CN1315804C - 盐酸舒托必利的新合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种盐酸舒托必利的新合成方法，该方法包括以下步骤：(1)2-甲氧基-5-乙磺酰基苯甲酸与甲醇反应，得到2-甲氧基-5-乙磺酰基苯甲酸甲酯；(2)步骤(1)得到的2-甲氧基-5-乙磺酰基苯甲酸甲酯与N-乙基-2-氨甲基四氢吡咯烷与反应，得舒托必利；(3)用盐酸酸化舒托必利得盐酸舒托必利。
Description
技术领域：
本发明涉及一种抗精神分裂药物盐酸舒托必利的新合成方法。
背景技术：
盐酸舒托必利(Sultopride Hydrochloride，1)，化学名称为N-[(1-乙基-2-吡咯烷基)甲基]-5-(乙基磺酰基)-2-甲氧基苯磺酰胺盐酸盐，为一种用于急性精神分裂症的控制，能控制精神兴奋躁动和行为紊乱的药物，由法国Delagrange公司于1989年开发上市。文献报道盐酸舒托必利的合成方法都是以2-甲氧基-5-乙磺酰基苯甲酸为原料，一法是先氯化，后缩合、酸化成盐制得成品，其缺点是氯化反应不易操作，氯化产物不稳定，收率低。另一法是N-乙基-2-氨甲基四氢吡咯烷直接与2-甲氧基-5-乙磺酰基苯甲酸缩合，然后酸化成盐制成产品。该法后处理繁杂，用到大量吡啶、氯仿等溶剂，且不易回收，收率仅为44.9％，因此生产上没有实用价值。
发明内容：
本发明提供了一种盐酸舒托必利的新的合成方法，该方法采用以下合成路线
本发明的合成路线以2-甲氧基-5-乙磺酰基苯甲酸为原料，经酯化、缩合、酸化三步反应制得产品，缩合、酸化两步反应实际操作连续化，合为一步操作工序，合成步骤可描述如下：
(1)2-甲氧基-5-乙磺酰基苯甲酸与甲醇反应，得到2-甲氧基-5-乙磺酰基苯甲酸甲酯；
(2)步骤(1)得到的2-甲氧基-5-乙磺酰基苯甲酸甲酯与N-乙基-2-氨甲基四氢吡咯烷与反应，得舒托必利；
(3)用盐酸酸化舒托必利得盐酸舒托必利。
其中步骤(1)中包括以下步骤：
(1)在干燥的三口瓶中，先投入甲醇；
(2)控制温度小于30℃，在搅拌下缓缓加入浓硫酸；
(3)加入2-甲氧基-5-乙磺酰基苯甲酸；
(4)加毕，搅拌加热至回流，反应4小时；
(5)冷却放置，抽滤，水洗至中性；
(6)60-80℃干燥得白色晶体。
其中步骤(2)中包括以下步骤：
(1)在三口瓶中，先投入乙二醇或甘油，然后在搅拌下依次投入N-乙基-2-氨甲基四氢吡咯烷、2-甲氧基-5-乙磺酰基苯甲酸甲酯；
(2)加热至70--110℃(保温反应6-12小时；
(3)反应毕，冷至室温。
其中步骤(3)中包括以下步骤：
(1)然后用盐酸酸化至pH＝1，析出类白色晶体；
(2)抽滤，醇洗，得粗品；
(3)用乙醇重结晶，60-80℃干燥得得白色晶体盐酸舒托必利。
具体的步骤可描述如下：
(一)酯化反应(2-甲氧基-5-乙磺酰基苯甲酸甲酯的制备)步骤如下：
(7)在干燥的三口瓶中，先投入甲醇；
(8)控制温度小于30℃，在搅拌下缓缓加入浓硫酸；
(9)加入2-甲氧基-5-乙磺酰基苯甲酸；
(10)加毕，搅拌加热至回流，反应4hrs；
(11)冷却放置，抽滤(母液经蒸馏回收溶剂)，水洗至中性；
(12)60-80℃干燥得白色晶体。
(二)缩合、酸化(盐酸舒托必利的制备)步骤如下：
(4)在三口瓶中，先投入乙二醇(或甘油)，然后在搅拌下依次投入N-乙基-2-氨甲基四氢吡咯烷、2-甲氧基-5-乙磺酰基苯甲酸甲酯；
(5)加热至70--110℃保温反应6--12hrs；
(6)反应毕，冷至室温：
(7)然后用盐酸酸化至pH＝1，析出类白色晶体，
(8)抽滤，醇洗，得粗品(母液可回收套用)；
(9)用乙醇重结晶，60-80℃(干燥得得白色晶体盐酸舒托必利。
本发明的优点在于：
1.工艺操作，简便可行，条件温和；
2.三废较少，溶剂均可回收，大部分可套用；
3.总收率提高幅度较大，由文献的44.9％提高至约80％，从而降低了成本，。
本发明的工艺采用的原料市场易得，路线新颖，操作易于工业化，产品质量、收率稳定且较好。
具体实施方式；
以下通过实施例，进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
实施例1
(1)2-甲氧基-5-乙磺酰基苯甲酸甲酯的制备
在干燥的三口瓶中，先投入甲醇(385ml)，然后在搅拌下，缓缓加入浓硫酸(38ml)，控制温度小于30℃，最后加入2-甲氧基-5-乙磺酰基苯甲酸(100g)；加毕，搅拌加热至回流，反应4hrs，冷却放置，抽滤，水洗至中性，得白色晶体2-甲氧基-5-乙磺酰基苯甲酸甲酯(91.5g)，熔点126.5-128℃，收率86.5％。
(2)盐酸舒托必利的的制备
在500ml三口瓶中，先投入乙二醇(135ml)，然后在搅拌下依次投入N-乙基-2-氨甲基四氢吡咯烷(33.5ml)、2-甲氧基-5-乙磺酰基苯甲酸甲酯(50g)；投毕，加热至80±5℃保温反应10hrs，反应毕，冷至室温，然后用盐酸酸化至pH＝1，得类白色晶体，用乙醇重结晶得白色晶体盐酸舒托必利(69.4g)收率91.6％，熔点180-183℃，高效液相色谱图中，本品保留时间、峰形与法国进口品一致，含量为99.2％，；产品其它分析数据如下，IR(KBr)V：3400cm-1(胺基νN-H)，2941cm-1(苯环νAr-H)，2489cm-1(νC-H)，2007cm-1、1915cm-1、1841cm-1(苯环泛频峰)，1656cm-1(羧基νC＝O)，1594cm-1、1538cm-1、1486cm-1(苯环νC＝C)，1294cm-1、1113cm-1(磺酰基νS＝O)，1006cm-1(醚νC-O)；元素分析：C：52.06％(理论值52.18％)，H：6.84％(理论值6.9％)，N：7.09％(理论值7.16％)，S：8.22％(理论值8.19％)，Cl：9.03％(理论值9.09％)。
实施例2
(1)2-甲氧基-5-乙磺酰基苯甲酸甲酯的制备
在干燥的三口瓶中，先投入甲醇(500ml)，然后在搅拌下，缓缓加入浓硫酸(50ml)，控制温度小于30℃，最后加入2-甲氧基-5-乙磺酰基苯甲酸(125g)；加毕，搅拌加热至回流，反应4hrs，冷却放置，抽滤，水洗至中性，得白色晶体2-甲氧基-5-乙磺酰基苯甲酸甲酯(118.4g)，熔点126.5-128℃，收率89.6％。
(2)盐酸舒托必利的的制备
在500ml三口瓶中，先投入甘油(55ml)，然后在搅拌下依次投入N-乙基-2-氨甲基四氢吡咯烷(67ml)、2-甲氧基-5-乙磺酰基苯甲酸甲酯(100g)；投毕，加热至95±5℃保温反应6hrs，反应毕，冷至室温，然后用盐酸酸化至pH＝1，得类白色晶体，用乙醇重结晶得白色晶体盐酸舒托必利(138g)收率91.1％，熔点180-183℃，高效液相色谱图中，本品保留时间、峰形与法国进口品一致，含量为99.4％。
实施例3
(1)2-甲氧基-5-乙磺酰基苯甲酸甲酯的制备
在干燥的三口瓶中，先投入甲醇(400ml)，然后在搅拌下，缓缓加入浓硫酸(40ml)，控制温度小于30℃，最后加入2-甲氧基-5-乙磺酰基苯甲酸(100g)；加毕，搅拌加热至回流，反应4hrs，冷却放置，抽滤，水洗至中性，得白色晶体2-甲氧基-5-乙磺酰基苯甲酸甲酯(93g)，熔点126.5-128℃，收率88％。
(2)盐酸舒托必利的的制备
在500ml三口瓶中，先投入乙二醇(135ml)，然后在搅拌下依次投入N-乙基-2-氨甲基四氢吡咯烷(33.5ml)、2-甲氧基-5-乙磺酰基苯甲酸甲酯(50g)；投毕，加热至90±5℃保温反应7hrs，反应毕，冷至室温，然后用盐酸酸化至pH＝1，得类白色晶体，用乙醇重结晶得白色晶体盐酸舒托必利(71.2g)，收率93.9％，熔点180-183℃，高效液相色谱图中，本品保留时间、峰形与法国进口品一致，含量为99.1％。
Claims (4)
1、一种制备盐酸舒托必利的方法，包括以下步骤：
(1)2-甲氧基-5-乙磺酰基苯甲酸与甲醇反应，得到2-甲氧基-5-乙磺酰基苯甲酸甲酯；
(2)步骤(1)得到的2-甲氧基-5-乙磺酰基苯甲酸甲酯与N-乙基-2-氨甲基四氢吡咯烷反应，得舒托必利；
(3)用盐酸酸化舒托必利得盐酸舒托必利；
其特征在于，步骤(2)中包括以下步骤：
(1)在三口瓶中，先投入甘油55ml，然后在搅拌下依次投入N-乙基-2-氨甲基四氢吡咯烷67ml、2-甲氧基-5-乙磺酰基苯甲酸甲酯100g；
(2)加热至90-100℃保温反应6小时；
(3)反应毕，冷至室温。
2、权利要求1的方法，其特征在于，其中步骤(1)中包括以下步骤：
(1) 在干燥的三口瓶中，先投入甲醇；
(2)控制温度小于30℃，在搅拌下缓缓加入浓硫酸；
(3)加入2-甲氧基-5-乙磺酰基苯甲酸；
(4)加毕，搅拌加热至回流，反应4小时；
(5)冷却放置，抽滤，水洗至中性；
(6)60-80℃干燥得白色晶体。
3、权利要求1的方法，其特征在于，其中步骤(3)中包括以下步骤：
(1)然后用盐酸酸化至pH＝1，析出类白色晶体；
(2)抽滤，醇洗，得粗品；
(3)用乙醇重结晶，60-80℃干燥得白色晶体盐酸舒托必利。
4、权利要求1的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)在干燥的三口瓶中，先投入甲醇；
(2)控制温度小于30℃，在搅拌下缓缓加入浓硫酸；
(3)加入2-甲氧基-5-乙磺酰基苯甲酸；
(4)加毕，搅拌加热至回流，反应4小时；
(5)冷却放置，抽滤，水洗至中性；
(6)60-80℃干燥得白色晶体；
(7)在三口瓶中，先投入甘油55ml，然后在搅拌下依次投入N-乙基-2-氨甲基四氢吡咯烷67ml、2-甲氧基-5-乙磺酰基苯甲酸甲酯100g；
(8)加热至90-100℃保温反应6小时；
(9)反应毕，冷至室温；
(10)然后用盐酸酸化至pH＝1，析出类白色晶体；
(11)抽滤，醇洗，得粗品；
(12)用乙醇重结晶，60-80℃干燥得白色晶体盐酸舒托必利。
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