CN101327204B - 大黄酸在防治脂肪肝中的作用 - Google Patents

Abstract

本发明提供了大黄酸活性物质在制备预防、控制或治疗脂肪肝的组合物中的用途，所述大黄酸活性物质包括：大黄酸、其生理学上或药学上可接受的盐或酯、其水合物或它们的混合物。此外，本发明还提供了一种组合物，所述组合物包括：1)大黄酸；2)其它脂肪肝防治活性物质；和3)药学上可接受的载体或食品学上可接受的载体。本发明的实验表明，大黄酸对脂肪肝有显著的治疗效果。

Description

大黄酸在防治脂肪肝中的作用

技术领域

本发明涉及生物技术和医药领域。更具体而言，本发明涉及大黄酸在防治脂肪肝中的用途。

背景技术

脂肪肝是指由于各种原因引起的肝细胞内脂肪堆积过多的病变。正常肝内脂肪占肝重3％-4％，如果脂肪含量超过肝重的5％即为脂肪肝，严重者脂肪量可达40％-50％。脂肪肝的脂类主要是甘油三酯。

形成脂肪肝的主要原因有：酒精；长期摄入高脂饮食或长期大量吃糖、淀粉等碳水化合物，使肝脏脂肪合成过多脂肪；缺乏运动，使肝内脂肪输入过多；糖尿病；肝炎；某些药物引起的急性或慢性肝损害。目前，脂肪肝在我国发病率持续上升，每4个人中就有一个是脂肪肝，而且发病年龄有低龄化趋势，儿童中不少“小胖子”也成为了脂肪肝的患者。

由于脂肪肝和病因和发病机制较为复杂，因此，迄今尚未找到治疗脂肪肝的特效药。大多数降脂药物对肝内脂肪消除作用有限，许多降脂药可以导致肝细胞损伤，因此降脂药在脂肪肝治疗中的作用和地位尚有争论。

最新研究发现控制脂肪合成的转录因子SREBP1(Sterol Regulatory ElementBinding Protein1)在脂肪肝形成中起关键作用，SREBP1基因表达的上调直接导致脂肪肝的形成(Shimomura，I.，Bashmakov，Y.&Horton，J.D.(1999)J BiolChem274：30028-30032.)。

大黄酸是一种从蓼科植物掌叶大黄(Rheum palmatumL.)中提取的单体，是一种黄色针状晶体。其化学名为4，5-二羟基蒽醌-2-羧酸，分子式为C₁₅H₈O₆，分子量为284.21，分子结构如下所示：

其物理性质包括溶于碱和嘧啶，部分溶于乙醇、苯、氯仿、麻醉乙醚，但几乎不溶于水。并且经大鼠急性毒性实验结果表明，大黄酸的半数致死量(LD₅₀)为3.2g/kg，具有低毒性。且药物代谢研究表明，大黄酸易于被人体吸收，服用后血药浓度维持时间较长。因此，将天然提取物大黄酸用作药物具有其优越性。

目前研究已表明大黄酸具有抗癌(Huang，Q.，Lu，G.，Shen，H.M.，Chung，M.C.&Ong，C.N.(2006).Med Res Rev.)、治疗骨性关节炎(Martin，G.，Bogdanowicz，P.，Domagala，F.，Ficheux，H.&Pujol，J.P.(2003).Inflammation27：233-246)和抑制肝纤维化(Guo，M.Z.，Li，X.S.，Xu，H.R.，Mei，Z.C.，Shen，W.&Ye，X.F.(2002)Acta Pharmacol Sin23：739-744)等作用。

然而，现有技术中尚未有报道表明大黄酸具有改善和治疗脂肪肝的作用，更尚未进一步揭示其作用机理。

综上所述，本领域迫切需要研制出效果显著、机理明确的改善和治疗脂肪肝的药物。

发明内容

本发明正是提供了大黄酸活性物质在改善和治疗脂肪肝中的用途，并提供了含有所述大黄酸活性物质的组合物。

在本发明的第一方面，提供了一种大黄酸活性物质的用途，所述大黄酸活性物质包括：大黄酸、其生理学上或药学上可接受的盐或酯、其水合物或它们的混合物，其特征在于，用于制备预防、控制和/或治疗脂肪肝的组合物。

在本发明的一个优选例中，所述大黄酸活性物质是提取自蓼科植物掌叶大黄Rheum palmatumL.或是化学合成的。

在本发明的另一优选例中，所述脂肪肝包括酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪肝。

在本发明的一个实施方式中，所述组合物是药物组合物、保健品组合物、食物组合物或膳食添加剂。

在本发明的另一个实施方式中，所述药物组合物含有：

(1)安全有效量的大黄酸、其生理学上或药学上可接受的盐或酯、其水合物或它们的混合物，作为活性成分；以及

(2)药学上可接受的载体。

在本发明的另一个实施方式中，所述大黄酸活性物质占所述组合物总重量的0.001～99.9wt％。

在本发明的一个优选例中，大黄酸活性物质占组合物总重量的1～95wt％，较优选为5～90wt％，更优选10～80wt％。

在本发明的另一个实施方式中，所述组合物为单位剂型或多剂型，且其中大黄酸活性物质的含量为0.01～2000mg/剂。

在本发明的一个优选例中，大黄酸活性物质的含量为0.01-5.0mg/剂，更优选为0.05～4.0mg/剂，进一步优选含有0.1～3.0mg/剂；最优选的含有大黄酸活性物质0.2～2.0mg/剂。

在本发明的另一个优选例中，大黄酸活性物质的含量为5.0～250mg/剂；更优选10～200mg/剂，进一步优选20～150mg/剂，更优选30～100mg/剂；最优选的，含有大黄酸活性物质40～70mg/剂。

在本发明的另一个优选例中，大黄酸活性物质的含量为250～2000mg/剂；更优选300～1500mg/剂，进一步优选500～1200mg/剂，更优选750～1100mg/剂；最优选的，含有大黄酸活性物质800～1000mg/剂。

在本发明的另一个优选例中，每天施用1～6剂本发明的组合物，优选施用1～3剂。

在本发明的另一个实施方式中，所述的组合物还用于防治与脂肪肝相关的疾病或症状，所述的疾病或症状选自：肝功能受损、ALT升高、肥胖症、糖尿病、或胰岛素抵抗。

在本发明的另一个实施方式中，所述组合物还包括用于改善和治疗脂肪肝的其它活性物质，所述的其它活性物质选自下组：抗氧化剂、胰岛素增敏剂、保肝药、降脂药、减肥药、激素或它们的组合。

在本发明的一个优选例中，所述其它活性物质选自：维生素E、维生素C、甜菜碱、二甲双胍、噻唑烷二酮、普罗布考、氯贝特类、吉非罗齐、糖皮质激素、水飞蓟素、奥利司他、黄连素、胆碱、蛋氨酸、烟酸、其它具有降血脂作用的中草药或它们的组合。

在本发明的另一优选例中，所述其它具有降血脂作用的中草药选自：何首乌、丹参、泽泻、川芎、决明子、或山楂。

在本发明的第二方面中，提供了一种组合物，所述组合物含有：

(1)大黄酸活性物质，其中所述大黄酸活性物质包括：大黄酸、其生理学上或药学上可接受的盐或酯、其水合物或它们的混合物；

(2)选自下组的一种或多种预防、控制或治疗脂肪肝的其它活性物质：氯贝特类、胆碱、蛋氨酸、烟酸类、熊去氧胆酸、其它具有降血脂的作用的中草药或它们的混合物；

(3)药学上可接受的载体或食品学上可接受的载体。

在本发明的另一优选例中，所述其它活性物质选自：抗氧化剂、胰岛素增敏剂、保肝药、降脂药、减肥药、或它们的组合。

在本发明的一个优选例中，所述其它活性物质选自：维生素E、维生素C、甜菜碱、二甲双胍、噻唑烷二酮、普罗布考、氯贝特类、吉非罗齐、糖皮质激素、水飞蓟素、奥利司他、黄连素、胆碱、蛋氨酸、烟酸或它们的组合。

在本发明的另一优选例中，所述其它具有降血脂的作用的中草药选自：何首乌、丹参、泽泻、川芎、决明子、山楂。

在本发明的一个实施方式中，所述活性物质大黄酸占组合物总重量的0.001～99.9wt％。

在本发明的一个优选例中，大黄酸占组合物总重量的1～95wt％，较优选为5～90wt％，更优选10～80wt％。

在本发明的另一个实施方式中，所述组合物是药物组合物、保健品组合物、食物组合物或膳食添加剂。

附图说明

图1：采用蛋白质印迹法检测大黄酸对DIO小鼠肝脏中SREBP1及其靶基因FAS、ACC的蛋白表达量的影响。其中1、2为对照组，3、4为大黄酸组，β-肌动蛋白为内参。

具体实施方式

本发明人经过广泛而深入的研究，首次发现天然中药大黄中的提取物大黄酸对DIO小鼠(饮食导致的肥胖模型鼠)和db/db小鼠(瘦素受体人为缺失的遗传性肥胖和糖尿病模型鼠)模型可起到改善和治疗脂肪肝的效果。在此基础上完成了本发明。

具体而言，发明人使用DIO小鼠(饮食导致的肥胖模型鼠)和db/db小鼠(瘦素受体人为缺失的遗传性肥胖和糖尿病模型鼠)2种小鼠作为动物模型，在经过4周的大黄酸的强饲法喂食后，DIO和db/db小鼠肝脏内的甘油三酯水平都明显降低，下降了约41％左右，同时DIO小鼠血清中谷丙转氨酶(代表肝功能损伤的标志性酶)水平明显降低。此外，蛋白质印迹检测蛋白质水平的变化证明大黄酸能明显抑制SREBP1的表达，进而抑制靶基因FAS、ACC的表达，减少肝脏内甘油三酯的合成，从而达到改善和治疗脂肪肝的目。由此证明了大黄酸改善和治疗脂肪肝的显著效果，并明确了大黄酸的作用机制。

大黄酸活性物质

如本发明所用，术语“大黄酸”、“活性成分”和“大黄酸活性物质”可互换使用，是指具有如下结构式的化合物(即大黄酸)、其生理学可接受的或药学上可接受的盐或酯、水合物或它们的混合物。

在本发明中，对于制备大黄酸活性物质的方法没有特别的限制，比如其可以提取自植物，或者可以采用化学合成的方法来制备，只要其具有上述结构。一种优选的方法是从植物中提取大黄酸活性物质，优选的植物为中药大黄。

大黄酸活性物质的改善和治疗脂肪肝的效果及用途

大黄酸以往的研究集中于抗癌、治疗骨性关节炎和抑制肝纤维化等方面的研究，目前还没有关于其在改善和治疗脂肪肝方面的研究报道。本发明的发明人出乎意料地发现大黄酸对于改善脂肪肝血清和肝脏生化指标以及调控SREBP1表达均有显著的效果，因此可用于改善和治疗脂肪肝。

为了研究大黄酸活性物质对脂肪肝的防治效果，发明人对施用大黄酸后的DIO小鼠和db/db小鼠的血清和肝脏生化指标以及SREBP1表达进行了研究。

本发明证实了大黄酸可以有效降低模型小鼠肝脏中甘油三酯和血清中谷丙转氨酶的水平。由于它是天然植物中含有的物质，因此安全性高，可作为一种安全可靠的防治脂肪肝的活性物质。

此外，大黄酸对脂肪肝有显著的改善和防治效果，其还可用于预防、治疗和控制与脂肪肝相关的疾病，例如但不限于：谷丙转氨酶(ALT)上升、肝损伤、肥胖、糖尿病、胰岛素抵抗等。

为此，本发明提供了大黄酸活性物质在制备预防、控制和治疗与脂肪肝相关的疾病或症状的药物组合物、食物组合物、保健品组合物和/或膳食添加剂中的用途。下文将对这些组合物进行详细描述。

此外，本发明的大黄酸活性物质还可用于同时产生预防、控制和治疗脂肪肝和肥胖的双重效果。

组合物

本发明还提供了一种组合物，所述的组合物含有有效量的大黄酸活性物质，以及食品学或药学上可接受的载体。

如本文所用，术语“含有”或“包括”包括了“包含”、“基本上由……构成”、和“由……构成”。

如本文所用，术语“药学上可接受的”或“食品学上可接受的”的成分是适用于人和/或动物而无过度不良副反应(如毒性、刺激和变态反应)的，即有合理的效益/风险比的物质。

如本文所用，术语“本发明的组合物”包括药物组合物、食物组合物、保健品组合物和/或膳食添加剂。

如本文所用，术语“有效量”是指可对人和/或动物产生功能或活性的且可被人和/或动物所接受的量。

如本文所用，术语“药学上可接受的载体”指用于治疗剂给药的载体，包括各种赋形剂和稀释剂。该术语指这样一些药剂载体：它们本身并不是必要的活性成分，且施用后没有过分的毒性。合适的载体是本领域普通技术人员所熟知的。在《雷明顿药物科学》(Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mack Pub.Co.，N.J.1991)中可找到关于药学上可接受的赋形剂的充分讨论。

本发明的组合物还可作为一种食物或膳食添加剂，直接服用或添加到其它食品中服用。优选的，所述的“食品上学可接受的载体”选自：填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、泡腾剂、矫味剂、包覆材料、膳食制品、赋形剂、或缓/控释剂。

在组合物中药学上可接受的载体可含有液体，如水、盐水、甘油和乙醇。另外，这些载体中还可能存在辅助性的物质，如填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、泡腾剂、润湿剂或乳化剂、矫味剂、pH缓冲物质等。通常，可将这些物质配制于无毒的、惰性的和药学上可接受的水性载体介质中，其中pH通常约为5-8，较佳地，pH约为6-8。

本发明的组合物中可含有大黄酸、大黄酸的生理学可接受的盐或药学上可接受的盐、水合物或它们的混合物。

本发明的组合物中大黄酸活性物质有效成分占组合物总重量的0.001～99.9wt％；优选为组合物总重量的1～95wt％，较优选为5～90wt％，更优选10～80wt％。余量为药学上可接受的载体以及其它添加剂等物质。

如本文所用，术语“单位剂型”是指为了服用方便，将本发明的组合物制备成单次服用所需的剂型，包括但不限于各种固体剂(如片剂)、液体剂、胶囊剂、缓释剂。

在本发明的另一优选实施方式中，所述组合物为单位剂型或多剂型，且其中大黄酸活性物质的含量为0.01～2000mg/剂。

在本发明的一个优选例中，大黄酸活性物质的含量为0.01-5.0mg/剂，更优选为0.05～4.0mg/剂，进一步优选含有0.1～3.0mg/剂；最优选的含有大黄酸活性物质0.2～2.0mg/剂。在本发明的另一个优选例中，大黄酸活性物质的含量为5.0～250mg/剂；更优选10～200mg/剂，进一步优选20～150mg/剂，更优选30～100mg/剂；最优选的，含有大黄酸活性物质40～70mg/剂。

在本发明的另一个优选例中，大黄酸活性物质的含量为250～2000mg/剂；更优选300～1500mg/剂，进一步优选500～1200mg/剂，更优选750～1100mg/剂；最优选的，含有大黄酸活性物质800～1000mg/剂。

在本发明的另一个优选例中，每天施用1～6剂本发明的组合物，优选施用1～3剂；最优选的，每天服用的剂量为1剂。

应理解，所用大黄酸活性物质的有效剂量可随待施用或治疗的对象的严重程度而变化。具体情况根据对象的个体情况(例如对象体重、年龄、身体状况、所需达到的效果)来决定，这在熟练医师或营养师可以判断的范围内。

本发明的组合物，可以为固态(如颗粒剂、片剂、冻干粉、栓剂、胶囊、舌下含片)或液态(如口服液)或其它合适的形状。

此外，本发明的组合物中还可含有用于改善和治疗脂肪肝的其它活性物质，所述的其它活性物质选自下组：抗氧化剂、胰岛素增敏剂、保肝药、降脂药、减肥药或它们的组合。例如，所述其它活性物质可选自：维生素E、维生素C、甜菜碱、二甲双胍、噻唑烷二酮、普罗布考、氯贝特类、吉非罗齐、糖皮质激素、水飞蓟素、奥利司他、黄连素、胆碱、蛋氨酸、烟酸类等或它们的组合。

本发明的组合物中还可含有其它降血脂的中草药，例如何首乌、丹参、泽泻、川芎、决明子、山楂等。

施用方式

本发明的组合物可以通过常规途径施用，其中包括(但并不限于)：口服、肌注、皮下注射等。优选口服施用。组合物形式应与施用方式相匹配。本发明组合物的施用量，按活性物质计算，通常为每天约0.01-2000mg/60kg体重/天，较佳地约0.05～1500mg/60kg体重/天，更优选为0.1～1000mg/60kg体重/天，最优选为1～500mg/60kg体重/天。

本发明的组合物可直接使用，也可与其它治疗剂或辅剂联合使用。

在本发明的优选实施方式中，本发明组合物还可与有效量(如0.5-100mg/60kg体重/天；优选的，为1-50mg/60kg体重/天)的选自下组的物质联合施用：抗氧化剂、胰岛素增敏剂、保肝药、降脂药、减肥药或它们的组合。例如，其它活性物质可选自：维生素E、维生素C、甜菜碱、二甲双胍、噻唑烷二酮、普罗布考、氯贝特类、吉非罗齐、糖皮质激素、水飞蓟素、奥利司他、黄连素、胆碱、蛋氨酸、烟酸类等或它们的组合。本发明的组合物中还可含有其它降血脂的中草药，例如何首乌、丹参、泽泻、川芎、决明子、山楂等。

当两种或两种以上的药物联合给药时，一般具有优于两种药物分别单独给药的效果。优选地，联合施用的药物或其它制剂不干扰本发明大黄酸活性物质有效成分的治疗活性。

本发明的优点

本发明具有以下优点：

1.大黄酸是一种植物中天然存在的化合物，其具有较高的安全性和优良的药物代谢特性；

2.大黄酸在以往的研究中已应用于防治癌症等疾病的防治中，因此容易为市场所接受；

3.本发明中大黄酸改善和治疗脂肪肝的效果明显、机理明确适合作为新型药物、食物、保健品和/或膳食添加剂中的活性物质。

实施例

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件(例如可参考通常按照常规条件如Sambrook等人，《分子克隆：实验室指南》(New York：Cold Spring Harbor Laboratory Press，1989)中所述的条件)、或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。

除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。

实施例1.大黄酸对肥胖模型DIO鼠肝脏中甘油三酯合成的抑制作用

DIO小鼠模型(饮食导致的肥胖模型鼠)的建立

从上海斯莱克动物中心购买C57BL/6J雌性小鼠(8周龄，体重20g)。将小鼠控制在恒温(22-23℃)和12小时昼夜循环条件下。

将小鼠随机分成高脂饲料组和对照饲料组，其中给高脂饲料组小鼠喂食高脂饲料(脂肪含量60％，Research Diets，New Brunswick，NJ，D12492)，而给对照饲料组小鼠喂食对照饲料(脂肪含量10％，Research Diets，New Brunswick，NJ，D12450)。经过12周的喂养，高脂饲料组的小鼠体重是对照饲料组的2倍，同时血脂和肝脏中脂肪含量均明显增高，血清中ALT的含量增加了3倍，表明已成功诱导形成了肥胖和脂肪肝模型。

实验方法

将高脂饲料组肥胖小鼠分成2组：一组为对照组，强饲法喂水；另一组为大黄酸组，强饲法喂食大黄酸150mg/kg/天。连续4周后，将小鼠麻醉后心脏取血，取肝脏，取一部分称重后用细胞裂解液裂解，用氯仿抽提后于通风橱内晾干，加200ul异丙醇溶解。血清和肝脏的生化指标用全自动生化分析仪(HITACHI7020)检测。

实验结果

经过连续4周强饲法喂食后，与对照组肥胖小鼠相比，大黄酸组肥胖小鼠肝脏中的甘油三酯的含量明显减少，从每毫克2.56mmol/L左右降低到每毫克1.49mmol/L左右，减少了42％，同时血清中谷丙转氨酶的含量从138.87IU/L降到了60.63IU/L，降低了1.3倍。实验结果示于下表1中，表中各缩写含义如下：N-Cont：对照饲料组；HF-Cont：高脂饲料对照组；HF+RH150：高脂饲料+大黄酸组；TG：甘油三酯；TC：总胆固醇；HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；ALT：谷丙转氨酶。

表1.大黄酸处理对DIO小鼠血清和肝脏的生化指标的影响(n＝5)

^*p<0.05代表与对照组相比具有显著差异，

^**p<0.01代表与对照组相比具有极显著差异

结果表明大黄酸能显著降低肥胖小鼠肝脏中甘油三酯的含量，减少脂肪在肝脏中的积累，且能降低血清谷丙转氨酶的水平，明显改善小鼠的肝功能，可以用于改善和治疗脂肪肝。

实施例2.大黄酸对DIO小鼠肝脏中SREBP1及其靶基因的蛋白表达量的影响

实验方法

如实施例1所述的方法建立DIO小鼠模型、给药和取样，将一部分样品用样品缓冲液(sample buffer)裂解后以蛋白质印迹法检测蛋白质的表达。

实验结果

蛋白质印迹结果如图1所示。与对照组相比，经过4周大黄酸强饲法喂食的DIO小鼠的肝脏中控制脂肪合成的关键核转录因子SREBP1及其靶基因脂肪酸合成酶(FAS)、乙酰辅酶A羧化酶(ACC)的蛋白表达量均显著减少了。

结果表明大黄酸能显著减少DIO小鼠肝脏中SREBP1及其靶基因因FAS、ACC的蛋白表达量。

已知SREBP-1控制体内的脂肪合成，SREBP-1基因表达量的上调增加了脂肪的合成，同时也是形成脂肪肝的分子基础。大黄酸对SREBP-1及其靶基因的表达具有抑制作用，因而可由此减少脂肪的合成，改善和治疗脂肪肝。这与实施例1中所得的结果是相符的。

实施例3.大黄酸对db/db小鼠肝脏中甘油三酯合成的抑制作用

db/db小鼠(瘦素受体人为缺失的遗传性肥胖和糖尿病模型鼠)

从美国Jackson实验室(Bar Harbor，ME04609)购买db/db(C57BL BKScg-M+/+lepr-/-)小鼠。将小鼠控制在恒温(22-23℃)和12小时昼夜循环条件下。

繁殖后挑选12周大的db/db小鼠共12只，分成2组，每组6只：一组为对照组，另一组为大黄酸组。

实验方法

各组以普通食物喂养，对照组以强饲法喂水，而大黄酸组以强饲法喂食大黄酸150mg/kg/天。连续4周后将小鼠麻醉后心脏取血，取肝脏，取一部分称重后用细胞裂解液裂解，用氯仿抽提后于通风橱内晾干，加200ul异丙醇溶解。血清和肝脏的生化指标用全自动生化分析仪(HITACHI7020)检测。

实验结果

经过连续4周强饲法喂食，与对照组相比，大黄酸组db/db小鼠肝脏中的甘油三酯的含量明显减少，从每毫克1.66mmol/L左右降低到每毫克0.98mmol/L左右，减少了41％。

实验结果示于下表2中，表中各缩写含义如下：Cont：对照组；RH150：大黄酸组；TG：甘油三酯；TC：总胆固醇；HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；ALT：谷丙转氨酶。

表2.大黄酸处理对db/db小鼠血清和肝脏的生化指标的影响

^*p<0.05代表与对照组相比具有统计学上的显著性差异

实验结果表明大黄酸也能显著降低蛋白db/db小鼠肝脏中甘油三酯的含量，减少脂肪在肝脏中的积累，可用于改善和治疗脂肪肝。

实施例4.大黄酸盐或酯对脂肪肝的改善和治疗作用

用以大黄酸重量为基准计等量的大黄酸钠、大黄酸钾、大黄酸乙酯代替实施例1-3中的大黄酸进行实施例1-3中的实验。

实验结果表明大黄酸的盐和酯具有与大黄酸相同或类似的改善和治疗脂肪肝的作用。

在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (11)

1.大黄酸活性物质的用途，所述大黄酸活性物质为：大黄酸、其生理学上或药学上可接受的盐或酯、或它们的混合物，其特征在于，用于制备预防、控制和/或治疗非酒精性脂肪肝的组合物，其中所述组合物中的活性成分为：大黄酸类活性物质、或其与一种或多种预防、控制或治疗非酒精性脂肪肝的其它活性物质的组合，其中所述其它活性物质选自：氯贝特类、胆碱、蛋氨酸、烟酸类或熊去氧胆酸。

2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述组合物是药物组合物、保健品组合物、或食物组合物。

3.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述组合物是膳食添加剂。

4.如权利要求2或3所述的用途，其特征在于，所述药物组合物由以下组分组成：

(1)安全有效量的大黄酸、其药学上可接受的盐或酯、或它们的混合物，作为活性成分；以及

(2)药学上可接受的载体。

5.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述大黄酸活性物质占所述组合物总重量的0.001～99.9wt％。

6.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述组合物为单位剂型或多剂型，且其中大黄酸活性物质的含量为0.01～2000mg/剂。

7.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的组合物还用于防治与脂肪肝相关的疾病或症状，所述的疾病或症状选自：肝功能受损、或ALT升高。

8.一种组合物，所述组合物含有：

(1)大黄酸活性物质，其中所述大黄酸活性物质为：大黄酸、其生理学上或药学上可接受的盐或酯、或它们的混合物；

(2)选自下组的一种或多种预防、控制或治疗非酒精性脂肪肝的其它活性物质：氯贝特类、胆碱、蛋氨酸、烟酸类、熊去氧胆酸或它们的混合物；以及

(3)药学上可接受的载体或食品学上可接受的载体。

9.如权利要求8所述的组合物，其特征在于，所述大黄酸活性物质占组合物总重量的0.001～99.9wt％。

10.如权利要求8所述的组合物，其特征在于，所述组合物是药物组合物、保健品组合物、或食物组合物。

11.如权利要求8所述的用途，其特征在于，所述组合物是膳食添加剂。

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