～320g，雄性，共60只，按体重随机分为六组，每组10只，分别为：①脑缺血模型对照组(给等容积溶媒生理盐水)、假手术对照组(给溶媒)、③脑缺血模型施加阳性药血塞通注射液对照组、④脑缺血模型施加本发明药物大剂量组、⑤脑缺血模型施加本发明药物中剂量组、⑥脑缺血模型施加本发明药物小剂量组。各组给药剂量及体积情况见表1-1所示。给药前各组均按文献方法造模，①、③、④、⑤、⑥各组大鼠乌拉坦麻醉，无菌条件下分离两侧颈总动脉，放置手术丝线备用。同时在大鼠背部正中枕骨后第一、二颈椎位置处手术刀切一小口，暴露第一颈椎的横突翼，并找到左、右横突孔，电凝完全阻断双侧椎动脉，缝合伤口。②组动物只是不进行电凝阻断双侧椎动脉，其余所有处理与上述各组一样。实验室室温保持在24～25℃，术中及术后麻醉清醒前可用烤灯维持动物体温在37.0±0.5℃。术后20分钟及术后次日，分别尾静脉注射给药一次，共两次，各组给药剂量及体积见表1-1所示。末次给药后30分钟，将大鼠置于一块长×宽为40cm×30cm的平滑木板上，在4秒至5秒的时间内逐渐抬高一侧木板，使木板与地面角度从0°均匀地转向90°，记录大鼠从木板开始下滑时的角度。每只大鼠测定3次，取3次下滑角度值的平均值作为协调运动指标。测定完毕后，拆除各组大鼠颈部缝合线，用动脉夹夹闭①、③、④、⑤、⑥各组大鼠双侧颈总动脉持续30分钟，开启动脉夹进行脑缺血后再灌流，3小时后断头处死大鼠，迅速将头置于液氮中，15分钟后剥离出全脑，称重并求脑指数。然后将全脑置于2ml Tris-HCl缓冲液中(0℃，pH7.4)匀浆30秒(700转/分)，加入缓冲液至6ml，4℃离心机3000转/分离心30分钟，取上清液，酶法测乳酸、ATP和磷酸肌酸等含量，铜试剂比色法测定游离脂肪酸含量，原子吸收光谱仪测定总Ca2+含量，求每克脑重各生化指标含量。数据进行组间t检验。结果见表2-1～表2-3。
表2-1 本发明药物对大鼠二动脉阻断后协调运动的影响(
x±s)
| 组别 | 剂量(mg/kg) | 动物数(只) | 斜板下滑角度(°) |
| 模型对照组假手术对照组血塞通组本发明药物大剂量组本发明药物中剂量组本发明药物低剂量组 | 10ml/kg10ml/kg68.8100.850.425.2 | 101010101010 | 32.57±2.6966.73±6.60**45.73±8.70**47.83±7.91**35.77±3.89*32.93±4.39 |
注：t检验，与模型对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。
表2-2 本发明药物对四动脉阻断大鼠脑指数及脑组织生化指标的影响(
x±s)
| 组别 | 剂量(mg/kg) | 动物数(只) | 脑指数(mg/100g) | 乳酸(μmol/g) | 游离脂肪酸(μmol/g) |
| 模型对照组假手术对照组血塞通组本发明药物组本发明药物组本发明药物组 | 10ml/kg10ml/kg68.8100.850.425.2 | 101010101010 | 0.715±0.0410.658±0.050*0.691±0.0520.681±0.0330.690±0.0490.701±0.036 | 30.51±2.328.01±0.32**21.15±1.58**20.23±1.98**26.53±3.15**30.25±2.73 | 0.097±0.0200.038±0.007**0.004±0.007**0.039±0.010**0.072±0.021*0.083±0.011 |
注：t检验，与模型对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。
表2-3 本发明药物对四动脉阻断大鼠脑组织生化指标的影响(
x±s)
| 组别 | 剂量(mg/kg) | 动物数(只) | ATP(μmol/g) | 磷酸肌酸(μmol/g) | Ca2+(μg/g) |
| 模型对照组假手术组血塞通组本发明组本发明组本发明组 | 10ml/kg10ml/kg68.8100.850.425.2 | 101010101010 | 0.404±0.0942.825±0.299**1.489±0.412**1.591±0.264**0.616±0.223*0.494±0.153 | 1.111±0.3362.163±0.406**1.683±0.247**1.768±0.177**1.406±0.260*1.172±0.219 | 64.053±3.33340.128±3.581**43.691±3.409**45.840±3.020**55.239±3.516**61.883±4.055 |
注：t检验，与模型对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。
由表2-1至表2-3结果显示，本发明药物可减轻双侧椎动脉阻断脑缺血模型大鼠共济协调运动，与模型组比较，100.8mg/kg剂量组及50.4mg/kg剂量组均有显著性差异(P＜0.01或P＜0.05)；本发明药物对阻断双侧椎动脉后再阻断双侧颈总动脉30分钟后，恢复颈总动脉血流，进行脑缺血后再灌流3小时后，本发明药物各剂量组大鼠脑组织乳酸、游离脂肪酸、Ca2+含量均低于脑缺血模型组，与模型组比较，100.8mg/kg剂量组及50.4mg/kg剂量组均有显著性差异(P＜0.01或P＜0.05)；本发明药物各剂量组ATP和磷酸肌酸含量则高于模型组，与模型组比较，100.8mg/kg剂量组及50.4mg/kg剂量组均有显著性差异(P＜0.01或P＜0.05)；本发明药物各剂量组大鼠脑指数低于模型组，但与模型组比较差异不明显(P＞0.05)。提示本发明药物能够改善不完全脑缺血模型大鼠共济协调运动功能，能够改善完全脑缺血后再灌流大鼠脑组织代谢，但对于脑指数无明显影响。
三、本发明药物对麻醉犬脑血流量的影响
草犬，体重11.5-14.5kg，雄性，30只，按体重随机分成5组，每组6只，分别为：溶媒对照组、血塞通组、本发明药物大剂量组、本发明药物中剂量组、本发明药物小剂量组。各组给药剂量及体积情况见表3-1所示。试验时于犬后腿外隐静脉注射2.5％戊巴比妥钠1.0ml/kg(25mg/kg)麻醉，固定头及四肢于犬手术台上，分离左侧颈总动脉，沿颈总动脉再向胸锁乳突方向分离，找出颈部最下的横突，在这一突处向中线旁开1cm、向下旁开1cm凹陷处，分离出左椎动脉，另行分离出左侧颈内动脉，分别在颈内动脉和椎动脉套上直径适宜的卡式探头，连接于MFV-1200型电磁流量计，测量颈内动脉血流量和椎动脉血流量。在左侧股动脉插管测定收缩压与舒张压，计算平均动脉血压[即为(1/3收缩压+2/3舒张压)]，肢体II导联观察心电图，并记录心率。各指标均同步记录于RM-6000型多道生理记录仪，并输入到PowerLab 8Sp数据采集与处理系统处理。手术完成后按1.0ml/kg的体积iv肝素10mg/kg使犬全身肝素化。
手术结束以后，根据犬在手术中失血情况，补充适量0.9％氯化钠注射液，并等待30分钟，待所观察指标稳定后，记录给药前值。平衡约30分钟，待所观察各项指标稳定后，各组动物按表3-1给药方案给药。分别记录给药前及给药后10、20、30、60、90、120和180分钟各指标值。试验结束后，取出犬脑称重，以颈内动脉血流量与椎动脉血流量之和再除以1/2脑重作为脑血流量，计算每100g脑重的脑血流量和脑血管阻力(平均动脉血压/脑血流量)，并求出各指标变化百分率[(给药后值-给药前值)/给药前值]×100％。数据进行组间t检验。结果见表3-2～表3-9。
表3-1 本发明药物对麻醉犬脑血流量影响试验给药方案
| 组别 | 药物浓度(mg/ml) | 给药体积(ml/kg) | 给药剂量(mg/kg) | 临床倍数(倍) | 给药途径 |
| 溶媒对照组血塞通组本发明药物大剂量组本发明药物中剂量组本发明药物小剂量组 | -3.875.671.890.63 | 1010101010 | -38.756.718.96.3 | -9931 | i.vi.vi.vi.vi.v |
表3-2 本发明药物对麻醉犬脑血流量的影响(
x±s，n＝6)
| 组别 | 剂量(mg/kg) | 给药前脑血流量ml/100g·min | 给药后脑血流量ml/100g·min及其Δ％ | ||
| 10min | 20min | 30min | |||
| 溶媒对组血塞通组本发明大剂量组本发明中剂量组本发明小剂量组 | 10ml/kg38.756.718.96.3 | 375.96±127.19264.90±85.00320.87±73.53339.33±69.06335.93±55.96 | 400.32±132.15+6.61±12.41281.25±96.34+6.03±6.45328.55±76.89+2.52±5.20344.61±60.01+2.45±86.89356.91±59.54+6.42±7.13 | 380.49±125.74+1.62±9.89276.69±89.48+4.64±4.22335.91±63.62+6.16±13.08357.06±63.48+7.17±91.93358.14±75.75+6.16±9.80 | 381.33±132.22+1.16±10.22296.94±96.14+12.52±8.73344.78±61.47+9.20±13.85354.96±65.39+6.36±94.69355.74±66.08+6.16±13.40 |
注：t检验，与溶媒对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01；与给药前比较，+增加，-减少。下同。
表3-3 本发明药物对麻醉犬脑血流量的影响(
x±s，n＝6)
| 组别 | 剂量(mg/kg) | 给药后脑血流量ml/100g·min及其Δ％ | |||
| 60min | 90min | 120min | 180min | ||
| 溶媒对照组血塞通组本发明大剂量组本发明中剂量组本发明小剂量组 | 10ml/kg38.756.718.96.3 | 330.29±116.15-11.92±9.77306.49±96.05+16.48±9.38**363.83±62.52+14.89±9.76**367.31±80.00+9.23±115.85*362.82±53.02+8.87±11.38** | 321.55±102.51-13.02±11.65314.65±106.15+18.51±9.50**383.45±66.14+21.09±10.27**367.34±86.55+8.83±125.32*368.30±70.31+9.65+13.43* | 322.53±114.55-13.66±10.06308.44±117.11+15.10±14.07**392.88±84.16+23.99±17.77**377.18±112.80+10.59±163.34*350.49±67.24+4.37±9.68* | 307.54±107.59-17.72±8.17296.13±106.67+11.95±13.81**381.06±62.05+21.04±16.68**368.00±93.44+8.81±135.31*342.73±76.58+2.11+15.55* |
表3-4 本发明药物对麻醉犬脑血管阻力的影响(
x±s，n＝6，mmHg·100g·min/ml)
| 组别 | 剂量(mg/kg) | 给药前脑血管阻力 | 给药后脑血管阻力及其Δ％ | ||
| 10min | 20min | 30min | |||
| 溶媒组血塞通组本发明大剂量组本发明中剂量组本发明小剂量组 | 10ml/kg38.756.718.96.3 | 0.51±0.230.69±0.260.50±0.100.47±0.100.47±0.08 | 0.46±0.21-8.36±11.200.67±0.26-3.37±4.130.49±0.09-2.41±5.130.47±0.06-0.69±67.040.43±0.08-7.64±10.96 | 0.48±0.18-4.61±10.120.66±0.25-4.30±5.370.48±0.07-3.02±7.310.44±0.07-6.30±73.000.46±0.12-2.09±10.77 | 0.49±0.21-2.99±9.990.61±0.22-10.92±3.570.47±0.05-4.98±9.220.45±0.07-4.26±69.100.46±0.12-1.74±14.91 |
由表3-2至表3-9结果显示，本发明药物各剂量组在给药后60～180分钟内均可增加麻醉犬脑血流量，与模型组比较，本发明药物56.7mg/kg剂量组、18.9mg/kg剂量组及6.3mg/kg剂量组均有显著性差异(P＜0.01或P＜0.05)；本发明药物各剂量组可不同程度地减轻麻醉犬脑血管阻，与模型组比较，本发明药物56.7mg/kg剂量组、18.9mg/kg剂量组及6.3mg/kg剂量组有显著性差异(P＜0.01或P＜0.05)；且有一定的量效关系。以上显著性变化均发生在给药后60～180分钟间。本发明药物各剂量组对麻醉犬心率、平均动脉压均无明显影响，与模型组比较均无显著性差异(P＞0.05)。提示本发明药物能显著降低脑血管阻力、增加脑血流量，而对其心率和平均动脉压无明显影响。
表3-5 本发明药物对麻醉犬脑血管阻力的影响(
x±s，n＝6，mmHg·100g·min/ml)
| 组别 | 剂量mg/kg | 给药后脑血管阻力及其Δ％ | |||
| 60min | 90min | 120min | 180min | ||
| 溶媒组血塞通组本发明大剂量组本发明中剂量组本发明小剂量组 | 10ml/kg38.765.9721.997.33 | 0.56±0.20+12.26±14.080.58±0.19-15.11±4.58**0.44±0.06-11.52±7.40**0.45±0.08-4.94±80.44*0.44±0.07-4.75±12.44 | 0.57±0.17+15.79±16.570.57±0.22-17.31±3.50**0.41±0.06-17.52±7.85**0.45±0.11-4.90±113.140.45±0.12-5.11±12.96* | 0.58±0.19+17.48±17.870.60±0.25-14.38±8.33**0.41±0.08-17.32±11.47**0.46±0.14-3.53±147.340.48±0.09+2.58±8.27 | 0.62±0.21+23.86±15.560.62±0.23-10.27±11.65**0.42±0.06-14.28±13.10**0.45±0.11-4.38±118.83*0.49±0.11+3.75±14.73* |
注：t检验，与溶媒对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01；与给药前比较，±增加，-减少。
表3-6 本发明药物对麻醉犬心率的影响(x±s，n＝6)
| 组别 | 剂量mg/kg | 给药前心率次/min | 给药后心率次/min及其Δ％ | ||
| 10min | 20min | 30min | |||
| 溶媒组血塞通组本发明大剂量组本发明中剂量组本发明小剂量组 | 10ml/kg38.756.718.96.3 | 215.58±37.65175.33±27.08184.00±33.88181.37±29.39193.12±40.25 | 217.60±55.40+0.14±7.90175.75±27.92+3.00±3.57184.05±37.35+0.24±3.25184.22±23.90+2.05±81.32196.67±39.14+2.04±2.19 | 212.02±47.26-2.40±6.27177.90±19.08+4.99±6.05185.97±36.92+0.90±3.39185.30±22.35+2.85±76.04198.63±38.77+3.30±5.61 | 210.47±47.73-3.16±6.35175.13±24.87+2.91±3.95189.55±37.81+2.87±4.90177.98±28.86-1.59±98.20192.03±36.51-0.14±7.67 |
注：t检验，与溶媒对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01；与给药前比较，+增加，-减少。
表3-7 本发明药物对麻醉犬心率的影响(x±s，n＝6)
| 组别 | 剂量mg/kg | 给药后心率次/min及其Δ％ | |||
| 60min | 90min | 120min | 180min | ||
| 溶媒组血塞通组本发明大剂量组本发明中剂量组本发明小剂量组 | 10ml/kg38.756.718.96.3 | 198.47±37.18-7.75±10.59170.85±29.39-0.02±5.05190.47±32.91+3.99±7.57174.15±28.01-3.56±95.32192.18±39.86-0.08±6.76 | 198.20±35.06-7.78±10.24168.48±24.30-1.10±3.72187.35±32.38+2.10±4.60167.77±30.29-7.11±103.08193.62±38.44+0.77±8.06 | 198.83±36.61-7.51±11.37166.88±23.19-1.88±5.88193.08±28.86+5.88±9.71164.85±30.50-8.60±103.80188.27±33.20-1.70±6.89 | 192.38±34.01-10.38±11.22167.83±24.80-1.33±6.21183.52±31.50-0.09±5.47163.60±33.00-9.91±112.30182.50±36.00-4.82±10.83 |
注：t检验，与溶媒对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01；与给药前比较，+增加，-减少。
表3-8 本发明药物对麻醉犬平均动脉压的影响(x±s，n＝6)
| 组别 | 剂量mg/kg | 给药前平均动脉压mmHg | 给药后平均动脉压(mmHg)及其Δ％ | ||
| 10min | 20min | 30min | |||
| 溶媒组血塞通组本发明大剂量组本发明中剂量组本发明小剂量组 | 10ml/kg38.756.718.96.3 | 171.00±17.73164.6±12.87155.57±9.93156.00±13.49155.83±7.97 | 164.90±15.11-3.34±5.38168.07±9.63+2.29±4.28155.30±9.97-0.17±0.64157.52±10.26+1.16±76.07150.58±10.75-3.32±5.93 | 164.02±12.24-3.77±4.94164.57±13.61-0.01±3.82156.37±9.64+0.53±1.32153.18±14.07-1.67±104.25157.30±7.39+1.08±5.44 | 166.15±13.58-2.54±5.76164.25±8.63-0.01±4.79159.80±11.44+2.70±2.33155.85±15.33-0.13±113.61158.22±6.27+1.75±6.61 |
注：t检验，与溶媒对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01；与给药前比较，+增加，-减少。
表3-9 本发明药物对麻醉犬平均动脉压的影响(
x±s，n＝6)
| 组别 | 剂量mg/kg | 给药后平均动脉压(mmHg)及其Δ％ | |||
| 60min | 90min | 120min | 180min | ||
| 溶媒组血塞通组本发明大剂量组本发明中剂量组本发明小剂量组 | 10ml/kg38.756.718.96.3 | 166.88±14.56-2.15±5.62162.30±14.21-1.26±7.45157.52±14.54+1.14±4.22160.27±19.14+2.68±141.89158.22±10.04+1.60±5.67 | 169.47±17.08-0.71±6.32160.97±14.72-2.12±6.87154.78±16.18-0.57±7.15157.47±16.19+0.86±120.02158.33±9.19-1.61±3.20 | 170.67±15.38-0.19±8.31160.62±13.47-2.42±3.35156.95±11.99+0.91±4.96159.73±15.18+2.36±112.54164.07±7.36+5.37±4.12 | 172.30±15.85+1.08±7.55162.98±10.55-0.83±4.24158.78±13.28+1.97±2.46156.43±8.91+0.64±66.02160.52±10.56+3.07±5.89 |
注：t检验，与溶媒对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01；与给药前比较，+增加，-减少。
四、本发明药物对豚鼠离体心脏灌流及垂体后叶素致心肌缺血模型的影响
豚鼠，体重300～400g，雄性，50只，随机分为5组，每组10只，各鼠按Langendoff法制备离体豚鼠心脏，Krebs营养液充氧气，37℃±0.5℃，恒压灌流，调节流速为6～8ml/min，用刻度试管收集右心房流出的灌注液(冠脉流量)，用蛙心夹夹住心尖，穿线经滑轮接换能器，以岛津U-135平衡记录仪描记心肌收缩力。通过紧靠灌流心脏插管的旁侧三通管恒速输注生理盐水或药液。待各项观察指标恢复稳定15分钟后，分别给各药物0.35ml，记录给药2分钟后各项指标，计算冠脉流量变化百分率，然后恒速输注终浓度为1.67×10-2u/ml的垂体后叶素，分别记录给垂体后叶素后0.5、5、10、15分钟各时间点指标。一个离体心脏仅给一种受试药物的一种剂量(浓度)。采用前后差值变化率(％)的t检验，试验动物分组及试验。试验结果见表4-1和表4-2。
1、本发明药物对豚鼠离体心脏冠脉流量及垂体后叶素所致冠脉收缩的影响
结果见表4-1。
由表4-1结果显示，本发明药物各剂量组给药2分钟后均可增加豚鼠离体心脏冠脉流量，与溶媒对照组比较，本发明药物28.16mg/ml剂量组、14.08mg/ml剂量组及7.04mg/ml剂量组均有显著性差异(P＜0.01或P＜0.05)；注射垂体后叶素后，本发明药物组可对抗垂体后叶所致的冠脉流量减少，与溶媒对照组比较，本发明药物28.16mg/ml剂量组、14.08mg/ml剂量组及7.04mg/ml剂量组在不同时间表现出一定的显著性差异(P＜0.01或P＜0.05)；本发明药物28.16mg/ml剂量组与14.08mg/ml剂量组、7.04mg/ml剂量组比较，表现出大剂量改善冠脉流量和对抗垂体后叶素所致冠脉流量减少的作用优于中、小剂量(P＜0.01或P＜0.05)。提示本发明药物能显著增加冠脉流量和对抗垂体后叶素所致冠脉流量减少，且表现出一定的量效关系。
2、本发明药物对离体豚鼠心脏心率、心肌收缩力的影响
试验结果见表4-2。
表4-2 本发明药物对豚鼠离体心脏心率、心肌收缩力的影响(
x±s，n＝10)
| 组别 | 终浓度mg/ml | 心率(次/min) | 心肌收缩力(cm) | ||
| 药前 | 药后 | 药前 | 药后 | ||
| 溶媒对照组丹参注射液组本发明大剂量本发明中剂量本发明小剂量 | 等体积0.96ml/ml28.1614.087.04 | 102.2±14.9107.7±11.3111.1±14.1104.7±14.7112.2±14.9 | 100.9±14.7106.7±12.9110.5±12.1103.5±14.9109.1±14.6 | 2.85±0.753.47±1.013.07±0.782.94±0.973.35±0.69 | 2.95±0.713.37±1.103.27±0.742.99±0.973.31±0.63 |
注：t检验，与溶媒对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。
由表4-2结果显示，本发明药物各剂量组对豚鼠离体心脏心率与心肌收缩力无明显影响，与溶媒对照组比较，均P＞0.05，提示本发明药物对离体正常心脏的基本活动无明显影响。
五、本发明药物对垂体后叶素诱发大鼠心肌缺血的影响
SD大鼠，体重180～220g，雌雄各半，共60只，按体重随机分为5组，每组12只。按表1-1所列给药剂量和体积，每日腹腔注射一次，连续6天，末次给药后1小时，用10％乌拉坦0.5g/kg ip麻醉，背位固定后用多导生理记录仪记录一段正常II导联ECG，然后iv垂体后叶素1u/kg，在给药后15秒、30秒、1分钟、2分钟、3分钟、4分钟、5分钟、10分钟、15分钟、20分钟时，分别记录II导联ECG，并以其中任何一时间的T波或ST段升高0.1mv或下降0.05mV即作为心肌缺血阳性动物数，实验结果用x2检验进行组间显著性差异比较。结果见表5-1。
表5-1 本发明药物对垂体后叶素诱发大鼠急性心肌缺血的影响
| 组别 | 药物剂量(mg/kg/d) | 动物数(只) | 心肌缺血动物数 | |
| 阳性数 | 阴性数 | |||
| 生理盐水组参脉注射液本发明药物组本发明药物组本发明药物组 | -13.7ml/kg/d100.850.425.2 | 1212121212 | 121034 | 011**12**9**8* |
注x2检验，与生理盐水组比较：*P＜0.01 **P＜0.001
由表5-1结果显示，本发明药物各剂量组发肌缺血动物阳性数均少生理盐水对照组，经卡方检验比较，本发明药物100.8mg/kg剂量组、50.4mg/kg剂量组及25.2mg/kg剂量组均有显著性差异(P＜0.01或P＜0.001)，说明其对由垂体后叶素所致的冠状动脉痉挛而引起的急性心肌缺血有明显的对抗作用。
六、本发明药物对麻醉犬心功能的影响
草犬，体重11.5-14.5kg，雄性，30只，按体重随机分成5组，每组6只，分别为：溶媒对照组、血塞通组、本发明药物大剂量组、本发明药物中剂量组、本发明药物小剂量组。各组给药剂量及体积情况见表3-1所示。试验时于犬后腿外隐静脉注射2.5％戊巴比妥钠1.0ml/kg(25mg/kg)麻醉，固定头及四肢于犬手术台上，分离气管，插管，连接呼吸机。于犬左侧第4肋间开胸，以开胸器撑开肋骨，暴露心脏，剪开心包后做心包床。分离冠状动脉左旋支并与主动脉根部，分别套上直径适宜的卡式探头，连接于MFV-1200型电磁流量计，以测量心输出量及冠脉左旋支血流量。经右侧颈总动脉插入左心室内的导管与压力换能器相连，通过载波放大器测定左室内压(LVSP)，同时将左室内压信号经微分器微分后记录左室内压最大上升速率(dp/dtmex)和左室内压最大下降速率(t-dp/dtmex)。分别经右颈外静脉插管至冠状静脉窦采血，左侧股动脉插管采血，用血气分析仪测定冠状静脉窦及动脉血氧含量。此外，左侧股动脉插管接压力换能器测定动脉血压，肢体II导联观察心电图并记录心率。各指标均同步记录于RM-6000型多道生理记录仪(除血氧含量外)，并输入到PowerLab 8Sp数据采集与处理系统处理。手术完成后按1.0ml/kg的体积iv肝素10mg/kg使犬全身肝素化。
平衡约30分钟，待所观察各项指标稳定后，各组动物按表3-1给药方案给药。分别记录给药前及给药后10、20、30、60、90、120、180分钟各指标值。试验结束后，取出犬心脏称重，以1/3心脏重量作为左旋支血流供应区域，计算每100g心肌组织的冠脉血流量，并计算出心肌耗氧量[冠脉血流量×(动脉血氧含量-冠状静脉窦血氧含量)]、氧摄取率[100％×(动脉血氧含量-冠状静脉窦血氧含量)/动脉血氧含量]、冠脉阻力和总外周血管阻力(平均动脉压/血流量)等参数，求出各参数指标的变化百分率Δ％[(给药后值-给药前值)/给药前值]×100％。数据进行组间t检验。
结果见表6-1～表6-12。
由表6-1～表6-13结果显示，本发明药物能增加冠脉血流量，减少冠脉阻力，与对照组比较，差异有显著性(P＜0.05或P＜0.01)，还可增加心输出量，减少总外周阻力，与对照组比较，差异有显著性(P＜0.05或P＜0.01)。本发明药物对对心率、血压(收缩压、舒张压和平均动脉压)、左室内压、左室内压最大上升速率、左室内压最大下降速率、心肌耗氧量与心肌氧摄取率等的影响，与对照组比较，差异无显著性(P＞0.05)。提示本发明药物具有增加冠脉血流量，减少冠脉阻力，增加心输出量和减少总外周阻力的作用。
七、本发明药物对角叉菜胶性小鼠尾血栓形成的影响
昆明种小鼠，体重20～22g，雌雄各半，共50只，按体重随机分为5组，每组10只。按表7-1所列给药剂量和体积，每日给药一次，连续3天，对照组同法注射等体积生理盐水(10ml/kg)；阳性对照组皮下注射肝素钠1000u/kg/l次/间日，给药5次。各组末次给药后1小时，每只鼠皮下注射1％角叉菜胶溶液40mg/kg(体积为4ml/kg)。24小时后观察小鼠尾部血栓形成情况，以尾尖开始出现的暗红色或黑红色部位为血栓形成区，测量各鼠尾部血栓形成长度(mm)，并计算血栓形成率(％)和血栓形成抑制率(％)。数据进行t检验。结果见表7-2。
表7-1 本发明药物影响角叉菜胶性小鼠尾血栓形成试验给药方案
| 组别 | 浓度(mg/ml) | 给药体积(ml/kg) | 给药剂量(mg/kg) | 临床倍数(倍) | 给药途径 |
| 对照组肝素钠注射液组本发明大剂量组本发明中剂量组本发明小剂量组 | -100u12.606.303.15 | 1010101010 | -1000u126.063.031.5 | -2020105 | i.pi.Hi.pi.pi.p |
表7-2 本发明药物对角叉菜胶所致小鼠尾血栓形成的抑制作用(
x±s，n＝10)
| 组别 | 剂量×天数(mg/kg×d) | 鼠数(只) | 鼠尾全长(mm) | 血栓长度(mm) | 血栓形成率(％) | 血栓形成抑制率(％) |
| 对照组肝素钠组本发明大剂量组本发明中剂量组本发明小剂量组 | 0.9％NaCl×31000u/kg×3126.0×363.0×331.5×3 | 1010101010 | 90.7±9.592.5±6.492.6±6.693.1±6.390.1±7.2 | 34.1±9.48.8±3.3**22.2±7.6**25.4±8.6*31.7±5.6 | 37.93±10.429.62±3.91**23.85±7.68**28.00±10.20*35.15±5.02 | -74.1929.7524.347.04 |
注：t检验，与对照组比较*P＜0.05 **P＜0.01。
由表7-2结果显示，本发明药物组血栓长度和血栓形成率减低，与对照组比较，本发明药物126.0mg/kg剂量组和63.0mg/kg剂量组均有显著性差异(P＜0.05或P＜0.01)，提示本发明药物对角叉菜所致小鼠尾血栓形成具有明显的抑制作用。
八、本发明药物对胶原蛋白-肾上腺素诱发小鼠体内血栓形成的影响
昆明种小鼠，体重26～32g，雄性，共50只，按体重随机分为5组，每组10只。按表7-1所列给药剂量和体积(阳性对照药改为血塞通86mg/kg。i.p)，每日给药一次，连续3天，各组末次给药1小时后每只小鼠尾静脉注射胶原蛋白(225μg/只)与肾上腺素(9μg/只)的混合诱导剂，注射后即观察15分钟内小鼠偏瘫的未恢复数，计算药物对小鼠脑血栓的保护率，数据进行X2检验。试验结果见表8。
表8 本发明药物对胶原蛋白-肾上腺素致小鼠体内血栓形成的影响(
x±s，n＝10)
| 组别 | 剂量(mg/kg) | 鼠数(只) | 15min内恢复数(只) | 恢复率(％) |
| 对照组血塞通组本发明大剂量组本发明中剂量组本发明小剂量组 | 0.9％NaCl125.0126.063.031.5 | 1010101010 | 05874 | 050**80**70**40 |
注：X2检验，各给药组与对照组比较*P＜0.05 **P＜0.01。
由表8结果显示，本发明药物组15min内小鼠偏瘫的恢复率增高，与对照组比较，本发明药物126.0mg/kg剂量组和63.0mg/kg剂量组均有显著性差异(P＜0.01)，提示本发明药物对胶原蛋白-肾上腺素致小鼠体内血栓形成具有明显的保护作用。
九、本发明药物对血瘀模型大鼠血液流变性影响试验
SD大鼠，体重220～260g，雌雄各半，共60只，按体重随机分为六组，每组10只，分别为：正常对照组(给溶媒)、血瘀模型对照组(给溶媒)、血瘀模型施加阳性药丹参注射液对照组、瘀血模型施加本发明药物大剂量组、瘀血模型施加本发明药物中剂量组、瘀血模型施加本发明药物小剂量组。给药前各组均按文献方法造模，按表9-1所示药物和剂量注射给药，1次/日，连续7天。末次给药后1小时，除正常对照组外，其余各组动物均皮下注射10μg/ml盐酸肾上腺素0.08ml/100g体重，2小时后将大鼠浸入深10cm 4℃冰水中5分钟。2小时后再同上法注射盐酸肾上腺素。实验当日禁食不禁水，次晨股动脉取血，80u/ml肝素抗凝，测定血液流变学各指标。数据进行组间t检验。
结果见表9-2。
表9-1 本发明药物改善血瘀模型大鼠血液流变性试验给药方案
| 组别 | 药物浓度(mg/ml) | 给药体积(ml/kg) | 给药剂量(mg/kg) | 临床倍数(倍) | 给药途径 |
| 模型对照组丹参注射液组本发明大剂量组本发明中剂量组本发明小剂量组 | -1.37ml/ml10.085.042.52 | 1010101010 | -13.7ml/kg100.850.425.2 | -161684 | i.vi.vi.vi.vi.v |
由表9-2结果显示，本发明药物组可降低血瘀模型大鼠纤维蛋白原、血浆粘度、红细胞聚集指数、全血粘度，与模型组比较，本发明药物100.8mg/kg剂量组、50.4mg/kg剂量组及25.2mg/kg剂量组均有显著性差异(P＜0.01或P＜0.05)。提示本发明药物能够改善血瘀模型大鼠血液流变性。
试验结论：本发明药物可减轻MCAO模型大鼠行为学表现、减小MCAO模型大鼠脑梗塞面积、延长MCAO模型大鼠断头张口呼吸时间。本发明药物可减轻双侧椎动脉阻断脑缺血模型大鼠共济协调运动症状，对阻断双侧椎动脉及双侧颈总动脉，并恢复颈总动脉血流进行脑缺血再灌流3小时后，本发明药物各剂量组大鼠脑组织乳酸、游离脂肪酸、Ca2+含量降低、ATP和磷酸肌酸含量升高、大鼠脑指数降低。本发明药物可增加麻醉犬脑血流量、减小脑血管阻力、但对心率、平均动脉压均无明显影响。本发明药物可增加豚鼠离体心脏冠脉流量，可对抗垂体后叶素所致冠脉流量减少，且表现出一定的量效关系。本发明药物对由垂体后叶素所致的冠状动脉痉挛而引起的急性心肌缺血有明显的对抗作用。本发明药物对犬心功能可减少冠脉阻力，增加冠脉血流量，减少总外周阻力，增加心输出量，从而改善心肌血氧供给。本发明药物可减低角叉菜胶所致小鼠尾血栓形成试验的血栓长度和血栓形成率。本发明药物对胶原蛋白-肾上腺素致小鼠体内血栓形成试验中，15分钟内小鼠偏瘫的恢复率增高。本发明药物组可降低血瘀模型大鼠纤维蛋白原、血浆粘度、红细胞聚集指数、全血粘度。以上实验结果提示本发明药物具有治疗脑梗塞及冠心病心绞痛的作用。
本发明的功能主治：活血化瘀，通脉止痛。
本发明主治：脑梗塞和冠心病心绞痛。
本发明的规格：本发明药物冻干粉针剂每支重220mg，每克含中药原料11.364g；本发明药物片剂每片重0.4g，每克含中药原料2.083g；本发明药物胶囊剂每粒重0.3g，每克含中药原料2.777g；本发明药物颗粒剂每袋重5g，每克含中药原料0.3333g。
本发明的用法用量：本发明药物冻干粉针剂静脉滴注，溶于250ml生理盐水或5％葡萄糖注射液中滴注，临床成人每日1次，每次1～2支；本发明口服药物，每日服3次，每次口服片剂2片或服胶囊剂2粒或颗粒剂1袋。
本发明的储藏：密封阴凉干燥处储藏。
本发明的有效期：两年。
表4-1 本发明药物对豚鼠离体心脏冠脉流量及对垂体后叶素致冠脉收缩的影响(
x±s，n＝10)
| 组别 | 终浓度mg/ml | 药前ml/min | 给受试药后2min变化率(％) | 给垂体后叶素的变化率(％) | |||
| 0.5min | 5min | 10min | 15min | ||||
| 溶媒对照组丹参注射液组本发明药物高剂量组本发明药物中剂量组本发明药物低剂量组 | 等体积0.96ml/ml28.1614.087.04 | 7.35±0.857.81±0.817.05±0.907.58±1.197.54±0.53 | +0.50±2.66+4.55±2.78**+8.00±2.17**+6.07±2.30**+4.73±5.39* | -42.88±8.01-31.78±6.03**-23.28±3.30**-29.88±8.01**#-35.17±5.72*## | -31.95±9.16-21.16±6.38**-21.31±4.09**-26.82±8.96-29.75±6.51## | -27.16±10.10-15.06±6.42**-18.20±4.81*-23.79±9.03-27.75±6.85## | -17.63±7.79-9.62±5.78*-9.38±5.30*-15.49±6.62#-21.31±5.57## |
注：t检验，与溶媒对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01；t检验，本发明药物中、小剂量与高剂量组比较，#P＜0.05，##P＜0.01；冠脉流量变化百分率，+增加，-减少。
表6-1 本发明药物对麻醉犬心率的影响(
x±s，n＝6)
| 组别 | 剂量(mg/kg) | 给药前心率(次/min) | 给药后心率(次/min)及其变化率(％) | ||||||
| 10min | 20min | 30min | 60min | 90min | 120min | 180min | |||
| 溶媒对照组血塞通组本发明大剂量组本发明中剂量组本发明小剂量组 | -38.756.718.96.3 | 156.82±27.16162.43±24.65155.12±31.76175.42±21.82168.85±27.88 | 152.48±27.25-2.74±3.00162.00±24.92-0.28±1.55156.38±35.35+0.60±5.87175.45±21.72+0.07±99.55169.15±25.85+0.38±3.07 | 151.87±27.92-3.15±4.80163.30±33.70+0.02±6.57157.38±35.61+1.24±5.81175.00±20.59-0.11±94.35165.87±23.55-1.28±6.65 | 151.57±27.46-3.30±4.04167.63±52.61+2.05±18.42151.17±38.05-2.94±9.65175.55±19.01+0.37±87.13165.87±26.92-1.34±10.01 | 148.77±24.12-4.83±4.95152.40±23.93-6.11±4.59146.62±34.19-5.57±8.18166.92±16.93-4.47±77.60160.00±24.12-4.60±10.19 | 148.82±25.38-4.82±6.64148.85±23.71-8.33±4.05149.30±37.81-4.15±8.79157.65±14.62-9.67±66.99151.85±14.85-8.98±9.19 | 144.38±25.74-7.58±8.39145.60±18.73-9.94±5.51150.67±40.30-3.43±10.23147.85±20.96-15.73±96.04150.10±10.91-9.73±10.45 | 147.82±22.07-5.22±6.57138.35±15.20-13.79±11.58138.45±27.80-10.15±8.72150.94±12.43-13.37±56.98146.95±9.20-11.44±11.73 |
注：t检验，与溶媒对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01；与给药前比较，+增加，-减少。
表6-2 本发明药物对麻醉犬收缩压的影响(
x±s，n＝6)
| 组别 | 剂量(mg/kg) | 给药前收缩压(mmHg) | 给药后收缩压(mmHg)及其变化率(％) | ||||||
| 10min | 20min | 30min | 60min | 90min | 120min | 180min | |||
| 溶媒对照组血塞通组本发明大剂量组本发明中剂量组本发明小剂量组 | -38.756.718.96.3 | 153.70±31.58138.85±25.29132.77±35.16143.88±18.74155.08±18.92 | 157.58±31.16+2.72±3.05136.98±22.56-1.11±3.28136.22±30.04+3.35±5.50146.45±16.16+2.04±86.27160.85±17.13+4.00±5.86 | 156.82±29.78+2.47±4.50142.42±26.42+2.55±6.25131.40±21.26-0.90±10.66147.43±18.66+2.61±99.57161.00±16.52+4.05±3.48 | 159.60±26.15+4.77±5.57141.42±28.07+1.61±3.06131.92±19.75-2.33±17.93148.32±12.83+3.70±68.48160.83±18.05+4.00±7.30 | 156.48±23.47+3.17±8.95135.40±25.72-1.74±12.95135.68±24.64+4.24±14.50147.83±7.09+3.87±37.82158.35±23.87+1.99±7.16 | 156.40±24.99+2.93±8.30138.20±31.08-0.02±14.39142.12±25.67+9.00±13.14153.12±12.63+8.56±67.42160.03±30.00+2.62±9.09 | 150.08±22.34-0.99±9.01140.98±36.22+2.07±18.63141.32±23.29+8.75±14.33163.98±17.47+15.45±93.24165.90±31.18+6.43±10.54 | 145.37±21.63-3.73±12.67146.25±34.95+7.01±25.11147.33±24.31+13.43±15.51170.28±25.81+20.26±137.75162.37±22.27+4.63±4.97 |
注：t检验，与溶媒对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01；与给药前比较，+增加，-减少。
表6-3 本发明药物对麻醉犬舒张压的影响(
x±s，n＝6)
| 组别 | 剂量(mg/kg) | 给药前舒张压(mmHg) | 给药后舒张压(mmHg)及其变化率(％) | ||||||
| 10min | 20min | 30min | 60min | 90min | 120min | 180min | |||
| 溶媒对照组血塞通组本发明大剂量组本发明中剂量组本发明小剂量组 | -38.756.718.96.3 | 98.49±21.0386.34±17.3483.57±23.52103.42±16.57108.84±15.55 | 99.54±19.88+1.45±3.6783.69±14.74-2.70±4.9982.29±15.48-0.26±9.87102.95±15.32-0.23±92.49109.47±12.67+1.20±8.89 | 99.29±19.34+1.42±5.9286.31±16.64-0.20±8.7380.77±7.28-1.22±20.07103.04±15.72-0.04±94.92109.85±13.80+1.27±5.76 | 101.30±17.30+3.90±6.1286.10±17.25-0.20±4.1982.14±13.04-4.39±32.84103.43±17.39+0.32±104.96110.42±13.36+1.90±6.91 | 101.08±16.10+4.04±8.7981.69±23.41-4.44±23.0582.51±13.81-4.00±30.27100.99±19.60-2.17±118.33108.19±18.49-0.59±8.77 | 100.35±16.58+3.16±8.1683.00±25.22-2.66±25.9380.42±17.16-0.45±23.38106.08±27.04+2.93±163.22107.69±25.15-1.85±12.91 | 97.10±15.14-0.08±9.6885.39±32.58-0.01±33.0680.43±16.41-0.54±22.25116.45±31.71+12.29±191.44110.56±27.33+0.46±13.19 | 93.21±14.41-3.37±14.3690.34±30.14+7.26±37.7485.33±14.37-6.45±25.37123.49±45.98+19.10±277.59106.07±19.00-2.88±5.44 |
注：t检验，与溶媒对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01；与给药前比较，+增加，-减少。
表6-4 本发明药物对麻醉犬平均动脉压的影响(
x±s，n＝6)
| 组别 | 剂量(mg/kg) | 给药前平均动脉压(mm1Hg) | 给药后平均 | 动脉压(mmHg)及其变化率(％) | |||||
| 10min | 20min | 30min | 60min | 90min | 120min | 180min | |||
| 溶媒对照组血塞通组本发明大剂量组本发明中剂量组本发明小剂量组 | -38.756.718.96.3 | 115.21±22.15103.83±19.9399.87±27.30111.70±11.99124.25±16.27 | 116.64±20.80+1.50±2.67101.46±17.27-1.97±4.20100.26±20.03+1.72±7.96112.77±8.51+1.26±70.98126.58±14.04+2.29±7.17 | 116.30±20.61+1.31±4.48105.02±19.75+1.26±7.5497.64±10.59-1.13±15.59113.65±12.15+1.92±101.33126.90±14.62+2.35±3.35 | 118.91±17.67+4.04±5.43104.54±20.68+0.62±3.2398.73±13.45-3.47±25.54113.62±7.42+2.30±61.92127.25±14.78+2.72±6.15 | 117.72±15.23+3.37±7.8099.59±23.68-3.19±18.40100.24±15.92+4.09±22.97112.65±5.81-1.86±48.47124.91±20.20+0.43±7.74 | 116.70±16.77+2.25±6.67101.40±26.48-1.45±20.49101.01±18.41+3.88±18.61117.17±13.32+6.76±111.11125.15±26.72+0.01±11.23 | 113.11±15.80-0.74±8.20103.92±33.21+0.96±26.35100.73±17.49+3.71±18.39126.85±14.14+15.12±117.90128.98±28.58+2.89±11.76 | 108.76±15.05-4.18±11.87108.98±31.32+7.18±31.87106.00±16.24+9.63±20.75128.12±24.51+17.06±204.47124.82±20.08+0.19±4.51 |
注：t检验，与溶媒对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01；与给药前比较，+增加，-减少。
表6-5 本发明药物对麻醉犬冠脉血流量的影响(
x±s，n＝6)
| 组别 | 剂量(mg/kg) | 给药前冠脉血流量(ml/100gmin) | 给药后冠脉血流量(ml/100g·min)及其变化率(％) | ||||||
| 10min | 20min | 30min | 60min | 90min | 120min | 180min | |||
| 溶媒对照组血塞通组本发明大剂量组本发明中剂量组本发明小剂量组 | -b38.756.718.96.3 | 170.86±97.21114.11±50.62141.46±34.94182.60±55.32119.21±29.62 | 175.47±96.71+3.75±5.55139.17±80.52+17.00±14.46158.94±32.50+13.37±7.68*200.76±57.82+10.46±104.52127.47±33.74+6.54±5.89 | 178.38±88.08+9.40±19.71145.80±86.98+21.60±17.48159.00±46.70+12.52±20.88207.48±68.60+13.03±124.01136.68±48.19+11.50±17.89 | 180.35±92.49+9.25±15.89148.33±83.22+25.44±28.43167.81±55.72+18.26±25.66206.97±63.08+13.46±114.03147.26±60.46+18.70±27.47 | 167.96±82.76-4.86±30.50139.03±69.92+19.36±10.34185.36±64.70+29.26±25.39205.14±57.62+13.11±104.16138.57±44.48+16.10±21.63 | 160.91±89.09-2.61±21.19134.39±55.07+18.87±7.54*189.95±67.32+32.30±25.72*199.33±44.60+14.44±80.61136.64±25.26+18.03±23.86 | 150.77±95.72-12.93±18.78133.87±52.68+19.43±18.71*204.46±70.99+43.35±31.34**223.06±63.38+23.91±114.57*135.42±35.03+16.82±33.51 | 152.54±82.56-7.93±21.40131.38±49.69+18.60±23.71192.66±68.76+34.05±27.30*227.32±48.12+29.19±86.99*146.49±41.45+25.21±29.09* |
注：t检验，与溶媒对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01；与给药前比较，+增加，-减少。
表6-6 本发明药物对麻醉犬冠脉阻力的影响(
x±s，n＝6)
| 组别 | 剂量(mg/kg) | 给药前冠脉阻力mmHg·100g·min/m1 | 给药后冠脉阻力(mmHg·100g·min/ml)及其变化率(％) | ||||||
| 10min | 20min | 30min | 60min | 90min | 120min | 180min | |||
| 溶媒对照组血塞通组本发明大剂量组本发明中剂量组本发明小剂量组 | -38.756.718.96.3 | 0.86±0.491.03±0.400.72±0.180.64±0.121.12±0.40 | 0.85±0.46-1.54±4.420.88±0.37-15.36±8.93**0.65±0.17-10.19±5.94*0.59±0.12-8.15±4.93*1.08±0.41-3.70±8.85 | 0.78±0.37-4.64±16.080.89±0.40-15.85±8.460.67±0.22-8.96±14.730.58±0.14-9.63±6.671.11±0.64-5.66±19.37 | 0.80±0.37-2.96±14.070.87±0.41-16.73±16.370.64±0.19-12.73±9.700.58±0.14-9.72±7.491.09±0.69-8.91±24.24 | 0.84±0.36-5.31±28.710.83±0.42-21.66±18.080.59±0.20-18.70±13.950.59±0.18-9.49±11.801.01±0.43-9.81±23.88 | 0.89±0.41+9.82±24.310.85±0.41-18.43±17.96*0.60±0.26-19.30±20.47*0.54±0.07-14.96±11.83*0.91±0.29-16.94±15.81* | 1.05±0.65+19.56±30.440.85±0.39-17.37±24.30*0.55±0.22-25.89±16.41**0.57±0.19-13.02±16.06*1.05±0.45-6.03±27.53 | 0.91±0.51+8.59±25.210.86±0.39-15.45±28.540.59±0.22-20.22±15.44*0.61±0.27-7.55±26.210.93±0.34-16.38±19.09 |
注；t检验，与溶媒对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01；与给药前比较，+增加，-减少。
表6-7 本发明药物对麻醉犬心输出量的影响(
x±s，n＝6)
| 组别 | 剂量(mg/kg) | 给药前心输出量(L/min) | 给药后心输出量(L/min)及其变化率(％) | ||||||
| 10min | 20min | 30min | 60min | 90min | 120min | 180min | |||
| 溶媒对照组血塞通组本发明大剂量组本发明中剂量组本发明小剂量组 | -38.756.718.96.3 | 1483.17±507.811726.59±668.761231.68±501.361849.69±444.021451.19±601.97 | 1444.04±436.20-1.06±10.161762.80±589.22+4.02±10.671339.94±559.38+8.72±5.201907.16±504.32+2.68±3.811504.51±707.72+2.57±6.75 | 1463.28±422.78-0.81±12.451917.57±936.33+9.05±14.411348.02±542.66+9.96±7.491895.00±560.16+1.60±7.601509.57±744.85+4.95±17.24 | 1456.63±464.81-0.65±12.591948.80±1293.9+7.62±29.631346.81±579.73+9.23±9.181804.55±526.05-3.22±7.701573.33±669.77+14.53±35.12 | 1297.52±390.63-10.78±16.301652.60±818.12-5.78±14.021392.41±453.94+15.47±12.94*1824.84±524.93-1.32±17.871541.09±551.01+12.18±26.03 | 1309.84±368.57-9.15±14.101660.48±901.23-7.01±16581366.06±396.51+13.92±11.18*1570.16±355.21+14.15±13.111483.19±547.69+9.01±31.67 | 1200.93±479.52-19.37±10.931487.15±844.05-16.88±15.841374.75±431.75+13.91±8.08**1572.04±415.79+14.87±13.121426.93±483.18-6.00±31.89 | 1151.46±453.9-23.38±5.261357.48±654.62-23.16±8.541303.38±319.34+10.17±18.18**1473.82±396.56-19.09±19.281364.49±636.30-602±18.11* |
注：t检验，与溶媒对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01；与给药前比较，+增加，-减少。
表6-8 本发明药物对麻醉犬总外周阻力的影响(
x±s，n＝6)
| 组别 | 剂量(mg/kg) | 给药前外周阻力(mmHg·s/L) | 给药后总外周阻力(mmHg·s/L)及其变化率(％) | ||||||
| 10min | 20min | 30min | 60min | 90min | 120min | 180min | |||
| 溶媒对照组血塞通组本发明大剂量组本发明中剂量组本发明小剂量组 | -38.756.718.96.3 | 5176.58±2045.524079.77±1774.295433.18±2627.373718.77±519.606092.99±3111.88 | 5276.40±1895.06+3.93±10.433836.23±1570.14-5.09±8.774951.77±1902.86-6.23±8.993694.96±719.76-1.19±6.996086.10±2897.79-0.19±10.69 | 5139.51±1648.56-2.28±13.183862.88±1764.57-5.85±13.794578.23±1211.65-9.78±16.793785.96±852.57+1.06±12.775879.90±2228.68-0.28±16.36 | 5383.46±1964.50+6.34±14.394003.47±1850.36-1.88±20.494454.47±1278.68-12.57±16.994012.97±1053.29+6.65±15.835459.04±1861.65-5.30±20.89 | 6082.66±2680.76+18.95±20.204278.68±2069.49+4.03±24.334447.73±1441.48-13.33±15.57*4047.30±1488.60+8.09±35.115406.86±2067.73-7.73±16.01* | 5740.13±1678.56+15.65±19.374441.34±2255.43+6.96±22.264684.83±1424.85+7.57±21.484764.44±1583.66+27.41±37.095720.73±2615.48-2.20±29.49 | 6480.72±2710.16+25.36±18.914962.51±2148.46+25.10±41.084678.36±1486.02+8.46±17.98**5219.72±1836.66+39.76±44.175989.45±2540.91-4.24±33.11 | 6573.90±2870.94+26.31±18.375588.82±2415.00+40.45±43.355160.71±1687.29-2.00±26.825845.45±2975.16+57.73±82.136815.17±3747.39+10.70±26.39 |
注：t检验，与溶媒对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01；与给药前比较，+增加，-减少。
表6-9 本发明药物对麻醉犬LVSP的影响(
x±s，n＝6)
| 组别 | 剂量(mg/kg) | 给药前LVSP(mmHg) | 给药后LVSP(mmHg)及其变化率(％) | ||||||
| 10min | 20min | 30min | 60min | 90min | 120min | 180min | |||
| 溶媒对照组血塞通组本发明大剂量组本发明中剂量组本发明小剂量组 | -38.756.718.96.3 | 130.34±28.94135.57±24.12115.97±24.90133.08±8.77139.68±21.78 | 133.06±28.48+2.32±3.86133.88±26.25-1.44±2.69118.88±21.73+3.06±5.11134.50±8.76+1.08±99.91142.48±18.12+2.44±5.07 | 132.25±27.93+1.91±5.29135.94±29.27+0.20±4.48120.81±24.88+4.33±3.65135.40±9.72+1.78±110.85142.02±18.86+1.96±2.37 | 134.96±26.15+4.38±6.15130.61±17.70-2.99±6.77112.35±21.46-1.95±14.50134.45±7.07+1.14±80.56140.65±20.83+0.96±7.46 | 131.26±22.83+2.13±9.75130.32±25.56-3.45±11.05119.63±20.76+4.43±14.82134.13±7.26+0.95±82.82137.40±24.96-1.69±7.87 | 129.93±22.28-1.04±8.95127.93±19.12-4.49±12.85125.35±20.21+9.67±15.70136.17±14.48+2.72±165.05137.80±27.69-1.68±8.35 | 119.42±18.12-6.19±14.02134.08±26.53-0.34±19.89126.33±20.13+10.63±16.52140.52±14.55+5.90±165.90141.40±29.57+0.66±7.38 | 113.19±17.20-10.34±18.12133.70±21.98-0.32±14.05130.80±20.07+15.19±21.62135.75±21.42+2.18±244.15136.22±21.98-2.43±4.84 |
注：t检验，与溶媒对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01；与给药前比较，+增加，-减少。
表6-10 本发明药物对麻醉犬dp/dtmax的影响(
x±s，n＝6)
| 组别 | 剂量(mg/kg) | 给药前dp/dtmax(mmHg/s) | 给药后dp/dtmax(mmHg/s)及其变化率(％) | ||||||
| 10min | 20min | 30min | 60min | 90min | 120min | 180min | |||
| 溶媒对照组血塞通组本发明大剂量组本发明中剂星组本发明小剂量组 | -38.756.718.96.3 | 3396.83±1081.033098.33±758.113099.33±840.024067.17±841.963464.50±891.89 | 3256.67±771.99-2.15±7.503272.83±1062.60+4.23±9.243237.50±814.66+5.41±8.084082.50±985.94+0.36±117.103566.67±794.29+4.03±8.59 | 3213.67±850.04-3.83±7.283295.33±1033.6+5.09±8.573256.00±843.30+6.50±13.564102.83±1212.12+0.86±143.963562.83±842.03+3.86±12.20 | 3297.67±857.25-1.04±9.033152.00±738.56+2.37±10.583233.33±740.36+7.76±27.094231.50±1031.02+4.77±122.453377.33±1103.27-3.37±15.48 | 3155.50±1005.48-5.71±13.143117.00±755.87+0.76±5.173505.17±1047.51+18.16±42.543967.83±1088.82-2.58±129.323085.83±928.75-11.07±11.01 | 2863.17±460.57-11.85±16.163084.83±872.03-0.71±7.983379.67±1076.05+10.97±24.643587.17±771.79-11.24±91.672939.17±435.00-12.68±13.64 | 2826.17±403.45-11.94±20.022808.67±588.98-8.42±7.483478.50±989.33+16.99±36.243412.33±953.57-16.04±113.262926.83±536.74-12.35±19.48 | 2466.67±433.32-22.75±22.532551.17±387.10-14.72±18.473533.83±1224.73+18.95±42.773288.50±839.35-18.62±99.692744.33±511.25-17.17±22.55 |
注：t检验，与溶媒对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01；与给药前比较，+增加，-减少。
表6-11 本发明药物对麻醉犬t-dp/dtmax的影响(
x±s，n＝6)
| 组别 | 剂量(mg/kg) | 给药前t-dp/dtmax(mmHg/s) | 给药后t-dp/dtmax(mmHg/s)及其变化率(％) | ||||||
| 10min | 20min | 30min | 60min | 90min | 120min | 180min | |||
| 溶媒对照组血塞通组本发明大剂量组本发明中剂量组本发明小剂量组 | -38.756.718.96.3 | 3370.17±1743.712339.00±496.802161.50±811.762645.67±412.192849.00±531.39 | 3483.83±1731.47+4.52±6.682282.17±492.16-2.43±4.312263.17±793.34+5.54±7.702578.83±405.28-2.44±98.322869.17±396.84+1.75±8.86 | 3404.67±1717.57+2.21±6.982343.00±528.74+0.29±9.712141.17±856.20+1.46±11.232448.33±532.73-7.52±129.252703.83±607.17-4.98±12.84 | 3367.17±1627.61-2.50±8.932345.83±699.04+0.43±15.271964.33±843.10-10.18±13.672482.17±485.36-6.49±117.752645.17±658.39-7.38±13.01 | 3230.17±1538.75-0.23±14.081985.08±892.59-16.86±25.821996.50±846.77-7.92±18.522299.17±600.54-14.08±145.702566.50±675.03-10.62±10.08 | 2903.33±1022.91-5.98±21.382064.95±964.29-12.96±31.461965.83±861.19-9.60±19.312359.83±556.95-11.10±135.122458.83±556.72-14.09±7.84 | 2702.17±877.33-10.13±25.672289.62±1029.56-0.71±45.152025.50±731.48-4.72±20.432561.50±560.11-1.05±135.892656.33±927.23-8.55±17.04 | 2545.50±765.92-13.86±28.832279.83±549.33-1.56±35.471991.17±745.69-4.76±34.242381.50±308.69-8.41±74.892311.83±539.15-18.78±9.91 |
注：t检验，与溶媒对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01；与给药前比较，+增加，-减少。
表6-12 本发明药物对麻醉犬心肌耗氧量的影响(
x±s，n＝6)
| 组别 | 剂量(mg/kg) | 给药前耗氧量(ml/min·100g) | 给药后耗氧量(ml/min·100g)及其变化率(％) | ||||||
| 10min | 20min | 30min | 60min | 90min | 120min | 180min | |||
| 溶媒对照组血塞通组本发明大剂量组本发明中剂量组本发明小剂量组 | -38.756.718.96.3 | 6.48±4.713.60±0.976.98±2.964.61±2.045.59±2.24 | 6.34±4.24-10.22±33.624.19±1.38+15.59±17.757.92±3.23+13.64±12.174.92±2.31+6.20±11.045.33±1.38-0.73±13.97 | 7.18±3.85+39.90±66.994.87±1.35+36.09±17.468.04±2.65+19.34±15.855.97±1.67+63.79±102.675.32±2.04-6.18±41.95 | 7.44±4.54+36.21±52.885.31±1.61+50.86±36.958.55±3.16+26.66±24.055.26±1.19+38.03±66.564.88±1.48-2.71±36.23 | 7.37±4.13+54.17±105.05.86±1.45+69.10±44.328.96±3.31+35.95±36.525.49±1.86+46.87±78.526.06±2.16+28.01±64.23 | 7.63±3.90+57.94±89.775.94±2.13+66.20±40.2510.29±4.06+56.46±48.687.97±2.17+119.06±151.788.45±1.81+66.17±61.33 | 7.39±3.33+44.82±60.947.75±2.22+118.58±39.86*11.22±3.72+80.40±75.449.59±1.27+151.85±130.729.80±2.07+92.04±67.67 | 7.67±3.12+54.56±70.476.87±2.19+94.90±50.059.23±2.99+45.08±53.888.79±4.29+135.48±158.369.19±2.65+72.84±38.61 |
注：t检验，与溶媒对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01；与给药前比较，+增加，-减少。
表6-13 本发明药物对麻醉犬心肌氧摄取率的影响(
x±s，n＝6)
| 组别 | 剂量(mg/kg) | 给药前氧摄取率(％) | 给药后氧摄取率(％)及其变化率(％) | ||||||
| 10min | 20min | 30min | 60min | 90min | 120min | 180min | |||
| 溶媒对照组血塞通组本发明大剂量组本发明中剂量组本发明小剂量组 | -38.756.718.96.3 | 19.31±7.7129.83±8.2626.57±7.8014.36±4.0826.32±8.20 | 19.03±6.32-5.58±26.6128.89±8.05-13.65±31.8126.67±7.90+0.44±8.7913.80±4.50-4.81±6.4524.14±6.28-6.33+10.57 | 22.68±9.85+25.03±42.4443.15±9.45+23.28±39.5828.24±7.30+7.75±13.3518.35±7.73+43.03±84.5824.28±10.94-2.03±37.63 | 23.15±9.94+25.33±37.1642.28±9.31+27.99±31.6028.01±6.54+7.77±16.3216.34±7.39+23.02±62.4421.58±10.32-13.83±34.06 | 25.88±14.48+39.64±58.4641.34±11.26+225.30±448.4423.81±13.47-9.20±48.8818.21±10.88+36.05±81.5426.51±12.83+7.98±46.65 | 28.52±12.89+62.04±70.8728.85±15.88-73.51±60.2026.42±15.11-2.37±58.0624.74±10.38+103.60±143.8036.13±11.14-41.57±31.48 | 30.22±13.68+74.22±74.9847.46±18.02+109.21±57.4627.74±14.72+9.08±62.0627.73±11.33+116.12±120.6542.73±11.29+69.17±36.80 | 30.34±13.05+72.27±67.6842.07±17.66+80.25±56.4925.71±14.55-0.44±59.2123.72±12.76+86.44±116.1836.85±9.41+43.50±17.67 |
注：t检验，与溶媒对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01；与给药前比较，+增加，-减少。
表9-2 本发明药物对血瘀模型大鼠血液流变学影响(
x±s，n＝10)
| 组别 | 剂量mg/kg | 红细胞压积％ | 纤维蛋白原g/L | 血浆粘度mPa·S | 红细胞聚集指数Lb | 全血粘度(mPa·S) | |
| 200 1/S | 1 1/S | ||||||
| 正常对照组模型对照组丹参注射液组本发明药物大剂量组本发明药物中剂量组本发明药物小剂量组 | 10ml/kg10ml/kg13.7ml/kg25.212.66.3 | 46.3±5.7048.9±8.0349.5±6.2947.0±6.8348.3±6.2250.3±7.06 | 3.03±0.68*3.83±0.783.13±0.59*3.16±0.59*3.36±0.473.59±0.36 | 1.55±0.17**1.75±0.111.61±0.17*1.59±0.19*1.60±0.17*1.65±0.14 | 5.73±1.46**7.99±1.426.27±1.60*5.97±1.34**6.45±1.75*6.64±1.75 | 4.09±0.71*5.47±1.434.37±0.57*4.20±0.60*4.31±0.98*4.10±0.70* | 23.82±9.00*34.70±9.6425.33±9.72*25.58±7.00*25.07±10.51*29.01±9.84 |
注：t检验，与模型对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。
Claims (4)
1、一种治疗脑梗塞和冠心病心绞痛的药物，其特征在于它是由下述重量份配比的中药原料按常规制剂方法制备的药剂：
赤芍 1份
三七 2～6份。
2、按照权利要求1所述的治疗脑梗塞和冠心病心绞痛的药物，其特征在于其中各中药原料的重量份配比是：
赤芍 1份
三七 2～5份。
3、按照权利要求1所述的治疗脑梗塞和冠心病心绞痛的药物，其特征在于其中各中药原料的重量份配比是：
赤芍 1份
三七 4份。
4、按照权利要求1所述的治疗脑梗塞和冠心病心绞痛的药物，其特征在于：所说的药剂是制剂学中所说的注射剂或片剂或胶囊剂或颗粒剂。
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