CN1301253A - 作为速激肽受体拮抗剂的羧基取代的羧酰胺衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(1)的新型羧基取代的非环状羧酰胺衍生物及其立体异构体、和药物学上可接受的盐。它们可用作速激肽受体拮抗剂。此等拮抗剂可用于治疗速激肽介导的疾病和病症,包括哮喘、咳嗽和支气管炎。

Description

作为速激肽受体拮抗剂的羧基取代的羧酰胺衍生物
本发明涉及新型的羧基取代的非环状羧酰胺衍生物(在此称为式(1)的化合物)及其立体异构体、药物学上可接受的盐，还涉及它们作为速激肽受体拮抗剂的应用。此等拮抗剂可用于治疗在此所述的由速激肽介导的疾病和病症，包括哮喘、咳嗽和支气管炎。
发明简述
本发明涉及新型的式(1)表示的羧基取代的非环状羧酰胺衍生物及其立体异构体、药物学上可接受的盐：
Figure A9980618900091
其中：R1代表1-3个取代基，这些取代基分别独立地选自于以下组中：氢、卤素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；R2是氢或者是选自于以下组中的基团：
Figure A9980618900092
其中：
R3选自于以下组中：氢、C1-C4烷基和-CF3；Ar1是选自于以下组中的基团：其中：
R4代表1-3个取代基，这些取代基分别独立地选自于以下组中：氢、
卤素、羟基、-CF3、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；
R5代表1-2个取代基，这些取代基分别独立地选自于以下组中：氢、
卤素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；Ar2是选自于以下组中的基团：
Figure A9980618900102
其中：R6代表1-3个取代基，这些取代基分别独立地选自于以下组中：氢、
卤素、-CF3、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；R7代表1-2个取代基，这些取代基分别独立地选自于以下组中：氢、
卤素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；X是选自于以下组中的基团：
Figure A9980618900111
其中：
Y是-O-或-CH2-；
p是1-4的整数；
R10是选自于以下组中的基团：氢和C1-C6烷基。
本领域普通技术人员都可以理解的是，式(1)的化合物可以立体异构体的形式存在。本发明中提到任何一种式(1)的化合物都包括特殊的立体异构体或者立体异构体的混合物。在表示的时候，化合物跟随的(+)-和(-)-符号表示式(1)所示化合物及其中间体的旋光，而Cahn-Ingold-Prelog符号(R)-和(S)-表示其立体异构体。特别可以理解的是，本发明的新型羧基取代的非环状羧酰胺衍生物在丁基的2-位处是不对称的，也就是说，在连接Ar1取代基的点，而且有可能存在(R)-或(S)-构型或者是它们的混合物。还应特别注意的是，本发明的新型羧基取代的非环状羧酰胺衍生物在杂环羧酰胺上连接羧基取代基的点有可能是不对称的，而且该连接点处的不对称有可能是(R)-或(S)-构型的或者是它们的混合物。
特异性的立体异构体可通过使用对映体纯或对映体富集的起始物来制备，而后者通过立体特异性合成来制得。起始物或者产物的特异性立体异构体可用本领域已知的技术拆分和回收，例如在手性固定相上进行色谱分离、酶拆分、或者对由为此目的使用的试剂所形成的加成盐进行分级重结晶。拆分和回收特异性立体异构体的有用方法在本领域中是已知的，并描述于以下文献中：“有机化合物的立体化学(Stereochemistry ofOrganic Compounds)”,E.L.Eliel和S.H.Wilen,Wiley(1994)；以及“对映体、外消旋体和拆分(Enantiomers,Racemates,and Resolutions)”,J.Jacques,A.Collet和S.H.Wilen,Wiley(1981)。
在本发明中所用的术语具有以下含意：
(a)“卤素”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
(b)“C1-C6烷基”是指含有1-6个碳原子的直链或支链烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、环戊基、环己基等。
(c)“C1-C6烷氧基”是指含有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、环戊氧基、环己氧基等。
(d)在实施例和制备例中使用时，以下术语的含意如下：“kg”是千克，“g”是克，“mg”是毫克，“μg”是微克，“mol”是摩尔，“mmol”是毫摩尔，“nmol”是毫微摩尔，“L”是升，“ml”是毫升，“μl”是微升，“℃”是摄氏度，“Rf”是保留因子，“mp”是熔点，“dec”是分解，“bp”是沸点，“mmHg”是单位为毫米汞柱的压力，“cm”是厘米，“nm”是纳米，“[α]D 20”是在1分米小杯中于20℃下得到的钠的D线特异性旋转，“c”是单位为g/ml的浓度，“THF”是四氢呋喃，“DMF”是二甲基甲酰胺，“盐水”是饱和氯化钠水溶液，“M”是摩尔浓度，“mM”是毫摩尔浓度，“μM”是微摩尔浓度，“nM”是毫微摩尔浓度，“psi”是每平方英寸的磅数，“TLC”是薄层色谱，“HPLC”是高效液相色谱，“HRMS”是高清晰质谱，“μCi”是微居，“i.p.”腹膜内，“i.v.”是静脉内，而“DPM”是每分钟的崩解量。
(e)符号
Figure A9980618900131
表示苯基或经取代的苯基，并可理解为该基团连接在1-位处，而且R表示的取代基可以连接在2、3、4、5、或6位中的任何一个上。
(f)符号
Figure A9980618900132
表示吡啶、经取代的吡啶、吡啶基或经取代吡啶基，可以理解的是该基团可连接在2-、3-或4-位上，而且还可理解的是，如果该基团连接在2-位，则R所代表的取代基可连接在3、4、5或6位中的任何一个上，如果该基团连接在3-位，则R所代表的取代基可连接在2、4、5或6位中的任何一个上，而如果该基团连接在4-位，则R所代表的取代基可连接在2、3、5或6位中的任何一个上。
(g)符号
Figure A9980618900141
表示噻吩或噻吩基，可以理解的是该基团可连接在2-或3-位上。
(h)符号
Figure A9980618900142
表示萘、经取代的萘、萘基或经取代的萘基，可以理解的是该基团可连接在1-或2-位上，而且还可理解的是，如果该基团连接在1-位，则R所代表的取代基可连接在2、3、4、5、6、7或8位中的任何一个上，如果该基团连接在2-位，则R所代表的取代基可连接在1、3、4、5、6、7或8位中的任何一个上。
(i)术语“对映体过量”或者“ee”是指两种对映体E1+E2的混合物中一种对映体E1过量的百分数，即、
        ((E1-E2)/(E1+E2)}×100=ee
(j)术语“C1-C4”烷基是指包含1-4个碳原子的饱和直链或支链烷基，而且包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基。
(k)符号 表示不针对立体化学的键。
(l)符号
Figure A9980618900144
表示由纸平面向前伸出的键。
(m)符号
Figure A9980618900145
表示由纸平面向内伸的键。
(n)术语“药物学上可接受的盐”是指酸加成盐或碱加成盐。
“药物学上可接受的酸加成盐”是用于表示式(1)所示的碱化合物或其中间体的非毒性有机或无机酸加成盐。可形成合适盐的示例性无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、和磷酸、以及酸性金属盐如磷酸氢二钠、和硫酸氢钾。可形成合适盐的示例性有机酸包括单、二和三元羧酸。此等酸的例子是乙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯基乙酸、肉桂酸、水杨酸、2-苯氧基苯甲酸、对甲苯磺酸、以及磺酸如甲烷磺酸和2-羟基乙烷磺酸。这些酸可为水合或者基本上无水的形式。通常情况下，这些化合物的酸加成盐可溶于水和各种亲水性有机溶剂中，而且与它们的游离碱形式相比，通常具有更高的熔点。
术语“药物学上可接受的碱加成盐”用于表示式(1)所示的化合物或其中间体的非毒性有机或无机碱加成盐。可形成合适盐的示例性碱包括碱金属或碱土金属氢氧化物，如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁、或氢氧化钡；氨，以及脂族、脂环或芳香有机胺如甲胺、二甲胺、三甲胺和甲基吡啶。
对于任何结构相关而且具有特定应用的化合物，取代基的某些基团和构型是优选的。优选的实施方案如下：
(1)优选其中R2是氢而且R1是3,4,5-三甲氧基的化合物；
(2)优选其中R2是以下基团的化合物：
(3)更优选其中R2是以下基团的化合物：
Figure A9980618900162
其中R3是氢；
(4)最优选其中R1是2-甲氧基而R2在5位且是以下基团的化合物：
Figure A9980618900163
其中R3是氢；
(5)优选其中Ar1是选自于以下组中的基团的化合物：其中R4和R5如上所定义；
(6)更优选其中Ar1是以下基团的化合物：其中R4如上所定义；
(7)最优选其中Ar1是苯基、3,4-二氯苯基或4-氟苯基的化合物；
(8)优选其中X是以下基团的化合物：其中R10和p如上所定义；
(9)更优选其中X是以下基团的化合物：
Figure A9980618900172
其中p是1或2；
(10)更优选其中X是以下基团的化合物：
Figure A9980618900173
其中R10是氢或乙基。
可以理解的是，式(1)的优选实施方案可根据优选实施方案1-10中的1种或多种或者参考以下实施例来选择。
本发明所包括的化合物的例子包括以下化合物。应理解的是，这些例子包括化合物的单个异构体以及它们的混合物。以下化合物仅是代表性的，而不是对本发明范围的任何限制：N-甲基-N-(4-苯基-4-((4-乙氧基羰基甲基哌嗪-1-基)羧酰胺基)哌啶-1-基)-2-苯基丁基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-苯基-4-((4-乙氧基羰基甲基哌嗪-1-基)羧酰胺基)哌啶-1-基)-2-(3,4-二氯苯基)丁基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-苯基-4-((4-乙氧基羰基甲基哌嗪-1-基)羧酰胺基)哌啶-1-基)-2-(4-氟苯基苯基)丁基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-苯基-4-((4-乙氧基羰基甲基哌嗪-1-基)羧酰胺基)哌啶-1-基)-2-苯基丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-苯基-4-((4-乙氧基羰基甲基哌嗪-1-基)羧酰胺基)哌啶-1-基)-2-(3,4-二氯苯基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-苯基-4-((4-乙氧基羰基甲基哌嗪-1-基)羧酰胺基)哌啶-1-基)-2-(4-氟苯基苯基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-苯基-4-((4-乙氧基羰基甲基哌嗪-1-基)羧酰胺基)哌啶-1-基)-2-苯基丁基)-2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-苯基-4-((4-乙氧基羰基甲基哌嗪-1-基)羧酰胺基)哌啶-1-基)-2-(3,4-二氯苯基)丁基)-2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-苯基-4-((4-乙氧基羰基甲基哌嗪-1-基)羧酰胺基)哌啶-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)-2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-苯基-4-((4-乙氧基羰基乙基哌嗪-1-基)羧酰胺基)哌啶-1-基)-2-苯基丁基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-苯基-4-((4-乙氧基羰基乙基哌嗪-1-基)羧酰胺基)哌啶-1-基)-2-(3,4-二氯苯基)丁基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-苯基-4-((4-乙氧基羰基乙基哌嗪-1-基)羧酰胺基)哌啶-1-基)-2-(4-氟苯基苯基)丁基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-苯基-4-((4-乙氧基羰基乙基哌嗪-1-基)羧酰胺基)哌啶-1-基)-2-苯基丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-苯基-4-((4-乙氧基羰基乙基哌嗪-1-基)羧酰胺基)哌啶-1-基)-2-(3,4-二氯苯基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-苯基-4-((4-乙氧基羰基乙基哌嗪-1-基)羧酰胺基)哌啶-1-基)-2-(4-氟苯基苯基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-苯基-4-((4-乙氧基羰基乙基哌嗪-1-基)羧酰胺基)哌啶-1-基)-2-苯基丁基)-2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-苯基-4-((4-乙氧基羰基乙基哌嗪-1-基)羧酰胺基)哌啶-1-基)-2-(3,4-二氯苯基)丁基)-2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-苯基-4-((4-乙氧基羰基乙基哌嗪-1-基)羧酰胺基)哌啶-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)-2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-苯基-4-((4-羧基甲基哌嗪-1-基)羧酰胺基)哌啶-1-基)-2-苯基丁基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-苯基-4-((4-羧基甲基哌嗪-1-基)羧酰胺基)哌啶-1-基)-2-(3,4-二氯苯基)丁基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-苯基-4-((4-羧基甲基哌嗪-1-基)羧酰胺基)哌啶-1-基)-2-(4-氟苯基苯基)丁基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-苯基-4-((4-羧基甲基哌嗪-1-基)羧酰胺基)哌啶-1-基)-2-苯基丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-苯基-4-((4-羧基甲基哌嗪-1-基)羧酰胺基)哌啶-1-基)-2-(3,4-二氯苯基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-苯基-4-((4-羧基甲基哌嗪-1-基)羧酰胺基)哌啶-1-基)-2-(4-氟苯基苯基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-苯基-4-((4-羧基甲基哌嗪-1-基)羧酰胺基)哌啶-1-基)-2-苯基丁基)-2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-苯基-4-((4-羧基甲基哌嗪-1-基)羧酰胺基)哌啶-1-基)-2-(3,4-二氯苯基)丁基)-2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-苯基-4-((4-羧基甲基哌嗪-1-基)羧酰胺基)哌啶-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)-2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-苯基-4-((4-羧基乙基哌嗪-1-基)羧酰胺基)哌啶-1-基)-2-苯基丁基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-苯基-4-((4-羧基乙基哌嗪-1-基)羧酰胺基)哌啶-1-基)-2-(3,4-二氯苯基)丁基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-苯基-4-((4-羧基乙基哌嗪-1-基)羧酰胺基)哌啶-1-基)-2-(4-氟苯基苯基)丁基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-苯基-4-((4-羧基乙基哌嗪-1-基)羧酰胺基)哌啶-1-基)-2-苯基丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-苯基-4-((4-羧基乙基哌嗪-1-基)羧酰胺基)哌啶-1-基)-2-(3,4-二氯苯基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-苯基-4-((4-羧基乙基哌嗪-1-基)羧酰胺基)哌啶-1-基)-2-(4-氟苯基苯基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-苯基-4-((4-羧基乙基哌嗪-1-基)羧酰胺基)哌啶-1-基)-2-苯基丁基)-2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-苯基-4-((4-羧基乙基哌嗪-1-基)羧酰胺基)哌啶-1-基)-2-(3,4-二氯苯基)丁基)-2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-苯基-4-((4-羧基乙基哌嗪-1-基)羧酰胺基)哌啶-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)-2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺。
制备式(1)之化合物的总合成方法见反应路线A.1和A.2所示。在反应路线A.1和A.2中所用的试剂和起始物对于本领域技术人员是容易得到的。在反应路线A.1和A.2中，除非另有说明，所有取代基都如前所定义。
            反应路线A.1
在反应路线A.1步骤1中，结构2的合适醇的羟基转化为合适的离去基团，形成结构2a的化合物。结构2的合适醇是其中立体化学如式(1)的最终产物所希望的，而且R1、R2和Ar1是式(1)最终产物所希望的。或者，结构2的合适醇是其中立体化学拆分后产生式(1)的最终化合物所希望的立体化学，而R1、R2和Ar1是式(1)的最终化合物希望的。结构2的合适醇还可以是其中立体化学以及R1和R2是式(1)的最终产物所希望的，而Ar1在脱保护后形成式(1)的最终产物所希望的Ar1。或者结构2的合适醇是其中立体化学在立体化学拆分后是式(1)的最终产物所希望的，R1和R2是式(1)的最终产物所希望的，而Ar1在脱保护后形成式(1)的最终产物所希望的Ar1。
结构2的合适醇可用在此描述的方法以及本领域已知的方法来制备，如第5,317,020和5,236,921号美国专利，1991年5月22日公开的第0428434号、1994年12月28日公开的第0 630 887号、1993年9月8如公开的第0 559 538号欧洲专利申请，1994年8月4日公开的PCT申请WO94/17045、1995年6月15日公开的WO 95/415961、以及1997年8月28日公开的WO 97/30991。
合适的离去基团L1是可以被结构3的哌啶置换形成式(1)的化合物者。合适的离去基团L1包括但不限于氯、溴、碘、甲磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸等。将羟基转化为离去基团如氯、溴、碘、甲磺酸、甲苯磺酸和苯磺酸是本领域已知的。
例如，其中L1是溴的化合物是如下形成的：使结构2的合适醇与1.0-1.5摩尔当量的四溴化碳和1.0-1.75摩尔当量的三苯基膦接触(P.J.Kocienski等人，J.Org.Chem.,42,353-355(1977))。该反应如下进行：在合适的溶剂如二氯甲烷或氯仿中合并结构2的醇和四溴化碳，然后添加三苯基膦在合适溶剂如二氯甲烷或氯仿中的溶液。通常情况下，该反应进行的温度是-10℃至室温。通常情况下，反应需要进行5分钟-24小时。产物可通过本领域已知的技术分离和纯制，如萃取、蒸发、研磨、色谱和重结晶。
其中L1是溴的化合物也可如下形成：使结构2的合适醇与摩尔量略微过量的二溴三苯基膦接触(R.F.Borch等人，J.Am.Chem.Soc.,99,1612-1619(1977))。该反应如下进行：结构2的合适醇与预先形成的二溴三苯基膦接触。反应在合适的溶剂中进行，如四氢呋喃和乙醚。反应在合适碱如吡啶存在下进行。通常情况下，反应进行的温度是0-50℃。通常情况下，反应需要5分钟-24小时。产物可通过本领域已知的技术分离和纯制，如萃取、蒸发、研磨、色谱和重结晶。
或者，例如，其中L1是甲磺酸的化合物是如下形成的：使结构2的合适醇于摩尔量过量的甲磺酰氯接触。反应在合适的溶剂中进行，如二氯甲烷、氯仿、甲苯、苯、或吡啶。反应在合适的碱存在下进行，如三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺、或吡啶。通常情况下，反应进行的温度是-20℃至50℃。通常情况下，反应需要1-24小时。产物可通过本领域已知的技术分离和纯制，如萃取、蒸发、研磨、色谱和重结晶。
其中L1是碘的结构2a化合物可由其中L1是甲磺酸、氯、或溴的化合物通过交换反应制备，如Finkelstein反应。
例如，结构2a的化合物与1.0-10.0摩尔当量的碘盐接触，如碘化钠，也可添加碘化钾。反应在合适的溶剂中进行，如丙酮、丁酮、四氢呋喃、四氢呋喃/水混合物、甲苯和乙腈。通常情况下，反应进行的温度是室温-溶剂的回流温度。通常情况下，反应需要1-24小时。产物可通过本领域已知的技术分离和纯制，如萃取、蒸发、研磨、色谱和重结晶。
在反应路线A.1步骤2中，结构2a的化合物与结构3的合适哌啶或其盐反应，形成经保护的式(1)化合物或式(1)化合物。式3的合适哌啶是其中Ar2是式(1)的最终产物所希望的，而且X’是式(1)的最终产物所希望的X，其在脱除保护后形成式(1)的最终产物所希望的X，或者在脱除保护和官能化后形成式(1)的最终产物所希望的X。另外，X’可以具有式(1)的最终产物中X所希望的立体化学。
例如，结构2a的合适化合物与式3的合适哌啶或其盐接触，形成式(1)的化合物或者经保护的式(1)化合物。反应在合适的基本上无水的溶剂中进行，如四氢呋喃、吡啶、乙腈、甲苯或二甲基甲酰胺，其中使用1.0-6.0摩尔当量的合适碱，如三乙胺、吡啶或N,N-二异丙基乙基胺。如果使用式3的合适哌啶的盐时，则使用另外摩尔过量的合适碱。可添加催化剂量如0.1-0.5摩尔当量的碘盐如碘化钠或碘化钾来促进反应的进行。反应通常在室温-溶剂回流的温度下进行。通常情况下，反应需要1-72小时。产物可通过本领域已知的技术分离和纯制，如萃取、蒸发、研磨、色谱和重结晶。
或者，反应在合适的混合溶剂中进行，如甲苯/水混合物、乙酸乙酯/水混合物、或者四氢呋喃/水混合物，其中使用1.0-6.0摩尔当量的合适碱，如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸氢钾。如上所述，如果使用式3的合适哌啶的盐，则使用另外摩尔过量的合适碱。可添加催化剂量如0.1-0.5摩尔当量的碘盐如碘化钠或碘化钾促进反应的进行。反应通常在室温-混合溶剂回流的温度下进行。通常情况下，反应需要1-150小时。产物可通过本领域已知的技术分离和纯制，如萃取、蒸发、研磨、色谱和重结晶。
在反应路线A的任选步骤3中，经保护的式(1)化合物脱保护或者脱保护并官能化，形成式(1)的化合物。脱保护反应，如脱除使用如Protecting Groups in Organic Synthesis(T.Greene)中所述的合适保护基保护的羧基或羟基保护基，在本领域中是已知的。脱保护和官能化包括水解酯、形成酯、酯转移、形成活化的中间体、以及如反应路线3步骤3中所述使用合适的羧基取代的环状酰胺形成酰胺。本领域技术人员可以理解的是，在脱除X’的保护后通过官能化制得的此等式(1)化合物有可能需要进一步脱保护，形成式(1)的最终产物。
另外，式(1)化合物的药物学上可接受的盐可容易地由式(1)化合物通过本领域已知的方法和技术来制备。
              反应路线A.2
Figure A9980618900271
在反应路线A.2步骤1中，结构2b的合适醛在还原性胺化反应中与结构3的合适哌啶或其盐反应，形成经保护的式(1)化合物或者式(1)化合物。此等还原性胺化反应是本领域已知的，可参见Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,3,319-322(1993)以及J.Am.Chem.Soc.,93,2897-2904(1971)。
结构2b的合适的醛是其中立体化学如式(1)的最终产物所希望的而且R1、R2和Ar1是式(1)最终产物所希望的。或者，结构2b的合适醛是其中立体化学拆分后产生式(1)的最终化合物所希望的立体化学，而R1、R2和Ar1是式(1)的最终化合物希望的。结构2b的合适醛还可以是其中立体化学以及R1和R2是式(1)的最终产物所希望的，而Ar1在脱保护后形成式(1)的最终产物所希望的Ar1。或者结构2b的合适醛是其中立体化学在拆分后形成式(1)的最终产物所希望的立体化学，R1和R2是式(1)的最终产物所希望的，而Ar1在脱保护后形成式(1)的最终产物所希望的Ar1。
结构2b的合适醛可由同系烯烃通过形成cis-二醇然后进行氧化断裂来制备，如Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,3,319-322(1993)或者与其类似的方法,如J.Am.Chem.Soc.,104,1737(1982)和Tet.,44,5525(1988)，或者通过本领域已知的方法由臭氧对同系烯烃的作用来制备。结构2b的合适醛可使用例如本领域已知的Swem法通过氧化醇来制备。结构3的合适哌啶或其盐是如反应路线A.1步骤2中所述者。
例如，结构2b的合适醛与结构3的合适哌啶化合物或其盐接触，形成经保护的式(1)化合物或者式(1)化合物。该反应在合适的溶剂中进行，例如甲醇、乙醇、四氢呋喃、或者甲醇或乙醇与四氢呋喃的混合物。反应通常在干燥剂存在下进行，例如硫酸钠或分子筛。反应通常在存在1.0-6.0摩尔当量的合适还原剂存在进行，例如硼氢化钠或氰基硼氢化钠，其中氰基硼氢化钠是优选的。有利的是在添加合适还原剂之前，进行Schiff碱的形成。反应通常在0℃-溶剂回流的温度下进行。通常情况下，反应需要1-72小时。产物可通过本领域己知的技术分离和纯制，如过滤、萃取、蒸发、研磨、色谱和重结晶。
在反应路线A.2的任选步骤2中，如反应路线A.1的任选步骤3中所述，经保护的式(1)化合物脱保护或者脱保护并官能化，形成式(1)的化合物。
另外，式(1)化合物的药物学上可接受的盐可容易地用本领域已知的方法和技术由式(1)的化合物制备。
用于制备结构2的醇的总合成方法见合成路线B。反应路线B中的试剂和起始物对于本领域技术人员是容易得到的。在反应路线B中，除非另有说明，都如前所定义。
                反应路线B
在反应路线B步骤1中，结构5的合适腈用结构4的经保护的合适醇烷基化，形成结构6的4-(经保护的羟基)丁腈。
结构5的合适腈是其中Ar1为式(1)的最终产物所希望的，或者Ar1在脱保护后形成式(1)的最终产物所希望的Ar1。结构4的经保护的合适醇是其中离去基团L2可以被衍生于结构5的合适腈的阴离子置换者。合适的离去基团包括但不限于氯、溴、碘和甲磺酸，其中优选溴和碘。选择和使用合适的羟基保护基Pg1，如Protecting Groups in Organic Synthesis(T.Greene)中所述的，在本领域中是已知的。通常优选使用四氢吡喃-2-基和叔丁基二甲基甲硅烷基羟基保护基。
例如，结构5的合适腈与0.8-1.2摩尔当量的结构4的经保护的合适醇在相转移催化条件下接触。反应在有2-10倍摩尔过量的合适碱存在时进行，所述碱例如是氢氧化钠或氢氧化钾。反应在溶剂中进行，例如水、乙酸乙酯/水混合物、二氯甲烷/水混合物、或者四氢呋喃/水混合物。反应在有相转移催化剂存在时进行，例如苄基三乙基氯化铵、苄基三乙基溴化铵、苄基三乙基碘化铵、苄基三甲基氯化铵、苄基三丁基氯化铵、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵、三丁基硫酸氢铵等。反应通常在-20℃至60℃下进行。通常情况下，反应需要1-72小时。产物可通过本领域已知的技术分离和纯制，如萃取、蒸发、研磨、色谱和重结晶。
或者，例如，结构5的合适腈与1.0-1.2摩尔当量的结构4的经保护的合适醇接触。反应在有等摩尔量的合适碱存在时进行，所述碱例如是氢化钠、二(三甲基甲硅烷基)酰胺钠、二(三甲基甲硅烷基)酰胺钾、叔丁醇钾、仲丁基锂和二异丙基酰胺锂。反应在溶剂中进行，例如二甲基甲酰胺或四氢呋喃。反应通常在-78℃至0℃的温度下进行。通常情况下，反应需要1-72小时。产物可通过本领域已知的技术分离和纯制，如萃取、蒸发、蒸馏、研磨、色谱和重结晶。
在反应路线B步骤2中，结构6的4-(经保护的羟基)丁腈被还原，形成结构7的氨基化合物。
例如，结构6的4-(经保护的羟基)丁腈与过量的合适还原剂接触，所述还原剂例如是其中存在氯化钴(Ⅱ)六水合物的硼氢化钠，或者是其中存在合适催化剂如Raney镍或氧化铂的氢。对于其中Ar1是噻吩基或吡啶基的结构6化合物，优选的还原剂是其中存在氯化钴(Ⅱ)六水合物的硼氢化钠。
如果使用存在氯化钴的硼氢化钠，反应在合适的溶剂中进行，例如甲醇或乙醇。反应通常在0-50℃下进行。通常情况下，反应需要1-72小时。产物可通过本领域已知的技术分离和纯制，如用含水酸萃取、蒸发、研磨、蒸馏、色谱和重结晶。
如果使用Raney镍，反应在包含氨的合适溶剂中进行，例如乙醇/氨水或甲醇/氨水。反应通常在室温-70℃的温度下进行。反应在用于进行压力反应的装置中于15-120psi氢压下进行，所述反应装置例如是Parr氢化装置。产物可通过过滤和蒸发仔细除去催化剂来分离。产物可通过本领域已知的技术分离和纯制，如萃取、蒸发、研磨、色谱和重结晶。
当使用氧化铂时，反应在合适的溶剂中进行，例如乙醇、甲醇、氯仿、乙醇/氯仿混合物或者甲醇/氯仿混合物。反应通常在室温-50℃的温度下进行。反应在用于进行压力反应的装置中于15-120psi氢压下进行，所述反应装置例如是Parr氢化装置。通常情况下，在上述条件下得到胺中间体，然后通过过滤和蒸发仔细除去催化剂来分离。产物可通过本领域已知的技术分离和纯制，如萃取、蒸发、研磨、色谱和重结晶。
在反应路线B步骤3中，结构7的氨基化合物用合适的苯甲酰基化试剂进行苯甲酰基化，形成结构8的苯甲酰胺。合适的苯甲酰基化试剂是能够转移苯甲酰基或者经取代的苯甲酰基形成结构8的苯甲酰胺的试剂，例如苯甲酰卤、经取代的苯甲酰卤、苯甲酰基酸酐、经取代基的苯甲酰基酸酐、苯甲酰基混合酸酐、或者经取代的苯甲酰基混合酸酐。合适的苯甲酰基化试剂形成结构8的化合物，其中R1和R2为式(1)的最终产物所希望的。
例如，结构7的氨基化合物与1-1.5摩尔当量的合适的苯甲酰基化试剂接触。该反应在合适的溶剂中进行，例如二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、二甲基甲酰胺或吡啶。反应在有碱存在时进行，例如碳酸钠、碳酸氢钠、三乙基胺、N-甲基吗啉、N,N-二异丙基乙基胺、或者吡啶。反应通常在-20℃至50℃的温度下进行。通常情况下，反应需要1-6小时。产物可通过本领域已知的技术分离和纯制，如萃取、蒸发、研磨、色谱和重结晶。
或者，例如，结构7的氨基化合物与1-1.5摩尔当量的合适的苯甲酰基化试剂在Schotten-Baumann条件下接触。反应在合适的溶剂中进行，如乙酸乙酯/水混合物、丙酮/水混合物、四氢呋喃/水混合物、或者二氯甲烷/水混合物。反应在有碱存在下进行，例如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、或者氢氧化钠。反应通常在0℃至溶剂回流的温度下进行。通常情况下，反应需要1-6小时。产物可通过本领域已知的技术分离和纯制，如萃取、蒸发、研磨、色谱和重结晶。
在反应路线B步骤4中，结构8的苯甲酰胺用合适的甲基化试剂进行甲基化，形成结构9的N-甲基苯甲酰胺。合适的甲基化试剂是能够将甲基转移至结构8的苯甲酰胺上的试剂，包括碘甲烷、溴甲烷、二甲基硫酸酯、四氟硼酸三甲基氧翁等。
例如，结构8的苯甲酰胺与1-4摩尔当量的合适的甲基化试剂接触。反应在有1-4摩尔当量的合适碱存在下进行，例如氢化钠、二(三甲基甲硅烷基)酰胺钠、叔丁醇钾、正丁基锂、仲丁基锂、和二异丙基酰胺锂，其中优选氢化钠和二(三甲基甲硅烷基)酰胺钠。反应在溶剂中进行，例如二甲基甲酰胺或四氢呋喃。反应通常在-20℃至60℃的温度下进行。通常情况下，反应需要1-72小时。产物可通过本领域已知的技术分离和纯制，如萃取、蒸发、研磨、色谱和重结晶。
在反应路线B步骤5中，结构8的N-甲基苯甲酰胺脱保护，形成结构2的醇。脱保护反应，例如脱除使用如Protecting Groups in OrganicSynthesis(T.Greene)所述的合适保护基的羟基保护基，在本领域中是已知的。
反应路线C显示了制备反应路线A.1和A.2中用作起始物的结构3的哌啶化合物的总合成方法。反应路线C中的试剂和起始物对于本领域技术人员是容易得到的。在反应路线C中，除非另有说明，所有取代基都如前所述。
                反应路线C
在反应路线C步骤1中，式10的经保护的合适的二-(2-氯乙基)-胺用式5a的合适芳基-乙腈进行烷基化，形成式11的经保护的4-芳基-4-氰基哌啶。式10的经保护的合适的二-(2-氯乙基)-胺是其中离去基团Pg2是C1-C4烷基、苄基、经取代的苄基、对甲苯磺酰基、苯磺酰基或氨基甲酰基如叔丁氧基羰基或乙氧基羰基者。式5a的合适芳基-乙腈是其中Ar2为式(1)的最终化合物所希望者。该类型的烷基化反应在本领域中是已知的，例如参见T.Cammack和P C.Reeves,J.Heterocyclic Chem.12,73-75(1986)以及C.V.Bercz和R.D.Ice,J.Pharmaceutical Sci.,10,1316-1317(1972)。
例如，结构10的经保护的合适的二-(2-氯乙基)-胺与式5a的合适芳基-乙腈接触。反应在有碱存在下进行，例如酰胺钠、氢化钠、二(三甲基甲硅烷基)酰胺钠、叔丁醇钾、和二异丙基酰胺锂。反应在溶剂中进行，如二甲基亚砜或四氢呋喃。反应在有0.01-0.5摩尔当量的合适催化剂存在时进行，例如碘化钠或碘化钾。反应通常在0℃至80℃的温度下进行。通常情况下，反应需要1-72小时。产物可通过本领域已知的技术分离和纯制，如萃取、蒸发、研磨、色谱和重结晶。
或者，例如，结构10的经保护的合适的二-(2-氯乙基)-胺与式5a的合适芳基-乙腈在相转移条件下接触。反应在水或者由有机相和含水相组成的溶剂系统中进行。反应在有氢氧化物碱存在下进行，例如氢氧化钠、或氢氧化钾。反应在有合适的催化剂存在下进行，这些催化剂包括季铵盐和磷盐，如四丁基溴化铵、四丁基硫酸氢铵、十六烷基三丁基溴化磷、苄基三甲基氯化铵等。剧烈搅拌反应物，而且反应通常在0℃至100℃的温度下进行。通常情况下，反应需要1-24小时。产物可通过本领域已知的技术分离和纯制，如萃取、蒸发、研磨、色谱和重结晶。
在反应路线C步骤2中，式11的4-芳基-4-氰基哌啶被水解，形成式12的4-芳基-哌啶-4-羧酸。本领域已知的是，腈水解为酸可在酸或碱性条件下进行。能够与离去基团Pg2相匹配的水解条件的选择和使用在本领域中是已知的。本领域技术人员可以理解的是，有可能需要在步骤2之前或之后脱除胺保护基Pg2。
例如，如果Pg2是苄基，可脱除保护基以有利于腈的水解，然后在水解后再引入。如果脱除，在水解后重新引入保护基Pg2，苄基或其他保护基，可形成式12的4-芳基-哌啶-4-羧酸。
或者，在反应路线C步骤4中，反应路线C步骤1和2中所用的保护基可被脱除并用其他有利于使化合物13脱保护的保护基置换。引入胺保护基在本领域中是已知的，并可参见Protecting Groups in Organic Synthesis(T.Greene),Wiley-Interscience(1981)。
另外，本领域技术人员可以理解的是，式12的4-芳基-哌啶-4-羧酸可由式11的4-芳基-4-氰基哌啶通过进一步水解4-芳基-哌啶-4-羧酸酰胺来制备，后者是通过部分水解式11的4-芳基-4-氰基哌啶来制备的，形成所述伯胺。
例如，式11的合适的4-芳基-4-氰基哌啶与碱性过氧化氢接触，形成4-芳基-4-羧酸酰胺-哌啶或者4-芳基-4-羧酸酰胺-哌啶N-氧化物。使用碱性过氧化氢来水解腈成为羧酰胺是本领域已知的，可参见Reagents for Organic Synthesis,Fieser and Fieser,John Wiley and Sons,Inc.(1967)。碱金属氢氧化物如氢氧化钠或氢氧化钾是用于该反应的合适碱。反应在合适溶剂中进行，如水、乙醇、甲醇、水/乙醇混合物、水/甲醇混合物。反应通常在0℃至溶剂回流的温度下进行。通常情况下，反应需要4小时-4天。产物可通过本领域已知的技术分离和纯制，如萃取、蒸发、研磨、色谱和重结晶。
当得到此等酰胺时，可脱除保护，形成4-芳基-哌啶-4-羧酸酰胺。当得到4-芳基-4-羧酸酰胺-哌啶N-氧化物时，可将其还原，并脱除保护，形成4-芳基-哌啶-4-羧酸酰胺。如本领域已知的是，4-芳基-4-哌啶-4-羧酸酰胺可进一步在酸性或碱性条件下水解，形成4-芳基-哌啶-4-羧酸。如上所述，如果脱除，可在水解后重新引入保护基Pg2，苄基或其他保护基，形成式12的4-芳基-哌啶-4-羧酸。
在反应路线C步骤3中，式12的4-芳基-哌啶-4-羧酸与合适的羧基取代的环状胺进行酰胺化反应，形成式13的经保护的4-芳基-4-羧酰胺基-哌啶。合适的羧基取代的环状胺是其中X，基团是式(1)的最终产物所希望的X，或者在脱保护或脱保护并官能化之后产生式(1)的最终产物所希望的X。此等合适的羧基取代的环状胺的示例性例子包括4-乙氧基羰基哌啶、3-乙氧基羰基哌啶、2-乙氧基羰基哌啶、4-甲氧基羰基哌啶、3-甲氧基羰基哌啶、2-甲氧基羰基哌啶、4-正丙氧基羰基哌啶、4-叔丁氧基羰基哌啶、3-乙氧基羰基吡咯烷、2-乙氧基羰基吡咯烷、3-甲氧基羰基吡咯烷、2-甲氧基羰基吡咯烷、2-乙氧基羰基吗啉、3-乙氧基羰基吗啉、4-甲氧基羰基甲基哌嗪、4-乙氧基羰基甲基哌嗪、4-乙氧基羰基乙基哌嗪、4-乙氧基羰基丙基哌嗪、4-乙氧基羰基丁基哌嗪、4-正丙氧基羰基甲基哌嗪、4-异丙氧基羰基甲基哌嗪、4-正丁氧基羰基甲基哌嗪、4-叔丁氧基羰基甲基哌嗪等。如本领域技术人员可以理解的是，如果需要，合适的羧基取代环状胺的羧基官能团可进一步脱保护或者在脱保护之后进行官能化，以形成式(1)的最终化合物所希望的X。此等脱保护和官能化包括酯水解、酯形成、以及酯转移。
例如，酰胺化反应可通过式12的酸来进行，或者式12化合物的酸官能团可首先转化为活化的中间体，如酸酐；取代磷酸的混合酸酐，如二烷基磷酸、二苯基磷酸、卤代磷酸；脂族羧酸的混合酸酐，如甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸、新戊酸、2-乙基丁酸、三氯乙酸、三氟乙酸等；活化的酯，如苯酚酯、对硝基苯酚酯、2,4-二硝基苯酚酯、五氟苯酚酯、N-羟基琥珀酰亚胺酯、N-羟基邻苯二甲酰亚胺酯、1-羟基苯并三唑酯等；活化的酰胺，如咪唑、二甲基吡唑、三唑、或四唑；或者在偶联剂存在时形成的中间体，如二环己基碳化二亚胺或者1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺。活化的中间体可直接制备并使用，或者在添加合适的羧基取代的环状胺之前制备并分离。或者，活化的中间体可在添加合适的羧基取代的环状胺之前制备、分离并纯制。使用和形成活化的中间体在本领域中是已知的。
例如，在略微摩尔过量的偶联剂如二环己基碳化二亚胺或者1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺存在下，式12的酸化合物与略微摩尔过量的合适的羧基取代的环状胺或者合适的羧基取代的环状胺的盐以及1-羟基苯并三唑水合物接触。反应在有合适的碱存在下进行，例如N,N-二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉或三乙胺，而且如果使用合适的羧基取代的环状胺的盐，则添加另外摩尔过量的合适碱。反应在合适的溶剂中进行，如二氯甲烷、氯仿、或者二甲基甲酰胺。产物可通过本领域已知的技术分离和纯制，如萃取、蒸发、研磨、色谱和重结晶。
或者，例如，在合适的溶剂如四氢呋喃中，式12的酸与1.2-1.7当量的合适碱如N-甲基吗啉接触。如上所述，如果使用合适的羧基取代的环状胺的盐，则添加另外摩尔过量的合适碱。反应混合物冷却至-50℃至0℃的温度范围，优选冷却至-25℃至-20℃，然后添加1.2-1.7当量的氯甲酸异丁基酯。搅拌反应物30分钟-3小时，以便形成混合酸酐、活化的中间体。在保持于-50℃至0℃之间时，添加合适的羧基取代的环状胺。胺添加完全后，可将反应物温热至室温。通常情况下，反应需要2-48小时。产物可通过本领域已知的技术分离和纯制，如萃取、蒸发、研磨、色谱和重结晶。
在反应路线C步骤4中，式13的经保护的4-芳基-4-羧酰胺基-哌啶脱保护，形成式3的哌啶。脱除胺保护基在本领域中是已知的，而且描述在Protecting Groups in Organic Synthesis(T.Greene),Wiley-Interscience(1981)中。
以下化合物的实施例和制备例是合成式(1)化合物的典型方法。应理解的是，这些实施例仅是用于说明的，而绝非是对本发明范围的限制。
                制备例12-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰氯
在丙酮(500ml)中合并2-羟基-5-酰基苯甲酸(21.5g,117mmol)、碳酸钾(162.3g,1.174mol)和碘甲烷(136.8g,96.4mmol)。加热至回流。18小时后，将反应混合物冷却至室温，并添加碘甲烷(136.8g,96.4mmol)。再加热至回流。56小时后，将反应混合物冷却至室温并过滤，用丙酮淋洗，然后真空蒸发滤液，形成残留物。在乙醇中重结晶该残留物，得到第二残留物。使第二残留物与氯仿(约100ml)混合，过滤，然后真空蒸发滤液，形成2-甲氧基-5-硝基苯甲酸甲酯。Rf=0.38(硅胶，乙酸乙酯/己烷1/1)。
混合2-甲氧基-5-硝基苯甲酸甲酯(13.3g，63mmol)和甲醇。添加5％钯-炭(0.66g)。在50psi下于压力反应器中进行氢化。17小时后，用celite过滤，以除去催化剂，然后真空蒸发滤液，得到-残留物。混合残留物和二氯甲烷，然后用水萃取。用硫酸钠干燥有机层。过滤，然后真空蒸发，得到2-甲氧基-5-氨基苯甲酸甲酯。Rf=0.18(硅胶，乙酸乙酯/甲醇1/1)。C9H11NO3的元素分析计算：C,59.66；H,6.12,N,7.73。实测值：C,59.44；H,6.04；N,7.62。
在冰乙酸(20ml)中混合2-甲氧基-5-氨基苯甲酸甲酯(3.94g,21.7mmol)和三乙基原甲酸酯(12.8g,86.7mmol)。20小时后,真空浓缩反应混合物，以除去乙醇。添加冰乙酸(20ml)和叠氮化钠(5.64g，86.7mmol)。加热至70℃。1小时后，添加冰乙酸(10ml)，并继续加热至70℃。另外1小时后，将反应混合物冷却至室温，用水(500ml)稀释。过滤收集固体，用水淋洗，然后干燥，形成2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酸甲酯。
在甲醇/水(100ml,5∶1 vol/vol)中混合2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酸甲酯(2.86g,12.2mmol)和1M氢氧化钠水溶液(13.43ml,13.43mmol)。加热至回流。4小时后，真空浓缩，除去大多数的甲醇，添加水(50ml)，然后使用1M盐酸水溶液将pH调节为4。真空蒸发，形成固体，将该固体悬浮在水中，过滤，然后干燥，得到2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酸。
或者，混合2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酸甲酯(13.3g,56.8mmol)和甲醇(150ml)。添加1M氢氧化钠水溶液(62.5ml,62.5mmol)。加热至回流。30分钟后，添加甲醇(50ml)和水(50ml)，然后继续在回流下加热。1小时后，真空浓缩，以除去大多数的溶剂。用1M盐酸水溶液将pH调节为1-2，形成固体。过滤收集该固体，用水淋洗，然后干燥，得到2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酸。
混合2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酸(1.2g,5.5mmol)和二氯甲烷(40ml)。滴加草酰氯(0.72ml,8.25mmol)，然后滴加二甲基甲酰胺(3滴)。4小时后，真空蒸发，然后干燥，得到标题化合物。
                制备例23,4-二氯苯基乙酰基氯
混合3,4-二氯苯基乙酸(9g,44mmol)和二氯甲烷(100ml)。滴加草酰氯(30ml,2M,60mmol)在二氯甲烷中的溶液。添加二甲基甲酰胺(6滴)。2.5小时后，真空蒸发，形成一残留物，用二氯甲烷萃取两次，然后真空蒸发，得到标题化合物，其不经纯制继续使用。
              制备例33,4-二氯苯基乙酸三甲基乙酰基酯
混合3,4-二氯苯基乙酸(31.5g,154mmol)和三乙基胺(25.7ml,184mmol)以及四氢呋喃(300ml)。在干冰/丙酮浴中冷却。添加三甲基乙酰基氯(18.5g,154mmol)和四氢呋喃(200ml)。温热至室温，得到标题化合物的溶液。
                制备例4(S)-N-甲基-N-(2-(3,4-二氯苯基)-4-氧丁基)-2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺
混合(S)-4-苄基-2-恶唑烷酮(2.6g,34mmol)和四氢呋喃(80ml)。在干冰/丙酮浴中冷却。滴加正丁基锂溶液(13.5ml,2.5M,27mmol)。15分钟后，缓慢添加3,4-二氯苯基乙酰基氯(9.4g,44mmol)在四氢呋喃(20ml)中的溶液。20分钟后，温热至室温。2小时后，用乙醚稀释反应混合物，然后添加饱和碳酸氢钠水溶液。分离各层，并用饱和氯化铵水溶液萃取有机层，然后用水萃取。在硫酸镁上干燥，过滤，真空蒸发，形成一残留物。残留物在硅胶上进行色谱分离，其中使用5％乙酸乙酯/己烷、10％乙酸乙酯/己烷、和15％乙酸乙酯/己烷洗脱。合并包含产物的部分，产生残留物。在硅胶上对该残留物重新进行色谱分离，其中使用5％乙酸乙酯/己烷、10％乙酸乙酯/己烷、15％乙酸乙酯/己烷、和20％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到一残留物。该残留物在乙酸乙酯/己烷中重结晶，形成(S)-4-苄基-3-(3,4-二氯苯基)乙酰基-2-恶唑烷酮，mp:70.5-71.5℃。Rf=0.75(硅胶，50％乙酸乙酯/乙烷)。
或者，混合(S)-苄基-2-恶唑烷酮(25g,140mmol)和四氢呋喃(250ml)。添加三苯基甲烷(30mg)作为指示剂。冷却至约-40℃。添加正丁基锂(约56ml,1M己烷溶液，140mmol)，直至持续为桔红色。30分钟后，在干冰/丙酮浴中冷却制备例3中得到的3,4-二氯苯基乙酸三甲基乙酰基酯溶液，然后通过导管添加如上制得的锂化(S)-苄基-2-恶唑烷酮溶液。添加完成时，温热至室温。18小时后，使反应混合物在乙醚和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。分离各层，然后用硫酸镁干燥有机层，过滤，并真空蒸发，形成一残留物。残留物在硅胶上进行色谱分离，其中用5％乙酸乙酯/己烷和10％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到(S)-4-苄基-3-(3,4-二氯苯基)乙酰基-2-恶唑烷酮。
混合(S)-4-苄基-3-(3,4-二氯苯基)乙酰基-2-恶唑烷酮(13.9g,38.2mmol)和四氢呋喃(140ml)。在干冰/丙酮浴中冷却。滴加二(三甲基甲硅烷基)酰胺钠溶液(42ml,1.0M四氢呋喃溶液，42mmol)。30分钟后，添加烯丙基碘(19g,114.5mmol)，然后用干冰/四氯化碳浴替换原干冰浴。1小时后，在饱和氯化铵水溶液和乙醚之间分配反应混合物。分离各层，在硫酸镁上干燥有机层，过滤，然后真空蒸发，得到一残留物。残留物在硅胶上进行色谱分离，其中使用5％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到(S)-4-苄基-3-(2-(3,4-二氯苯基)戊-4-烯酰基)-2-恶唑烷酮，Rf=0.50(硅胶，20％乙酸乙酯/己烷)。
混合(S)-4-苄基-3-(2-(3,4-二氯苯基)戊-4-烯酰基)-2-恶唑烷酮(13.7g,34.0mol)、四氢呋喃(300ml)和水(60ml)。在冰浴中冷却。添加氢氧化锂水合物(1.7g,71.0mmol)和过氧化氢水溶液(12ml,30％140mmol)。2小时后，添加10％硫代硫酸钠水溶液(100ml)淬灭反应。添加1M氢氧化钠水溶液，并用乙醚萃取两次。在冰浴中冷却含水层，用浓盐酸水溶液酸化(约20ml)，并用二氯甲烷萃取两次。合并有机层，在硫酸镁上干燥，过滤，然后真空蒸发，得到(S)-2-(3,4-二氯苯基)戊-4-烯酸。
混合(S)-2-(3,4-二氯苯基)戊-4-烯酸(6.55g,26.7mmol)、二氯甲烷(10ml)和二甲基甲酰胺(2滴)。添加草酰氯(16ml,2M,32mmol)在二氯甲烷中的溶液。2小时后，真空蒸发，得到(S)-2-(3,4-二氯苯基)戊-4-烯酰氯。与甲苯(20ml)混合，并在剧烈搅拌下缓慢添加至冷却(冰浴)的甲胺水溶液(4ml,40％)中，同时将反应混合物的温度保持在低于10℃。添加完成后，添加甲苯(40ml)。1小时后，在水和二氯甲烷之间分配反应混合物。分离各层，用饱和碳酸氢钠水溶液萃取有机层，在硫酸镁上干燥，过滤，然后真空蒸发，得到一残留物。残留物在硅胶上进行色谱分离，其中顺序使用10％乙酸乙酯/己烷、20％乙酸乙酯/己烷和30％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到(S)-2-(3,4-二氯苯基)戊-4-烯酸，N-甲基酰胺，Rf=0.50(硅胶，50％乙酸乙酯己烷)。
将氢化铝锂的溶液(42.6ml,1.0M四氢呋喃溶液，42.6mmol)冷却至-10℃。滴加硫酸(2.1g)在四氢呋喃(5ml)中的溶液，同时使反应混合物的温度保持低于0℃。20分钟后，温热至室温。添加(S)-2-(3,4-二氯苯基)戊-4-烯酸，N-甲基酰胺(4.8g,18.8mmol)和四氢呋喃(25ml)的溶液。添加完成后，将反应混合物加热至约35℃。15小时后，在冰浴中冷却，然后通过添加水(5ml)和四氢呋喃(5ml)小心淬灭。添加四氢呋喃(60ml)并过滤，然后真空蒸发滤液，得到一残留物。混合残留物和二氯甲烷，用水萃取，在硫酸镁上干燥，过滤，然后真空蒸发，得到一残留物。该残留物在硅胶上进行色谱分离，其中使用1％甲醇/二氯甲烷、2％甲醇/二氯甲烷、3％甲醇/二氯甲烷和4％甲醇/二氯甲烷顺序洗脱，得到(S)-N-甲基-(2-(3,4-二氯苯基)戊-4-烯基)胺；Rf=0.54(硅胶，9/1/0.1二氯甲烷/甲醇/浓氨水)。
在丙酮(100ml)中混合2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰氯(3.97g,16.5mmol)和碳酸氢钠(5.33g,63.5mmol)。添加(S)-N-甲基-(2-(3,4-二氯苯基)戊-4-烯基)胺(3.1g,12.7mmol)在丙酮(40ml)/水(40ml)中的溶液。在冰浴中冷却，并剧烈搅拌。18小时后，过滤，用乙酸乙酯(250ml)淋洗。使滤液分层，并用饱和碳酸氢钠水溶液萃取有机层。在硫酸镁上干燥有机层，过滤，然后真空蒸发，得到一残留物。该残留物在硅胶上进行色谱分离，其中用乙酸乙酯洗脱，得到(S)-N-甲基-(2-(3,4-二氯苯基)戊-4-烯基)-2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺，Rf=0.43(硅胶，6％甲醇/二氯甲烷)。
混合(S)-N-甲基-(2-(3,4-二氯苯基)戊-4-烯基)-2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺(5.12g,11.5mmol)、丙酮/叔丁醇/水(2/1/1,120ml)、和N-甲基吗啉N-氧化物溶液(3.3g,50％水溶液)。添加四氧化锇溶液(4.4g,4％水溶液，13.8mmol)。2小时后，真空蒸发，除去大多数的丙酮，然后在二氯甲烷和10％硫代硫酸钠水溶液之间分配反应混合物。分离各层，用盐水萃取有机层，在硫酸镁上干燥，过滤，然后真空蒸发，得到一残留物。混合该残留物和四氢呋喃/水(4/1,150ml)。添加偏高碘酸钠(2.95g,13.8mmol)。1.5小时后，过滤反应混合物，用四氢呋喃淋洗固体，然后蒸发滤液除去大多数的四氢呋喃。用二氯甲烷稀释经蒸发的反应混合物。用水萃取，在硫酸镁上干燥，过滤，然后真空蒸发，得到一残留物。该残留物在硅胶上进行色谱分离，其中使用1％甲醇/二氯甲烷、2％甲醇/二氯甲烷、和3％甲醇/二氯甲烷顺序洗脱，得到标题化合物，Rf=0.20(硅胶，6％甲醇/二氯甲烷)。
                    制备例54-苯基-4-((4-乙氧基羰基甲基哌嗪-1-基)羧酰胺基)哌啶氢碘酸盐
混合4-苯基哌啶-4-羧酸对甲苯磺酸(97.5g,0.258mol)、N，N-二异丙基乙基胺(55ml,0.316mol)和二甲基甲酰胺(900ml)。滴加二碳酸二叔丁基酯(65.0g,0.30ml)在二甲基甲酰胺(300ml)中的溶液。20小时后，用乙醚稀释反应混合物，然后用水萃取三次，接着用盐水萃取。在硫酸镁上干燥有机层，过滤，用二氯甲烷淋洗硫酸镁。真空蒸发，得到1-叔丁氧基羰基-4-苯基-哌啶-4-羧酸。
在二氯甲烷(400ml)中混合1-叔丁氧基羰基-4-苯基-哌啶-4-羧酸(27.0g,88.5mmol)、N,N-二异丙基乙基胺(34ml,0.195mol)4-乙氧基羰基甲基哌嗪(5.8g)和1-羟基苯并三唑水合物(13.2g,98mmol)。添加1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(18.7g,87.5mmol)。20小时后，用二氯甲烷稀释反应混合物，并用水萃取两次。在硫酸镁上干燥有机层，过滤，然后真空蒸发，得到一残留物。该残留物在硅胶上进行色谱分离，其中使用20％乙酸乙酯/己烷、乙酸乙酯、94/6二氯甲烷/甲醇、和90/10二氯甲烷/甲醇顺序洗脱，得到1-叔丁氧基羰基-4-苯基-4-((4-乙氧基羰基甲基哌嗪-1-基))羧酰胺基)哌啶。
混合1-叔丁氧基羰基-4-苯基-4-((4-乙氧基羰基甲基哌嗪-1-基))羧酰胺基)哌啶(26.0g,56.7mmol)和二氯甲烷(40ml)。添加氢碘酸(气体，2.8g)。3小时后，真空蒸发并干燥，得到标题化合物。
或者，混合1-叔丁氧基羰基-4-苯基-4-((4-乙氧基羰基甲基哌嗪-1-基))羧酰胺基)哌啶(10.0g,21.8mmol)和乙醇(700ml)。添加氢碘酸水溶液(57％,6.1ml,45.75mmol)。2小时后，加热至回流。19小时后，冷却至室温，并用乙醚(300ml)稀释反应混合物，得到一固体。在冰浴中冷却。1小时后，过滤收集固体，用乙醚淋洗，然后干燥，得到标题化合物。C20H29N3O3·2HI的元素分析计算值：C,39.04；H,5.08；N,6.83。实测值：C,39.14；H,5.38；N,6.88。
                    实施例1(S)-N-甲基-N-(4-(4-苯基-4-((4-乙氧基羰基甲基哌嗪-1-基)羧酰胺基)哌啶-1-基)-2-(3,4-二氯苯基)丁基)-2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺
Figure A9980618900471
1.1合成(S)-N-甲基-N-(4-(4-苯基-4-((4-乙氧基羰基甲基哌嗪-1-基)羧酰胺基)哌啶-1-基)-2-(3,4-二氯苯基)丁基)-2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺
在甲醇(30ml)中混合(S)-N-甲基-N-(2-(3,4-二氯苯基)-4-氧丁基)-2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺(0.40g,0.89mmol)和4-苯基-4-((4-乙氧基羰基甲基哌嗪-1-基)羧酰胺基)哌啶氢碘酸盐(0.60g,0.98mmol)以及3埃分子筛(约5g)。25小时后，添加氰基硼氢化钠(0.90ml,1M四氢呋喃溶液，0.9mmol)。18小时后，过滤反应混合物，然后真空蒸发滤液，得到一残留物。该残留物在硅胶上进行色谱分离，其中使用1.0％甲醇/二氯甲烷、2％甲醇/二氯甲烷和3％甲醇/二氯甲烷顺序洗脱，得到标题化合物，Rf=0.30(硅胶，6％甲醇/二氯甲烷)。1.2合成(S)-N-甲基-N-(4-(4-苯基-4-((4-乙氧基羰基甲基哌嗪-1-基)羧酰胺基)哌啶-1-基)-2-(3,4-二氯苯基)丁基)-2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺盐酸盐
在二氯甲烷(10ml)中混合(S)-N-甲基-N-(4-(4-苯基-4-((4-乙氧基羰基甲基哌嗪-1-基)羧酰胺基)哌啶-1-基)-2-(3,4-二氯苯基)丁基)-2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺(0.33g,0.42mmol)。通入盐酸(气体)。5分钟后，真空蒸发反应混合物，得到一残留物。用乙醚研磨该残留物，搅拌后得到一固体。过滤收集该固体，干燥后得到标题化合物。
                  制备例6合成(S)-N-甲基-N-(2-(4-氟苯基)-4-氧丁基)-2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺
混合(S)-4-苄基-2-恶唑烷酮(22.9g,129mmol)和四氢呋喃(120ml)。在干冰/丙酮浴中冷却。滴加正丁基锂溶液(52ml,2.5M,130mmol)。15分钟后，缓慢添加4-氟苯基乙酰基氯(22.3g,129mmol)在四氢呋喃(50ml)中的溶液。温热至室温。2小时后，添加饱和碳酸氢钠水溶液，由此淬灭反应混合物。分离各层，并用乙醚萃取含水层。合并有机层，在硫酸镁上干燥，过滤，真空蒸发，形成一残留物。残留物在硅胶上进行色谱分离，其中使用15％乙酸乙酯/己烷洗脱。合并包含产物的部分，蒸发，并用乙醚/己烷重结晶，形成(S)-4-苄基-3-(4-氟苯基)乙酰基-2-恶唑烷酮。
或者，混合(S)-苄基-2-恶唑烷酮(55.4g,313mmol)和四氢呋喃(550ml)。在干冰/丙酮浴中冷却。添加正丁基锂(125ml,1M己烷溶液，312mmol)。30分钟后，滴加4-氟苯基乙酰基氯(56.7g,328mmol)。30分钟后，温热至室温，添加饱和碳酸氢钠水溶液并搅拌。45分钟后，分离各层，用乙酸乙酯萃取含水层3次，合并有机层，用盐水萃取，用硫酸镁干燥，过滤，并真空蒸发，形成粘稠油状物。在真空下搅拌该粘稠油状物以除去残留溶剂，然后用异丙醇研磨，得到一固体。过滤收集该固体，并用异丙醇淋洗，干燥后得到(S)-4-苄基-3-(4-氟苯基)乙酰基-2-恶唑烷酮。
混合(S)-4-苄基-3-(4-氟苯基)乙酰基-2-恶唑烷酮(14.28g,45.6mmol)和四氢呋喃(150ml)。在干冰/丙酮浴中冷却。滴加二(三甲基甲硅烷基)酰胺钠溶液(50ml,1.0M四氢呋喃溶液，50mmol)。25分钟后，添加烯丙基碘(13ml,142.2mmol)，然后用干冰/四氯化碳浴替换原干冰浴。1小时后，添加饱和氯化铵水溶液淬灭反应，用乙醚萃取，然后分离各层。在硫酸镁上干燥有机层，过滤，然后真空蒸发，得到一残留物。残留物在硅胶上进行色谱分离，其中使用1/6乙酸乙酯/己烷洗脱。合并包含产物的部分，蒸发，然后用氯仿/己烷重结晶，得到(S)-4-苄基-3-(2-(4-氟苯基)戊-4-烯酰基)-2-恶唑烷酮，mp:103-104℃,Rf=0.57(硅胶，20％乙酸乙酯/己烷)。
或者，混合(S)-4-苄基-3-(4-氟苯基)乙酰基-2-恶唑烷酮(43.08g,426mmol)和四氢呋喃(450ml)。在干冰/丙酮浴中冷却。滴加二(三甲基甲硅烷基)酰胺钠溶液(153.0ml,1.0M四氢呋喃溶液，137.5mmol)。40分钟后，添加烯丙基碘(39.0ml,426mmol)，然后用干冰/四氯化碳浴替换原干冰浴。1.5小时后，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，添加乙醚(200ml)，然后搅拌。30分钟后，分离各层，并用乙醚萃取含水层两次。在硫酸镁上干燥合并的有机层，过滤，然后真空蒸发，得到一残留物。在真空中干燥残留物，溶解在乙酸乙酯(约400ml)中，并用饱和硫代硫酸钠水溶液萃取。用硫酸镁干燥有机层，过滤，然后真空蒸发，得到一残留物。该残留物在硅胶上进行色谱分离，其中使用13％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到(S)-4-苄基-3-(2-(4-氟苯基)戊-4-烯酰基)-2-恶唑烷酮。
混合(S)-4-苄基-3-(2-(4-氟苯基)戊-4-烯酰基)-2-恶唑烷酮(9.66g,27.34mol)、四氢呋喃(160ml)和水(40ml)。在冰浴中冷却。添加氢氧化锂水合物(2.52g,60mmol)和过氧化氢水溶液(10ml，30％116mmol)。3小时后，用1M氢氧化钠水溶液稀释反应混合物，并用乙醚萃取两次。在冰浴中冷却含水层，用浓盐酸水溶液酸化(约15ml)，并用二氯甲烷萃取两次。合并的有机层用饱和硫代硫酸钠水溶液萃取，在硫酸镁上干燥，过滤，然后真空蒸发，得到(S)-2-(4-氟苯基)戊-4-烯酸。
混合(S)-2-(4-氟苯基)戊-4-烯酸(3.61g,18.6mmol)、二氯甲烷(20ml)和二甲基甲酰胺(2滴)。添加草酰氯(1.94ml,22.3mmol)。2小时后，真空蒸发，得到(S)-2-(4-氟苯基)戊-4-烯酰氯。与甲苯(10ml)混合，并在剧烈搅拌下缓慢添加至冷却(冰浴)的甲胺水溶液(4ml,40％)中。1小时后，在水和二氯甲烷之间分配反应混合物。分离各层，用饱和碳酸氢钠水溶液萃取有机层。在硫酸镁上干燥，过滤，然后真空蒸发，得到一残留物。残留物用己烷研磨，得到一固体。过滤收集固体，然后干燥，得到(S)-2-(4-氟苯基)戊-4-烯酸，N-甲基酰胺，mp:104-105℃,Rf=0.42(硅胶，50％乙酸乙酯己烷)。
混合(S)-2-(4-氟苯基)戊-4-烯酸，N-甲基酰胺(3.1g,14.96mmol)和四氢呋喃(35ml)的溶液。在冰浴中冷却，添加氢化铝锂的溶液(35ml,1.0M四氢呋喃溶液，35mmol)。添加完成后，将反应混合物加热至回流。2.5小时后，在冰浴中冷却，然后通过添加水(1.3ml)、15％氢氧化钠水溶液(1.3ml)和水(4ml)小心淬灭。用乙醚(75ml)稀释反应混合物，在硫酸镁上干燥，然后搅拌。1小时后，用celite过滤，并用二氯甲烷淋洗固体。真空蒸发滤液，得到(S)-N-甲基-(2-(4-氟苯基)戊-4-烯基)胺；Rf=0.47(硅胶，18.5/1.5/0.2二氯甲烷/甲醇/浓氨水)。
混合(S)-N-甲基-(2-(4-氟苯基)戊-4-烯基)胺(2.13g,11.0mmol)、丙酮(100ml)、水(25ml)和碳酸氢钠(2.98g,35.5mmol)。在冰浴中冷却，并剧烈搅拌。分批地添加2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰氯(2.82g,11.7mmol)。添加完成后，温热至室温。1.5小时后，真空蒸发除去大多数的丙酮。用乙酸乙酯萃取经蒸发的反应混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液萃取有机层，然后用盐水萃取。在硫酸镁上干燥有机层，过滤，然后真空蒸发，得到一残留物。该残留物在硅胶上进行色谱分离，其中用乙酸乙酯洗脱，得到(S)-N-甲基-N-(2-(4-氟苯基)戊-4-烯基)-2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺，Rf=0.50(硅胶，乙酸乙酯)。
或者，混合(S)-N-甲基-N-(2-(4-氟苯基)戊-4-烯基)胺(2.25g,11mmol)、四氢呋喃(20ml)、水(5ml)和碳酸氢钠(1.23g,11.6mmol)。分批地添加2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰氯(2.78g,11.6mmol)。4小时后，真空蒸发除去大多数的四氢呋喃。分离各层，用二氯甲烷萃取含水层4次。合并有机层，并用饱和碳酸氢钠水溶液萃取。在硫酸镁上干燥有机层，过滤，然后真空蒸发，得到一残留物。该残留物在硅胶上进行色谱分离，其中用乙酸乙酯洗脱，得到(S)-N-甲基-N-(2-(4-氟苯基)戊-4-烯基)-2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺。
混合(S)-N-甲基-N-(2-(4-氟苯基)戊-4-烯基)-2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺(4.46g,11.3mmol)、丙酮/叔丁醇/水(2/1/1,64ml)、和N-甲基吗啉N-氧化物溶液(3.0ml,50％水溶液，14.5mmol)。添加四氧化锇溶液(3.0ml,4％水溶液，0.5mmol)。3小时后，真空蒸发，除去大多数的丙酮，然后在二氯甲烷和10％硫代硫酸钠水溶液之间分配反应混合物。分离各层，在硫酸镁上干燥有机层，过滤，然后真空蒸发，得到一残留物。混合该残留物、四氢呋喃(80ml)和水(20ml)。添加偏高碘酸钠(3.63g)。1.5小时后，过滤反应混合物，用二氯甲烷淋洗固体，然后0蒸发滤液，得到一残留物。该残留物在硅胶上进行色谱分离，其中使用乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物，Rf=0.20(硅胶，乙酸乙酯)。
                  实施例2(S)-N-甲基-N-(4-(4-苯基-4-((4-乙氧基羰基甲基哌嗪-1-基)羧酰胺基)哌啶-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)-2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺
Figure A9980618900531
2.1合成(S)-N-甲基-N-(4-(4-苯基-4-((4-乙氧基羰基甲基哌嗪-1-基)羧酰胺基)哌啶-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)-2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺
用实施例1.1的方法通过使用(S)-N-甲基-N-(2-(3,4-二氯苯基)-4-氧丁基)-2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺和4-苯基-4-((4-乙氧基羰基甲基哌嗪-1-基)羧酰胺基)哌啶氢碘酸盐来制备，得到标题化合物。
                  制备例7合成(S)-N-甲基-N-(2-苯基-4-氧丁基)-2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺
混合(S)-4-苄基-2-恶唑烷酮(22.9g,129mmol)和四氢呋喃(120ml)。在干冰/丙酮浴中冷却。滴加正丁基锂溶液(52ml,2.5M,130mmol)。15分钟后，缓慢添加苯基乙酰基氯(20g,129.4mmol)在四氢呋喃(50ml)中的溶液。20分钟后，温热至室温。2小时后，添加饱和碳酸氢钠水溶液，由此淬灭反应混合物。分离各层，并用乙醚萃取含水层。合并有机层，在硫酸镁上干燥，过滤，真空蒸发，形成一残留物。残留物在硅胶上进行色谱分离，其中使用15％乙酸乙酯/己烷洗脱。合并包含产物的部分，蒸发，并用乙醚/己烷重结晶，形成(S)-4-苄基-3-苯基乙酰基-2-恶唑烷酮。
混合(S)-4-苄基-3-苯基乙酰基-2-恶唑烷酮(14.13g,47.9mmol)和四氢呋喃(150ml)。在干冰/丙酮浴中冷却。滴加二(三甲基甲硅烷基)酰胺钠溶液(52.6ml,1.0M四氢呋喃溶液，52.6mmol)。25分钟后，添加烯丙基碘(13.12ml,143.5mmol)，然后用干冰/四氯化碳浴替换原干冰浴。1小时后，添加饱和氯化铵水溶液，由此淬灭反应，用乙醚萃取，并分离各层。在硫酸镁上干燥有机层，过滤，然后真空蒸发，得到一残留物。残留物在硅胶上进行色谱分离，其中使用15％乙酸乙酯/己烷洗脱。合并包含产物的部分，蒸发，并用氯仿/己烷重结晶，得到(S)-4-苄基-3-(2-苯基戊-4-烯酰基)-2-恶唑烷酮，Rf=0.40(硅胶，15％乙酸乙酯/己烷)。
或者，混合(S)-4-苄基-3-苯基乙酰基-2-恶唑烷酮(8.0g,27mmol)和四氢呋喃(50ml)。在干冰/丙酮浴中冷却。滴加二(三甲基甲硅烷基)酰胺钠溶液(30ml,1.0M四氢呋喃溶液，30mmol)。30分钟后，添加烯丙基碘(9.1g,54mmol)，然后用于冰/四氯化碳浴替换原干冰浴。1.5小时后，用饱和氯化钠水溶液淬灭反应，用乙醚萃取，然后分离各层。用乙醚萃取含水层3次。合并有机层，用1M盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液萃取，在硫酸镁上干燥有机层，过滤，然后真空蒸发，得到一残留物。将残留物溶解在乙酸乙酯中，用饱和硫代硫酸钠水溶液萃取，用硫酸钠干燥，过滤，然后真空蒸发，得到一残留物。该残留物在硅胶上进行色谱分离，其中使用10％乙酸乙酯/己烷洗脱。合并包含产物的部分，蒸发，并用氯仿/己烷重结晶，得到(S)-4-苄基-3-(2-苯基戊-4-烯酰基)-2-恶唑烷酮。
混合(S)-4-苄基-3-(2-苯基戊-4-烯酰基)-2-恶唑烷酮(3.35g,10mol)、四氢呋喃(80ml)和水(20ml)。在冰浴中冷却。添加氢氧化锂水合物(0.84g,20mmol)和过氧化氢水溶液(4ml,30％,46.4mmol)。3小时后，将反应混合物浓缩至一半体积，并用1M氢氧化钠水溶液稀释经浓缩的反应混合物，并用乙醚萃取两次。在冰浴中冷却含水层，用3M盐酸水溶液酸化，并用二氯甲烷萃取两次。合并的有机层用饱和硫代硫酸钠水溶液萃取，在硫酸镁上干燥，过滤，然后真空蒸发，得到(S)-2-苯基戊-4-烯酸，Rf=0.48(硅胶，5％甲醇/二氯甲烷)。
混合(S)-2-苯基戊-4-烯酸(1.53g,8.7mmol)、二氯甲烷(10ml)和二甲基甲酰胺(1滴)。添加草酰氯(1ml,11.46mmol)。2小时后,真空蒸发,得到(S)-2-苯基戊-4-烯酰氯。与甲苯(10ml)混合,并在剧烈搅拌下添加至冷却(冰浴)的甲胺水溶液(2ml,40％)中。1小时后，在水和二氯甲烷之间分配反应混合物。分离各层，在硫酸镁上干燥，过滤，然后真空蒸发，得到一残留物。残留物用己烷研磨，得到一固体。过滤收集固体，然后干燥，得到(S)-2-苯基戊-4-烯酸，N-甲基酰胺，mp:97-99℃,Rf=0.53(硅胶，50％乙酸乙酯己烷)。
混合(S)-2-苯基戊-4-烯酸，N-甲基酰胺(1.35g,7.13mmol)和四氢呋喃(20ml)。在冰浴中冷却，添加氢化铝锂的溶液(17ml,1.0M四氢呋喃溶液，17mmol)。添加完成后，将反应混合物加热至回流。24小时后，在冰浴中冷却，然后通过添加水(0.6ml)、15％氢氧化钠水溶液(0.6ml)和水(2ml)小心淬灭。用乙醚(50ml)稀释经淬灭的反应混合物，在硫酸镁上干燥，然后搅拌。2小时后，用celite过滤，并用二氯甲烷淋洗固体。用硫酸镁干燥滤液，然后真空蒸发，得到(S)-N-甲基-(2-苯基戊-4-烯基)胺；Rf=0.51(硅胶，18/2/0.2二氯甲烷/甲醇/浓氨水)。
混合(S)-N-甲基-(2-苯基戊-4-烯基)胺(1.93g,11.0mmol)、丙酮/水(4/1,125ml)和碳酸氢钠(3.0g,35.5mmol)。在冰浴中冷却，并剧烈搅拌。分批地添加2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰氯(2.86g,11.8mmol)。添加完成后，温热至室温。1.5小时后，真空蒸发除去大多数的丙酮。用乙酸乙酯萃取经蒸发的反应混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液萃取有机层，然后用盐水萃取。在硫酸镁上干燥有机层，过滤，然后真空蒸发，得到一残留物。该残留物在硅胶上进行色谱分离，其中用乙酸乙酯洗脱，得到(S)-N-甲基-N-(2-苯基戊-4-烯基)-2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺，Rf=0.35(硅胶，乙酸乙酯)。
混合(S)-N-甲基-N-(2-苯基戊-4-烯基)-2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺(3.13g,8.3mmol)、丙酮/叔丁醇/水(2/1/1,90ml)、和N-甲基吗啉N-氧化物溶液(2.06ml,50％水溶液，9.95mmol)。添加四氧化锇溶液(2.56ml,4％水溶液，0.5mmol)。18小时后，真空蒸发，除去大多数的丙酮，并用二氯甲烷萃取经蒸发的反应混合物。用10％硫代硫酸钠水溶液萃取有机层。在硫酸镁上干燥有机层，过滤，然后真空蒸发，得到一残留物，Rf=0.22(硅胶，7％甲醇/二氯甲烷/0.1％浓氨水)。混合该残留物(3.6g,8.3mmol)和四氢呋喃/水(90ml,4/1)。添加偏高碘酸钠(2.13g,9.95mmol)。1小时后，过滤反应混合物，用四氢呋喃淋洗固体，然后蒸发滤液，得到一残留物。用乙酸乙酯(150ml)稀释该残留物，用盐水萃取，在硫酸镁上干燥，过滤，然后真空蒸发，得到一残留物。该残留物在硅胶上进行色谱分离，其中使用5％甲醇/二氯甲烷/0.1％浓氨水洗脱洗脱，得到标题化合物，Rf=0.33(硅胶，7％甲醇/二氯甲烷/0.1％浓氨水)，[α]D 20=-13.7°(c=0.59，氯仿)。
                实施例3(S)-N-甲基-N-(4-(4-苯基-4-((4-乙氧基羰基甲基哌嗪-1-基)羧酰胺基)哌啶-1-基)-2-苯基丁基)-2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺
Figure A9980618900581
3.1合成(S)-N-甲基-N-(4-(4-苯基-4-((4-乙氧基羰基甲基哌嗪-1-基)羧酰胺基)哌啶-1-基)-2-苯基丁基)-2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺
用实施例1.1的方法通过使用(S)-N-甲基-N-(2-苯基-4-氧丁基)-2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺和4-苯基-4-((4-乙氧基羰基甲基哌嗪-1-基)羧酰胺基)哌啶氢碘酸盐来制备，得到标题化合物。
                实施例4(S)-N-甲基-N-(4-(4-苯基-4-((4-羧基甲基哌嗪-1-基)羧酰胺基)哌啶-1-基)-2-(3,4-二氯苯基)丁基)-2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺盐酸盐
Figure A9980618900591
4.1合成(S)-N-甲基-N-(4-(4-苯基-4-((4-羧基甲基哌嗪-1-基)羧酰胺基)哌啶-1-基)-2-(3,4-二氯苯基)丁基)-2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺
在四氢呋喃/水(10ml/10ml)中混合(S)-N-甲基-N-(4-(4-苯基-4-((4-乙氧基羰基甲基哌嗪-1-基)羧酰胺基)哌啶-1-基)-2-(3,4-二氯苯基)丁基)-2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺(0.29g,0.34mmol)和氢氧化锂(50mg,2.1mmol)。2小时后，真空蒸发，除去大多数的四氢呋喃。用1M盐酸水溶液将pH调节为6。真空蒸发含水反应混合物，得到一残留物。混合该残留物和乙醇，并重新在真空中蒸发，形成一残留物，添加少量的水，搅拌，然后倾析，得到一残留物。混合该残留物和1M盐酸水溶液，然后真空蒸发，接着添加乙醇，并真空蒸发，干燥后得到标题化合物。
                  制备例84-苯基-4-((4-乙氧基羰基哌啶-1-基)羧酰胺基)哌啶盐酸盐
混合4-苯基哌啶-4-羧酸对甲苯磺酸(97.5g,0.258mol)、N,N-二异丙基乙基胺(55ml,0.316mol)和二甲基甲酰胺(900ml)。滴加二叔丁基二碳酸酯(65.0g,0.30mol)在二甲基甲酰胺(300ml)中的溶液。20小时后，用乙醚稀释反应混合物，并用水萃取三次，然后用盐水萃取。用硫酸镁干燥有机层，过滤，用二氯甲烷淋洗硫酸镁。真空蒸发，得到1-叔丁氧基羰基-4-苯基-哌啶-4-羧酸。
在二氯甲烷(400ml)中混合1-叔丁氧基羰基-4-苯基-哌啶-4-羧酸(18.7g,97.5mmol)、N,N-二异丙基乙基胺(34.0ml,0.195mol)。添加1-羟基苯并三唑水合物(13.2g,97.7mmol)和乙基异3-哌啶甲酸酯(4-乙氧基羰基哌啶)(14.0g,88.8mmol)。添加1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐。18小时后，用二氯甲烷稀释反应混合物，并用水萃取两次。用硫酸镁干燥有机层，过滤，然后真空蒸发，得到1-叔丁氧基羰基-4-苯基-4-((4-乙氧基羰基哌啶-1-基)羧酰胺基)哌啶。
混合1-叔丁氧基羰基-4-苯基-4-((4-乙氧基羰基哌啶-1-基)羧酰胺基)哌啶(25.0g，56.6mmol)和二氯甲烷(200ml)。添加盐酸在二恶烷中的溶液(50ml,4M,200mmol)。3小时后,添加乙醚(400ml),然后过滤，干燥后得到标题化合物。
用制备例8的方法还制备了以下物质：(a)使用乙基3-哌啶甲酸酯(3-乙氧基羰基哌啶)制得4-苯基-4-((3-乙氧基羰基哌啶-1-基)羧酰胺基)哌啶盐酸盐；(b)使用乙基2-哌啶酸酯(2-乙氧基羰基哌啶)制得4-苯基-4-((2-乙氧基羰基哌啶-1-基)羧酰胺基)哌啶盐酸盐；(c)使用DL-脯氨酸甲基酯盐酸盐(2-甲氧基羰基吡咯烷盐酸盐)制得4-苯基-4-((2-甲氧基羰基哌啶-1-基)羧酰胺基)哌啶盐酸盐；(d)使用2-乙氧基羰基吗啉制得4-苯基-4-((2-乙氧基羰基吗啉-4-基)羧酰胺基)哌啶盐酸盐；
                  制备例9合成1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-溴乙烷
混合咪唑(59.9g,880mmol)、叔丁基二甲基甲硅烷基氯(60.3g,400mmol)和二甲基甲酰胺(300ml)。在盐-冰浴中冷却至0℃。滴加2-溴乙醇(50.0g,400mmol)，其添加速率使反应混合物的温度不超过0℃。2小时后，温热至室温。18小时后，用己烷萃取反应混合物3次。合并己烷层，并用饱和氯化铵水溶液萃取3次，用饱和碳酸氢钠水溶液萃取3次，然后用盐水萃取。在硫酸钠上干燥有机层，过滤，然后真空蒸发，得到标题化合物。
                    制备例10合成1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-碘乙烷
用制备例9的方法由2-碘乙醇制备标题化合物。
                    实施例5N-甲基-N-(4-(4-苯基-4-((4-乙氧基羰基哌啶-1-基)羧酰胺基)哌啶-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺5.1.1合成2-(4-氟苯基)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丁腈
用Org.Syn.Collective Volume Ⅵ,897-900(1988)中描述的方法，在水(100ml)中混合4-氟苯基乙腈(56.5g,418mmol)、50％氢氧化钠水溶液(106.3g,1330mmol)、和苄基三乙基氯化铵(0.95g)。温热至30℃，然后剧烈搅拌。在30分钟的时间内滴加1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-溴乙烷(50g,209mmol)。添加完成时，温热至40℃，并进行剧烈搅拌。18小时后，用乙酸乙酯稀释反应混合物，并搅拌。30分钟后，分离各层，并用饱和氯化铵水溶液萃取三次，用饱和碳酸氢钠水溶液萃取两次，然后用盐水萃取。用硫酸钠干燥有机层，过滤，然后真空蒸发，得到-残留物。稀释该残留物，得到标题化合物，bp:100-115℃(0.2mmHg)。Rf=0.35(硅胶，1/1二氯甲烷/己烷)。5.1.2合成2-(4-氟苯基)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丁腈
混合4-氟苯基乙腈(5.0g,37.0mmol)和四氢呋喃(45ml)。用干冰/丙酮浴冷却至-65℃。添加二-(三甲基甲硅烷基)酰胺钾(89ml,0.5M甲苯溶液，44.5mmol)。1小时后，添加1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-碘乙烷(12.7g,44.4mmol)在四氢呋喃(10ml)中的溶液。1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-碘乙烷添加完成后，温热至室温。18小时后，用四氢呋喃稀释反应混合物，用饱和氯化铵水溶液萃取三次，然后用盐水萃取两次。用硫酸钠干燥有机层，过滤，然后真空蒸发，得到一残留物。该残留物在硅胶上进行色谱分离，其中用1/1二氯甲烷/己烷洗脱，得到标题化合物。5.1.3合成2-(4-氟苯基)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丁腈
混合4-氟苯基乙腈(1.0g,7.4mmol)和四氢呋喃(9ml)。用干冰/丙酮浴冷却至-70℃。添加二-(三甲基甲硅烷基)酰胺钾(14.8ml,0.5M甲苯溶液，7.4mmol)。2小时后，通过导管将如上制得的溶液添加至冷却(-25℃)的1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-碘乙烷(2.1g,7.4mmol)在四氢呋喃(4ml)中的溶液。1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-碘乙烷添加完成后，温热至室温。18小时后，用四氢呋喃稀释反应混合物，用饱和氯化铵水溶液萃取三次，然后用盐水萃取两次。用硫酸钠干燥有机层，过滤，然后真空蒸发，得到一残留物。该残留物在硅胶上进行色谱分离，其中用1/1二氯甲烷/己烷洗脱，得到标题化合物。5.1.4合成2-(4-氟苯基)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丁腈
混合4-氟苯基乙腈(1.0g,7.4mmol)和四氢呋喃(20ml)。用干冰/丙酮浴冷却至-70℃。添加仲丁基锂溶液(6.3ml,1.3M环己烷溶液,8.1mmol)。1小时后，添加1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-碘乙烷(2.1g,7.4mmol)在四氢呋喃(4ml)中的溶液。2小时后，温热至室温。18小时后，用乙酸乙酯稀释反应混合物，用饱和氯化铵水溶液萃取两次，然后用盐水萃取两次。用硫酸钠干燥有机层，过滤，然后真空蒸发，得到一残留物。该残留物在硅胶上进行色谱分离，其中用1/1二氯甲烷/己烷洗脱，得到标题化合物。5.2合成2-(4-氟苯基)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丁胺
在Parr瓶中混合2-(4-氟苯基)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丁腈(43.0g,146.5mmol)和乙醇(200ml)。在反应混合物中添加Raney镍(129g)。添加浓氨水溶液(40ml)。在Parr摇瓶中于50psi下氢化。24小时后，用celite垫过滤，并用乙醇淋洗固体。真空浓缩滤液，得到标题化合物。5.3合成N-(2-(4-氟苯基)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺
在4/1乙酸乙酯/水(400ml)中混合2-(4-氟苯基)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丁胺(7.33g,24.6mmol)和碳酸钠(2.61g,24.6mmol)。用盐-冰浴将反应混合物冷却至0℃。缓慢地添加3,4,5-三甲氧基苯甲酰氯(5.96g,25.9mmol)在乙酸乙酯(50ml)中的溶液，其添加速率应使反应混合物的温度不超过5℃。2小时后，温热至室温。18小时后，分离各层，并用饱和氯化铵水溶液萃取有机层两次，用饱和碳酸氢钠水溶液萃取两次，然后用盐水萃取。用硫酸钠干燥有机层，过滤，然后真空浓缩，得到一残留物。该残留物在硅胶上进行色谱分离，其中用50％乙酸乙酯/己烷洗脱，干燥后得到标题化合物，mp:113-114℃。C26H38FNO3Si元素分析的计算值:C,63.51；H,7.79；N,2.85。实测值：C,63.43；H,7.51；N,2.66。Rf=0.30(硅胶，50％乙酸乙酯/己烷)。5.4合成N-甲基-N-(2-(4-氟苯基)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺
混合己烷洗涤的氢化钠(0.48g,50％油中，10.0mmol)和二甲基甲酰胺(5ml)。用盐-冰浴将反应混合物冷却至0℃。缓慢地添加N-甲基-N-(2-(4-氟苯基)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺(4.0g,8.1mmol)在二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液。搅拌至停止气体产生。添加碘甲烷(0.62ml,10.0mmol)。16小时后，用乙酸乙酯稀释反应混合物，并用水萃取3次，然后用盐水萃取。用硫酸钠干燥有机相，过滤，然后真空浓缩，得到一残留物。该残留物在硅胶上进行色谱分离，其中使用1/1乙酸乙酯/己烷洗脱，干燥后得到标题化合物，Rf=0.15(硅胶，1/1乙酸乙酯/己烷)。C27H40FNO3Si元素分析的计算值：C,64.13；H,7.97；N,2.77。实测值：C,63.73；H,7.90；N,2.88。5.5合成N-甲基-N-(2-(4-氟苯基)-4-羟基丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺
混合N-甲基-N-(2-(4-氟苯基)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺(3.9g,7.65mmol)和甲醇(40ml)。添加氟化铵(1.71g,46.0mmol)。加热至回流。20小时后，真空浓缩，得到一残留物。混合该残留物和水及二氯甲烷。分离各层，并用二氯甲烷萃取含水层两次。合并有机层，并用硫酸钠干燥，过滤，然后真空浓缩，得到标题化合物，mp:30-35℃。Rf=0.30(硅胶，10/1乙酸乙酯/甲醇)。5.6合成N-甲基-N-(2-(4-氟苯基)-4-甲烷磺酰基丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺
混合N-甲基-N-(2-(4-氟苯基)-4-羟基丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺(2.5g,6.36mmol)、N,N-二异丙基乙基胺(2.4ml,14.0mmol)和无水二氯甲烷(25ml)。用冰浴将反应混合物冷却至0℃。缓慢地添加甲磺酰氯(0.69ml,8.9mmol)。1小时后，用二氯甲烷稀释反应混合物，并用1M盐酸溶液萃取3次，用饱和碳酸氢钠水溶液萃取2次，然后用盐水萃取。用硫酸钠干燥有机层，过滤，然后真空浓缩，得到标题化合物，Rf=0.43(硅胶，10/1乙酸乙酯/甲醇)。5.7合成N-甲基-N-(4-(4-苯基-4-((乙氧基羰基哌啶-1-基)羧酰胺基)哌啶-1-基)2-(4-氟苯基)丁基)-3,4,5-三甲氢基苯甲酰胺
在乙腈(12ml)中混合N-甲基-N-(2-(4-氟苯基)-4-甲烷磺酰基丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺(0.74g,1.64mmol)、(0.86g,1.64mmol)、4-苯基-4-((4-乙氧基羰基哌啶-1-基)羧酰胺基)哌啶盐酸盐(0.57g,1.97mmol)、碘化钠(0.25g,1.64mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(0.84g,6.6mmol)。加热至回流。10小时后，冷却并用乙酸乙酯稀释反应混合物。用饱和氯化铵水溶液萃取3次，用饱和碳酸氢钠水溶液萃取2次，然后用盐水萃取。用硫酸钠干燥有机层，过滤，然后真空蒸发，得到标题化合物。
                制备例11合成1-(四氢吡喃-2-基氧基)-2-溴乙烷
在二氯甲烷(20ml)中混合2-溴乙醇(14.2ml,200mmol)和二氢吡喃(18.25ml,200mmol)。添加对甲苯磺酸吡啶鎓(5g,20mmol)。2.5小时后，用乙酸乙酯稀释反应混合物，然后用水、1/1水/盐水、水、及盐水萃取。用硫酸镁干燥有机层，过滤，然后真空蒸发，得到-残留物。蒸馏该残留物，得到标题化合物，bp:89-90℃(15-20mmHg)。
                实施例6N-甲基-N-(4-(4-苯基-4-((3-乙氧基羰基哌啶-1-基)羧酰胺基)哌啶-1-基)-2-(3,4-二氯苯基)丁基)苯甲酰胺6.1合成2-(3,4-二氯苯基)-4-(四氢吡喃-2-基氧基)丁腈
混合氢化钠(1.2g,50mmol)和四氢呋喃(20ml)。在0℃下滴加3,4-二氯苯基乙腈(8.9g,47.8mmol)在四氢呋喃(50ml)中的溶液。添加完成时，温热至室温，然后搅拌。2.5小时后，冷却至0℃，然后添加1-(四氢吡喃-2-基氧基)-2-溴乙烷(10.0g,47.9mmol)。温热至室温。16小时后，将反应混合物倾倒至饱和氯化铵水溶液中，并用乙醚萃取。分离有机层，并用水和盐水萃取。用硫酸镁干燥有机层，过滤，然后真空浓缩，得到一残留物。该残留物在硅胶上进行色谱分离，其中顺序地使用5％乙酸乙酯/己烷、10％乙酸乙酯/己烷、和20％乙酸乙酯己烷溶液洗脱，得到标题化合物。6.2合成2-(3,4-二氯苯基)-4-(吡喃-2-基氧基)丁胺
在Parr瓶中混合2-(3,4-二氯苯基)-4-(吡喃-2-基氧基)丁腈(7g)和乙醇(20ml)。在反应混合物中添加Raney镍(1g)。添加浓氨水溶液(3.5ml)。在Parr摇瓶中于50psi下氢化。24小时后，用celite垫过滤，并用乙醇淋洗固体。真空浓缩滤液，得到一残留物。该残留物在硅胶上进行色谱分离，其中使用50％乙酸乙酯/己烷和10％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到标题化合物。6.3合成N-(2-(3,4-二氯苯基)-4-(四氢吡喃-2-基氧基)丁基)苯甲酰胺
在无水二氯甲烷(25ml)中混合2-(3,4-二氯苯基)-4-(四氢吡喃-2-基氧基)丁胺(3.05g,9.6mmol)和N-甲基吗啉(2.2ml,20mmol)。用盐-冰浴将反应混合物冷却至0℃。缓慢地添加苯甲酰氯(1.2ml,10.3mmol)。1小时后，用饱和碳酸氢钠水溶液、然后用盐水萃取反应混合物。用硫酸镁干燥有机层，过滤，然后真空浓缩，得到一残留物。该残留物在硅胶上进行色谱分离，其中用35％乙酸乙酯/己烷、然后50％乙酸乙酯/己烷顺序洗脱，得到标题化合物。6.4合成N-甲基-N-(2-(3,4-二氯苯基)-4-(四氢吡喃-2-基氧基)丁基)苯甲酰胺
混合N-(2-(3,4-二氯苯基)-4-(四氢吡喃-2-基氧基)丁基)苯甲酰胺(3.84g)和四氢呋喃(20ml)。添加氢化钠(0.28g,11.5mmol),然后搅拌至停止气体产生。添加碘甲烷(1.6ml,24.1mmol)。6小时后，用乙醚稀释反应混合物，然后用饱和氯化铵水溶液萃取。分离有机层，并用亚硫酸氢钠溶液、水、和盐水萃取。在硫酸镁上干燥有机层，过滤，然后真空浓缩，得到标题化合物。6.5合成N-甲基-N-(2-(3,4-二氯苯基)-4-羟基丁基)苯甲酰胺
混合N-甲基-N-(2-(3,4-二氯苯基)-4-(四氢吡喃-2-基氧基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺(3.7g)和甲醇(30ml)。添加对甲苯磺酸水合物(0.73g),然后搅拌。18小时后，真空浓缩，得到一残留物。混合该残留物和二氯甲烷，并用饱和碳酸氢钠水溶液和水萃取。用硫酸镁干燥，过滤，然后真空浓缩，得到一残留物。该残留物在硅胶上进行色谱分离，其中使用50％乙酸乙酯/己烷和乙酸乙酯顺序洗脱，制得标题化合物。6.6合成N-甲基-N-(2-(3,4-二氯苯基)-4-甲烷磺酰基丁基)苯甲酰胺
混合N-甲基-N-(2-(3,4-二氯苯基)-4-羟基丁基)苯甲酰胺(0.5g)、N,N-二异丙基乙基胺(0.3ml,1.7mmol)和无水二氯甲烷(8ml)。用冰浴将反应混合物冷却至0℃。缓慢地添加甲磺酰氯(0.13ml,1.7mmol)。温热至室温。18小时后，添加冰淬灭反应。分离有机层，并用1M盐酸溶液萃取3次，用饱和碳酸氢钠水溶液萃取2次。用硫酸钠干燥有机层，过滤，然后真空浓缩，得到标题化合物。6.7合成N-甲基-N-(4-(4-苯基-4-((3-乙氧基羰基哌啶-1-基)羧酰胺基)哌啶-1-基)2-(3,4-二氯苯基)丁基)苯甲酰胺
根据实施例5.7的方法，用N-甲基-N-(2-(3,4-二氯苯基)-4-甲烷磺酰基丁基)苯甲酰胺和4-苯基-4-((3-乙氧基羰基哌啶-1-基)羧酰胺基)哌啶盐酸盐得到标题化合物。
                    实施例7N-甲基-N-(4-(4-(4-苯基-4-((2-乙氧基羰基哌啶-1-基)羧酰胺基)哌啶-1-基)-2-(4-甲氧基苯基)丁基)苯甲酰胺
Figure A9980618900711
7.1合成2-(4-甲氧基苯基)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丁腈
根据实施例5.1.1的方法，用4-甲氧基苯基乙腈和1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-溴乙烷制备标题化合物。7.2合成2-(4-甲氧基苯基)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丁胺
根据实施例5.2的方法，用2-(4-甲氧基苯基)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丁腈制备标题化合物。7.3合成N-(2-(4-甲氧基苯基)-4-(叔丁基三甲基甲硅烷氧基)丁基)苯甲酰胺
根据实施例5.3的方法，用2-(4-甲氧基苯基)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丁胺和苯甲酰氯制备标题化合物。7.4合成N-甲基-N-(2-(4-甲氧基苯基)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丁基)苯甲酰胺
根据实施例5.4的方法，用N-(2-(4-甲氧基苯基)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丁基)苯甲酰胺制备标题化合物。7.5合成N-甲基-N-(2-(4-甲氧基苯基)-4-羟基丁基)苯甲酰胺
根据实施例5.5的方法，用N-甲基-N-(2-(4-甲氧基苯基)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丁基)苯甲酰胺制备标题化合物。7.6合成N-甲基-N-(2-(4-甲氧基苯基)-4-甲烷磺酰基丁基)苯甲酰胺
根据实施例5.6的方法，用N-甲基-N-(2-(4-甲氧基苯基)-4-羟基丁基)苯甲酰胺和甲磺酰氯制备标题化合物。7.7合成N-甲基-N-(4-(4-(4-苯基-4-((2-乙氧基羰基哌啶-1-基)羧酰胺基)哌啶-1-基)-2-(4-甲氧基苯基)丁基)苯甲酰胺
根据实施例5.7的方法，用N-甲基-N-(2-(4-甲氧基苯基)-4-甲烷磺酰基丁基)苯甲酰胺和4-苯基-4-((2-乙氧基羰基哌啶-1-基)羧酰胺基)哌啶盐酸盐制备标题化合物。
                  实施例8N-甲基-N-(4-苯基-4-((4-苯基-4-((2-甲氧基羰基吡咯烷-1-基)羧酰胺基)哌啶-1-基)-2-苯基丁基)苯甲酰胺
Figure A9980618900721
8.1合成2-苯基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丁腈
根据实施例5.1.1的方法，用苯基乙腈和1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-溴乙烷制备标题化合物。8.2合成2-苯基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丁胺
根据实施例5.2的方法，用2-苯基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丁腈制备标题化合物。8.3合成N-(2-苯基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丁基)苯甲酰胺
根据实施例5.3的方法，用2-苯基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丁胺和苯甲酰氯制备标题化合物。8.4合成N-甲基-N-(2-苯基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丁基)苯甲酰胺
根据实施例5.4的方法，用N-(2-苯基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丁基)苯甲酰胺制备标题化合物。8.5合成N-甲基-N-(2-苯基-4-羟基丁基)苯甲酰胺
根据实施例5.5的方法，用N-甲基-N-(2-苯基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丁基)苯甲酰胺制备标题化合物。8.6合成N-甲基-N-(2-苯基-4-甲烷磺酰基丁基)苯甲酰胺
根据实施例5.6的方法，用N-甲基-N-(2-苯基-4-羟基丁基)苯甲酰胺和甲磺酰氯制备标题化合物。8.7合成N-甲基-N-(4-苯基-4-((4-苯基-4-((2-甲氧基羰基吡咯烷-1-基)羧酰胺基)哌啶-1-基)2-苯基丁基)苯甲酰胺
根据实施例5.7的方法，用N-甲基-N-(2-苯基-4-甲烷磺酰基丁基)苯甲酰胺和4-苯基-4-((2-甲氧基羰基吡咯烷-1-基)羧酰胺基)哌啶盐酸盐制备标题化合物。
                  实施例9N-甲基-N-(4-(4-苯基-4-((2-乙氧基羰基吗啉-4-基)羧酰胺基)哌啶-1-基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)丁基)苯甲酰胺
Figure A9980618900741
9.1合成2-(3,4-二甲氧基苯基)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丁腈
根据实施例5.1.1的方法，用3,4-二甲氧基苯基乙腈和1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-溴乙烷制备标题化合物。9.2合成2-(3,4-二甲氧基苯基)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丁胺
根据实施例5.2的方法，用2-(3,4-二甲氧基苯基)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丁腈制备标题化合物。9.3合成N-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丁基)苯甲酰胺
根据实施例5.3的方法，用2-(3,4-二甲氧基苯基)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丁胺和苯甲酰氯制备标题化合物。9.4合成N-甲基-N-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丁基)苯甲酰胺
根据实施例5.4的方法，用N-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丁基)苯甲酰胺制备标题化合物。9.5合成N-甲基-N-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-4-羟基丁基)苯甲酰胺
根据实施例5.5的方法，用N-甲基-N-(2-(4-甲氧基苯基)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丁基)苯甲酰胺制备标题化合物。9.6合成N-甲基-N-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-4-甲烷磺酰基丁基)苯甲酰胺
根据实施例5.6的方法，用N-甲基-N-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-4-羟基丁基)苯甲酰胺和甲磺酰氯制备标题化合物。9.7合成N-甲基-N-(4-(4-苯基-4-((2-乙氧基羰基吗啉-4-基)羧酰胺基)哌啶-1-基)2-(3,4-二甲氧基苯基)丁基)苯甲酰胺
根据实施例5.7的方法，用N-甲基-N-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-4-甲烷磺酰基丁基)苯甲酰胺和4-苯基-4-((2-乙氧基羰基吗啉-4-基)羧酰胺基)哌啶盐酸盐制备标题化合物。
                制备例12(S)-N-甲基-N-((3,4-二氯苯基)-4-氧丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺
在丙酮(15ml)/水(15ml)中混合(S)-N-甲基-2-(3,4-二氯苯基)戊-4-烯基)胺(0.83g,3.4mmol)和碳酸氢钠(1.4g,16.9mmol)。在冰浴中冷却。添加3,4,5-三甲氧基苄基氯(1.09g,4.72mmol)在四氢呋喃(5ml)中的溶液。18小时后，过滤，用乙酸乙酯(250ml)淋洗。使滤液分层，用饱和碳酸氢钠水溶液萃取有机层。用硫酸镁干燥，过滤，然后真空蒸发，得到一残留物。残留物在硅胶上进行色谱分离，其中用10％乙酸乙酯/己烷、20％乙酸乙酯/己烷、30％乙酸乙酯/己烷、40％乙酸乙酯/己烷和50％乙酸乙酯/己烷顺序洗脱,得到(S)-N-甲基-N-(2-(3,4-二氯苯基)戊-4-烯基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺，Rf=0.22(硅胶，50％乙酸乙酯/己烷)。
混合(S)-N-甲基-N-(2-(3,4-二氯苯基)戊-4-烯基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺(1.39g,3.17mmol)、丙酮/叔丁醇/水(2/1/1,32ml)、以及N-甲基吗啉N-氧化物(0.89g,50％水溶液，1.2)。添加四氧化锇溶液(1.2g,4％水溶液，0.06mmol)。2小时后，真空蒸发，除去大多数的丙酮，并在二氯甲烷和10％硫代硫酸钠水溶液之间分配反应混合物。分离各层，用盐水萃取有机层，用硫酸镁干燥，过滤，然后真空蒸发，得到-残留物:Rf=0.26(硅胶，6％甲醇/二氯甲烷)。混合该残留物和四氢呋喃/水(4/1,40ml)。添加偏高碘酸钠(0.81g,3.8mmol)。1.5小时后，过滤反应混合物，用四氢呋喃淋洗固体，然后蒸发滤液，除去大多数的四氢呋喃。用二氯甲烷稀释经蒸发的反应混合物。用水萃取，在硫酸镁上干燥，过滤，然后真空蒸发，得到一残留物。该残留物在硅胶上进行色谱分离，其中使用1％甲醇/二氯甲烷洗脱，形成标题化合物。
                  制备例134-苯基-4-((4-乙氧基羰基甲基哌嗪-1-基)羧酰胺基)哌啶盐酸盐
混合1-叔丁氧基羰基-4-苯基-4-((4-乙氧基羰基甲基哌嗪-1-基)羧酰胺基)哌啶(37.5g,78mmol)和二氯甲烷(300ml)。添加盐酸在二恶烷中的溶液(70ml,4M,280mmol)。5小时后，添加乙醚，并继续搅拌，形成固体。收集固体，用乙醚淋洗，然后干燥，制得标题化合物。
                实施例10(S)-N-甲基-N-(4-(4-苯基-4-((4-乙氧基羰基甲基哌嗪-1-基)羧酰胺基)哌啶-1-基)-2-(3,4-二氯苯基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺
Figure A9980618900781
10.1合成(S)-N-甲基-N-(4-(4-苯基-4-((4-乙氧基羰基甲基哌嗪-1-基)羧酰胺基)哌啶-1-基)-2-(3,4-二氯苯基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺
根据实施例1.1的方法，用(S)-N-甲基-N-(2-(3,4-二氯苯基)-4-氧丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺和4-苯基-4-((4-乙氧基羰基甲基哌嗪-1-基)羧酰胺基)哌啶氢碘酸盐制备标题化合物。
                  实施例11N-甲基-N-(4-(4-乙氧基羰基甲基哌嗪-1-基)羧酰胺基)哌啶-1-基)-2-(萘-2-基)丁基)苯甲酰胺
Figure A9980618900791
11.1合成2-(萘-2-基)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丁腈
根据实施例5.1.1的方法，用萘-2-基乙腈和1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-溴乙烷制备标题化合物。11.2合成2-(萘-2-基)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丁胺
根据实施例5.2的方法，用2-(萘-2-基)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丁腈制备标题化合物。11.3合成N-(2-(萘-2-基)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丁基)苯甲酰胺
根据实施例5.3的方法，用2-(萘-2-基)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丁胺和苯甲酰氯制备标题化合物。11.4合成N-甲基-N-(2-(萘-2-基)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丁基)苯甲酰胺
根据实施例5.4的方法，用N-(2-(萘-2-基)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丁基)苯甲酰胺制备标题化合物。11.5合成N-甲基-N-(2-(萘-2-基)-4-羟基丁基)苯甲酰胺
根据实施例5.5的方法，用N-甲基-N-(2-(萘-2-基)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丁基)苯甲酰胺制备标题化合物。11.6合成N-甲基-N-(2-(萘-2-基)-4-甲烷磺酰基丁基)苯甲酰胺
根据实施例5.6的方法，用N-甲基-N-(2-(萘-2-基)-4-羟基丁基)苯甲酰胺和甲磺酰氯制备标题化合物。11.7合成N-甲基-N-(4-乙氧基羰基甲基哌嗪-1-基)羧酰胺基)哌啶-1-基)-2-(萘-2-基)丁基)苯甲酰胺
根据实施例5.7的方法，用N-甲基-N-(2-(萘-2-基)-4-甲烷磺酰基丁基)苯甲酰胺和4-乙氧基羰基甲基哌嗪-1-基)羧酰胺基)哌啶盐酸盐制备标题化合物。
                实施例12N-甲基-N-(4-(4-苯基-4-((4-乙氧基羰基甲基哌嗪-1-基)羧酰胺基)哌啶-1-基)-2-(噻吩-2-基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺
Figure A9980618900811
12.1合成2-(噻吩-2-基)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丁腈
根据实施例5.1.1的方法，用噻吩-2-基乙腈和1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-溴乙烷制备标题化合物。12.2合成2-(噻吩-2-基)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丁胺
在甲醇(50ml)中混合2-(噻吩-2-基)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丁腈(3.24mmol)和氯化钴(Ⅱ)六水合物(1.54g,6.48mmol)。用冰浴将温度保持在20℃或者低于该温度，同时分批添加硼氢化钠(2.17g,57mmol)。添加完成后，使反应混合物在室温下放置18小时。真空蒸发反应混合物，得到一残留物。在二氯甲烷和饱和氯化铵水溶液之间分配该残留物。用1M盐酸水溶液将含水层的pH调节为8。分离各层，用二氯甲烷萃取几次，合并有机层，用硫酸钠干燥，然后真空浓缩，得到标题化合物。12.3合成N-(2-(噻吩-2-基)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺
根据实施例5.3的方法，用2-(噻吩-2-基)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丁胺和3,4,5-三甲氧基苯甲酰氯制备标题化合物。12.4合成N-甲基-N-(2-(噻吩-2-基)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺
根据实施例5.4的方法，用N-(2-(噻吩-2-基)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺制备标题化合物。12.5合成N-甲基-N-(2-(噻吩-2-基)-4-羟基丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺
根据实施例5.5的方法，用N-甲基-N-(2-(噻吩-2-基)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺制备标题化合物。12.6合成N-甲基-N-(2-(噻吩-2-基)-4-甲烷磺酰基丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺
根据实施例5.6的方法，用N-甲基-N-(2-(噻吩-2-基)-4-羟基丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺和甲磺酰氯制备标题化合物。12.7合成N-甲基-N-(4-(4-苯基-4-((4-乙氧基羰基甲基哌嗪-1-基)羧酰胺基)哌啶-1-基)-2-(噻吩-2-基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺
根据实施例5.7的方法，用N-甲基-N-(2-(噻吩-2-基)-4-甲烷磺酰基丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺和4-苯基-4-((4-乙氧基羰基甲基哌嗪-1-基)羧酰胺基)哌啶盐酸盐制备标题化合物。
                实施例13N-甲基-N-(4-(4-苯基-4-((4-乙氧基羰基甲基哌嗪-1-基)羧酰胺基)哌啶-1-基)-2-(吡啶-3-基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺
Figure A9980618900831
13.1合成2-(吡啶-3-基)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丁腈
根据实施例5.1.1的方法，用吡啶-3-基乙腈和1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-溴乙烷制备标题化合物。13.2合成2-(吡啶-3-基)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丁胺
根据实施例5.2的方法，用2-(吡啶-3-基)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丁腈制备标题化合物。13.3合成N-(2-(吡啶-3-基)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺
根据实施例5.3的方法，用2-(吡啶-3-基)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丁胺和3,4,5-三甲氧基苯甲酰氯制备标题化合物。13.4合成N-甲基-N-(2-(吡啶-3-基)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺
根据实施例5.4的方法，用N-(2-(吡啶-3-基)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺制备标题化合物。13.5合成N-甲基-N-(2-(吡啶-3-基)-4-羟基丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺
根据实施例5.5的方法，用N-甲基-N-(2-(吡啶-3-基)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺制备标题化合物。13.6合成N-甲基-N-(2-(吡啶-3-基)-4-甲烷磺酰基丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺
根据实施例5.6的方法，用N-甲基-N-(2-(吡啶-3-基)-4-羟基丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺和甲磺酰氯制备标题化合物。13.7合成N-甲基-N-(4-(4-苯基-4-((4-乙氧基羰基甲基哌嗪-1-基)羧酰胺基)哌啶-1-基)-2-(吡啶-3-基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺
根据实施例5.7的方法，用N-甲基-N-(2-(吡啶-3-基)-4-甲烷磺酰基丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺和4-苯基-4-((4-乙氧基羰基甲基哌嗪-1-基)羧酰胺基)哌啶盐酸盐制备标题化合物。
                实施例14N-甲基-N-(4-(4-苯基-4-((4-乙氧基羰基甲基哌嗪-1-基)羧酰胺基)哌啶-1-基)二2-(4-氯苯基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺14.1合成2-(4-氯苯基)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丁腈
根据实施例5.1.1的方法，用4-氯苯基乙腈和1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-溴乙烷制备标题化合物。14.2合成2-(4-氯苯基)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丁胺
根据实施例5.2的方法，用2-(4-氯苯基)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丁腈制备标题化合物。14.3合成N-(2-(4-氯苯基)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺
根据实施例5.3的方法，用2-(4-氯苯基)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丁胺和3,4,5-三甲氧基苯甲酰氯制备标题化合物。14.4合成N-甲基-N-(2-(4-氯苯基)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺
根据实施例5.4的方法，用N-(2-(4-氯苯基)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺制备标题化合物。14.5合成N-甲基-N-(2-(4-氯苯基)-4-羟基丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺
根据实施例5.5的方法，用N-甲基-N-(2-(4-氯苯基)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺制备标题化合物。14.6合成N-甲基-N-(2-(4-氯苯基)-4-甲烷磺酰基丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺
根据实施例5.6的方法，用N-甲基-N-(2-(4-氯苯基)-4-羟基丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺和甲磺酰氯制备标题化合物。14.7合成N-甲基-N-(4-(4-苯基-4-((4-乙氧基羰基甲基哌嗪-1-基)羧酰胺基)哌啶-1-基)2-(4-氯苯基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺
根据实施例5.7的方法，用N-甲基-N-(2-(4-氯苯基)-4-甲烷磺酰基丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺和4-苯基-4-((4-乙氧基羰基甲基哌嗪-1-基)羧酰胺基)哌啶盐酸盐制备标题化合物。
                实施例15N-甲基-N-(4-(4-苯基-4-((4-乙氧基羰基甲基哌嗪-1-基)羧酰胺基)哌啶-1-基)-2-(3,4-二甲基苯基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺
Figure A9980618900871
15.1合成2-(3,4-二甲基苯基)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丁腈
根据实施例5.1.1的方法，用3,4-二甲基苯基乙腈和1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-溴乙烷制备标题化合物。15.2合成2-(3,4-二甲基苯基)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丁胺
根据实施例5.2的方法，用2-(3,4-二甲基苯基)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丁腈制备标题化合物。15.3合成N-(2-(3,4-二甲基苯基)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺
根据实施例5.3的方法，用2-(3,4-二甲基苯基)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丁胺和3,4,5-三甲氧基苯甲酰氯制备标题化合物。15.4合成N-甲基-N-(2-(3,4-二甲基苯基)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺
根据实施例5.4的方法，用N-(2-(3,4-二甲基苯基)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺制备标题化合物。15.5合成N-甲基-N-(2-(3,4-二甲基苯基)-4-羟基丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺
根据实施例5.5的方法，用N-甲基-N-(2-(3,4-二甲基苯基)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺制备标题化合物。15.6合成N-甲基-N-(2-(3,4-二甲基苯基)-4-甲烷磺酰基丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺
根据实施例5.6的方法，用N-甲基-N-(2-(3,4-二甲基苯基)-4-羟基丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺和甲磺酰氯制备标题化合物。15.7合成N-甲基-N-(4-(4-苯基-4-((4-乙氧基羰基甲基哌嗪-1-基)羧酰胺基)哌啶-1-基)2-(3,4-二甲基苯基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺
根据实施例5.7的方法，用N-甲基-N-(2-(3,4-二甲基苯基)-4-甲烷磺酰基丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺和4-苯基-4-((4-乙氧基羰基甲基哌嗪-1-基)羧酰胺基)哌啶盐酸盐制备标题化合物。
                  制备例14合成2-甲氧基-5-(4H-三唑-4-基)苯甲酰氯
根据J.Chem.Soc.(C),1664(1967)中的方法，在甲苯(25ml)中混合2-甲氧基-5-氨基苯甲酸甲酯(2.0g,11mmol)、N,N-二甲基甲酰胺叠氮化物(1.56g,11mmol)、对甲苯磺酸(190mg)。在反应容器上设置气体进管，并用稀盐酸水溶液洗涤流出物。加热至回流。20小时后，真空浓缩反应混合物，得到一残留物。在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配该残留物。用二氯甲烷萃取含水层两次。合并有机层，用硫酸镁干燥，过滤，然后真空蒸发，得到一残留物。该残留物在硅胶上进行色谱分离，其中顺序地用70％乙酸乙酯/二氯甲烷、5％甲醇/二氯甲烷萃取，形成一残留物。该残留物用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到2-甲氧基-5-(4H-三唑-4-基)苯甲酸甲酯，mp:191-195.5℃。
或者，根据J.Med.Chem.,21,1100(1978)的方法，混合2-甲氧基-5-氨基苯甲酸甲酯(1.8g,10mmol)、二甲酰基肼(0.97g,11mmol)、和五氧化磷(1.84g,13mmol)。加热至160℃。1.5小时后，冷却反应混合物，并添加饱和碳酸氢钠水溶液。用二氯甲烷萃取3次。用硫酸镁干燥经合并的有机层，过滤，然后真空蒸发，得到一残留物。该残留物在硅胶上进行色谱分离，其中使用40％乙酸乙酯/二氯甲烷和5％甲醇/二氯甲烷顺序洗脱，得到2-甲氧基-5-(4H-三唑-4-基)苯甲酸甲酯，mp:179-182℃。
混合2-甲氧基-5-(4H-三唑-4-基)苯甲酸甲酯(56mmol)和甲醇(200ml)以及水(50ml)。添加1M氢氧化钠水溶液(62.5ml,62.5mmol)。加热至回流。8小时后，真空浓缩以除去大多数的溶剂。用1M盐酸水溶液将pH调节为1-2，用二氯甲烷萃取。用硫酸镁干燥有机层，过滤，然后真空蒸发，得到2-甲氧基-5-(4H-三唑-4-基)苯甲酸。
混合2-甲氧基-5-(4H-三唑-4-基)苯甲酸(5mmol)和二氯甲烷(40ml)。滴加草酰氯(0.72ml,8.25mmol)，然后是二甲基甲酰胺(3滴)。4小时后，真空蒸发，然后干燥，得到标题化合物。
                  制备例15合成(S)-N-甲基-N-(2-苯基-4-氧丁基)-2-甲氧基-5-(4H-三唑-4-基)苯甲酰胺
混合N-甲基-(2-苯基戊-4-烯基)胺(1.00g,5.7mmol)、丙酮(50ml)、水(20ml)、和碳酸氢钠(0.3g,2.85mmol)。分批添加2-甲氧基-5-(4H-三唑-4-基)苯甲酰氯(1.4g,6.3mmol)在丙酮(50ml)中的溶液。10小时后，用饱和碳酸氢钠水溶液稀释反应混合物，然后真空蒸发，除去大多数的丙酮。用二氯甲烷萃取5次。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，然后真空蒸发，得到一残留物。该残留物在硅胶上进行色谱分离，其中使用5％甲醇/二氯甲烷洗脱，形成(S)-N-甲基-N-(2-苯基戊-4-烯基)-2-甲氧基-5-(4H-三唑-4-基)苯甲酰胺，Rf=0.25(5％甲醇/二氯甲烷)。
混合(S)-N-甲基-N-(2-苯基戊-4-烯基)-2-甲氧基-5-(4H-三唑-4-基)苯甲酰胺(1.03g,2.74mmol)、丙酮(15ml)、叔丁醇(7.5ml)、水(7.5ml)、和N-甲基吗啉N-氧化物溶液(0.74ml,50％水溶液，3.56mmol)。添加四氧化锇溶液(1.0ml,4％水溶液)。36小时后，真空蒸发，除去大多数的丙酮，然后用二氯甲烷萃取经蒸发的反应混合物。用10％硫代硫酸钠水溶液萃取有机层。用二氯甲烷萃取含水层5次。用硫酸钠干燥有机层，过滤，然后真空蒸发，得到一残留物。混合该残留物和四氢呋喃/水(20ml,4/1)。添加偏高碘酸钠(0.7g,3.29mmol)。25分钟后，过滤反应混合物，用四氢呋喃淋洗固体，然后蒸发滤液，得到一残留物。用二氯甲烷(100ml)稀释该残留物，用水萃取，用硫酸镁干燥，过滤，然后真空蒸发，得到一残留物。该残留物在硅胶上进行色谱分离，其中用10％甲醇/二氯甲烷洗脱，制得标题化合物。
                实施例16(S)-N-甲基-N-(4-(4-苯基-4-((4-乙氧基羰基甲基哌嗪-1-基)羧酰胺基)哌啶-1-基)2-苯基丁基)-2-甲氧基-5-(4H-三唑-4-基)苯甲酰胺16.1合成(S)-N-甲基-N-(4-(4-苯基-4-((4-乙氧基羰基甲基哌嗪-1-基)羧酰胺基)哌啶-1-基)2-苯基丁基)-2-甲氧基-5-(4H-三唑-4-基)苯甲酰胺
根据实施例1.1的方法，使用(S)-N-甲基-N-(2-苯基-4-氧丁基)-2-甲氧基-5-(4H-三唑-4-基)苯甲酰胺和4-苯基-4-((4-乙氧基羰基甲基哌嗪-1-基)羧酰胺基)哌啶盐酸盐制备标题化合物。
                制备例164-苯基-4-((4-乙氧基羰基甲基哌嗪-1-基)羧酰胺基)哌啶盐酸盐
在乙醇(30ml)中混合1-哌嗪羧酸叔丁基酯(10.47g,56.2mmol)、丙烯酸乙酯(8ml)。加热至回流。5.5小时后，冷却反应混合物，然后真空蒸发，得到一残留物。混合该残留物和乙醚(200ml)，然后用1M盐酸水溶液萃取。用碳酸氢钠调节含水层的pH值至碱性，然后用乙酸乙酯萃取。用硫酸镁干燥有机层，过滤，然后真空蒸发，得到4-乙氧基羰基乙基-1-哌嗪羧酸叔丁基酯。
混合4-乙氧基羰基乙基-1-哌嗪羧酸叔丁基酯(14.3g,50mmol)和二氯甲烷(250ml)。搅拌，冷却至0℃，然后通入盐酸气体。4小时后，真空浓缩反应混合物，分两次添加乙醚(200ml)，然后真空蒸发，得到一固体。用乙醚研磨该固体，并通过过滤收集，形成4-乙氧基羰基乙基-1-哌嗪盐酸盐。
在二氯甲烷(250ml)中混合4-乙氧基羰基乙基-1-哌嗪盐酸盐(6.8g,26.2mmol)、1-叔丁氧基羰基-4-苯基-哌啶-4-羧酸(8.0g,26.2mmol)、N,N-二异丙基乙基胺(14ml)、以及1-羟基苯并三唑水合物(3.9g)。添加1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(5.53g)。17小时后，用二氯甲烷(300ml)稀释反应混合物，然后用饱和碳酸氢钠水溶液、水、然后1M盐酸水溶液萃取。用硫酸镁干燥有机层，过滤，然后真空蒸发，得到残留物。该残留物在硅胶上进行色谱分离，其中顺序地用20％乙酸乙酯/己烷、30％乙酸乙酯/己烷、50％乙酸乙酯/己烷、60％乙酸乙酯/己烷、包含2.0ml三乙胺的50％乙酸乙酯/己烷、以及乙酸乙酯洗脱，产生1-叔丁氧基羰基-4-苯基-4-((4-乙氧基羰基乙基哌嗪-1-基)羧酰胺基)哌啶。
混合1-叔丁氧基羰基-4-苯基-4-((4-乙氧基羰基乙基哌嗪-1-基)羧酰胺基)哌啶(7.3g,15.3mmol)和二氯甲烷(250ml)。搅拌，冷却至约0℃，然后通入盐酸气体。2小时后，温热至室温，并再通入盐酸气体。3小时后，真空浓缩反应混合物，分三次添加乙醚(50ml)，然后真空蒸发，得到一固体。混合该固体、二氯甲烷(100ml)和碳酸氢钠水溶液。分离各层，用氯化钠使含水层饱和，然后用二氯甲烷萃取2次。合并有机层，用硫酸镁干燥，过滤，然后真空蒸发，得到4-苯基-4-((4-乙氧基羰基乙基哌嗪-1-基)羧酰胺基)哌啶。
混合4-苯基-4-((4-乙氧基羰基乙基哌嗪-1-基)羧酰胺基)哌啶(6.0g)和乙醇(60ml)。添加氢碘酸水溶液(7.9g,57％)。30分钟后，添加乙醚(200ml)，得到一固体。过滤，用乙醚淋洗该固体，然后干燥，制备标题化合物。
                    实施例17N-甲基-N-(4-(4-苯基-4-((4-乙氧基羰基乙基哌嗪-1-基)羧酰胺基)哌啶-1-基)-2-(3,4-二氯苯基)丁基)-2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺
Figure A9980618900941
17.1合成N-(2-(3,4-二氯苯基)-4-(四氢吡喃-2-基氧基)丁基)-2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)-苯甲酰胺
根据实施例6.3的方法，使用2-(3,4-二氯苯基)-4-(四氢吡喃-2-基氧基)丁胺和2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)-苯甲酰氯标题化合物。17.2合成N-甲基-N-(2-(3,4-二氯苯基)-4-(四氢吡喃-2-基氧基)丁基)-2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)-苯甲酰胺
根据实施例6.4的方法，使用N-(2-(3,4-二氯苯基)-4-(四氢比喃-2-基氧基)丁基)-2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)-苯甲酰胺制备标题化合物。17.3合成N-甲基-N-(2-(3,4-二氯苯基)-4-羟基丁基)-2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺
根据实施例6.5的方法，使用N-甲基-N-(2-(3,4-二氯苯基)-4-(四氢吡喃-2-基氧基)丁基)-2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)-苯甲酰胺制备标题化合物。17.4合成N-甲基-N-(2-(3,4-二氯苯基)-4-甲烷磺酰基丁基)2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)-苯甲酰胺
根据实施例6.6的方法，使用N-甲基-N-(2-(3,4-二氯苯基)-4-羟基丁基)2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)-苯甲酰胺制得标题化合物。17.5合成N-甲基-N-(4-(4-苯基-4-乙氧基羰基乙基哌嗪-1-基)羧酰胺基)哌啶-1-基)-2-(3,4-二氯苯基)丁基)-2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)-苯甲酰胺
在乙腈(40ml)中混合N-甲基-N-(2-(3,4-二氯苯基)-4-甲烷磺酰基丁基)2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)-苯甲酰胺(1.8g,6.6mmol)、4-苯基-4-乙氧基羰基乙基哌嗪-1-基)羧酰胺基)哌啶氢碘酸盐(4.0g,6.36mmol)和三乙胺(2.7ml)。加热至回流。12小时后，冷却反应混合物，真空浓缩，然后用二氯甲烷(200ml)稀释经蒸发的反应混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液、然后水萃取。用硫酸镁干燥有机层，过滤，然后真空蒸发，得到标题化合物。
                  制备例174-(吡啶-3-基)-4-((4-乙氧基羰基甲基哌嗪-1-基)羧酰胺基)哌啶盐酸盐
在氢氧化钠水溶液(50％,400ml)中混合N-苄基-N-二-(2-氯乙基)胺盐酸盐(72.0g,269mmol)和吡啶-3-基乙腈(31.8g,269mmol)以及十六烷基三丁基溴化磷(6g)。在蒸气浴上加热并剧烈搅拌。1.5小时后，将反应混合物冷却至室温。用二氯甲烷萃取反应混合物3次。合并有机层，并用10％盐酸水溶液萃取2次。合并含水层，并用氢氧化钠水溶液(50％)变成碱性。用乙醚萃取已变为碱性的含水层3次。用硫酸镁干燥经合并的乙醚层，过滤，得到滤液。在滤液中通入盐酸(气体)，形成固体。过滤收集该固体，然后在65℃下真空干燥，形成1-苄基-4-(吡啶-3-基)-4-氰基哌啶盐酸盐。
在乙二醇(120ml)中混合1-苄基-4-(吡啶-3-基)-4-氰基哌啶盐酸盐(10.0g,28mmol)、氢氧化钠(7.6g,190mmol)和水(2ml)。加热至回流。15小时后，真空蒸发，得到一残留物。
混合所述残留物和甲醇(20ml)，然后搅拌，形成固体。过滤除去固体。在滤液中添加乙醇(50ml)，然后搅拌1小时，形成第二固体。过滤除去该第二固体，然后用12M盐酸水溶液酸化滤液。真空蒸发经酸化的滤液，得到一残留物。用碳酸氢钠将含水层的pH添加为7。真空蒸发含水层，得到一残留物，混合该残留物和乙醇，然后再真空蒸发，得到一残留物。混合该残留物和甲醇，并加热至50℃，形成浆液。过滤该浆液，在滤液中添加丙酮(30ml)，得到固体。过滤收集固体，用丙酮淋洗，然后干燥，得到1-苄基-4-(吡啶-3-基)-哌啶-4-羧酸。
在二甲基甲酰胺(130ml)中混合1-苄基-4-(吡啶-3-基)-哌啶-4-羧酸(5.1g)、4-乙氧基羰基甲基哌嗪(5.8g)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(5.0g)、以及1-羟基苯并三唑水合物(3.6g)。60小时后，用乙酸乙酯(1L)稀释反应混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液萃取经稀释的反应混合物。用硫酸镁干燥有机层，过滤，然后真空蒸发，得到一残留物。用乙醚研磨该残留物，过滤，然后干燥，得到1-苄基-4-(吡啶-3-基)-4-((4-乙氧基羰基甲基哌嗪-1-基)羧酰胺基)哌啶。Rf=0.52(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水，90/10/1)。
混合1-苄基-4-(吡啶-3-基)-4-((4-乙氧基羰基甲基哌嗪-1-基)羧酰胺基)哌啶(1.9g)和乙醇(200ml)。添加5％钯-炭(1.2g)。在65psi下于压力反应器中氢化。17小时后，用celite过滤，除去催化剂，然后真空蒸发滤液，得到一残留物。该残留物在硅胶上进行色谱分离，其中使用98/2二氯甲烷/甲醇、96/4二氯甲烷/甲醇、94/6/0.6二氯甲烷/甲醇/浓氨水、以及94/8/0.6二氯甲烷/甲醇/浓氨水洗脱，制备标题化合物。
                  实施例18N-甲基-N-(4-(4-苯基-4-((4-(吡啶-3-基)-4-乙氧基羰基乙基哌嗪-1-基)羧酰胺基)哌啶-1-基)-2-(3,4-二氯苯基)丁基)-2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺
Figure A9980618900981
18.1合成N-甲基-N-(4-(4-(4-(比啶-3-基)-4-乙氧基羰基乙基哌嗪-1-基)羧酰胺基)哌啶-1-基)2-(3,4-二氯苯基)丁基)-2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺
在乙腈(40ml)中混合N-甲基-N-(2-(3,4-二氯苯基)-4-甲烷磺酰基丁基)2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺(1.1g)、4-(吡啶-3-基)-4-((4-乙氧基羰基甲基哌嗪-1-基)羧酰胺基)哌啶(5.9g)和N,N-二异丙基乙基胺(1.53g)。加热至回流。12小时后，真空蒸发，得到一残留物。该残留物在硅胶上进行色谱分离，制备标题化合物。
                    制备例18合成2-甲氧基-5-(5-三氟甲基-1H-四唑-1-基)苯甲酸
在四氢呋喃(10ml)中混合2-甲氧基-5-氨基苯甲酸甲酯(1.8g,10mmol)和吡啶(0.88ml,11mmol)。在冰浴中冷却。添加三氟乙酸酐(1.56ml,11mmol)。温热至室温。2小时后，添加水，并用乙酸乙酯稀释反应混合物。分离有机层，用盐水萃取，在硫酸镁上干燥，过滤，然后真空蒸发，得到2-甲氧基-5-三氟乙酰胺基苯甲酸甲酯。在四氢呋喃(30ml)中混合2-甲氧基-5-三氟乙酰胺基苯甲酸甲酯(3.1g,15mmol)、三苯基膦(5.2g,20mmol)和四氯化碳(30ml)。加热至回流。18小时后，添加四氯化碳(100ml),并继续在回流下加热。18小时后，真空蒸发，得到一残留物。该残留物在硅胶柱上进行色谱分离，其中用30％乙酸乙酯/甲烷洗脱，制得2-甲氧基-5-(2-三氟甲基-2-氯亚氨基)苯甲酸甲酯。
在冰乙酸(60ml)中混合2-甲氧基-5-(2-三氟甲基-2-氯亚氨基)苯甲酸甲酯(3.4g,12mmol)和叠氮化钠(3.12g,48mmol)。加热至70℃。3小时后，在冰浴中冷却反应混合物，添加水(800ml)，然后搅拌，制得一固体。1小时后，过滤收集该固体，然后干燥，得到2-甲氧基-5-(5-三氟甲基-1H-四唑-1-基)苯甲酸甲酯，Rf=0.58(30％乙酸乙酯/甲苯)。
在甲醇/四氢呋喃(20ml/10ml)中混合2-甲氧基-5-(5-三氟甲基-1H-四唑-1-基)苯甲酸甲酯(1.46g,5.27mmol)和氢氧化钠水溶液(20ml,2M,40mmol)。2小时后，用1M盐酸水溶液将反应混合物的pH调节为2。用乙酸乙酯萃取反应混合物，然后用二氯甲烷萃取。用硫酸镁干燥经合并的有机层，过滤，然后真空蒸发，制得标题化合物：Rf=0.55(硅胶，85％氯仿/10％甲醇/5％乙酸)。
                  制备例19(S)-N-甲基-N-(2-(4-氟苯基)-4-氧丁基)-2-甲氧基-5-(5-三氟甲基-1H-四唑-1-基)苯甲酰胺
混合N-甲基-2-(4-氟苯基)戊-4-烯基)胺(0.2g,1.0mmol)和二氯甲烷(10ml)。添加(5-三氟甲基-1H-四唑-1-基)苯甲酸(1.0mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(0.16g,1.2mmol)、N,N-二异丙基乙基胺(0.17ml,1.0mmol)、和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(0.23g,1.2mmol)。18小时后，用乙酸乙酯稀释反应混合物，然后用盐水萃取。用硫酸镁干燥有机层，过滤，然后真空蒸发，得到一残留物。该残留物在硅胶上进行色谱分离，得到(S)-N-甲基-N-(2-(4-氟苯基)戊-4-烯基)-2-甲氧基-5-(5-三氟甲基-1H-四唑-1-基)苯甲酰胺。
混合(S)-N-甲基-N-(2-(4-氟苯基)戊-4-烯基)-2-甲氧基-5-(5-三氟甲基-1H-四唑-1-基)苯甲酰胺(10mmol)、丙酮/叔丁醇/水(2/1/1,56ml)、和N-甲基吗啉N-氧化物溶液(2.6ml,50％水溶液，12.7mmol)。添加四氧化锇(2.6ml,4％水溶液，0.44mmol)。3小时后，真空蒸发，除去大多数的丙酮，然后在二氯甲烷和10％硫代硫酸钠水溶液之间分配经蒸发的反应混合物。分离各层，用硫酸镁干燥有机层，过滤，然后真空蒸发，得到一残留物。混合该残留物、四氢呋喃(70ml)和水(17.5ml)。添加偏高碘酸钠(3.2g)。1.5小时后，过滤反应混合物，用二氯甲烷淋洗固体，然后蒸发滤液，得到标题化合物。
                    实施例19(S)-N-甲基-N-(4-(4-苯基-4-((4-乙氧基羰基甲基哌嗪-1-基)羧酰胺基)哌啶-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)-2-甲氧基-5-(5-三氟甲基-1H-四唑-1-基)苯甲酰胺19.1合成(S)-N-甲基-N-(4-(4-苯基-4-((4-乙氧基羰基甲基哌嗪-1-基)羧酰胺基)哌啶-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)-2-甲氧基-5-(5-三氟甲基-1H-四唑-1-基)苯甲酰胺
根据实施例1.1的方法，用(S)-N-甲基-N-(2-(4-氟苯基)-4-氧丁基)-2-甲氧基-5-(5-三氟甲基-1H-四唑-1-基)苯甲酰胺和4-苯基-4-((4-乙氧基羰基甲基哌嗪-1-基)羧酰胺基)哌啶氢碘酸盐制备标题化合物。
                  制备例204-苯基-4-((4-乙氧基羰基丙基哌嗪-1-基)羧酰胺基)哌啶氢碘酸盐
在二甲基甲酰胺(60ml)中混合1-哌嗪羧酸叔丁基酯(10.7g,57.5mmol)、4-氯丁酸乙酯(1.04ml)、和碳酸钾(8g)。在回流下加热。4.5小时后，冷却反应混合物，用碳酸氢钠水溶液稀释，然后用乙醚(200ml)萃取2次。合并有机层，然后用1M盐酸水溶液萃取。用碳酸氢钠将含水层的pH调节为碱性，然后用乙醚萃取2次。用硫酸镁干燥有机层，过滤，然后真空蒸发，得到一残留物。该残留物在硅胶上进行色谱分离，其中用10％乙酸乙酯/己烷、20％乙酸乙酯/己烷、25％乙酸乙酯/己烷顺序洗脱，得到4-乙氧基羰基丙基-1-哌嗪羧酸叔丁基酯：Rf=0.5(硅胶，乙酸乙酯)。
混合4-乙氧基羰基丙基-1-哌嗪羧酸叔丁基酯(7.0g,23.3mmol)和二氯甲烷(100ml)。搅拌，冷却至约0℃，然后通入盐酸气体。2小时后，真空浓缩反应混合物，分两次添加乙醚(50ml)，然后真空蒸发，得到固体。用乙醚研磨该固体，然后通过过滤收集，得到4-乙氧基羰基丙基-1-哌嗪盐酸盐。
在二氯甲烷(250ml)中混合4-乙氧基羰基丙基-1-哌嗪盐酸盐(5.6g,20.5mmol)、1-叔丁氧基羰基-4-苯基-哌啶-4-羧酸(8.13g,26.6mmol)、N,N-二异丙基乙基胺(7.9g)、和1-羟基苯并三唑水合物(3.3g,24.6mmol)。添加1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(4.72g,24.6mmol)。24小时后，用二氯甲烷(100ml)稀释反应混合物，然后用饱和碳酸氢钠水溶液萃取，接着用1M盐酸水溶液萃取。用硫酸镁干燥有机层，过滤，然后真空蒸发，得到一残留物。该残留物在硅胶上进行色谱分离，其中顺序地用20％乙酸乙酯/己烷、40％乙酸乙酯/己烷、60％乙酸乙酯/己烷、80％乙酸乙酯/己烷、乙酸乙酯、然后6％甲醇/乙酸乙酯洗脱，得到1-叔丁氧基羰基-4-苯基-4-((4-乙氧基羰基丙基哌嗪-1-基)羧酰胺基)哌啶。
混合1-叔丁氧基羰基-4-苯基-4-((4-乙氧基羰基丙基哌嗪-1-基)羧酰胺基)哌啶(6.7g,12.5mmol)和乙醇(90ml)。添加氢碘酸水溶液(6.2g,57％)。在回流下加热。15小时后，冷却至室温，添加乙醚(300ml)，得到固体。过滤，用乙醚淋洗固体，然后干燥，制得标题化合物。
                    实施例20N-甲基-N-(4-(4-苯基-4-((4-苯基-乙氧基羰基丙基哌嗪-1-基)羧酰胺基)哌啶-1-基)-2-(3,4-二氯苯基)丁基)-2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺
Figure A9980618901031
20.1合成N-甲基-N-(4-(4-苯基-4-乙氧基羰基丙基哌嗪-1-基)羧酰胺基)哌啶-1-基)-2-(3,4-二氯苯基)丁基)-2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺
根据实施例17.5的方法，用N-甲基-N-(2-(3,4-二氯苯基)-4-甲磺酰基丁基)-2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺和4-苯基-4-((4-乙氧基羰基丙基哌嗪-1-基)羧酰胺基)哌啶氢碘酸盐制备标题化合物。
速激肽是一类神经肽，其共同具有相同的C-端序列Phe-Xaa-Gly-Leu-Met-NH2。速激肽广泛分布于周围神经和中枢神经系统中，在这些系统中速激肽结合至少三种受体类型。分别用物质P、神经激肽A(NKA)和神经激肽B(NKB)的优选结合亲和性定义NK1、NK2和NK3受体。
速激肽拮抗剂的应用适用于治疗各种速激肽介导的疾病和病症，包括：膀胱炎；支气管收缩；超敏反应；治疗疼痛；周围神经病；带状疱疹后神经痛；负面作用的免疫反应；呼吸疾病，如哮喘、支气管炎、咳嗽、鼻炎、和过敏等；眼疾病，如结膜炎和春季结膜炎；皮肤疾病，如接触性皮炎、特异反应性皮炎、和荨麻疹；炎性疾病，如风湿性关节炎和骨关节炎等；胃肠道疾病，如Crohn病、呕吐和溃疡性结肠炎；由于血管扩张导致的疾病，如咽峡炎和偏头痛；以及中枢神经系统疾病和病症，如焦虑、抑郁、精神病、精神分裂症、痴呆。
应理解的是，速激肽介导的疾病和病症是在临床症状上速激肽全部或者部分地参与其中的那些疾病和病症。另外，速激肽的参与对于具体的速激肽介导的疾病和病症并不必须是有因果关系的。速激肽拮抗剂可用于控制速激肽介导的疾病和病症或者对它们产生治疗性的缓解。
本发明提供新型和有用的式(1)的速激肽拮抗剂、及其立体异构体和药物学上可接受的盐。具体而言，本发明提供作为NK1和NK2受体拮抗剂的式(1)化合物。
在其他实施方案中，本发明提供在需要治疗的患者中治疗速激肽介导的疾病和病症的方法，其包括向所述患者给药治疗有效量的式(1)化合物。待治疗的各种疾病和病症对于本领域技术人员是已知的而且也是可以理解的。还可认识到，用治疗有效量的式(1)化合物治疗罹患所述疾病或病症的患者或者预防性地治疗罹患所述疾病或病症的患者，本领域技术人员由此可影响相关的疾病和病症。
在此所用术语“患者”是指罹患具体的由速激肽介导的疾病或者病症的温血动物如哺乳动物。应理解的是，该术语范围内包括豚鼠、狗、猫、鼠、小鼠、马、牛、羊、以及人。当罹患一种或多种在此所述的疾病或病症时，则该患者即是需要治疗速激肽介导的疾病和病症的患者。
鉴别需要治疗速激肽介导的疾病或病症的那些患者是在本领域技术人员的能力和知识范围之内的。通过使用临床实验、物理检查、和医疗/家族史，本领域熟练的临床医生可以鉴别那些需要此等治疗的患者。
在此所用术语“治疗有效量”的式(1)化合物是指可以有效地控制速激肽介导的疾病和病症的量。术语“控制”是指在此所述的疾病和病症的发展过程的所有过程可被减慢、中断、中止、或停止，但不一定表示完全消除所有的疾病和病症症状，而且是用于指包括预防性治疗速激肽介导的疾病和病症。
通过使用常规技术以及观察在类似情况下得到的结果，作为本领域熟练人员的临床医生可容易地确定治疗有效量。在确定治疗有效量时，临床医生要考虑剂量、以及许多的因素，包括但不限于：哺乳动物的种类；其大小、年龄、以及总的健康状况；具体涉及的疾病；疾病的范围或严重程度；个体患者的反应；所给药的具体化合物；给药方式；所给药制剂的生物利用度特性；所选择的给药方案；同时进行的药物治疗；以及其他相关条件。
式(1)化合物的治疗有效量可在0.1-100mg/kg体重/天(mg/kg/天)的范围内变化。本领域技术人员可确定优选的量。
在治疗罹患在此所述的由速激肽介导的疾病和病症的患者时，式(1)的化合物可以任何形式或方式给药，这些形式或方式能够产生有效的量，包括口服、吸入、非胃肠道、以及局部途径。例如，式(1)的化合物可口服给药，用气雾剂或干粉吸入给药，经皮下、肌肉内、静脉、鼻内、直肠、透皮、局部等给药。口服或吸入给药通常优选用于治疗呼吸疾病和病症，如哮喘、支气管炎、和咳嗽。制剂领域中的熟练人员可容易地根据所选择化合物的具体特性、待治疗的疾病和病症、疾病或病症的阶段、以及相关因素选择合适的给药剂型和方式。(见Remington’sPharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing Co.(1990))。
本发明的化合物可单独或者以组合物的形式给药，在组合物时是与药物学上可接受的载体或赋形剂相结合，本领域技术人员可根据所选化合物的溶解度和化学性质、所选择的给药途径、以及标准的制药实践来选择所述载体或赋形剂的比例和性质。本发明的化合物在其本身有效时，可以其药物学上可接受的盐的形式配制并给药，如酸加成盐或碱加成盐，用于提高稳定性、结晶的方便性、以及溶解度等。
在另一个实施方案中，本发明提供包括治疗有效量的式(1)化合物的药物组合物，其与一种或多种药物学上可接受的载体或赋形剂相混合或缔合。
该药物组合物是用制药领域中已知的方法制备的。载体或赋形剂可以是固体、半固体、或液体物质，它们对于活性成分起到载体或介质的作用。合适的载体或赋形剂在本领域中是已知的。药物组合物可配制成适用于口服、吸入、非胃肠道、或局部给药的剂型，并可以片剂、胶囊、气雾剂、吸入剂、栓剂、溶液剂、混悬剂等剂型给药。
本发明的化合物可与例如惰性稀释剂或与可食性载体一起口服给药。它们可包封在明胶胶囊中或者压制成片剂。在口服治疗给药时，式(1)的化合物可与赋形剂混合，并以片剂、锭剂、胶囊剂、甘香酒剂、混悬剂、糖浆剂、糯米纸剂、口香糖剂等剂型使用。这些制剂应包含至少4％的式(1)化合物作为活性成分，但可根据具体的剂型来变化，而且通常占单元重量的4-70％。活性成分在组合物中的量应能够得到适用于给药的单元剂量剂型。
片剂、丸剂、胶囊剂、锭剂等也可包含一种或多种以下辅剂：粘合剂，如微晶纤维素、黄蓍胶、或者明胶；赋形剂，如淀粉或乳糖；崩解剂，如藻酸、Primogel、玉米淀粉等；润滑剂，如硬脂酸镁或Sterotex；助流剂，如胶体二氧化硅；以及甜味剂，如蔗糖或糖精；或者调味剂，如薄荷、水杨酸甲酯、橙味调味剂。如果单元剂量剂型是胶囊时，除上述成分外，其还可包含液体载体如聚乙二醇或者脂肪油。其他单元剂量剂型可包含其他各种能够改变该剂量剂型的物理形式的物质，例如包衣。因此，片剂或丸剂可用糖、紫胶、或其他肠溶包衣剂包衣。除上述成分外，糖浆剂还可包含蔗糖作为甜味剂以及某些防腐剂、染料和着色剂及调味剂。在制备这些不同的组合物时所用的物质应是制药纯的，而且在其用量范围内应是无毒的。
对于非胃肠道的治疗给药，本发明的化合物可掺入在溶液或混悬剂中。这些制剂应包含至少0.1％的本发明化合物，但可在0.1-50重量％的范围内变化。这些组合物中的活性成分的量应能够得到合适的剂量。本领域技术人员能够确定优选的组合物和制剂。
溶液或混悬剂也可包括一种或多种以下的辅剂：无菌稀释剂如注射用水、盐水溶液、固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇、或者其他的合成溶剂；抗菌剂如苄醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧剂如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂如乙二胺四乙酸；缓冲剂如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐；以及用于调节渗透压的试剂如氯化钠或葡萄糖。非胃肠道制剂可包封在玻璃或塑料制成的安瓿、一次性注射器或多剂量瓶中。
本发明的化合物还可通过吸入给药，如通过气雾剂或干粉。传送可通过液化或压缩气体或者通过合适的泵系统来实施，所述的泵系统可分配本发明的化合物或其制剂。用于吸入给药式(1)化合物的制剂可用单相、二相、或三相系统传送。对于通过气雾剂给药式(1)的化合物，有许多的系统。干粉制剂是如下制备的：制粒或研磨式(1)的化合物成为合适的粒径，或者使成粒或研磨的式(1)化合物与合适的载体物质混合，如乳糖等。吸入给药包括必须的容器、活化剂、阀、亚容器等。对于通过吸入给药，本领域技术溶液可容易地确定优选的气雾剂和干粉制剂。
本发明的化合物还可通过局部给药，而且当如此给药时，载体可适当地包括溶液、软膏或凝胶基质。该基质例如可包括一种或多种以下成分：凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、蜂蜡、矿物油、稀释剂如水和醇、以及乳化剂和稳定剂。局部制剂所包含的式(1)化合物或其药物学上可接受的盐的浓度为0.1-10％w/v(重量每单元体积)。
用以下方法评估本发明的速激肽受体拮抗剂。
                  实施例A推测性拮抗剂对碘代速激肽与NK1和NK2受体结合的拮抗作用
本领域技术人员可如下确定NK1受体和NK2的体外亲和性。速激肽拮抗剂的NK1受体亲和性是在豚鼠(Keystone Biologicals,Cleveland,OH)中评估的，而NK2受体的亲和性是在HSKR-1细胞(其是表达人空肠NK2受体的鼠3T3成纤细胞)中评估的。在15倍体积的50mM Tris-HCl缓冲液(pH 7.4,4℃)中用Polytron均化组织或细胞，然后离心。沉淀物重新悬浮在Tris-HCl缓冲液中，然后离心；沉淀物用重新悬浮液洗涤2次。对于组织，最终沉淀物在培养缓冲液中的重新悬浮浓度为40mg/ml，而对于细胞为20mg/ml，并在使用前在室温下保持至少15分钟。在0.1nM的以下放射性配体中添加两份250μl的膜制剂，由此引发受体结合：125I-Bolton Hunter Lys-3标记的物质P和125碘代组氨酰基-1-神经激肽A；在最终体积500μl的包含50mM Tris-HCl(pH7.4，在室温)的缓冲液中，添加0.1％牛血清白蛋白、2mM氯化锰、40μg/ml杆菌肽、4μg/ml亮肽素和胰凝乳蛋白酶抑制剂，10μM四氢噻吩和各种剂量的推测性速激肽拮抗剂。培养在室温下进行90分钟(NK1受体实验)或者2小时(NK2受体实验)；通过添加50mM Tris HCl(pH7.4,4℃)终止结合，然后用GF/B过滤器进行真空过滤，该过滤器已预先浸泡0.1％聚乙烯亚胺(NK1受体实验)或0.5％牛血清白蛋白(NK2受体实验)。过滤器结合的放射性在gamma计数器中定量。非特异性结合定义为在1μM物质P或神经激肽A存在时的结合。从总的结合中减去非特异性结合，由此计算特异性结合。测试化合物或标准物对碘代SP或NKA结合的竞争用该最大结合的百分数来表示。用循环曲线拟合程序(GraphPAD Inplot,San Diego,CA)进行非线性回归，由此可产生各测试化合物的IC50值(抑制50％的受体结合所需要的浓度)。
                  实施例B推测性拮抗剂对速激肽诱导的磷脂酰肌醇(PI)周转的体外拮抗作用
本领域技术人员还可如下测定体外NK1受体和NK2受体拮抗作用的效力。速激肽介导的磷脂酰肌醇(PI，肌醇磷酸酯)积累是在UC11或SKLKB82#3细胞中测定的，其中分别存在或不存在NK1或NK2受体拮抗剂。组织在Krebs-Henseleit缓冲液中于37℃下培养，其中通入95％氧-5％二氧化碳气体。然后组织与包含100μCi的肌-[2-3H(N)]肌醇的新制缓冲液一起在37℃下培养60分钟，同时轻柔地通气。在5ml室温缓冲液中洗涤两次后，该缓冲液包含10mM氯化锂，组织在室温下培养30分钟，其中在第15分钟时变化缓冲液。除去缓冲液，添加包括测试化合物的Krebs-Henseleit缓冲液(包含40μg/ml杆菌肽、分别为4μg/ml的亮肽素和胰凝乳蛋白酶抑制剂，0.1％牛血清白蛋白，和10μM四氢噻吩以及10mM氯化锂)。15分钟后，以各种浓度将SP添加在UC11细胞或者将NKA添加在SKLKB82#3细胞中，以启动反应。在室温下培养60分钟后，在各试管中添加930μl氯仿∶甲醇(1∶2体积)，然后添加310μl氯仿和310μl双蒸馏水，由此终止反应。涡旋、离心样品，然后取出0.9ml的含水(顶部)相，并添加在2ml的双蒸馏水中。涡旋该混合物，然后装填在50％Bio-Rad AG 1-X8(甲酸酯型，100-200目)交换柱(Bio-RadLaboratories,Hercules,CA)上。按以下顺序洗涤该柱：(1)10 ml双蒸馏水；(2)5ml的5mM四硼酸二钠/60mM甲酸钠；以及(3)5ml的1M甲酸铵/0.1M甲酸。收集第三部分的洗脱液，并在7ml闪烁流体中计数1ml。取出50μl等分的有机(底部)相，在闪烁瓶中干燥，然后在7ml闪烁流体中计数。
对于各样品计算含水相中DPM(总的肌醇磷酸酯)与50μl有机相中的DPM(掺入的总[3H]肌醇)的比值。数据用激动剂诱导的[3H]-肌醇磷酸酯累积与基础值的百分比表示。存在测试化合物和/或标准物时的比值与对照样品(即、没有刺激激动剂)的比值进行比较。
构建剂量-应答曲线，并借助于计算机程序测定测试化合物对速激肽诱导的磷脂酰肌醇周转的抑制能力。数据用总的肌醇磷酸酯积累对基础值的百分比表示，然后归一为速激肽产生的最大应答。使用剂量-应答曲线进行Schild分析，以得到表示竞争性拮抗剂的强度的值，并用pA2表示，其是拮抗剂将激动剂的剂量作用降低至该剂量的激动剂时的期望值的一半时的浓度的负对数。Schild分析得到的直线的斜率与(1)化合物作为竞争性拮抗剂时的没有显著差异。
                      实施例C体内NK1拮抗作用的评估
本领域技术人员还可通过评估本发明的化合物对豚鼠气管中物质P诱导的浆蛋白外渗的抑制能力来确定该化合物是NK1受体拮抗剂。测量Evans蓝染料在豚鼠气管中的累积，由此评估物质P诱导的蛋白通过后毛细血管静脉的泄漏。用戊巴比妥麻醉动物，然后注射Evans蓝染料(20mg/kg,i.v.，在0.9％氯化钠溶液中制备)。给药染料后1分钟，给药(i.v.)拮抗剂，然后给药物质P(1.0nmol/kg,i.v.)，接着在5分钟后，用50ml 0.9％氯化钠溶液进行经心脏的灌注，从循环中除去过量的染料。摘除气管和主支气管，印迹干燥，然后称重。
在甲酰胺中于50℃下萃取组织24小时后，用分光光度计(620nm)进行染料的定量。从背景(仅有染料，没有激动剂)中减去该值。由线性回归分析计算ED50(50％抑制物质P诱导的浆蛋白外渗时的化合物剂量)。
                  实施例D体内NK2拮抗作用的评估
本领域技术人员还可通过评估本发明的化合物在豚鼠中对选择性NK2受体激动剂--[β-Ala8]NKA 4-10产生的支气管收缩的抑制能力来确定该化合物是NK2受体拮抗剂。用乌拉坦麻醉动物，然后通过颈静脉、颈动脉和气管进行插管。颈动脉插管与t Statham压力转换器相连以测量血压，而放置在颈静脉中的插管用于给药测试化合物。气管插管插入在T形连接器中，其中T形连接器的一个臂连接在呼吸泵上，而另一个臂连接在另一个压力转换器上。调节呼吸泵，使其每分钟进行64次往返，传送的空气体积使吹入压力为10cm水。使动物适应约15分钟，直至得到稳定的呼吸和血压。静脉内给药推测性的速激肽拮抗剂或载体，然后用水冲洗管线。对NK2受体选择性拮抗剂--[β-Ala8]NKA 4-10产生剂量-应答曲线，其剂量范围为1-30nmol/kg i.v.。由肺吹入压力的剂量依赖性增加推导出支气管收缩，所述压力增加就是对激动剂的应答。测试化合物的拮抗作用从激动剂剂量-应答曲线向右偏移以及抑制应答[β-Ala8]NKA 4-10时产生的最大吹入压来推导力。
                    实施例E体内NK1和NK2拮抗作用的评估
本领域技术人员通过评估本发明化合物对辣椒素诱导的呼吸作用的抑制能力来确定该化合物在体内是NK2受体拮抗剂，已知该物质可从气管传感神经释放SP和NKA。如下在清醒的豚鼠中进行对辣椒素诱导的呼吸作用的拮抗作用。使用雄性Dunkin Hartley豚鼠(250-350g)进行体内实验。使用经改进的全身体积描记器同时在4个动物中监测清醒呼吸模式的变化，所述描记器由四个小的胶质玻璃盒组成，每个胶质玻璃盒通过Validyne DP 45-16差示压力转换器连接在对比盒上。4个盒都装有空气输送管(也用于给药气雾剂)和废气管。输送管和废气管具有相同的长度和窄的孔，而且都从相同的输送腔中伸出，并通向相同的废气腔。该系统用于确保输送空气的波动和大气压保持协调，并通过差示压力转换器从净信号中消除。通过Data Translation DT2821 A to D board将类似的压力信号数字化。以100样品/秒/动物的速率收集数据。使用以下参数分析每个压力变化周期：最小和最大压力之间测定的升斜率和降斜率、升斜率与降斜率的比、以及初始槽(trough)压力和峰周期压力之间的变化幅度。使用这些值(并观察动物)，可将压力周期分为正常呼吸、受迫呼气(腹部起伏而明显)、明显的呼吸事件(SRE，通常指咳嗽、不经常地打喷嚏或喘气，其特征是暂时但极大的压力增加，与噪音有明显区别)以及运动/噪音，其中用运行System V UNIX操作系统的PCAT 286。呼吸困难定义为体积描记器中压力显著且持续地增加，其与在动物中可观察到的向劳累呼吸移动有关。
在典型的实验期间，检查气管对各种支气管收缩剂的反应，并使用DeVilbiss Ultraneb 99超声雾化器给药气雾剂19分钟(0.33ml/min)，并在此期间监测动物。在雾化前，收集1分钟的停止呼吸，以建立基线压力。在预实验中，评估各种浓度的辣椒素，并选择0.001％的浓度，该浓度能够使产生呼吸困难的动物数量最大化，但使反应的严重程度最小化。在开始给药气雾剂之前20分钟静脉内给药或者在开始给药气雾剂之前1小时口服给药推测性的速激肽拮抗剂。
对于本发明的代表性化合物的速激肽受体结合(IC50值)见表1。表1中的值是用实施例A中的方法测定的，并代表了几个实验的平均值。该化合物对于NK1和NK2受体具有高度亲和性。
表1
实施例 速激肽受体结合
NK1IC50(nM) NK2IC50(nM)
1.2 23 178

Claims (21)

1、下式的化合物及其立体异构体、和药物学上可接受的盐：式中：R1代表1-3个取代基，这些取代基分别独立地选自于以下组中：氢、卤素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；R2是氢或者是自于以下组中的基团：
Figure A9980618900022
式中：
R3选自于以下组中：氢、C1-C4烷基和-CF3；Ar1是选自于以下组中的基团：
Figure A9980618900023
式中：
R4代表1-3个取代基，这些取代基分别独立地选自于以下组中：氢、
卤素、羟基、-CF3、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；R5代表1-2个取代基，这些取代基分别独立地选自于以下组中：氢、
卤素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；Ar2是选自于以下组中的基团：
式中：R6代表1-3个取代基，这些取代基分别独立地选自于以下组中：氢、
卤素、-CF3、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；R7代表1-2个取代基，这些取代基分别独立地选自于以下组中：氢、
卤素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；X是选自于以下组中的基团：
Figure A9980618900032
式中：
Y是-O-或-CH2-；
p是1-4的整数；
R10是选自于以下组中的基团：氢和C1-C6烷基。
2、如权利要求1所述的化合物，其中，R1是3,4,5-三甲氧基。
3、如权利要求1所述的化合物，其中，R2是以下基团：式中R3是氢。
4、如权利要求1所述的化合物，其中，R1是2-甲氧基，而且R2在5-位且是以下基团：式中R3是氢。
5、如权利要求1所述的化合物，其中，Ar1是以下基团：式中R4如权利要求1所定义。
6、如权利要求1所述的化合物，其中，Ar1选自于以下组中：苯基、3,4-二氯苯基和4-氟苯基。
7、如权利要求1所述的化合物，其中，Ar2是苯基。
8、如权利要求1所述的化合物，其中，X是以下基团：
Figure A9980618900051
式中R10和p如权利要求1所定义。
9、如权利要求8所述的化合物，其中，p是1。
10、如权利要求8所述的化合物，其中，p是2。
11、如权利要求9或10所述的化合物，其中，R10是氢。
12、如权利要求9或10所述的化合物，其中，R10是乙基。
13、如权利要求2、3、4、5、6或7之一所述的化合物，其中，X是以下基团：式中p是1或2，而R10选自于氢和乙基。
14、如权利要求1所述的化合物，其中，R1是3,4,5-三甲氧基，Ar1是以下基团：
Figure A9980618900062
式中R4如权利要求1所定义，Ar2是苯基，而X是以下基团：
Figure A9980618900063
式中p是1或2，而R10是氢或乙基。
15、如权利要求1所述的化合物，其中，R2是以下基团：
Figure A9980618900064
式中R3是氢，Ar1是以下基团式中R4如权利要求1所定义，Ar2是苯基，而X是以下基团：式中p是1或2，而R10是氢或乙基。
16、如权利要求1所述的化合物，其中，R1是2-甲氧基，而R2在5-位而且是以下基团：式中R3是氢，Ar1选自于以下组中：苯基、3,4-二氯苯基、和4-氟苯基，Ar2是苯基，而X是以下基团：
Figure A9980618900073
式中p和R10如权利要求1所定义。
17、如权利要求16所述的化合物，其中，p是1或2，而R10是氢。
18、如权利要求16所述的化合物，其中，p是1或2，而R10是乙基。
19、如权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物是(R)-或(S)N-甲基-N-(4-(4-苯基-4-((4-乙氧基羰基甲基哌嗪-1-基)羧酰胺基)哌啶-1-基)-2-(3,4-二氯苯基)丁基)-2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺或它们的混合物。
20、一种药物组合物，其包括如权利要求1所述的化合物以及药物学上可接受的载体。
21、一种在需要治疗哮喘的患者中治疗哮喘的方法，其包括向所述患者给药治疗有效量的如权利要求1所述的化合物。
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