CN1315850C

CN1315850C - 轴向取代酞菁配合物、它的制备及其在光动力治疗中的应用

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Publication number: CN1315850C
Application number: CNB2004100132897A
Authority: CN
Inventors: 黄剑东; 黄金陵; 陈耐生; 张国才
Original assignee: Fuzhou University
Current assignee: Fuzhou University
Priority date: 2004-06-11
Filing date: 2004-06-11
Publication date: 2007-05-16
Anticipated expiration: 2024-06-11
Also published as: CN1583762A

Abstract

本发明公开了一种新的轴向取代酞菁配合物、它的制备及其在光动力治疗中的应用，配合物制备方法的主要步骤是：将二氯硅酞菁或一氯铝酞菁与含取代基团的相应反应物和氢化钠或碳酸钾在合适溶剂中回流反应一定时间，通过溶剂洗涤、液相色谱等手段进行分离、纯化。本发明的配合物具有制备简单、制备速度快、结构明确、不存在异构体、不易聚集、光敏化能力强等特点，作为药物在光动力治疗中应用具有显著的价值和优势。

Description

轴向取代酞菁配合物、它的制备及其在光动力治疗中的应用

技术领域：

本发明涉及轴向取代酞菁配合物、它的制备方法及其在光动力治疗中的应用。

背景技术：

光动力治疗(Photodynamic Therapy)，实质上，是光敏剂的光敏化反应在医学领域的应用。光动力治疗的作用过程是，先将光敏剂注入机体，过一段时间后(这段等待时间是让药物在靶体中相对富集)，用特定波长的光照射靶体(对体腔内的目标可借助光纤等介入技术导入光源)，富集在靶体中的光敏剂在光激发下，启发了一系列光物理光化学反应，产生活性氧，进而破坏靶体(例如癌细胞和癌组织)。

目前，光动力治疗最主要的用途是癌症的治疗，在一些发达国家，光动力治疗已成为治疗癌症的第四种常规方法。与传统的疗法，如外科手术、化疗、放射治疗相比，光动力学治疗最大的优点是可对癌组织进行选择性破坏而不必施行外科手术，且副作用小，因而备受瞩目。

同时，近年来的研究还表明，光动力疗法还可有效地治疗细菌感染、口腔疾病、黄斑变性眼病、动脉硬化、创伤感染以及皮肤病等非癌症疾病。基于光动力治疗在治疗肿瘤和其它疾病方面的潜力，科学界普遍认为，光动力治疗将成为21世纪的重要医疗方法，那么，作为光动力治疗核心的光敏剂将成为一个重要而诱人的高新技术产业。

光动力治疗的关键在于光敏剂。至今，获准在临床上正式使用的光敏剂主要为血卟啉衍生物。在美国、加拿大、德国、日本等国，使用的是Photofrin^(美国FDA于1995年正式批准Photofrin^用于临床治疗癌症)，它是从母牛血液中提取的并进行化学改性的血卟啉低聚物的混合物。在国内，北京医药工业研究所试生产的血卟啉注射液于1998年获卫生部批准临床试用。以上临床使用的光敏剂显示了一定的疗效，但也暴露了严重缺点，例如，最大吸收波长(380-420nm)不在对人体组织透过率较佳的红光区(650-800nm)，皮肤光毒性大，是混合物、组成不稳定等，因而临床应用受到限制，所以开发第二代抗癌光敏剂是国际上的研究热点。

在研究的光敏剂中，酞菁配合物受到很大的重视，这是因为金属酞菁配合物具有以下特点：与血卟啉相似的骨架结构，但组成结构更稳定；光敏化能力强(当中心离子为Al³⁺、Zn²⁺、Si⁴⁺等时)；最大吸收波长位于易透过人体组织的红光区域等。从文献检索可知：美国Case Western ReserveUniversity研制的轴向取代酞菁Pc4具有显著高的光动力活性，已进入I期临床试验。Pc4的特点之一是具有轴向取代基。一般来说，轴向取代的酞菁较之平面取代的酞菁在溶液中更不易形成聚集体(由于轴向取代基的位阻效应的作用)，而聚集体的形成会大幅度地降低光敏剂的光动力活性，故轴向取代的酞菁被认为是有希望的一类光敏剂。但是，Pc4的合成相对较为复杂，成本较高，更重要的是，Pc4不是我国拥有自主知识产权的药物。因此，十分有必要筛选新的有较佳光敏活性的轴向酞菁光敏剂，并尽快申报专利以占领我国在该领域的制高点。值得一提的是，欧美、日本等国纷纷加大对新型光敏剂的投入和知识产权的渗透力度，在这种情况下，只有高度重视拥有自主知识产权药物的开发和加快专利保护步伐，才能保证我国在光动力治疗这一重要医疗领域的自主权。

发明内容：

本发明针对现有的光敏剂所存在的缺陷，提供一种具有较佳光敏活性的轴向取代的酞菁配合物。

本发明的第二个目的在于提供一种轴向取代的酞菁配合物的制备方法。

本发明的第三个目的在于提供一种轴向取代的酞菁配合物在光动力治疗中的应用。

本发明的技术方案如下：

1.本发明的轴向取代的酞菁配合物，它是由二氯硅酞菁或一氯铝酞菁和含有取代基团的相应的反应物，按相应的投料摩尔比，经过化学反应后制得，所述的含有取代基团的相应的反应物选自以下一种化合物：氨基磺酸；二乙二醇丁醚；4-乙酯基苯酚；2，6-二氯-4-氨基苯酚；2-乙氧基-4-甲酰基苯酚；2-二甲氨基乙醇；嘧啶氧基的嘧啶环上含有以下一种或多种官能团的嘧啶醇：甲基，甲氧基，乙基，乙氧基，氨基，氟基，氯基，三氟甲基。

2.本发明的轴向取代的酞菁配合物的制备方法，包括以下主要步骤：(a)将二氯硅酞菁或一氯铝酞菁和含有取代基团的相应的反应物，按相应的投料摩尔比，分散到合适的溶剂中；(b)在氢化钠或碳酸钾的存在下，回流反应1小时-3天，通过色谱监控反应终点；(c)通过溶剂法和/或色谱法，去除过量的原料和杂质，纯化目标产物。所述的含有取代基团的相应的反应物选自以下一种化合物：氨基磺酸；二乙二醇丁醚；4-乙酯基苯酚；2，6-二氯-4-氨基苯酚；2-乙氧基-4-甲酰基苯酚；2-二甲氨基乙醇；嘧啶氧基的嘧啶环上含有以下一种或多种官能团的嘧啶醇：甲基，甲氧基，乙基，乙氧基，氨基，氟基，氯基，三氟甲基。

3.本发明的轴向取代的酞菁配合物作为光敏剂在光动力治疗中的应用。它的特别之处是：因具有轴向取代基而不易形成聚集体，保证了具有较强的光敏活性；结构明确，不存在异构体。

本发明的优点是：制备简单、制备速度快、结构明确、不存在异构体、不易聚集、光敏化能力强等特点，作为光敏药物在光动力治疗中应用具有显著的价值和优势。

本发明所指的光动力治疗(Photodynamic Therapy)，或称光化学治疗、光动力学治疗，其实质上，是光敏剂的光敏化反应在医学领域的应用。光动力治疗的作用过程是，先将光敏剂注入机体，过一段时间后(这段等待时间是让药物在靶体中相对富集)，用特定波长的光照射靶体(对体腔内的目标可借助光纤等介入技术导入光源)，富集在靶体中的光敏剂在光激发下，启发了一系列光物理光化学反应，产生活性氧，进而破坏靶体(例如癌细胞和癌组织)。本发明所指的光动力治疗可用于癌症的治疗(最主要的用途)，以及细菌感染、口腔疾病、黄斑变性眼病、动脉硬化、创伤感染以及皮肤病等非癌症疾病。本发明的配合物可作为利用光动力原理治疗各种疾病中的光敏剂。

附图说明：

图1为具有二个轴向取代基的酞菁配合物的结构示意图；

图2为具有一个轴向取代基的酞菁配合物的结构示意图；

图3为二(氨基磺酰基)硅酞菁的结构示意图；

图4为二(葡氧基)硅酞菁的结构示意图；

图5为二(2-(2-丁氧基乙氧基)乙氧基硅酞菁的结构示意图；

图6为二(4-乙酯基苯氧基)硅酞菁或称为二(4-乙氧羰基苯氧基)硅酞菁的结构示意图；

图7为二(4-丁酯基苯氧基)硅酞菁或称为二(4-丁氧羰基苯氧基)硅酞菁的结构示意图；

图8为二(2，6-二氯-4-氨基苯氧基)硅酞菁的结构示意图；

图9为二(2-乙氧基-4-甲酰基苯氧基)硅酞菁的结构示意图；

图10为二(2-二甲氨基乙氧基)硅酞菁的结构示意图；

图11为二(3-二乙氨基苯氧基)硅酞菁的结构示意图；

图12为二(4-氨基-α，α-二(三氟甲基)苄氧基)硅酞菁的结构示意图；

图13为2-乙氧基-4-甲酰基苯氧基铝酞菁的结构示意图；

图14为2-二甲氨基乙氧基铝酞菁的结构示意图；

图15为3-二乙氨基苯氧基铝酞菁的结构示意图；

图16为二(6-氨基-2-甲基-4-嘧啶氧基)硅酞菁的结构示意图；

图17为二(3-三氟甲基-6-氨基-4-嘧啶氧基)硅酞菁的结构示意图；

图18为6-氨基-2-甲基-4-嘧啶氧基铝酞菁的结构示意图；

图19为本发明的一种反应示意图；

图20为本发明的另一种反映示意图。

具体实施方式：

以下通过实例详述本发明，但不受其限制。

1.新的轴向取代的酞菁配合物，它是由二氯硅酞菁或一氯铝酞菁和含有取代基团的相应的反应物，按相应的投料摩尔比，经过化学反应后制得。

本发明所述的轴向取代酞菁配合物，其特征在于：中心离子为Si⁴⁺或Al³⁺；当中心离子为Si⁴⁺时，具有二个轴向取代基，其结构如图1所示；当中心离子为Al³⁺时，具有一个轴向取代基，其结构如图2所示。

本发明所指的轴向取代酞菁配合物，包括：二(氨基磺酰基)硅酞菁，其结构如图3所示；二(葡氧基)硅酞菁，其结构如图4所示；二(2-(2-丁氧基乙氧基)乙氧基硅酞菁，其结构如图5所示；二(4-乙酯基苯氧基)硅酞菁或称为二(4-乙氧羰基苯氧基)硅酞菁，其结构如图6所示；二(4-丁酯基苯氧基)硅酞菁或称为二(4-丁氧羰基苯氧基)硅酞菁，其结构如图7所示；二(2，6-二氯-4-氨基苯氧基)硅酞菁，其结构如图8所示；二(2-乙氧基-4-甲酰基苯氧基)硅酞菁，其结构如图9所示；二(2-二甲氨基乙氧基)硅酞菁，其结构如图10所示；二(3-二乙氨基苯氧基)硅酞菁，其结构如图11所示；二(4-氨基-α，α-二(三氟甲基)苄氧基)酞菁硅，其结构如图12所示；2-乙氧基-4-甲酰基苯氧基铝酞菁，其结构如图13所示；2-二甲氨基乙氧基铝酞菁，其结构如图14所示；3-二乙氨基苯氧基铝酞菁，其结构如图15所示。

本发明所指的轴向取代酞菁配合物，还包括一类轴向嘧啶氧基取代的硅酞菁和铝酞菁。本发明所述的嘧啶氧基取代的硅酞菁和铝酞菁，其特征在于：轴向取代基上具有嘧啶环，嘧啶氧基的嘧啶环上可含有以下任何一种或多种官能团：甲基，甲氧基，乙基，乙氧基，氨基，氟基，氯基，三氟甲基。

本发明所述的嘧啶氧基取代的硅酞菁和铝酞菁，包括二(6-氨基-2-甲基-4-嘧啶氧基)硅酞菁，其结构如图16所示，二(3-三氟甲基-6-氨基-4-嘧啶氧基)酞菁硅，其结构如图17所示，6-氨基-2-甲基-4-嘧啶氧基铝酞菁，其结构如图18所示。

本发明所述的轴向取代酞菁配合物，可能有不同的命名方法，但其结构特征是不变的，其结构特征见图1-19其相应的结构示意图。

2.本发明所述的新的轴向取代酞菁配合物的制备方法，包括以下主要步骤：(a)将二氯硅酞菁(或一氯铝酞菁)和含有取代基团的相应的反应物，按一定的投料摩尔比，分散到合适的溶剂中；(b)在氢化钠或碳酸钾的存在下，回流反应1小时-3天，通过色谱监控反应终点；(c)通过溶剂法和/或色谱法，去除过量的原料和杂质，纯化目标产物。反应示意图参见说明书附图19、20。

本发明所述的含有取代基的相应的反应物，包括：氨基磺酸；葡萄糖；二乙二醇丁醚；4-乙酯基苯酚；4-丁酯基苯酚；2，6-二氯-4-氨基苯酚；2-乙氧基-4-甲酰基苯酚；2-二甲氨基乙醇；3-二乙氨基苯酚；嘧啶氧基的嘧啶环上含有以下一种或多种官能团的嘧啶醇：甲基，甲氧基，乙基，乙氧基，氨基，氟基，氯基，三氟甲基。

本发明所述的合适的溶剂是指，甲苯，N，N-二甲基甲酰胺，吡啶，四氢呋喃，或它们的混合溶液。

3.本发明的轴向取代的酞菁配合物可作为光敏剂用于光动力治疗。它的特别之处是：因具有轴向取代基而不易形成聚集体，保证了具有较强的光敏活性；结构明确，不存在异构体。

实施例1

将0.1g二氯硅酞菁、0.3g氨基磺酸、20mg NaH在10ml甲苯中搅拌，回流3天，减压旋转蒸发除去溶剂，固体加100ml水，过滤，滤饼用二氯甲烷溶解后，通过硅胶层析柱分离纯化，洗脱液为乙醇，真空干燥后得到暗兰色的二(氨基磺酰基)硅酞菁，产率为38.3％。

实施例2

将0.1g二氯硅酞菁、10ml二乙二乙醇丁醚、20mg NaH在10ml甲苯中搅拌，回流3天，减压旋转蒸发除去溶剂，固体加100ml水，过滤，滤饼用二氯甲烷溶解后，通过硅胶层析柱分离纯化，洗脱液为三氯甲烷。真空干燥后得到暗兰色的二(2-(2-丁氧基乙氧基)乙氧基硅酞菁，产率为21.2％.

实施例3

将0.1g二氯硅酞菁、0.4g对羟基苯甲酸乙脂、20mg NaH在10ml甲苯中搅拌，回流3天，减压旋转蒸发除去溶剂，固体加100ml水，过滤，滤饼用二氯甲烷溶解后，通过硅胶层析柱分离纯化，洗脱液为二氯甲烷。真空干燥后得到暗兰色的二(4-乙酯基苯氧基)硅酞菁，产率为42.4％.

实施例4

将0.1g二氯硅酞菁、0.4g4-氨基-2，6二氯苯酚、20mg NaH在10ml甲苯中搅拌，回流3天，减压旋转蒸发除去溶剂，固体加100ml水，过滤，滤饼用二氯甲烷溶解后，通过硅胶层析柱分离纯化，洗脱液为三氯甲烷。真空干燥后得到兰色的二(2，6-二氯-4-氨基苯氧基)硅酞菁，产率为36.9％。

实施例5

将0.1g二氯硅酞菁、0.4g2-乙氧基-4-羟基苯甲醛、20mg NaH在10ml甲苯中搅拌，回流1天，减压旋转蒸发除去溶剂，固体加100ml水，过滤，滤饼用二氯甲烷溶解后，通过硅胶层析柱分离纯化，洗脱液为二氯甲烷。真空干燥后得到兰色的二(2-乙氧基-4-甲酰基苯氧基)硅酞菁，产率为37.8％。

实施例6

将0.1g二氯硅酞菁、0.4g 2-二甲氨基乙醇、20mg NaH在10ml甲苯中搅拌，回流3天，减压旋转蒸发除去溶剂，固体加100ml水，过滤，滤饼用二氯甲烷溶解后，通过硅胶层析柱分离纯化，洗脱液为丙酮和乙醇混合液(体织比9∶1)。真空干燥后得到暗兰色的二(2-二甲氨基乙氧基)硅酞菁，产率为26.4％。

实施例7

将0.1g二氯硅酞菁、0.4g 2-氨基-4-羟基-6-甲基嘧啶、20mg NaH在10ml甲苯中搅拌，回流3天，减压旋转蒸发除去溶剂，固体加100ml水，过滤，滤饼用二氯甲烷溶解后，通过硅胶层析柱分离纯化，洗脱液为乙酸乙脂和乙醇的混合液(体织比8∶2)。真空干燥后得到暗兰色的二(6-氨基-2-甲基-4-嘧啶氧基)硅酞菁，产率为16.2％.

实施例8

将0.1g-氯铝酞菁、0.4g N，N-二甲胺基乙醇、20mg NaH在10ml甲苯中搅拌，回流3天，减压旋转蒸发除去溶剂，固体加100ml水，过滤，滤饼用二氯甲烷溶解后，通过硅胶层析柱分离纯化，得到暗兰色的2-二甲氨基乙氧基铝酞菁，产率为51.3％。

Claims

1.一种轴向取代酞菁配合物，其特征在于：它是由二氯硅酞菁或一氯铝酞菁和含有取代基团的相应的反应物，按相应的投料摩尔比，经过化学反应后制得，所述的含有取代基团的相应的反应物选自以下一种化合物：氨基磺酸；二乙二醇丁醚；4-乙酯基苯酚；2，6-二氯-4-氨基苯酚；2-乙氧基-4-甲酰基苯酚；2-二甲氨基乙醇；嘧啶氧基的嘧啶环上含有以下一种或多种官能团的嘧啶醇：甲基，甲氧基，乙基，乙氧基，氨基，氟基，氯基，三氟甲基。

2.根据权利要求1所述的轴向取代酞菁配合物，其特征在于：它们是二(氨基磺酰基)硅酞菁、二(2-(2-丁氧基乙氧基)乙氧基硅酞菁、二(4-乙酯基苯氧基)硅酞菁、二(2，6-二氯-4-氨基苯氧基)硅酞菁、二(2-二甲氨基乙氧基)硅酞菁、2-二甲氨基乙氧基铝酞菁、或一类轴向嘧啶氧基取代的硅酞菁和铝酞菁。

3.按照权利要求2所述的轴向取代酞菁配合物，其特征在于：它的中心离子为Si⁴⁺或Al³⁺；当中心离子为Si⁴⁺时，具有二个轴向取代基；当中心离子为Al³⁺时，具有一个轴向取代基。

4.按照权利要求1、2或3所述的轴向取代酞菁配合物，其特征在于：嘧啶氧基取代的硅酞菁和铝酞菁的轴向取代基上具有嘧啶环，嘧啶氧基的嘧啶环上含有以下一种或多种官能团：甲基，甲氧基，乙基，乙氧基，氨基，氟基，氯基，三氟甲基。

5.按照权利要求4所述的轴向取代酞菁配合物，其特征在于：它们是二(6-氨基-2-甲基-4-嘧啶氧基)硅酞菁。

6.按照权利要求1、2、3、4或5所述的轴向取代酞菁配合物的制备方法，其特征在于：它包括以下主要步骤：(a)将二氯硅酞菁或一氯铝酞菁和含有取代基团的相应的反应物，按相应的投料摩尔比，分散到溶剂中；(b)在氢化钠或碳酸钾的存在下，回流反应1小时-3天，通过色谱监控反应终点；所述的含有取代基团的相应的反应物选自以下一种化合物：氨基磺酸；二乙二醇丁醚；4-乙酯基苯酚；2，6-二氯-4-氨基苯酚；2-乙氧基-4-甲酰基苯酚；2-二甲氨基乙醇；嘧啶氧基的嘧啶环上含有以下一种或多种官能团的嘧啶醇：甲基，甲氧基，乙基，乙氧基，氨基，氟基，氯基，三氟甲基。

7.根据权利要求6所述的轴向取代酞菁配合物的制备方法，其特征在于：它还包括通过溶剂法或色谱法，去除过量的原料和杂质，纯化目标产物。

8.根据权利要求6所述的轴向取代酞菁配合物的制备方法，其特征在于：所述的溶剂，是甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、吡啶、或它们的混合溶液。

9.根据权利要求1、2、3、4或5轴向取代的酞菁配合物的应用，其特征在于：它作为光敏剂应用于光动力治疗中。