CN101766737A

CN101766737A - 一种舒肝降脂的药物组合物及其制备方法

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Publication number: CN101766737A
Application number: CN200810187652A
Authority: CN
Inventors: 王永新
Original assignee: STRONG PHARMACEUTICAL GROUP CO Ltd; BEIJING STRONG TIMES MEDICINE TECHNOLOGY DEVELOPMENT Co Ltd
Current assignee: ZHEJIANG HKSTRONG PHARMACEUTICAL CO., LTD.
Priority date: 2008-12-29
Filing date: 2008-12-29
Publication date: 2010-07-07
Anticipated expiration: 2028-12-29
Also published as: CN101766737B

Abstract

本发明涉及中药领域，特别涉及一种能够舒肝降脂的药物组合物及其制备方法，其中本发明的药物组合物由丹参，泽泻，决明子，荷叶和柴胡为药物原料制备而成。

Description

一种舒肝降脂的药物组合物及其制备方法

技术领域：

本发明涉及中药领域，特别涉及一种能够舒肝降脂的药物组合物及其制备方法。

背景技术：

脂肪肝(fatty liver FL)系各种原因引起的肝脏脂肪蓄积过多的病理状态。当肝细胞内脂质蓄积超过5％，或组织学上每单位面积1/3以上肝细胞脂变时称为脂肪肝。中医文献中虽未见对本病的专门记载，但根据其病变特点，大抵属于中医“积聚”、“胁痛”、“痰浊”、“瘀血”等范畴。

近年，脂肪肝的发病率有逐年升高且趋向年轻化之势，欧美学者统计，其发病率占社会人口的10％。在国内，随着人们生活水平的提高及生活习惯的改变，成人脂肪肝约占5～9％⁽¹⁾。另有报道约有20～30％的肥胖儿章患有不同程度的脂肪肝⁽²⁾，还有研究提示：重度肥胖性脂肪肝约有25％的患者并存肝纤维化，其中1.5～8％已发生或即将发生肝硬化⁽³⁾。所以，对脂肪肝的治疗已日益受到国内外医学界广泛关注。从来自临床的各种报道看，目前西医对脂肪肝尚缺少特异性药物治疗，但中医药尤其是除湿化浊，活血化瘀类药物的疗效是肯定的。鉴于我国存在着得天独厚的中药资源，因此，研制开发安全有效的中药制剂用于脂肪肝的治疗将有深远的意义和广阔的前景。

所以我们经过多年研究和临床应用，发明了一种能够舒肝降脂的药物组合物。本发明的药物组合物具有见效快，用药量少，无毒副作用，稳定性好，成本低等特点，适合大规模生产。

发明内容：

本发明的目的在于提供一种能够舒肝降脂的药物组合物及其制备方法。

本发明的药物组合物由丹参，泽泻，决明子，荷叶和柴胡组成。

丹参味苦，性微寒。归心、肝经。功能活血祛瘀。《神农本草经》载：“主心腹邪气……破症除瘕，止烦满”；《别录》云：“去心腹痼疾结气”。现代药理研究证明丹参具有护肝降脂及改善血液流变性作用，本方用其重在活血通络，疏肝经之瘀，散肝中之结，促进肝细胞的再生，降低血和肝中的甘油三酯。故为君药。

泽泻味甘、淡，性寒。归肾、膀胱经。功能利水湿，行痰饮。现代药理研究认为：泽泻可抑制外源性甘油三酯、胆固醇的吸收，影响内源性胆固醇及抑制肝内甘油三酯的合成而抗脂肪肝，此外，尚有改善血液流变性作用，本方用其协助君药，除湿化浊，活血祛瘀，故以为臣。

决明子味苦、甘、咸，性微寒，归肝、肾经。功能清肝化浊。现代药理研究证实可升高血清高密度脂蛋白，降低血清胆固醇，抗血小板聚集。荷叶，味苦平涩，入肝、脾经。功能清痰，散瘀，化浊，升发清气。药理研究证实荷叶黄酮及生物碱对高脂血症小鼠的TC、TG有明显的抑制作用。本方用上二味辅助君、臣除湿化浊，活血祛瘀，故以为佐。

柴胡味苦、辛，微寒。归肝、胆经。为疏肝畅胆之要药，本方用其辅助君药行气活血，并引诸药以肝经为通道直达病所，故以为使。药理研究证实柴胡具有舒张胆管括约肌、促进胆汁排泄、降脂作用。故《神农本草经》将其列入“推陈致新、久服轻身”之上品。纵观全方既有中医的辨证施治，又充分筛选现代医学药理证实具有降脂、改善血液流变性、促进脂质代谢、抗脂肪肝之品。诸药配伍，共奏活血祛瘀，除湿化浊，之功，故可用于脂肪肝(瘀血湿浊阻滞证)。

本发明的药物组合物优选的配方组成如下：

丹参500-1000g 泽泻500-1000g 决明子200-700g

荷叶200-700g 柴胡100-400g

本发明最优选的配方组成如下：

丹参833g 泽泻833g 决明子417g

荷叶417g 柴胡250g

上述配方组成可制成药物制剂1000剂。所述剂指制成的成品药物制剂，如胶囊剂1000剂指胶囊制剂1000粒，片剂1000剂指片剂1000片，对于颗粒剂是颗粒剂1000克，口服液是口服液1000ml等。

以上组成是按重量作为配比的，在生产时可按照相应比例增大或减少，如大规模生产可以以公斤为单位，或以吨为单位，小规模生产也可以以克为单位，重量可以增大或者减小，但各组成之间的生药材重量配比的比例不变。

以上重量配比的比例是经过科学筛选得到的，对于特殊病人，如重症或轻症，肥胖或瘦小的病人，可以相应调整组成的量的配比，增加或减少不超过100％，药效不变。

以上组成中的中药原料，尤其是佐药和使药可以用适当的具有相同药性的中药替换，替换后的中药制剂其药物作用不变。

本发明的中药组合物，是通过将上述配方组成的中药原料经过提取或其他方式加工，制成药物活性物质，随后，以该物质为原料，需要时加入药物可接受的载体，按照制剂学的常规技术制成的。所述活性物质可以通过分别提取中药原料得到，也可以通过共同提取中药原料得到，也可以通过其他方式得到，如：通过粉碎、压榨、煅烧、研磨、过筛、煎煮、回流、超声、蒸溜、渗漉、萃取、超临界、水提、醇提、酯提、酮提、层析、大孔树脂等所有传统或新式提取方法得到、这些活性物质可以是浸膏形式的物质，可以是干浸膏也可以是流浸膏，根据制剂的不同需要决定制成不同的浓度。

本发明的药物组合物的优选的制备方法如下：

(1)取以上五味分别加6-10倍量水煎煮三次，每次1小时；

(2)滤过，合并煎液，浓缩至相对密度为1.10-1.14(60℃)的清膏，加入乙醇使含醇量达60％，放置过夜；

(3)取上清液回收乙醇，浓缩至相对密度为1.14-1.20(60℃)的浸膏，喷雾干燥；

(4)加入β-环糊精、硬脂酸镁适量，混匀，干压制成颗粒，装入胶囊，制成1000粒，包装，即得。

本发明最优选的制备方法在实施例中。

本发明的组合物，在制备成药剂时可选择性的加入适合的药物可接受的载体，所述药物可接受的载体选自：葡甲胺、甘露醇、山梨醇、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素C、EDTA二钠、EDTA钙钠，一价碱金属的碳酸盐、醋酸盐、磷酸盐或其水溶液、盐酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化钠、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、乙醇、三氯蔗糖、柠檬酸，硅衍生物、纤维素及其衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土温80、琼脂、碳酸钙、碳酸氢钙、表面活性剂、聚乙二醇、糊精、β-环糊精、磷脂类材料、高岭土、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、香精等所有适宜辅料。

本发明的组合物，是单位剂量的药物制剂形式，所述单位剂量形式是指制剂的单位，如片剂的每片，胶囊的每粒胶囊，口服液的每瓶，颗粒剂每袋等。

本发明的组合物其中的有效组分，其在制剂中所占重量百分比可以是0.1-99.9％，其余为药物可接受的载体。

本发明的组合物，通过将上述有效组分和药物可接受的载体混合制备得到。

本发明的组合物，其药物制剂形式可以是任何可药用的剂型，这些剂型包括：片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、丹剂、混悬剂、注射剂、栓剂、软膏剂、硬膏剂、霜剂、喷雾剂、滴剂、贴剂、锭剂、煎膏剂、胶剂、糖浆剂、贴膏剂、合剂、滴丸剂、酒剂、酊剂、流浸膏剂、浸膏剂、膏药、凝胶剂、露剂、茶剂、搽剂、洗剂、涂膜剂、鼻用制剂、眼用制剂、气雾剂、喷雾剂等所有药典收载或未收载的剂型。

本发明的组合物药物制剂优选的为胶囊剂。

本发明的组合物，其口服给药的制剂可含有常用的赋形剂，诸如粘合剂、填充剂、稀释剂、压片剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂和湿润剂，必要时可对片剂进行包衣。

适用的填充剂包括纤维素、甘露糖醇、乳糖和其它类似的填充剂。适宜的崩解剂包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物，例如羟基乙酸淀粉钠。适宜的润滑剂包括，例如硬脂酸镁。适宜的药物可接受的湿润剂包括十二烷基硫酸钠。

可通过混合，填充，压片等常用的方法制备固体口服组合物。

口服液体制剂的形式可以是水性或油性悬浮液、溶液、乳剂、糖浆剂、酏剂、酊剂或者可以是一种在使用前可用水或其它适宜的载体复配的干燥产品。这种液体制剂可含有常规的添加剂，诸如悬浮剂，例如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂肪，乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇、油酸酯或阿拉伯胶；非水性载体(它们可以包括食用油)，例如杏仁油、分馏椰子油、甘油酸酯的油性酯、丙二醇或乙醇；防腐剂，例如对羟基苯甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸，并且如果需要，可含有常规的香味剂或着色剂。

对于注射剂，制备的液体单位剂型含有本发明的活性物质和无菌载体。根据载体和浓度，可以将此化合物悬浮或者溶解。溶液的制备通常是通过将活性物质溶解在一种载体中，再将其装入一种适宜的小瓶或安瓿前过滤消毒，然后密封。辅料例如一种局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂也可以溶解在这种载体中。也可将这种组合物在真空下冷冻将水除去。

本发明的组合物在使用时根据病人的情况确定用法用量，可每日服三次，每次1-4剂，如：1-4袋或粒或片，每粒胶囊装0.54g。

本发明提取工艺路线的设计与选择：

根据本方组成药物的化学性质，设计了三种提取工艺路线：乙醇回流+水煎、水煎醇沉、水煎离心，以药效指标进行筛选，结果水煎醇沉工艺路线的药效指标最佳。以原儿茶醛提取量为指标，采用3因素，3水平正交试验，对水煎提取条件进行了优选，结果优选工艺为加8倍量水煎煮三次，每次1h。采用单因素考察优选了醇沉条件。

经考察浓缩、干燥条件为：减压回收乙醇，浓缩至相对密度1.14-1.20(60℃)的清膏，喷雾干燥。按上述优选提取、浓缩、干燥工艺条件制备3批，粉碎成细粉，平均干膏得率为15％。

制剂成型工艺研究干膏粉加入20％β-环糊精防潮效果最佳。

以下通过试验数据说明本发明的有益效果。

(一)、主要药效学研究资料

以本发明实施例1的方法制备的药物(称为：舒肝降脂胶囊)，按照6.0、3.0、1.5g生药/kg体重给大鼠灌胃，12.0g、6.0g、3.0g生药/kg体重给小鼠灌胃，通过试验表明舒肝降脂胶囊具有以下作用：

1.对高脂饲料加甲基硫氧嘧啶致大鼠脂肪肝的治疗作用

高胆固醇和高脂饮食，可增加胆固醇的吸收，加入少量甲状腺功能抑制药甲基硫氧嘧啶进一步诱发脂肪肝。实验用含2％甲基硫氧嘧啶的高脂饲料诱发大鼠脂肪肝4周后给药2周，结果显示舒肝降脂胶囊能显著降低大鼠肝脏指数，减低血清总胆固醇(T-CHO)、甘油三酯(TG)、丙氨酸氨基转换酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转换酶(AST)、低密度脂蛋白(LDL-C)及肝组织内T-CHO、TG及丙二醛(MDA)含量，升高血清高密度脂蛋白(HDL-C)含量；病理检查结果显示，模型组大鼠肝细胞均发生不同程度损伤及脂肪变性，舒肝降脂胶囊可改善肝细胞脂肪变性程度。

2.对高脂饲料加四氯化碳(ccl₄)菜籽油致大鼠脂肪肝的预防及治疗作用

肝脏脂肪的摄入、合成与排出、氧化分解之间的不平衡是形成脂肪肝的主要机理。ccl₄在肝内经细胞色素氧化酶P450分解活化，形成ccl₃ ^-和cl^-，导致肝微粒体的脂质过氧化，ccl₄还可损伤线粒体结构和功能使其对脂肪的氧化分解能力降低，损伤内质网使脂蛋白的合成和分泌减少。实验采用高脂饮食加ccl₄来加重肝的脂肪负荷复制脂肪肝动物模型，预防组动物在造模同时开始给药，治疗组动物在造模3周后开始给药，均连续给药2周。结果显示，模型组大鼠肝脏及脾脏指数显著增加，肝组织内T-CHO、TG及MDA含量显著上升，血清中T-CHO、TG、LDL-C及丙氨酸氨基转换酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转换酶(AST)含量亦明显升高，病理检查结果显示，模型组大鼠肝脏均发生不同程度的损伤及脂肪变性，舒肝降脂胶囊预防及治疗组均能降低大鼠肝脏及脾脏指数，降低肝组织内T-CHO、TG、MDA含量，以及血清中T-CHO、TG、LDL-C、ALT、AST含量，升高血清中HDL-C含量，减轻肝细胞损伤及脂肪变性程度。

3.对乙硫氨酸致大鼠急性脂肪肝的作用

由于乙硫氨酸化学结构与甲硫氨酸相似，后者为体内甲基转换的供体，乙硫氨酸与之竞争取代甲基提供乙基，使肝脏蛋白质合成发生障碍，导致将甘油三酯转运出肝脏的载体复合物生成减少，甘油三酯蓄积于肝脏，引起脂肪肝。舒肝降脂胶囊可使乙硫氨酸所致大鼠急性脂肪肝肝组织内升高的T-CHO、TG及MDA含量显著降低，明显减轻肝组织内脂肪变性。

4.对ccl₄致小鼠肝损伤的保护作用

实验采用小鼠腹腔注射0.1％ccl₄菜籽油溶液(10ml/kg体重)复制小鼠肝损伤的动物模型，舒肝降脂胶囊可降低肝损伤小鼠血清中ALT、AST含量，与模型组比较有显著差异。

5.对免疫系统的影响

临床脂肪肝患者脂类吸收发生障碍、能量代谢紊乱，致使机体免疫功能降低，舒肝降脂胶囊可以增加免疫低下小鼠脾脏及胸腺指数，增强免疫低下小鼠抗体生成细胞功能及迟发型超敏反应能力，提高网状内皮吞噬系统非特异性吞噬能力。

6.对大鼠血液流变学的影响

采用肾上腺素并进行冰水浴的方法复制大鼠血瘀模型，舒肝降脂胶囊可以显著降低血瘀模型大鼠的血浆粘度(ηp)、红细胞压积(HCT)、纤维蛋白原(FIB)含量，但对大鼠全血粘度及血小板聚集率作用不明显，无统计学意义。

(二)、毒理部分研究资料

1.小鼠急性毒性试验

由于舒肝降脂胶囊毒性较低，无法测出LD₅₀，故对其最大耐受量进行测定。以小鼠能耐受的最大浓度7.5g生药/ml、最大体积0.6ml/20g的药量一日内连续2次灌胃小鼠(间隔8小时)20只，雌雄各半，连续观察7天，未发生小鼠死亡，小鼠的大小便、饮食、体重、外观、行为活动、呼吸等均未出现异常。总给药量为450.0g生药/kg体重，相当于临床用量的818.2倍。在观察期间，未发现动物有明显中毒症状。

具体实施方式：

通过以下实施例来具体说明本发明，但不作为本发明的限制。

实施1、胶囊剂

丹参833g 泽泻833g 决明子417g

荷叶417g 柴胡250g

(1)取以上五味分别加8倍量水煎煮3次，每次1小时；

实施例2、胶囊剂

丹参500g 泽泻500g 决明子200g

荷叶200g 柴胡100g

(1)取以上五味分别加8倍量水煎煮3次，每次1小时；

实施例3、胶囊剂

丹参500g 泽泻500g 决明子200g

荷叶200g 柴胡100g

(1)取以上五味分别加6倍量水煎煮3次，每次1小时；

实施例4、胶囊剂

丹参1000g 泽泻1000g 决明子700g

荷叶700g 柴胡400g

(1)取以上五味分别加10倍量水煎煮3次，每次1小时；

实施例5、片剂

丹参833g 泽泻833g 决明子417g

荷叶417g 柴胡250g

(1)取以上五味分别加10倍量水煎煮3次，每次1小时；

(4)加入β-环糊精、硬脂酸镁适量，混匀，干压制成颗粒，压片，制成1000片。

实施例6、颗粒剂

丹参813g 泽泻813g 决明子407g

荷叶407g 柴胡230g

(1)取以上五味分别加10倍量水煎煮3次，每次1小时；

(4)加入β-环糊精、硬脂酸镁适量，混匀，干压制成颗粒，制成1000克。

实施例7、丸剂

丹参815g 泽泻815g 决明子407g

荷叶407g 柴胡233g

按制剂学常规技术制备。

实施例8、口服液

丹参833g 泽泻833g 决明子417g

荷叶417g 柴胡250g

按制剂学常规技术制备。

Claims

1.一种舒肝降脂的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物由丹参，泽泻，决明子，荷叶和柴胡为药物原料制备而成。

2.权利要求1的所述药物组合物，其特征在于，药物原料的配方组成：

丹参500-1000g 泽泻500-1000g 决明子200-700g

荷叶200-700g 柴胡100-400g。

3.权利要求1的所述药物组合物，其特征在于，药物原料的配方组成：

丹参833g 泽泻833g 决明子417g

荷叶417g 柴胡250g。

4.权利要求1的所述药物组合物，其特征在于，在制备成制剂时可加入药学上可接受的载体。

5.权利要求1的所述药物组合物，其特征在于，其药剂形式可以是任何可药用的剂型。

6.权利要求1的所述药物组合物，是胶囊剂。

7.权利要求1的所述药物组合物，其特征在于，药学上可接受的载体选自：葡甲胺、甘露醇、山梨醇、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素C、EDTA二钠、EDTA钙钠，一价碱金属的碳酸盐、醋酸盐、磷酸盐或其水溶液、盐酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化钠、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、乙醇、三氯蔗糖、柠檬酸，硅衍生物、纤维素及其衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土温80、琼脂、碳酸钙、碳酸氢钙、表面活性剂、聚乙二醇、糊精、β-环糊精、磷脂类材料、高岭土、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、香精。

8.权利要求1所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，将中药原料经过提取或其他方式加工，制成药物活性物质，随后，以活性物质为原料，需要时加入药物可接受的载体，按照制剂学的常规技术制成。

9.权利要求1所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，

(1)取中药原料分别加6-10倍量水煎煮3次，每次1小时；

(2)滤过，合并煎液，浓缩至相对密度为1.10-1.14的清膏，加入乙醇使含醇量达60％，放置过夜；

(3)取上清液回收乙醇，浓缩至60℃时相对密度为1.14-1.20的浸膏，喷雾干燥；

(4)加入β-环糊精、硬脂酸镁，混匀，制成颗粒，装入胶囊，制成1000粒，包装，即得。

10.权利要求1所述的药物组合物在制备治疗脂肪肝之瘀血湿浊阻滞证疾病的药物中的应用。