CN1306932C - 一种降低人体血液中内毒素水平的药物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种药物，具体为一种降低人体血液中内毒素水平的药物。本发明针对98104748.3专利口服用药剂量大，适用患者人群受到限制等问题，以98104748.3专利为基础，明确了丹参、大黄具有对症药学作用的有效成份，并以精提的有效成份为组份。该药物由下列重量配比的原料制成：大黄酸1-25份，丹参素1-10份。本发明是主要针对降低肠源性内毒素水平、阻断内毒素生物学效应的发挥和改善肝脏微循环的新药，是在研究肝病发生发展机理基础上国内外首创药物。另外，由于肠源性内毒素血症对于阻塞性黄疸、胰腺炎、各种休克等疾病的发生发展及预后与转归有着重要的影响，所以本发明所述药物对于以上几种疾病伴有的肠源性内毒素血症也有积极的治疗作用。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物，具体为一种降低人体血液中内毒素水平的药物。
背景技术
“肠源性内毒素血症学说”认为各种致肝损伤因素(如肝炎病毒、乙醇、药物与向肝性毒物等)除通过各自的病因及发病机制造成“原发性肝损伤”外，在肝病发生发展过程中机体大多出现肠源性内毒素血症(造成人体血液中内毒素水平大幅度提高)。通过大量研究证明，肠源性内毒素血症在肝病发生发展中起着决定性的作用从而提出“肠源性内毒素血症学说”。此理论被评为1995年山西省科技成果一等奖(编号951011)，并在《健康报》(1994，8，17)头版显著地位作了报道，后被台湾《医药导报》转载，刊于《中华肝脏病杂志》(1995，3(3)：134)“专论”栏内，随后多次被国内一级刊物引用，同时也得到国际上的认可，先后被《GUT》(2005，54(4)：556和2005，54(2)：289)、《AMERICAN JOURNAL OF PATHOLOGY》(2004，164(6)：1959)和《WORLD JOURNAL OF GASTROENTEROENTEROLOGY》(2003，9(8)：1824和2003，9(3)：622)等三家影响力较大的世界级刊物引用。
肠源性内毒素血症导致肝损伤的作用大体可归纳为：(1)可使患病机体的细胞免疫功能低下，对病毒性肝炎而言不利于病毒的杀灭与清除；(2)内毒素可激活枯否细胞释放大量细胞因子、炎性介质、TNFα(肿瘤坏死因子)、NO(一氧化氮)、内皮素等发挥其细胞毒作用直接损害肝细胞；(3)内毒素可使肝脏发生微循环障碍，致使肝组织发生缺血缺氧而致肝细胞变性和坏死。由此可见，肠源性内毒素血症可由于上述作用使肝脏发生“继发性肝损伤”，其对肝病的发展与转归有着重要的作用和影响。肠源性内毒素血症重者往往引起过度炎症反应，发生严重肝坏死，而导致重症肝炎，甚至发生急性肝功能衰竭，轻者可出现反复与持续的肝细胞损伤和相伴随的炎症细胞浸润，进而发生肝纤维化，相继发展为肝硬变以至肝癌，往往以慢性肝功能衰竭而告终。因此，在治疗原发性肝损伤的同时应注重肠源性内毒素血症的治疗。病毒性肝炎或肝病患者往往都存在免疫耐受，而使病毒得不到清除，病情迁延不愈，临床上多使用干扰素、拉米夫定抗病毒药物，但通过多年的实践，对干扰素的评价并不理想(转阴率仅20％-40％)；拉米夫定通过临床观察服药时间长易诱发HBV基因变异，也无抗肝纤维化作用，因此通过降低肠源性内毒素血症，使肝病患者自身细胞免疫功能得以改善，从而有利于肝炎病毒的清除，为肝炎的治疗提供一条新的途径。治疗与肝病有关的内毒素血症临床上过去使用新霉素作对症治疗，由于它对肝损伤无治疗作用，是一种仅治标而不治本的药物，中断服药内毒素即会升高，若长期服用又对肝、肾功能有损害作用，现已被淘汰。乳果糖口服可酸化肠道，干扰细菌繁殖，其通便作用能使肠道细菌同内毒素一起排出而降低血浆内毒素作用，但无法阻断残存于体内内毒素生物学效应的发挥，无法改善由肠源性内毒素血症介导的肝脏微循环障碍。
专利号为981047483、发明名称为“双利肝冲剂及其制备方法”的中国专利公开了一种治疗肝病的药物。该药物由丹参和大黄以一定比例煎制而成。从该中国专利的说明书中可以看出，该药物也是在肝病发生发展的“肠源性内毒素血症学说”基础上研制的，该药物也具有减轻肠源性内毒素血症，同时又能抗肝损伤、改善肝功能的作用。该药物(简称双利肝)是由原生的中药材丹参和大黄通过煎制而成。对其内是哪一种有效成份使该药物(双利肝)具有减轻肠源性内毒素血症功能的药学基理不甚清楚。而且该双利肝冲剂口服用药剂量大，对一些重症肝病并伴随消化道出血患者不适用，使该药物的适用患者人群受到限制。
发明内容
本发明针对981047483专利口服用药剂量大，适用患者人群受到限制等问题，以981047483专利为基础，明确了丹参、大黄具有对症药学作用的有效成份，并以精提的有效成份为组份，提供了一种新的降低人体血液中内毒素水平的药物。
本发明是采用如下技术方案实现的：一种降低人体血液中内毒素水平的药物，它是由下列重量配比的原料制成：大黄酸1-25份，丹参素1-10份。
大黄是清热解毒药的典型代表，具有多种药理效应，大黄酸是大黄的主要有效单体成分之一，属单蒽核类1，8一二羟基蒽醌衍生物，已被证明能有效降低急性肝损伤小鼠血清酶水平，并能通过清除活性氧和抗脂质过氧化等作用而防止肝纤维化的发生，并且通过实验表明大黄酸在防治急性肝损伤方面作用优于大黄素和芦荟大黄素。丹参已分离出30余种化学成分，主要分为脂溶性和水溶性生两大类。大量资料显示丹参的主要成分以水溶性物质为主，丹参素(D(+)β-(3，4-二羟基苯基)乳酸)是丹参水溶性各种成分的基本结构成分，已被证明有抗氧化、抑制一氧化氮合成、抗缺氧、抗纤维化等作用。故确认大黄酸、丹参素是大黄、丹参中发挥作用的主要有效单体成分。基于此分别从大黄、丹参中提取大黄酸、丹参素，进行了现代药理学研究。大黄酸、丹参素对肝损伤有独特的防治作用，主要是：(1)不仅可降低血浆内毒素水平(见表1)，还可通过下调内毒素受体CD14表达，下调KC NF-κB(核转录因子-KB)表达，从而减少TNF-α(肿瘤坏死因子)、ET(内皮素)、TXB2(血栓素B2)等炎性细胞因子的释放，以阻断内毒素生物学效应的发挥(见表2)；(2)可以减少ET、TXB2含量，增加6-k-PGF1(6-酮-前列环素)含量，从而缓解肝脏微血管痉挛，增加肝脏血流，改善肝脏微循环(见表3)；(3)可以抑制诱生型一氧化氮合酶(iNOS)表达，减轻细胞毒性NO(一氧化氮)作用，促进内皮型一氧化氮合酶(eNOS)表达，增加扩血管作用NO的产生，改善受损肝脏的微循环障碍(见表5)；(4)可使最大血小板聚集率降低，全血黏度降低，从而抑制血小板聚集，降低全血黏度，改善血液流变性，进而改善肝脏微循环障碍(见表4)。(5)降低血浆ALT水平，减轻肝细胞损伤，改善肝功能(见表1)。
从大黄、丹参中提取大黄酸、丹参素的提取方法是本领域技术人员公知的，使用常规的提取方法即可得到大黄酸、丹参素。
本发明药物动物实验疗效如下。动物观察对象是硫代乙酰胺(TAA)所致急性肝损伤大鼠，检测指标为转氨酶(ALT)活性变化，它反映肝实质细胞损伤的程度；血浆内毒素水平(LPS)反映肝枯否细胞的吞噬功能；同时还测定了肝组织CD14(内毒素受体)、NF-κB(核转录因子-κB)、TNF-α(肿瘤坏死因子)水平以反映内毒素生物学效应的发挥状况；检测全血黏度和最大血小板聚集率，反映血液流变学变化；检测肝组织ET-1(内皮素)、NO(一氧化氮)、TXB2(血栓素B2)、6-keto-PGF1α(6-酮-前列环素)含量判定肝脏微循环变化；检测内皮型一氧化氮合酶(eNOS)和诱生型一氧化氮合酶(iNOS)在肝组织中的表达反映NO变化情况。
表1：各组动物ALT与LPS的变化
| 组别 | n | ALT(u/l) | LPS(Eu/ml) |
| 正常组模型组TAA+大黄酸TAA+丹参素TAA+大黄酸丹参素合剂组TAA+双利肝 | 61010101010 | 54.3±4.4725557±366.49a*1607±486.54b*1586±442.75b*1245+376.63b*c*1276±476.76b*c* | 0.143±0.0140.548±0.033a*0.305±0.024b*0.335±0.036b*0.248±0.046b*c*0.252±0.034b*c* |
a.vs Normal b.vs TAA c.vs 大黄酸、丹参素 *.P＜0.05
表1表明，模型组与正常组相比，ALT及内毒素水平均显著升高(P＜0.01)；大黄酸、丹参素治疗组与模型组相比，上述指标均明显下降(P＜0.01或P＜0.05)，提示大黄酸、丹参素是“双利肝”组成的有效成分，证明经大黄酸、丹参素治疗后，肠源性内毒素水平降低，肝功能好转。且由上表可见，大黄酸丹参素合剂亦可降低ALT水平及血浆内毒素水平，其治疗作用优于大黄酸、丹参素治疗组。且作用与“双利肝”不相上下。
表2：各组CD14、NF-kB和TNF-α免疫组化染色结果比较
| 组别 | n | CD14 | NF-κB | TNF-α |
| 正常组模型组大黄酸组丹参素组TAA+大黄酸丹参素合剂组 | 69101010 | 0.577±0.0263.073±0.1051.318±0.056b*1.293±0.031b*1.186±0.083b*c* | 0.914±0.0146.327±0.1351.857±0.159b*1.688±0.116b*1.516±0.033b*c* | 0.946±0.0406.856±0.0673.356±0.141b*3.326±0.072b*2.995±0.083b*c* |
a.vs 正常组 b.vs 模型组 c.vs 大黄酸、丹参素组 Δ.p＜0.05 *.p＜0.01
表2表明，正常组仅见微量CD14、NF-κB和TNF-α表达，模型组CD14、NF-κB和TNF-α表达明显增多(P＜0.01)，大黄酸与丹参素治疗组CD14、NF-κB和TNF-α表达明显减少，与模型组相比有明显差异(P＜0.01)。提示大黄酸、丹参素对内毒素上调的CD14、NF-κB和TNF-α表达有明显抑制作用。且大黄酸丹参素合剂组治疗作用优于大黄酸、丹参素治疗组。
表3：肝组织匀浆TXB2、6-keto-PGF1α、ET-1及NO含量的变化
| 组别 | 动物数 | TXB2(pg/mg liver) | 6-k-PGF1α(pg/mg liver) | ET-1(pg/mg liver) | NO(umol/g prot) |
| 正常组模型组大黄酸组丹参素组TAA+大黄酸丹参素合剂组 | 6991010 | 12.60±1.6739.92±3.58a*19.57±2.03b*24.53±2.72b*17.05±0.50b*c* | 11.17±1.1345.48±9.66a*63.73±16.12bΔ67.82±13.16b*80.22±5.69b*c* | 27.05±9.8293.58±16.83a*110.76±31.9473.97±5.54bΔ71.35±2.26b* | 0.207±0.0980.353±0.084aΔ0.200±0.089bΔ0.201±0.094b*0.207±0.010b* |
a.vs 正常组 b.vs 模型组 c.vs 大黄酸、丹参素组 Δ.p＜0.05 *.p＜0.01
表3表明，模型组与正常组相比，TXB2、6-keto-PGF1α、ET-1及NO均明显升高(P＜0.01或P＜0.05)；大黄酸组、丹参素组治疗组与模型组相比，TXB2、NO均明显下降(P＜0.01或P＜0.05)，6-keto-PGF1α明显升高(P＜0.05)，丹参素治疗组与模型组相比ET-1明显下降(P＜0.05)。且大黄酸丹参素合剂组治疗作用优于大黄酸、丹参素治疗组。
表4：各组动物全血粘度及最大血小板聚集率的变化
| 组别 | 动物数 | 全血黏度(mpa.s) | 最大血小板聚集率(％) | ||
| 低切(3s-1) | 中切(30s-1) | 高切(200s-1) | |||
| 正常组模型组大黄酸组丹参素组TAA+大黄酸丹参素合剂组 | 56677 | 13.26±05516.92±0.64a*14.32±1.00b*14.66±0.53b*13.49±40.32b*c* | 6.18±0.217.95±0.50a*6.78±0.53b*6.76±0.51b*6.28±0.11b*cΔ | 5.02±0.216.02±0.50a*5.30±0.45bΔ5.39±0.45bΔ4.85±0.07b*aΔ | 56.56±3.3567.03±8.20aΔ35.61±6.77b*27.49±4.37b*21.31±0.59b*cΔ |
a.vs 常组 b.vs 模型组 c.vs 大黄酸、丹参素组 Δ.p＜0.05 *.p＜0.01
表4表明，模型组与正常组相比，全血粘度及最大血小板聚集率均明显升高(P＜0.01或P＜0.05)；大黄酸、丹参素治疗组与模型组相比，前组上述指标均有显降低(P＜0.01或P＜0.05)，提示给予大黄酸、丹参素灌胃后血液流变得到明显改善。且大黄酸丹参素合剂组治疗作用优于大黄酸组、丹参素组治疗组。
表5：各组eNOS和iNOS免疫组化染色结果比较
| 组别 | 例数 | eNOS | iNOS |
| N模型组TAA+大黄酸组TAA+丹参素组TAA+大黄酸丹参素合剂 | 69101010 | 6.474±0.89未表达27.13±2.29a*28.69±1.7a*29.99±0.76a*c* | 未表达52.45±5.9236.28±2.03bΔ34.74±3.36b*30.91±1.37b*c* |
a.vs Normal b.vs TAA c.vs 大黄酸、丹参素组 *.P＜0.01 Δ.P＜0.05
表5表明，正常组未见iNOS表达，模型组iNOS表达明显增多，大黄酸与丹参素治疗组iNOS表达明显减少，与模型组染色结果相比有显著性差异(P＜0.05)。正常组有少量eNOS表达，模型组未见eNOS表达，大黄酸与丹参素治疗组eNOS表达明显增多，与正常组染色结果相比差异有显著性(P＜0.01)。且大黄酸丹参素合剂组治疗作用优于大黄酸组、丹参素组治疗组。
从上述动物实验证实，大黄酸丹参素合剂的治疗既可降低肠源性内毒素水平、阻断内毒素生物学效应的发挥又可改善肝脏微循环从而达到抗肝损伤的目的，且通过实验证实其作用与“双利肝”不相上下，提示大黄酸、丹参素是“双利肝”组成的有效成分，可达到标本兼治的功效。
临床病例：
1、张庆华，男，58岁，急性肝炎患者，入院时血浆内毒素测定值为9.2EU/ml，高于正常人90倍，用该药物经过一段时间的治疗，内毒素水平降到3.1EU/ml，同时ALT水平也由治疗前1127U/L降到49U/L，其临床症状也大大缓解。
2、张丹红，女，38岁，急性肝炎患者，入院时血浆内毒素测定值为8.7EU/ml，高于正常人90倍，用该药物经过一段时间的治疗，内毒素水平降到2.5EU/ml，同时ALT水平也由治疗前1057U/L降到42U/L，其临床症状也大大缓解。
3、刘春红，女，72岁，慢性肝炎患者，入院时血浆内毒素测定值为12.9EU/ml，高于正常人130倍，用该药物经过一段时间的治疗，内毒素水平降到7.6EU/ml，同时ALT水平也由治疗前549U/L降到57U/L，其临床症状也大大缓解。
4、黄正一，男，75岁，慢性肝炎患者，入院时血浆内毒素测定值为10.7EU/ml，高于正常人100倍，用该药物经过一段时间的治疗，内毒素水平降到6.2EU/ml，同时ALT水平也由治疗前463U/L降到49U/L，其临床症状也大大缓解。
5、刘玉柱，男，63岁，肝硬化患者，入院时血浆内毒素测定值为13.3EU/ml，高于正常人130倍，用该药物经过一段时间的治疗，内毒素水平降到8.5EU/ml，同时ALT水平也由治疗前282U/L降到60U/L。
6、李梅芳，女，74岁，肝硬化患者，入院时血浆内毒素测定值为11.7EU/ml，高于正常人110倍，用该药物经过一段时间的治疗，内毒素水平降到7.3EU/ml，同时ALT水平也由治疗前257U/L降到58U/L。
7、李兴旺，男，47岁，重症肝炎患者，入院时血浆内毒素测定值为14.2EU/ml，高于正常人140倍，用该药物经过一段时间的治疗，内毒素水平降到8.1EU/ml，同时ALT水平也由治疗前598U/L降到69U/L。
8、张玉梅，女，62岁，重症肝炎患者，入院时血浆内毒素测定值为13.8EU/ml，高于正常人140倍，用该药物经过一段时间的治疗，内毒素水平降到5.6EU/ml，同时ALT水平也由治疗前420U/L降到47U/L。
9、王勇强，男，37岁，急性胰腺炎病人刚入院时血浆内毒素测定值为5.83EU/ml，高出正常人50倍，(正常人血浆内毒素低于0.1EU/ml)，用该药物经过一段时间的治疗，测定内毒素水平降到2.3EU/ml。
10、张梁，男，63岁，菌血症休克患者，入院时血浆内毒素测定值为7.2EU/ml，高出正常人70倍，用该药物经过一段时间的治疗，内毒素水平降到2.1EU/ml。
11、赵洁，女，32岁，创伤性休克，入院时血浆内毒素测定值为5.7EU/ml，高出正常人50倍，用该药物经过一段时间的治疗，内毒素水平降到2.6EU/ml。
12、王新民，男，57岁，因阻塞性黄疸入院治疗，入院时血浆内毒素测定值为6.3EU/ml，高出正常人60倍，用该药物经过一段时间的治疗，内毒素水平降到3.4EU/ml。
本发明所述的药物为大黄酸、丹参素分别提取、制备成溶剂服用，便于患者吸收。也可制成片剂、注射剂和冲剂等多种形式。这两味单体均可由人工提取，符合药政法规定，对人体无毒无害。
本发明是主要针对降低肠源性内毒素水平、阻断内毒素生物学效应的发挥和改善肝脏微循环的新药，是在研究肝病发生发展机理基础上国内外首创药物。另外，由于肠源性内毒素血症对于阻塞性黄疸、胰腺炎、各种休克等疾病的发生发展及预后与转归有着重要的影响，所以本发明所述药物对于以上几种疾病伴有的肠源性内毒素血症也有积极的治疗作用。随着肠源性内毒素血症对疾病影响的深入研究，必将受到人们越来越多的重视。
中药的精制是现代药理学研究、发展的趋势，本发明在现有“双利肝”的基础上，通过对大黄、丹参有效成份的确认、提取，给出了一种精制的中药制品，适应了现代药理学研究、发展的趋势。本发明所述药物的组份配比是在大量实验的基础上确定的，其组份配比精确、合理；该药物可制成多种剂型(片剂、注射剂)，大大减少了病人服药剂量，扩大了适用患者人群。除肝病外，创伤性休克、烧伤患者及各型感染性休克及多器官功能衰竭在发病后皆伴有严重的肠源性内毒素血症，一旦发生肠源性内毒素血症往往使病情急骤恶化。本发明所述药物不仅适用于急慢性肝炎患者，也适用于外科各种创伤性休克、多器官功能衰竭等危重病人的抢救治疗。
具体实施方式
实施例1
大黄酸的提取：取大黄粗粉1000g置于5000ml圆底烧瓶中，加20％硫酸1000ml、乙醚2000ml，水浴回流提取2h，倾出提取液，烧瓶中生药残渣加20％硫酸1000ml、乙醚1500ml，同上法提取2次，每次1小时，合并提取液，分取乙醚层，水洗2次。取乙醚提取液1000ml置于2000ml分液漏斗中，以2.5％碳酸氢钠水溶液1000ml分3次萃取，合并碳酸氢钠萃取液，加盐酸酸化至pH2-3得黄色沉淀，将沉淀滤出并重结晶得大黄酸固体。滤出的大黄酸用蒸馏水分三次洗涤。产品用真空干燥箱干燥，干品重量为1.3g，颜色为淡黄色，即为大黄酸干粉。
丹参素的提取：取粉碎的丹参生药400g，置于5000ml圆底烧瓶中，加入4800ml的蒸馏水，在回流装置中加热、煎煮两次，每次1.5h，合并煎液，减压浓缩至大约250ml，加入5％的明胶适量，以慢加快搅的方式加入浓缩液中，放置1h，然后加入95％乙醇940ml进行沉淀，于4℃冷藏过夜，滤出沉淀后，回收乙醇，再将溶液浓缩至135ml，再加入95％乙醇1150ml(含醇量约为85％)进行沉淀，滤去沉淀，减压蒸出乙醇，然后再加入约200ml蒸馏水，即得丹参素水溶液。取上述丹参素水溶液加入160ml乙醚，振摇，待静置分层后，除去乙醚层，然后在水溶液中加入640ml饱和氯化钠溶液进行盐析，将第一次析出物过滤，滤液放置后有白色长针状沉淀析出，此沉淀用水重结晶，滤出沉淀，并用5ml冰水洗涤三次。产品用真空干燥箱干燥，即得丹参素1.02g，产率约0.26％。
本发明所述药物由下列重量配比的原料制成：大黄酸5份，丹参素2份。
实施例2
大黄酸和丹参素的提取与实施例1相同。
本发明所述药物由下列重量配比的原料制成：大黄酸20份，丹参素5份。
实施例3
大黄酸和丹参素的提取与实施例1相同。
本发明所述药物由下列重量配比的原料制成：大黄酸10份，丹参素10份。
实施例4
大黄酸和丹参素的提取与实施例1相同。
本发明所述药物由下列重量配比的原料制成：大黄酸2份，丹参素8份。
实施例5
大黄酸和丹参素的提取与实施例1相同。
本发明所述药物由下列重量配比的原料制成：大黄酸18份，丹参素8份。
Claims (2)
1、一种降低人体血液中内毒素水平的药物，其特征为：它是由下列重量配比的原料制成：大黄酸1-25份，丹参素1-10份。
2、如权利要求1所述的降低人体血液中内毒素水平的药物，其特征为：由下列重量配比的原料制成：大黄酸5份，丹参素2份。
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Citations (1)
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| CN1188671A (zh) * | 1998-02-13 | 1998-07-29 | 韩德五 | 双利肝冲剂及其制备方法 |
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2005
- 2005-06-02 CN CNB2005100125667A patent/CN1306932C/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| CN1188671A (zh) * | 1998-02-13 | 1998-07-29 | 韩德五 | 双利肝冲剂及其制备方法 |
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| 丹参素对内毒素性肝损伤的防护作用及其机制研究 蒋莉等著，中西医结合肝病杂志，第9卷第2期 1999 * |
| 大黄酸药理作用的研究进展 郭美姿等著，国外医学中医中药分册，第24卷第3期 2002 * |
| 大黄酸药理作用的研究进展 郭美姿等著，国外医学中医中药分册，第24卷第3期 2002;丹参素对内毒素性肝损伤的防护作用及其机制研究 蒋莉等著，中西医结合肝病杂志，第9卷第2期 1999 * |
Also Published As
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