NO319766B1 - Karboksysubstituerte karboksamidderivater som tachykininantagonister, farmasoytisk preparat og anvendelse av forbindelsene for fremstilling av et medikament. - Google Patents

Karboksysubstituerte karboksamidderivater som tachykininantagonister, farmasoytisk preparat og anvendelse av forbindelsene for fremstilling av et medikament. Download PDF

Info

Publication number
NO319766B1
NO319766B1 NO20005756A NO20005756A NO319766B1 NO 319766 B1 NO319766 B1 NO 319766B1 NO 20005756 A NO20005756 A NO 20005756A NO 20005756 A NO20005756 A NO 20005756A NO 319766 B1 NO319766 B1 NO 319766B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
mmol
residue
reaction
formula
combine
Prior art date
Application number
NO20005756A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20005756L (no
NO20005756D0 (no
Inventor
George D Maynard
Timothy Paul Burkholder
Elizabeth Mary Kudlacz
Original Assignee
Aventis Pharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma Inc filed Critical Aventis Pharma Inc
Publication of NO20005756D0 publication Critical patent/NO20005756D0/no
Publication of NO20005756L publication Critical patent/NO20005756L/no
Publication of NO319766B1 publication Critical patent/NO319766B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/64—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/66—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having a hetero atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår nye karboksysubstituerte, asykliske karboksamidderivater {heretter angitt som forbindelser av formel (1)), og stereoisomerer derav, og farma-søytisk akseptable salter derav og deres anvendelse som tachykininreseptorantagonister. Slike antagonister er anvendbare ved behandling av tachykininformidlede sykdommer og tilstander beskrevet her, innbefattende: astma, hoste og bronkitt.
Sammendrag av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse angår en forbindelse som er kjennetegnet ved formelen
hvori
Ri er fra 1 til 3 substituenter hver uavhengig valgt fra
gruppen bestående av hydrogen og Ci-C6-alkoksy;
R2 er hydrogen eller et radikal valgt fra gruppen bestående av
hvori
R3 er valgt fra gruppen bestående av hydrogen og -CF3;
Ari er et radikal valgt fra gruppen bestående av
hvori
R4 er fra 1 til 3 substituenter hver uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogen, d-C6-alkyl og Ci-C6-alkoksy;
R5 er hydrogen;
Ar2 er et radikal valgt fra gruppen bestående av
hvori
R6 er hydrogen;
R7 er hydrogen;
X er et radikal valgt fra gruppen bestående av
hvori
Y er -0- eller -CH2-;
p er et helt tall fra 1 til 4;
Rio er valgt fra gruppen bestående av hydrogen og Ci-C6-alkyl;
og stereoisomerer, og farmasøytisk akseptable salter derav.
Som det vil forstås av fagmannen, eksisterer forbindelsene av formel (1) som stereoisomerer. Enhver henvisning i foreliggende beskrivelse til én av forbindelsene av formel (1) er ment å omfatte enten spesifikke stereoisomerer eller en blanding av stereoisomerer. Hvor det er angitt, følger forbindelsene enten {+)- og (-)-betegnelsen for optisk rotasjon eller Cahn-Ingold-Prelog-betegnelsen på (R)- og (S)- for stereokjemien av forbindelser representert ved formel (1) og mellomprodukter derav. Det erkjennes spesifikt at de nye karboksysubstituerte, asykliske karboksamidderivater ifølge foreliggende oppfinnelse er asymmetriske ved 2-stillingen av butylgruppen, dvs. ved bindingspunktet av Ari-substituenten, og kan eksistere i (R)- eller (S)-konfigurasjon eller kan være en blanding derav. Det erkjennes også spesifikt at de nye, substituerte, asykliske karboksamidderivater ifølge foreliggende oppfinnelse kan være asymmetriske ved bindingspunktet av karboksysubstituenten på det heterosykliske karboksamid, og at når de er asymmetriske ved dette bindingspunkt, kan de være i enten (R)- eller (S)-konfigurasjon eller kan være en blanding derav.
De spesifikke stereoisomerer kan fremstilles under anvendelse av enantiomerisk rene eller enantiomerisk anrikede utgangsmaterialer erholdt ved stereospesifikk syntese. De spesifikke stereoisomerer av enten utgangsmaterialer eller produkter kan oppløses og gjenvinnes ved teknikker velkjente innen faget, slik som kromatografi på kirale, stasjonære faser, enzymatisk oppløsning eller fraksjonert omkrystallisering av addisjonssalter dannet av reagenser anvendt for dette formål. Anvendbare metoder for oppløsning og gjenvinning av spesifikke stereoisomerer er kjent innen faget og er beskrevet i Stereochemistry of Organic Compounds, E.L. Eliel og S.H. Wilen, Wiley (1994) og Enantiomers, Racemates, and Resolu-tions, J. Jacques, A. Collet og S.H. Wilen, Wiley (1981).
Som anvendt i foreliggende oppfinnelse, betegner:
a) uttrykket "halogen" et fluoratom, kloratom, bromatom eller jodatom, b) uttrykket "Ci-C6-alkyl" angir et forgrenet eller rettkjedet alkylradikal inneholdende fra 1 til 6 karbonatomer slik som metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl, heksyl, syklopentyl, sykloheksyl, etc.; c) uttrykket "Ci-C6-alkoksy" angir en rettkjedet eller forgrenet alkoksygruppe inneholdende fra 1 til 6 karbonatomer slik som metoksy, etoksy, n-propoksy, isopropoksy, n-butoksy, isobutoksy, t-butoksy, pentoksy, heksoksy, syklopentoksy, sykloheksoksy, etc; d) som anvendt i eksemplene og fremstillingene, har de etterfølgende uttrykk de angitte betydninger: "kg" angir kilogram, "g" angir gram, "mg" angir milligram, "ug" angir mikro-gram, "mol" angir mol, "mmol" angir millimol, "nmol" angir nanomol, "1" angir liter, "mL" eller "ml" angir milliliter, "ul" angir mikroliter, "°C" angir grader celsius, "Rf" angir retensjonsfaktor, "smp." angir smeltepunkt, "dek." angir de-komponering, "kp." angir kokepunkt, "mm av Hg" angir trykk i millimeter kvikksølv, "cm" angir centimeter, "nm" angir nanometer, "[cOd20" angir spesifikk rotasjon av D-linjen av natrium ved 2 0 °C erholdt i en 1 desimeters celle, "k" angir konsentrasjon i g/ml, "THF" angir tetrahydrofuran, "DMF" angir dimetylformamid, "saltvann" angir en mettet, vandig natrium-kloridløsning, "M" angir molar, "mM" angir millimolar, "uM" angir mikromolar, "nM" angir nanomolar, "kg/cm2" angir kilogram pr. kvadratcentimeter, "TLC" angir tynnsjiktskromatografi, "HPLC" angir væskekromatografi med høy ytelse, "HRMS" angir massespektrum medthøy oppløsning, "uCi" angir mikrocurie, "i.p." angir intraperitonealt, "i.v." angir intravenøst, og "DPM" angir desintegrasjoner pr. minutt;
e) betegnelsen
angir fenyl eller substituert fenyl, og det skal forstås at
radikalet er bundet ved 1-stillingen, og substituenten eller substituentene representert ved R, kan være bundet i enhver av 2-, 3-, 4-, 5- eller 6-stillingene;
f) betegnelsen
angir et pyridin, substituert pyridin, pyridyl eller substituert pyridyl, og det skal forstås at radikalet kan være bundet ved enten 2-stillingen, 3-stillingen eller 4-stillingen, og det skal enn videre forstås at når radikalet er bundet ved 2-stillingen, kan substituenten eller substituentene representert ved R, være bundet i enhver av 3-, 4-, 5- eller 6-stillingene, og at når radikalet er bundet ved 3-stillingen, kan substituenten eller substituentene representert ved R, være bundet i enhver av 2-, 4-, 5- eller 6-stillingene, og at når
radikalet er bundet ved 4-stillingen, kan substituenten eller 3ubstituentene representert ved R, være bundet i enhver av 2-, i-, 5- eller 6-stillingene;
j) betegnelsen
angir et tiofen eller tienyl, og det skal forstås at radikalet er bundet ved 2- eller 3-stillingene;
h.) betegnelsen
angir et naftalen, substituert naftalen, naftyl eller substituert naftyl, og det skal forstås at radikalet kan være bundet ved enten 1-stillingen eller 2-stillingen, og det skal enn videre forstås at når radikalet er bundet ved 1-stillingen, kan substituenten eller substituentene representert ved R, være bundet i enhver av 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- eller 8-stillingene, og at når radikalet er bundet ved 2-stillingen, kan substituenten eller substituentene representert ved R, være bundet i enhver av l-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- eller 8-stillingene; i) uttrykket "enantiomerisk overskudd" eller "ee" refererer til den prosent ved hvilken én enantiomer, El, er i overskudd i en blanding av de to enantiomerer, El pluss E2, slik at j) uttrykket "C^-C^-alkyl" refererer til en mettet, rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe inneholdende 1-4 karbonatomer, og innbefatter metyl, etyl, propyl, isopropyl, n-butyl, s-butyl, isobutyl og t-butyl; k) betegnelsen refererer til en binding for hvilken stereokjemien ikke er angitt, 1) betegnelsen w " refererer til en binding som rager forover ut av planet av siden;
m) betegnelsen « -"'i " refererer til en binding som raget bakover ut av planet av siden;
n) uttrykket "farmasøytisk akseptable salter derav" refererer til enten et syreaddisjonssalt eller et basisk addi-sjons salt .
Uttrykket "farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter" er beregnet på å gjelde ethvert ikke-toksisk, organisk eller uorganisk syreaddisjonssalt av baseforbindeIsene representert ved formel (1) eller ethvert av dets mellomprodukter. Illustrative, uorganiske syrer som danner egnede salter, innbefatter saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre og fosforsyre, og sure metallsalter slik som natriummonohydrogenortofosfat og kaliumhydrogensulfat. Illustrative, organiske syrer som danner egnede salter, innbefatter mono-, di- og trikarboksylsyrene. Eksempler på slike syrer er f.eks. eddiksyre, glykolsyre, melkesyre, pyruvsyre, malonsyre, ravsyre, glutarsyre, fumar-syre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, askorbinsyre, maleinsyre, hydroksymaleinsyre, benzosyre, hydroksybenzosyre, fenyleddik-syre, kanelsyre, salisylsyre, 2-fenoksybenzosyre, p-toluensul-fonsyre, og sulfonsyrer slik som metansulfonsyre og 2-hydr-oksyetansulfonsyre. Slike salter kan eksistere i enten en hydratisert eller hovedsakelig vannfri form. Generelt er syreaddisjonssaltene av disse forbindelser løselige i vann og forskjellige hydrofile, organiske løsningsmidler, og som i sammenligning med deres frie baseformer, generelt utviser høyere smeltepunkter.
Uttrykket "farmasøytisk akseptable, basiske addisjonssalter" er beregnet på å gjelde ethvert ikke-toksisk, organisk eller uorganisk, basisk addisjonssalt av forbindelsene representert ved formel (1) eller ethvert av dets mellomprodukter. Illustrative baser som danner egnede salter, innbefatter alkalimetall- eller jordalkalimetallhydroksider slik som natrium-, kalium-, kalsium-, magnesium- eller barium-hydroksider; ammoniakk, og alifatiske, alisykliske eller aro-matiske, organiske aminer slik som metylamin, dimetylamin, trimetylamin og pikolin.
Som med enhver gruppe av strukturelt beslektede forbindelser som utviser en spesiell anvendelighet, er visse grupper og konfigurasjoner av substituenter foretrukne for forbindelsene av formel (1). Foretrukne utførelsesformer er angitt nedenfor: 1) Forbindelser hvori Rj er hydrogen og R t er 3,4,5-trimetoksy, er foretrukne;
2) forbindelser hvori R2 er radikalet
er foretrukne; 3) forbindelser hvori R2 er radikalet hvori R3 er hydrogen, er mer foretrukne; 4) forbindelser hvori Rj er 2-metoksy og R2 er i 5-et*i' 1 1 i nrrfln air vaHi Va 1 of hvori R3 er hydrogen, er mest foretrukne; 5) forbindelser hvori Arx er et radikal valgt fra gruppen bestående av
hvori R4 og Rs er som definert ovenfor, er foretrukne;
6) forbindelser hvori Arx er radikalet
hvori R4 er som definert ovenfor, er mer foretrukne; 7) forbindelser hvori Ara er fenyl, 3,4-diklorfenyl eller 4-fluorfenyl, er mest foretrukne;
8) forbindelser hvori X er radikalet
hvori R10 og p er som definert ovenfor, er foretrukne; 9) forbindelser hvori X er radikalet hvori p er 1 eller 2, er mer foretrukne,-10) forbindelser hvori X er radikalet
hvori Rio er hydrogen eller etyl, er mer foretrukne.
Det skal forstås at ytterligere foretrukne utfør-elsesformer av formel (1) kan velges ved å bestemme seg for én eller flere av de foretrukne utførelsesformer 1-10, eller ved referanse til eksemplene angitt her.
Særlig foretrukne forbindelser er (R)- eller {S)-N-metyl-N-(4-(4-fenyl-4-((4-karboetoksymetylpiperazin-l-yl)-karboksamido)piperidin-l-yl)-2-(3,4-diklorfenyl)butyl)-2-metoksy-5-(lH-tetrazol-l-yl)benzamid eller en blanding derav.
Generelle synteseprosedyrer for fremstilling av forbindelsene av formel (1) er angitt i reaksjonsskjema A.l og A.2. Reagensene og utgangsmaterialene i reaksjonsskjema A.l og A.2 er lett tilgjengelige for fagmannen. I reaksjonsskjema A.l og A.2 er alle substituenter som tidligere definert, med mindre annet er angitt.
I reaksjonsskjema A.l, trinn 1, omdannes hydroksy-gruppen av en egnet alkohol av struktur 2 til en egnet forlatende gruppe under dannelse av en forbindelse av struktur 2a. En egnet alkohol av struktur 2 er én hvori stereokjemien er som ønsket i sluttproduktet av formel (1) , og R1( R2 og Arx er som ønsket i sluttproduktet av formel (1). Alternativt kan en egnet alkohol av struktur 2 være én hvori stereokjemien etter oppløsning gir opphav til stereokjemien som ønsket i sluttproduktet av formel (l), og Rlt R2 og Arx er som ønsket i sluttproduktet av formel (1). En egnet alkohol av struktur 2 kan også være én hvori stereokjemien og Ri og Rs er som ønsket i sluttproduktet av formel (1), og Ar i etter avbeskyttelse gir opphav til Art som ønsket i sluttproduktet av formel (1). Alternativt kan en egnet alkohol av struktur 2 også være én hvori stereokjemien etter oppløsning gir opphav til stereokjemien som ønsket i sluttproduktet av formel (1), Rx og Rj er som ønsket i sluttproduktet av formel (1), og Arx etter avbeskyttelse gir opphav til Arx som ønsket i sluttproduktet av formel (1) .
En egnet alkohol av struktur 2 kan fremstilles ved metoder beskrevet her, og ved metoder som er velkjente innen faget, slik som US patentskrifter 5 317 020 og 5 236 921; europeiske patentsøknader nr. 0 428 434, publisert 22. mai 1991, 0 630 887, publisert 28. desember 1994, og 0 559 538, publisert 8. september 1993; PCT-søknader nr. WO 94/17045, publisert 4. august 1994, WO 95/415961, publisert 15. juni 1995, og WO 97/30991, publisert 28. august 1997.
En egnet forlatende gruppe, Llr er én som kan fortrenges av et piperidin av struktur 3 for å gi opphav til en forbindelse av formel (1). Egnede forlatende grupper, L1( innbefatter, men er ikke begrenset til, klor, brom, jod, mesylat, tosylat, benzensulfonat og lignende. Omdannelsen av hydroksygrupper til forlatende grupper slik som klor, brom, jod, mesylat, tosylat og benzensulfonat, er velkjent innen faget.
Eksempelvis dannes forbindelser hvori Lx er brom, ved å bringe en egnet alkohol av struktur 2 i kontakt med 1,0 til 1,5 molar ekvivalenter av karbontetrabromid og 1,0 til 1,75 molar ekvivalenter av trifenylfosfin. (P.J. Kocienski et al., J. Org. Chem., 42, 353-355 (1977)). Reaksjonen utføres ved kombinering av alkoholen av struktur 2 med karbontetrabromid i et egnet løsningsmiddel slik som diklormetan eller kloroform, og deretter tilsetning av en løsning av trifenylfosfin i et egnet løsningsmiddel slik som diklormetan eller kloroform. Generelt utføres reaksjonen ved temperaturer på fra
-10 °C til omgivende temperatur. Generelt krever reaksjonene
fra 5 minutter til 24 timer. Produktet kan isoleres og renses ved teknikker velkjente innen faget, slik som ekstraksjon, fordampning, triturering, kromatografi og omkrystallisering.
Forbindelser hvori Lx er brom, dannes også ved å bringe en egnet alkohol av struktur 2 i kontakt med et svakt molart overskudd av trifenylfosfindibromid. (R.F. Borch et al., J. Am. Chem. Soc, 99, 1612-1619 (1977)). Reaksjonen kan utføres ved å bringe en egnet alkohol av struktur 2 i kontakt med fordannet trifenylfosfindibromid. Reaksjonen utføres i et egnet løsningsmiddel slik som tetrahydrofuran og dietyleter. Reaksjonen utføres i nærvær av en egnet base slik som pyridin. Generelt utføres reaksjonen ved temperaturer på fra 0 °C til 50 °C. Generelt krever reaksjonene fra 5 minutter til 24 timer. Produktet kan isoleres og renses ved teknikker velkjente innen faget slik som ekstraksjon, fordampning, triturering, kromatografi og omkrystallisering.
Alternativt dannes f.eks. forbindelser hvori Lx er mesylat, ved at en egnet alkohol av struktur 2 bringes i kontakt med et molart overskudd av metansulfonylklorid. Reak-sjonen utføres i et egnet løsningsmiddel slik som diklormetan, kloroform, toluen, benzen eller pyridin. Reaksjonen utføres i nærvær av en egnet base slik som trietylamin, N,N-diisopropyl-etylamin eller pyridin. Generelt utføres reaksjonen ved temperaturer på fra -20 °C til 50 °C. Generelt krever reaksjonene fra 1 time til 24 timer. Produktet kan isoleres og renses ved teknikker velkjente innen faget, slik som ekstraksjon, fordampning, triturering, kromatografi og omkrystallisering.
Forbindelser av struktur 2a hvori L: er jod, kan fremstilles fra forbindelser av struktur 2a hvori Lx er mesylat, klor eller brom ved en utbytningsreaksjon slik som Finkelstein-reaksjonen.
Eksempelvis bringes en forbindelse av struktur 2a i kontakt med fra ca. 1,0 til 10,0 molar ekvivalenter av et jodidsalt slik som natriumjodid eller kaliumjodid. Reaksjonen utføres i et egnet løsningsmiddel slik som aceton, butanon, tetrahydrofuran, tetrahydrofuran/vannblandinger, toluen og acetonitril. Generelt utføres reaksjonen ved temperaturer på fra omgivende temperatur til løsningsmidlets tilbakeløpstemp-eratur. Generelt krever reaksjonene fra l time til 24 timer. Produktet kan isoleres og renses ved teknikker velkjente innen faget, slik som ekstraksjon, fordampning, triturering, kromatografi og omkrystallisering.
I reaksjonsskjema A.l, trinn 2, omsettes forbindelsen av struktur 2a med et egnet piperidin av struktur 3 eller et salt derav, for å gi en beskyttet forbindelse av formel (1) eller en forbindelse av formel (1). Et egnet piperidin av formel 3 er ett hvori Ar2 er som ønsket i sluttproduktet av formel (1) og X<1> er enten X som ønsket i sluttproduktet av formel (1), som etter avbeskyttelse gir opphav til X som ønsket i sluttproduktet av formel (1), eller etter avbeskyttelse og funksjonalisering gir opphav til X som ønsket i sluttproduktet av formel (1). I tillegg kan X' ha den stereokjemi som ønskes for X i sluttproduktet av formel (1).
Eksempelvis bringes en egnet forbindelse av struktur 2a i kontakt med et egnet piperidin av formel 3 eller et salt derav for å gi en forbindelse av formel (1) eller en beskyttet forbindelse av formel (1). Reaksjonen utføres i et egnet, hovedsakelig vannfritt løsningsmiddel slik som tetrahydrofuran, pyridin, acetonitril, toluen eller dimetylformamid, under anvendelse av fra 1,0 til 6,0 molar ekvivalenter av en egnet base slik som trietylamin, pyridin eller N,N-diiso-propyletylamin. Når et salt av et egnet piperidin av formel 3 anvendes, anvendes et ytterligere molart overskudd av en egnet base. Reaksjonen kan lettes ved tilsetning av en katalytisk mengde, ca. 0,1 til 0,5 molar ekvivalenter, av et jodidsalt slik som natriumjodid eller kaliumjodid. Reaksjonen utføres generelt ved temperaturer på fra omgivende temperatur til løs-ningsmidlets tilbakeløpstemperatur. Generelt krever reaksjonene fra 1 til 72 timer. Produktet kan isoleres og renses ved teknikker velkjente innen faget slik som ekstraksjon, fordampning, triturering, kromatografi og omkrystallisering.
Alternativt utføres reaksjonen i et egnet, blandet løsningsmiddel slik som toluen/vannblandinger, etylacetat/- vannblandinger eller tetrahydrofuran/vannblandinger, under anvendelse av fra 1,0 til 6,0 molar ekvivalenter av en egnet base slik som natriumhydroksid, kaliumhydroksid, natriumkarbonat, natriumbikarbonat, kaliumkarbonat eller kaliumbikarbonat. Når et salt av et egnet piperidin av formel 3 anvendes, kan som ovenfor et ytterligere molart overskudd av en egnet base anvendes. Reaksjonen kan lettes ved tilsetning av en katalytisk mengde, ca. 0,1 til 0,5 molar ekvivalenter, av et jodidsalt slik som natriumjodid eller kaliumjodid. Reaksjonen utføres generelt ved temperaturer på fra omgivende temperatur til tilbakeløpstemperaturen for det blandede løsningsmiddel. Generelt krever reaksjonene fra 1 til 150 timer. Produktet kan isoleres og renses ved teknikker velkjente innen faget, slik som ekstraksjon, fordampning, triturering, kromatografi og omkrystal1isering.
I reaksjonsskjema A, valgfritt trinn 3, avbeskyttes eller avbeskyttes og funksjonaliseres en beskyttet forbindelse av formel (l) for å gi en forbindelse av formel (l). En avbeskyttelsesreaksjon, slik som avbeskyttelse av en karboksy-eller hydroksybeskyttende gruppe under anvendelse av egnede beskyttende grupper slik som de som er beskrevet i Protecting Groups in Organic Synthesis av T. Greene, er velkjent innen faget. Avbeskyttelse og funksjonalisering innbefatter hydrolyse av estere, dannelse av estere, omestring, dannelse av aktiverte mellomprodukter og dannelse av amider under anvendelse av egnede karboksysubstituerte, sykliske aminer som beskrevet i reaksjonsskjema C, trinn 3. Som velkjent innen faget, kan slike forbindelser av formel (1), fremstilt ved funksjonalisering etter avbeskyttelse av X', kreve ytterligere avbeskyttelse for å gi sluttproduktet av formel (1).
I tillegg fremstilles lett de farmasøytisk akseptable salter av en forbindelse av formel (1) fra forbindelser av formel (1) ved metoder og teknikker velkjente innen faget.
I reaksjonsskjema A. 2, trinn 1, omsettes et egnet aldehyd av struktur 2b i en reduktiv aminering med et egnet piperidin av struktur 3 eller et salt derav, for å gi en beskyttet forbindelse av formel (1) eller en forbindelse av formel (1). Slike reduktive amineringsreaksjoner er velkjente innen faget, se Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 3, 319-322 (1993) og J. Am. Chem. Soc, 93, 2897-2904 (1971).
Et egnet aldehyd av struktur 2b er ett hvori stereokjemien er som ønsket i sluttproduktet av formel (1), og R1( R2 og Arx er som ønsket i sluttproduktet av formel (l). Alternativt kan et egnet aldehyd av struktur 2b være ett hvori stereokjemien etter oppløsning gir opphav til stereokjemien som ønsket i sluttproduktet av formel (1), og R1( R2 og Arx er som ønsket i sluttproduktet av formel (1). Et egnet aldehyd av struktur 2b kan også være ett hvori stereokjemien og ^ og Ra er som ønsket i sluttproduktet av formel (1), og Ar1 etter avbeskyttelse gir opphav til Ar1 som ønsket i sluttproduktet av formel (1). Alternativt kan et egnet aldehyd av struktur 2b også være ett hvori stereokjemien etter oppløsning gir opphav til stereokjemien som ønsket i sluttproduktet av formel (1), ^ og R2 er som ønsket i sluttproduktet av formel (1), og Arx etter avbeskyttelse gir opphav til Ar1 som ønsket i sluttproduktet av formel (1).
Et egnet aldehyd av struktur 2b kan fremstilles fra et homologt alken ved dannelse av cis-diolen etterfulgt av oksidativ spaltning, som beskrevet i Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 3, 319-322 (1993) eller ved metoder analogt dermed, slik som beskrevet i J. Am. Chem. Soc, 104, 1737
(1982) og Tet., 44, 5525 (1988) eller ved virkningen av ozon på et homologt alken ved metoder velkjente innen faget. Et egnet aldehyd av struktur 2b kan fremstilles ved oksidasjon av en alkohol av struktur 2 slik som ved metoden ifølge Swern, som er velkjent innen faget. Et egnet piperidin av struktur 3 eller et salt derav er ett som beskrevet i reaksjonsskjema A.l, trinn 2.
Eksempelvis bringes et egnet aldehyd av struktur 2b i kontakt med en egnet piperidinforbindelse av struktur 3 eller et salt derav, for å gi en beskyttet forbindelse av formel (1) eller en forbindelse av formel (1). Reaksjonen utføres i et egnet løsningsmiddel slik som metanol, etanol, tetrahydrofuran, eller blandinger av metanol eller etanol og tetrahydrofuran. Reaksjonen kan utføres i nærvær av et tørkemiddel slik som natriumsulfat eller molekylsiler. Reaksjonen utføres i nærvær av fra 1,0 til 6,0 molar ekvivalenter av et egnet reduksjonsmiddel slik som natriumborhydrid eller natriumcyanborhydrid, hvor natriumcyanborhydrid er foretrukket. Det kan være fordelaktig å tillate Schiff-basedannelse å forløpe før tilsetning av det egnede reduksjonsmiddel. Reaksjonen utføres generelt ved temperaturer på fra 0 °C til løsningsmidlets tilbakeløpstemperatur. Generelt krever reaksjonene 1 til 72 timer. Produktet kan isoleres og renses ved teknikker velkjente innen faget slik som filtrering, ekstraksjon, fordampning, triturering, kromatografi og omkrystallisering.
I reaksjonsskjema A.2, valgfritt trinn 2, avbeskyttes eller avbeskyttes og funksjonaliseres en beskyttet forbindelse av formel (l) for å gi en forbindelse av formel (1) som beskrevet i reaksjonsskjema A.l, valgfritt trinn 3.
I tillegg fremstilles farmasøytisk akseptable salter av en forbindelse av formel (1) lett fra forbindelser av formel (1) ved metoder og teknikker velkjente innen faget.
En generell synteseprosedyre for fremstilling av alkoholene av struktur 2 er angitt i reaksjonsskjema B. Reagensene og utgangsmaterialene i reaksjonsskjema B er lett tilgjengelige for fagmannen. I reaksjonsskjema B er alle substituenter som tidligere definert, med mindre annet er angitt.
I reaksjonsskjema B, trinn 1, alkyleres et egnet nitril av struktur 5 med en egnet, beskyttet alkohol av struktur 4 for å gi et 4-(beskyttet-hydroksy)butyronitril av struktur 6.
Et egnet nitril av struktur 5 er ett hvori Ar1 er som ønsket i sluttproduktet av formel (1), eller Art etter avbeskyttelse gir opphav til Arx som ønsket i sluttproduktet av formel (1). En egnet beskyttet alkohol av struktur 4 er én hvori den forlatende gruppe, L2, kan fortrenges av et anion avledet fra et egnet nitril av struktur 5. Egnede forlatende grupper innbefatter, men er ikke begrenset til, klor, brom, jod og mesylat, hvor brom og jod er foretrukket, valg og anvendelse av en egnet hydroksybeskyttende gruppe, Pg^ slik som de som er beskrevet i Protecting Groups in Organic Synthesis av T. Greene, er velkjente innen faget. Anvendelse av tetrahydrofuran-2-yl- og t-butyldimetylsilylhydroksybeskytt-ende grupper er generelt foretrukket.
Eksempelvis bringes det egnede nitril av struktur 5 i kontakt med 0,8 til 1,2 molar ekvivalenter av den egnede beskyttede alkohol av struktur 4 under faseoverføringskatalyse-betingelser. Reaksjonen utføres i nærvær av et 2- til 10-dobbelt molart overskudd av en egnet base slik som natriumhydroksid eller kaliumhydroksid. Reaksjonen utføres i et løs-ningsmiddel slik som vann, etylacetat/vannblandinger, diklormetan/vannblandinger eller tetrahydrofuran/vannblandinger. Reaksjonen utføres i nærvær av en egnet faseoverføringskata-lysator slik som benzyltrietylammoniumklorid, benzyltrietyl-ammoniumbromid, benzyltrietylammoniumjodid, benzyltrimetylammoniumklorid, benzyltributylammoniumklorid, tetrabutyl-ammoniumbromid, tetrabutylammoniumjodid, tetrabutylammoniumhydrogensulfat og lignende. Reaksjonen utføres generelt ved temperaturer på fra -20 °C til 60 °C. Generelt krever reaksjonene fra 1 til 72 timer. Produktet kan isoleres og renses ved teknikker velkjente innen faget, slik som ekstraksjon, fordampning, triturering, kromatografi og omkrystallisering.
Alternativt kan f.eks. det egnede nitril av struktur 5 bringes i kontakt med 1,0 til 1,2 molar ekvivalenter av den egnede beskyttede alkohol av struktur 4. Reaksjonen utføres i nærvær av en ekvimolar mengde av en egnet base slik som
natriumhydrid, natrium-bis(trimetylsilyl)amid, kalium-bis-(trimetylsilyl)amid, kalium-t-butoksid, s-butyllitium og litiumdiisopropylamid. Reaksjonen utføres i et løsningsmiddel slik som dimetylformamid eller tetrahydrofuran. Reaksjonen utføres generelt ved temperaturer på fra -78 °C til 0 °C. Generelt krever reaksjonene fra 1 til 72 timer. Produktet kan isoleres og renses ved teknikker velkjente innen faget, slik som ekstraksjon, fordampning, destillasjon, triturering, kromatografi og omkrystallisering.
I reaksjonsskjema B, trinn 2, reduseres det 4-(beskyttet-hydroksy)butyronitril av struktur 6 for å gi en aminoforbindelse av struktur 7.
Eksempelvis bringes det 4-{beskyttet-hydroksy)butyro-nitril av struktur 6 i kontakt med et overskudd av et egnet reduksjonsmiddel slik som natriumborhydrid, i nærvær av kobolt(II)kloridheksahydrat eller hydrogen i nærvær av en egnet katalysator slik som Raney-nikkel eller platinaoksid. For forbindelser av struktur 6 hvori Ar! er tienyl og pyridyl, er natriumborhydrid i nærvær av kobolt(II)kloridheksahydrat foretrukket.
Når natriumborhydrid i nærvær av koboltklorid anvendes, utføres reaksjonen i et egnet løsningsmiddel slik som metanol eller etanol. Reaksjonen utføres generelt ved temperaturer på fra 0 °C til 50 °C. Generelt krever reaksjonene 1 til 72 timer. Produktet kan isoleres og renses ved teknikker velkjente innen faget slik som ekstraksjon med vandig syre, fordampning, triturering, destillasjon, kromatografi og omkrystallisering.
Når Raney-nikkel anvendes, utføres reaksjonen i et egnet løsningsmiddel inneholdende ammoniakk, slik som
etanol/vandig ammoniumhydroksid eller metanol/vandig ammoniumhydroksid. Reaksjonen utføres generelt ved temperaturer på fra omgivende temperatur til 70 °C. Reaksjonen utføres med hydrogen ved trykk på fra 1,05 kg/cm<2> til 8,4 kg/cm<2> i en apparatur beregnet for å utføre reaksjoner under trykk, slik som en Parr-hydrogeneringsapparatur. Produktet kan isoleres ved forsiktig fjerning av katalysatoren ved filtrering og fordampning. Produktet kan renses ved ekstraksjon, fordampning, triturering, kromatografi og omkrystallisering.
Når platinaoksid anvendes, utføres reaksjonen i et egnet løsningsmiddel slik som etanol, metanol, kloroform, etanol/kloroformblandinger, eller metanol/kloroformblandinger. Reaksjonen utføres generelt ved temperaturer på fra omgivende temperatur til 50 °C. Reaksjonen utføres med hydrogen ved trykk på fra 1,05 kg/cm<2> til 8,4 kg/cm<2> i en apparatur beregnet for å utføre reaksjoner under trykk, slik som en Parr-hydrogeneringsapparatur. Generelt erholdes et aminmellomprodukt under disse betingelser, og dette isoleres ved forsiktig fjerning av katalysatoren ved filtrering og fordampning. Generelt krever reaksjonen fra 8 til 48 timer. Produktet kan renses ved eks-tråksjon, fordampning, triturering, kromatografi og omkrystallisering.
I reaksjonsskjema B, trinn 3, benzoyleres aminoforbindelsen av struktur 7 med et egnet benzoyleringsmiddel for å gi et benzamid av struktur 8. Et egnet benzoyleringsmiddel er et middel som er i stand til å overføre en benzoylgruppe eller en substituert benzoylgruppe slik som et benzoylhalogenid, substituert benzoylhalogenid, benzoylanhydrid, substituert benzoylanhydrid, benzoyl-blandet anhydrid eller substituert benzoyl-blandet anhydrid for å gi et benzamid av struktur 8. Et egnet benzoyleringsmiddel gir et benzamid av struktur 8 hvori Rt og Rj er som ønsket i sluttproduktet av formel (1).
Eksempelvis bringes aminoforbindelsen av struktur 7 i kontakt med 1 til 1,5 molar ekvivalenter av et egnet benzoyleringsmiddel. Reaksjonen utføres i et egnet løsningsmiddel slik som diklormetan, tetrahydrofuran, acetonitril, dimetylformamid eller pyridin. Reaksjonen utføres i nærvær av en base slik som natriumkarbonat, natriumbikarbonat, trietylamin, N-metylmorfolin, N,N-diisopropyletylamin eller pyridin. Reaksjonen utføres generelt ved temperaturer på fra -20 °C til 50 °C. Generelt krever reaksjonene 1 til 6 timer. Produktet kan isoleres og renses ved teknikker velkjente innen faget, slik som ekstraksjon, fordampning, triturering, kromatografi og omkrystallisering.
Alternativt bringes f.eks. aminoforbindelsen av struktur 7 i kontakt med 1 til 1,5 molar ekvivalenter av et egnet benzoyleringsmiddel under Schotten-Baumann-betingeIser. Reaksjonen utføres i et egnet løsningsmiddel slik som etylacetat/vannblandinger, aceton/vannblandinger, tetrahydrofuran/vannblandinger eller diklormetan/vannblandinger. Reaksjonen utføres i nærvær av en base slik som natriumkarbonat, natriumbikarbonat, kaliumkarbonat, kaliumbikarbonat eller natriumhydroksid. Reaksjonen utføres generelt ved temperaturer på fra 0 °C til tilbakeløpstemperaturen for løsningsmidlet. Generelt krever reaksjonene fra 1 til 6 timer. Produktet kan isoleres og renses ved teknikker velkjente innen faget, slik som ekstraksjon, fordampning, triturering, kromatografi og omkrystallisering.
I reaksjonsskjema B, trinn 4, metyleres et benzamid av struktur 8 med et egnet metyleringsmiddel for å gi et N-metylbenzamid av struktur 9. Et egnet metyleringsmiddel er ett som overfører en metylgruppe til et benzamid av struktur 8, innbefattende jodmetan, brommetan, dimetylsulfat, trimetyl-oksoniumtetrafluorborat og lignende.
Eksempelvis bringes et benzamid av struktur 8 i kontakt med 1 til 4 molar ekvivalenter av det egnede metyleringsmiddel. Reaksjonen utføres i nærvær av fra 1 til 4 molar ekvivalenter av en egnet base slik som natriumhydrid, natrium-bis(trimetylsilyl)amid, kalium-t-butoksid, n-butyllitium, sek.-butyllitium og litiumdiisopropylamid, hvor natriumhydrid og natrium-bis(trimetylsilyl)amid er foretrukket. Reaksjonen utføres i et løsningsmiddel slik som dimetylformamid eller tetrahydrofuran. Reaksjonen utføres generelt ved temperaturer på fra -20 °C til 60 °C. Generelt krever reaksjonene fra 1 til 72 timer. Produktet kan isoleres og renses ved teknikker velkjente innen faget, slik som ekstraksjon, fordampning, triturering, kromatografi og omkrystallisering.
I reaksjonsskjema B, trinn 5, avbeskyttes N-metyl-benzamidet av struktur 9 for å gi en alkohol av struktur 2. En avbeskyttelsesreaksjon slik som fjerning av hydroksybeskyttende grupper under anvendelse av egnede beskyttende grupper slik som de som er beskrevet i Protecting Groups in Organic Synthesis av T. Greene, er velkjent innen faget.
Reaksjonsskjema C angir en generell synteseprosedyre for fremstilling av piperidinforbindelser av struktur 3 anvendt som utgangsmaterialer i reaksjonsskjemaene A.l og A.2. Reagensene og utgangsmaterialene i reaksjonsskjema C er lett tilgjengelige for fagmannen. I reaksjonsskjema C er alle substituenter som tidligere definert, med mindre annet er angitt.
I reaksjonsskjema C, trinn 1, alkyleres et egnet beskyttet bis-(2-kloretyl)amin av formel 10 med et egnet aryl-acetonitril av formel 5a for å gi et beskyttet 4-aryl-4-cyan-piperidin av formel 11. Et egnet beskyttet bis-(2-kloretyl)-amin av formel 10 er ett hvori den beskyttende gruppe, Pg2l kan være C^-C^-alkyl, benzyl, substituert benzyl, p-toluensulfonyl, benzensulfonyl, eller et karbamat slik som t-butoksykarbonyl eller etoksykarbonyl. Et egnet aryl-acetonitril av formel 5a er ett hvori Ar2 er som ønsket i sluttproduktet av formel (1) . Alkylering av denne type er velkjent innen faget, se T. Cammack og P.C. Reeves, J. Heterocyclic Chem. 12, 73-75 (1986) og CV. Bercz og R.D. Ice, J. Pharmaceutical Sei., 10, 1316-1317 (1972).
Eksempelvis bringes et egnet beskyttet bis-(2-klor-etyl) amin av formel 10 i kontakt med et egnet aryl-acetonitril av formel 5a. Reaksjonen utføres i nærvær av en base slik som natriumamid, natriumhydrid, natrium-bis(trimetylsilyl)amid, kalium-t-butoksid og litiumdiisopropylamid. Reaksjonen utføres i et løsningsmiddel slik som dimetylsulfoksid eller tetrahydrofuran. Reaksjonen kan utføres i nærvær av 0,01 til 0,5 molar ekvivalenter av en egnet katalysator slik som natriumjodid eller kaliumjodid. Reaksjonen utføres generelt ved temperaturer på fra 0 °C til 80 °C. Generelt krever reaksjonene fra 1 til 72 timer. Produktet kan isoleres og renses ved teknikker velkjente innen faget, slik som ekstraksjon, fordampning, triturering, kromatografi og omkrystallisering.
Alternativt kan f.eks. et egnet beskyttet bis-(2-kloretyl)amin av formel 10 bringes i kontakt med et egnet aryl-acetonitril av formel 5a under faseoverføringsbeting-elser. Reaksjonen kan utføres i vann eller i et løsnings-middelsystem bestående av en organisk fase og en vandig fase. Reaksjonen utføres i nærvær av en hydroksidbase slik som natriumhydroksid eller kaliumhydroksid. Reaksjonen utføres i nærvær av en egnet katalysator innbefattende kvaternære ammonium- og fosfoniumsalter slik som tetrabutylammonium-bromid, tetrabutylammoniumhydrogensulfat, heksadecyltributylfosfoniumbromid, benzyltrimetylammoniumklorid og lignende. Reaksjonsblandingen omrøres kraftig, og reaksjonen utføres generelt ved temperaturer på mellom 0 °C og 100 °C. Generelt krever reaksjonene fra 1 til 24 timer. Produktet kan isoleres og renses ved teknikker velkjente innen faget, slik som ekstraksjon, fordampning, triturering, kromatografi og omkrystallisering.
I reaksjonsskjema C, trinn 2, hydrolyseres et 4-aryl-4-cyanpiperidin av formel 11 for å gi en 4-aryl-piperidin-4-karboksylsyre av formel 12. Hydrolysen av nitriler til syrer kan utføres under sure eller basiske betingelser som velkjent innen faget. Valg og anvendelse av hydrolysebetingelser som er forenlige med den beskyttende gruppe, Pg2, er velkjent innen faget. Som velkjent innen faget, kan fjerning av den aminbeskyttende gruppe Pg2 enten før eller etter trinn 2 være nødvendig.
Når f .eks. Pga er benzyl, kan den beskyttende gruppe fjernes for å lette hydrolysen av nitrilet og deretter reintroduseres etter hydrolyse. Hvis den fjernes, vil reintro-duksjon av den beskyttende gruppe Pga, enten som benzyl eller annen beskyttende gruppe, etter hydrolyse gi en 4-aryl-piperidin- 4- karboksylsyre av formel 12.
Alternativt kan den beskyttende gruppe anvendt i reaksjonsskjema C, trinn 1 og 2, fjernes og erstattes av en annen beskyttende gruppe for å lette avbeskyttelse av forbindelse 13, i reaksjonsskjema C, trinn 4. Introduksjonen av aminbeskyttende grupper er velkjent innen faget og er beskrevet i Protecting Groups in Organic Synthesis av T. Greene, Wiley-Interscience (1981).
Som det lett forstås av fagmannen, kan i tillegg 4-aryl-piperidin-4-karboksylsyre av formel 12 fremstilles fra 4-aryl-4-cyanpiperidin av formel 11 ved ytterligere hydrolyse av et 4-aryl-piperidin-4-karboksylsyreamid fremstilt ved partiell hydrolyse av et 4-aryl-4-cyanpiperidin av formel 11 for å gi
et slikt primært amid.
Eksempelvis bringes et egnet 4-aryl-4-cyanpiperidin av formel 11 i kontakt med basisk hydrogenperoksid for å gi et 4-aryl-4-karboksylsyreamid-piperidin eller 4-aryl-4-karboksyl-syreamid-piperidin-N-oksid. Anvendelsen av basisk hydrogenperoksid for hydrolyse av nitriler til karboksamider er velkjent innen faget. Reagents for Organic Synthesis, Fieser and Fieser, John Wiley and Sons, Inc. (1967). Alkalimetall-hydroksider slik som natriumhydroksid eller kaliumhydroksid, er egnede baser for denne reaksjon. Reaksjonen utføres i et egnet løsningsmiddel slik som vann, etanol, metanol, vann/- etanolblandinger eller vann/metanolblandinger. Reaksjonen utføres ved temperaturer på fra 0 °C til tilbakeløpstempera-turen av det egnede løsningsmiddel. Generelt krever reaksjonen fra ca. 4 timer til 4 dager. Produktet kan isoleres og renses ved teknikker velkjente innen faget, slik som ekstraksjon, fordampning, triturering, kromatografi og omkrystallisering.
Når et slikt amid erholdes, kan det avbeskyttes for å gi et 4-aryl-piperidin-4-karboksylsyreamid. Når et 4-aryl-4-karboksylsyreamid-piperidin-N-oksid erholdes, reduseres det og kan avbeskyttes for å gi et 4-aryl-piperidin-4-karboksylsyre-amid. Som velkjent innen faget, kan et 4-aryl-piperidin-4-karboksylsyreamid ytterligere hydrolyseres under sure eller basiske betingelser for å gi en 4-aryl-piperidin-4-karboksylsyre. Hvis den fjernes, vil som ovenfor beskrevet, reintroduk-sjon av den beskyttende gruppe Pg2, enten som benzyl eller annen beskyttende gruppe, etter hydrolyse gi en 4-aryl-piperidin-4-karboksylsyre av formel 12.
I reaksjonsskjema C, trinn 3, gjennomgår 4-aryl-piperidin-4-karboksylsyren av formel 12 en amideringsreaksjon med et egnet karboksysubstituert, syklisk amin for å gi et beskyttet 4-aryl-4-karboksamido-piperidin av formel 13. Et egnet karboksysubstituert, syklisk amin er et som gir gruppen X' som er X som ønsket i sluttproduktet av formel (1), eller som etter avbeskyttelse eller avbeskyttelse og funksjonalisering gir opphav til en gruppe X som ønsket i sluttproduktet av formel (1). Illustrative eksempler på slike egnede karboksysubstituerte, sykliske aminer innbefatter 4-karboetoksypiperidin, 3-karboetoksypiperidin, 2-karboetoksypiperidin, 4-karbometoksypiperidin, 3-karbometoksypiperidin, 2-karbometoksypiperidin, 4-karbo-n-propyloksypiperidin, 4-karbo-t-butyloksy-piperidin, 3-karboetoksypyrrolidin, 2-karboetoksypyrrolidin, 3-karbometoksypyrrolidin, 2-karbometoksypyrrolidin, 2-karboetoksymorfolin, 3-karboetoksymorfolin, 4-karbometoksymetyl-piperazin, 4-karboetoksymetylpiperazin, 4-karboetoksyetyl-piperazin, 4-karboetoksypropylpiperazin, 4-karboetoksybutyl-piperazin, 4-karbo-n-propyloksymetylpiperazin, 4-karboisopro-pyloksymetylpiperazin, 4-karbo-n-butyloksymetylpiperazin, 4-karbo-t-butyloksymetylpiperazin, og lignende. Som velkjent innen faget, kan karboksyfunksjonen av et egnet karboksysubstituert, syklisk amin ytterligere avbeskyttes eller funksjonaliseres etter avbeskyttelse som ønsket, for å gi X som ønsket i sluttforbindelsen av formel (1). Slik avbeskyttelse eller funksjonalisering innbefatter hydrolyse av estere, dannelse av estere og omestring.
Eksempelvis kan en amideringsreaksjon forløpe via syren av formel 12, eller syrefunksjonen av en forbindelse av formel 12 kan først omdannes til et aktivert mellomprodukt slik som et anhydrid; et blandet anhydrid av substituert fosforsyre slik som dialkylfosforsyre, difenylfosforsyre, halofosforsyre; av alifatisk karboksylsyre slik som maursyre, eddiksyre, propionsyre, smørsyre, isosmørsyre, pivalinsyre, 2-etylsmørsyre, trikloreddiksyre, trifluoreddiksyre og lignende,-en aktivert ester slik som fenolester, p-nitrofenolester, 2,4-dinitrofenolester, pentafluorfenolester, N-hydroksysuccin-imidester, N-hydroksyftalimidester, 1-hydroksybenztriazolester og lignende; aktivert amid slik som imidazol, dimetylpyrazol, triazol eller tetrazol; eller mellomproduktet dannet i nærvær av koblingsmidler slik som disykloheksylkarbodiimid eller 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid. Aktiverte mellomprodukter kan fremstilles og anvendes direkte, eller fremstilles og isoleres før tilsetning av et egnet karboksysubstituert, syklisk amin. Alternativt kan aktiverte mellomprodukter fremstilles isolert og renses før tilsetning av et egnet karboksysubstituert, syklisk amin. Anvendelse og dannelse av aktiverte mellomprodukter er velkjent innen faget.
Eksempelvis bringes en syreforbindelse av formel 12 i kontakt med et svakt molart overskudd av et egnet karboksysubstituert, syklisk amin eller et salt av et egnet karboksysubstituert, syklisk amin og l-hydroksybenzotriazolhydrat, i nærvær av et svakt molart overskudd av et koblingsmidde1 slik som disykloheksylkarbodiimid eller 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid. Reaksjonen utføres i nærvær av en egnet base slik som N,N-diisopropyletylamin, N-metylmorfolin eller trietylamin, og hvis saltet av et egnet karboksysubstituert, syklisk amin anvendes, tilsettes en ytterligere molar mengde av en egnet base. Reaksjonen utføres i et egnet løsningsmiddel slik som diklormetan, kloroform eller dimetylformamid. Produktet kan isoleres og renses ved teknikker velkjente innen faget slik som ekstraksjon, fordampning, kromatografi og omkrystallisering .
Alternativt bringes f.eks. en syre av formel 12 i kontakt med 1,2 til 1,7 ekvivalenter av en egnet base slik som N-metylmorfolin, i et egnet løsningsmiddel, slik som tetrahydrofuran. Hvis saltet av et egnet karboksysubstituert, syklisk amin anvendes, tilsettes som ovenfor en ytterligere molar mengde av en egnet base. Reaksjonsblandingen avkjøles til en temperatur på mellom -50 °C og 0 °C hvor -25 °C til
-20 °C er foretrukket, før tilsetning av 1,2 til 1,7 ekvivalenter av isobutylklorformiat. Reaksjonsblandingen tillates å omrøres i fra 30 minutter til 3 timer for å muliggjøre dannelse av det blandede anhydrid, et aktivert mellomprodukt. Mens temperaturen opprettholdes ved mellom -50 °C og 0 °C, tilsettes et egnet karboksysubstituert, syklisk amin. Etter at
tilsetning av aminet er fullført, kan reaksjonsblandingen oppvarmes til romtemperatur. Generelt krever reaksjonen fra 2 til 48 timer. Produktet kan isoleres og renses ved teknikker velkjente innen faget slik som ekstraksjon, fordampning, kromatografi og omkrystallisering.
I reaksjonsskjema C, trinn 4, avbeskyttes et beskyttet 4-aryl-4-karboksamido-piperidin av formel 13 for å gi et piperidin av formel 3. Fjerning av aminbeskyttende grupper er velkjent innen faget og er beskrevet i Protecting Groups in Organic Synthesis av T. Greene, Wiley-Interscience (1981).
De etterfølgende eksempler og fremstillinger representerer typiske synteser av forbindelsene av formel (1).
Fremstilling 1
2- metoksy- 5-( lH- tetrazol- l- yl) benzoylklorid
Kombiner 2-hydroksy-5-nitrobenzosyre (21,5 g,
117 mmol), kaliumkarbonat (162,3 g, 1,174 mol) og metyljodid (136,8 g, 96,4 mmol) i 500 ml aceton. Oppvarm til tilbakeløps-kokning. Avkjøl reaksjonsblandingen etter 18 timer til omgivende temperatur og tilsett metyljodid (136,8 g, 96,4 mmol). Oppvarm igjen til tilbakeløpskokning. Avkjøl reaksjonsblandingen etter 56 timer til omgivende temperatur og filtrer, skyll med aceton og fordamp filtratet i vakuum under dannelse av et residuum. Omkrystalliser residuet fra etanol under dannelse av et andre residuum. Kombiner det andre residuum og ca. 100 ml kloroform, filtrer og fordamp filtratet i vakuum under dannelse av metyl-2-metoksy-5-nitrobenzoat. Rf=0,38 (silikagel, etylacetat/heksan 1/1).
Kombiner metyl-2-metoksy-5-nitrobenzoat (13,3 g,
63 mmol) og metanol. Tilsett 5% palladium-på-karbon (0,66 g). Hydrogener på en trykkapparatur ved 3,5 kg/cm<2>. Filtrer gjennom celitt etter 17 timer for å fjerne katalysatoren og fordamp filtratet i vakuum under dannelse av et residuum. Kombiner residuet og diklormetan og ekstraher med vann. Tørk det organiske lag over Na2S04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av metyl-2-metoksy-5-aminobenzoat. Rf=0,18 (silikagel, etylacetat/metanol 1/1).
Element ær analyse, beregnet for C9H11NO3:
C 59,66; H 6,12; N 7,73.
Funnet: C 59,44; H 6,04; N 7,62.
Kombiner metyl-2-metoksy-5-aminobenzoat (3,94 g, 21,7 mmol) og trietylortoformiat (12,8 g, 86,7 mmol) i 20 ml iseddik. Konsentrer reaksjonsblandingen etter 20 timer i vakuum for å fjerne etanol. Tilsett 20 ml iseddik og natriumazid (5,64 g, 86,7 mmol). Oppvarm til 70 °C. Tilsett etter 1 time 10 ml iseddik og fortsett å oppvarm til 70 °C. Avkjøl reaksjonsblandingen etter ytterligere 1 time til omgivende temperatur, fortynn med 500 ml vann. Oppsamle det faste materiale ved filtrering, skyll med vann og tørk under dannelse av metyl-2-metoksy-5-(lH-tetrazol-l-yl)benzoat.
Kombiner metyl-2-metoksy-5-(lH-tetrazol-1-yl)benzoat (2,86 g, 12,2 mmol) og en 1 M vandig løsning av natriumhydroksid (13,43 ml, 13,43 mmol) i metanol/vann (100 ml,
5:1 vol/vol). Oppvarm til tilbakeløpskokning. Konsentrer i vakuum etter 4 timer for å fjerne mesteparten av metanolen, tilsett 50 ml vann og juster pH til ca. 4 under anvendelse av en 1 M vandig saltsyreløsning. Fordamp i vakuum under dannelse av et fast materiale, oppslem det faste materiale med vann, filtrer og tørk under dannelse av 2-metoksy-5-(lH-tetrazol-1-yl)benzosyre.
Kombiner alternativt metyl-2-metoksy-5-(lH-tetrazol-l-yl)benzoat (13,3 g, 56,8 mmol) og 150 ml metanol. Tilsett 1 M vandig løsning av natriumhydroksid (62,5 ml, 62,5 mmol). Oppvarm til tilbakeløpskokning. Tilsett 50 ml metanol etter 3 0 minutter og 50 ml vann og fortsett oppvarmingen til til-bakeløpskokning. Konsentrer i vakuum etter 1 time for å fjerne mesteparten av løsningsmidlet. Juster pH til ca. 1 til 2 under anvendelse av en l M vandig saltsyreløsning under dannelse av et fast materiale. Oppsamle det faste materiale ved filtrering, skyll med vann og tørk under dannelse av 2-metoksy-5-(1H-tetrazol-l-yl)benzosyre.
Kombiner 2-metoksy-5-(lH-tetrazol-l-yl)benzosyre (1,2 g, 5,5 mmol) og 4 0 ml diklormetan. Tilsett dråpevis oksalylklorid (0,72 ml, 8,25 mmol) etterfulgt av 3 dråper dimetylformamid. Fordamp i vakuum etter 4 timer og tørk under dannelse av tittelforbindelsen.
Fremstilling 2
( S)- N- metyl- N-( 2-( 3, 4- diklorfenyl)- 4- oksobutyl)- 2- metoksy- 5-( lH- tetrazol- l- yl) benzamid
Kombiner (S)-4-benzyl-2-oksazolidinon (2,6 g,
34 mmol) og 80 ml tetrahydrofuran. Avkjøl i et tørris/aceton-bad. Tilsett dråpevis en løsning av n-butyllitium (13,5 ml, 2,5 M, 27 mmol). Tilsett langsomt etter 15 minutter en løsning av 3,4-diklorfenylacetylklorid (9,4 g, 44 mmol) i 20 ml tetrahydrofuran. Oppvarm til omgivende temperatur etter 20 minutter. Fortynn reaksjonsblandingen etter 2 timer med dietyleter og tilsett en mettet, vandig natriumbikarbonatløsning. Separer lagene og ekstraher det organiske lag med en mettet ammoniumkloridløsning og deretter vann. Tørk over MgSO«, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer sekvensvis med 5% etylacetat/heksan, 10% etylacetat/heksan og 15% etylacetat/- heksan. Kombiner den produktholdige fraksjon under dannelse av et residuum. Rekromatografer residuet på silikagel og eluer sekvensvis med 5% etylacetat/heksan, 10% etylacetat/heksan, 15% etylacetat/heksan og 20% etylacetat/heksan under dannelse av et residuum. Omkrystalliser fra dietyleter/heksan under dannelse av (S)-4-benzyl-3-(3,4-diklorfenyl)acetyl-2-oksa-zolidinon: smp. 70,5-71,5 °C. Rf=0,75 (silikagel, 50% etylacetat/heksan) .
Kombiner alternativt (S)-benzyl-2-oksazolidinon
(25 g, 140 mmol) og 250 ml tetrahydrofuran. Tilsett 30 mg trifenylmetan som en indikator. Avkjøl til ca. -40 °C. Tilsett n-butyllitium (ca. 56 ml, 1 M i heksan, 140 mmol) inntil en orange farge vedvarer. Avkjøl etter 30 minutter i et tørris/acetonbad løsningen av 3,4-diklorfenyleddiksyre-trimetylacetylester som erholdt i fremstilling 3, og tilsett med kanyle løsningen av litio-(S)-benzyl-2-oksazolidinon erholdt ovenfor. Oppvarm til omgivende temperatur når tilsetningen er fullført. Fordel reaksjonsblandingen etter 18 timer mellom dietyleter og en mettet, vandig natriumbi-karbonatløsning. Separer lagene og tørk det organiske lag over MgS04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer sekvensvis med 5% etylacetat/heksan og 10% etylacetat/heksan under dann-
else av (S)-4-benzyl-3-(3,4-diklorfenyl)acetyl-2-oksazolidin-on.
Kombiner (S)-4-benzyl-3-(3,4-diklorfenyl)acetyl-2-oksazolidinon (13,9 g, 38,2 mmol) og 140 ml tetrahydrofuran. Avkjøl i et tørris/acetonbad. Tilsett dråpevis en løsning av natrium-bis(trimetylsilyl)amid (42 ml, 1,0 M i tetrahydrofuran, 42 mmol). Tilsett etter 30 minutter allyljodid (19 g, 114,5 mmol) og erstatt deretter badet med et tørris/karbon-tetrakloridbad. Fordel reaksjonsblandingen etter 1 time mellom en mettet, vandig ammoniumkloridløsning og dietyleter. Separer laget, tørk det organiske lag over MgS04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med 5% etylacetat/heksan under dannelse av (S)-4-benzyl-3-(2-(3,4-diklorfenyl)pent-4-enoyl)-2-oksa-zolidinon: R£=0,50 (silikagel, 20% etylacetat/heksan).
Kombiner (S)-4-benzyl-3-(2-(3,4-diklorfenyl)pent-4-enoyl)-2-oksazolidinon (13,7 g, 34,0 mol), 300 ml tetrahydrofuran og 60 ml vann. Avkjøl i et isbad. Tilsett litiumhydroksidhydrat (1,7 g, 71,0 mmol) og en vandig løsning av hydrogenperoksid (12 ml, 30%, 140 mmol). Stans reaksjonen etter 2 timer ved tilsetning av 100 ml av en vandig 10% natriumtio-sulfatløsning. Tilsett en vandig 1 M natriumhydroksidløsning og ekstraher to ganger med dietyleter. Avkjøl det vandige lag i et isbad, surgjør med en vandig, konsentrert saltsyreløsning (ca. 20 ml) og ekstraher to ganger med diklormetan. Kombiner de organiske lag, tørk over MgSOj, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av (S)-2-(3,4-diklorfenyl)pent-4-ensyre.
Kombiner (S)-2-(3,4-diklorfenyl)pent-4-ensyre
(6,55 g, 26,7 mmol), 10 ml diklormetan og 2 dråper dimetylformamid. Tilsett en løsning av oksalylklorid (16 ml, 2 M,
32 mmol) i diklormetan. Fordamp i vakuum etter 2 timer under dannelse av (S)-2-(3,4-diklorfenyl)pent-4-enoylklorid. Kombiner med 20 ml toluen og tilsett under kraftig omrøring til en avkjølt (isbad), vandig løsning av metylamin (4 ml, 40%) mens temperaturen på reaksjonsblandingen opprettholdes ved mindre enn 10 °C. Tilsett 40 ml toluen når tilsetningen er fullført. Fordel reaksjonsblandingen etter 1 time mellom vann og diklormetan. Separer lagene, ekstraher det organiske lag med en mettet, vandig natriumbikarbonatløsning, tørk over
MgS04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer sekvensvis med 10% etylacetat/heksan, 20% etylacetat/heksan og 3 0% etylacetat/heksan under dannelse av (S)-2-(3,4-diklorfenyl)pent-4-ensyre, N-metylamid: Rf=0,50 (silikagel, 50% etylacetat/heksan) .
Avkjøl en løsning av litiumaluminiumhydrid (42,6 ml, 1,0 M i tetrahydrofuran, 42,6 mmol) til ca. -10 °C. Tilsett dråpevis en løsning av 2,1 g svovelsyre i 5 ml tetrahydrofuran mens temperaturen på reaksjonsblandingen opprettholdes ved mindre enn 0 °C. Oppvarm til omgivende temperatur etter 20 minutter. Tilsett en løsning av (S)-2-(3,4-diklorfenyl)pent-4-ensyre, N-metylamid (4,8 g, 18,8 mmol) og 25 ml tetrahydrofuran. Oppvarm reaksjonsblandingen til ca. 35 °C etter at tilsetningen er fullført. Avkjøl etter 15 timer i et isbad, og stans reaksjonen forsiktig ved tilsetning av 5 ml vann og 5 ml tetrahydrofuran. Tilsett 60 ml tetrahydrofuran og filtrer, og fordamp filtratet i vakuum under dannelse av et residuum. Kombiner residuet og diklormetan, ekstraher med vann, tørk over MgS04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer sekvensvis med 1% metanol/diklormetan, 2% metanol/diklormetan, 3% metanol/diklormetan og 4% metanol/diklormetan under dannelse av (S)-N-metyl-(2-(3,4-diklorfenyl)pent-4-enyl)amin: Rf=0,54 (silikagel, 9/1/0,1 diklormetan/metanol/konsentrert, vandig ammoniakk).
Kombiner 2-metoksy-5-(lH-tetrazol-l-yl)benzoylklorid (3,97 g, 16,5 mmol) og natriumbikarbonat (5,33 g, 63,5 mmol) i 100 ml aceton. Tilsett en løsning av (S)-N-metyl-(2-(3,4-di-klorf enyl) pent -4 -enyl) amin (3,1 g, 12,7 mmol) i 40 ml aceton/40 ml vann. Avkjøl i et isbad under kraftig omrøring. Filtrer etter 18 timer, skyll med 250 ml etylacetat. Separer filtratet i lag og ekstraher det organiske lag med en mettet, vandig natriumbikarbonatløsning. Tørk det organiske lag over MgS04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med etylacetat under dannelse av (S)-N-metyl-N-(2-(3,4-diklorfenyl)-pent-4-enyl)-2-metoksy-5-(lH-tetrazol-1-yl)benzamid: Rf=0,43 (silikagel, 6% metanol/diklormetan).
Kombiner (S)-N-metyl-N-(2-(3,4-diklorfenyl)pent-4-enyl)-2-metoksy-5-(lH-tetrazol-l-yl)benzamid (5,12 g,
11,5 mmol), aceton/t-butanol/vann (2/l/l, 120 ml) og en løs-ning av N-metylmorfolin-N-oksid (3,3 g, 50% i vann). Tilsett en løsning av osmiumtetraoksid (4,4 g, 4% i vann, 13,8 mmol). Fordamp i vakuum etter 2 timer for å fjerne mesteparten av acetonet og fordel den fordampede reaksjonsblanding mellom diklormetan og en vandig 10% løsning av natriumtiosulfat. Separer lagene, ekstraher det organiske lag med saltvann, tørk over MgS04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av et residuum. Kombiner residuet og tetrahydrofuran/vann (4/1,
150 ml). Tilsett natriummetaperjodat (2,95 g, 13,8 mmol). Filtrer reaksjonsblandingen etter 1,5 timer, skyll det faste materiale med tetrahydrofuran og fordamp filtratet for å fjerne mesteparten av tetrahydrofuranet. Fortynn den fordampede reaksjonsblanding med diklormetan. Ekstraher med vann, tørk over MgS04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer sekvensvis med 1% metanol/diklormetan, 2% metanol/diklormetan og 3% metanol/diklormetan under dannelse av tittelforbindelsen: Rf=0,20 (silikagel, 6% metanol/diklormetan).
Eksempel 1
( S)- N- metyl- N-( 4-( 4- fenyl- 4-(( 4- karboetoksymetylpiperazin- l-yl) karboksamido) piperidin- 1- yl)- 2-( 3, 4- diklorfenyl) butyl)- 2-metoksy- 5-( lH- tetrazol- l- yl) benzamid
1. 1 Syntese av ( S)- N- metyl- N-( 4-( 4- fenyl- 4-(( 4- karboetoksymetylpiperazin- l- yl) karboksamido) piperidin- 1- yl)- 2-( 3, 4-diklorfenyl) butyl)- 2- metoksy- 5-( lH- tetrazol- 1- yl) benzamid Kombiner (S)-N-metyl-N-(2-(3,4-diklorfenyl)-4-oksobutyl)-2-metoksy-5-(lH-tetrazol-l-yl)benzamid (0,40 g, 0,89 mmol) og 4-fenyl-4-((4-karboetoksymetylpiperazin-l-yl)karboksamido)piperidinhydrojodsyresalt (0,60 g, 0,98 mmol) og 3 Å molekylsiler (ca. 5 g) i 30 ml metanol. Tilsett etter 25 timer en løsning av natriumcyanborhydrid (0,90 ml, 1 M i tetrahydrofuran, 0,9 mmol). Filtrer reaksjonsblandingen etter 18 timer og fordamp filtratet i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer sekvensvis med 1,0% metanol/diklormetan, 2% metanol/diklormetan og 3% metanol/diklormetan under dannelse av tittelforbindelsen: R£=0,30 (silikagel, 6% metanol/diklormetan). 1. 2 Syntese av ( S)- N- metyl- N-( 4-( 4- fenyl- 4-(( 4- karboetoksymetylpiperazin- 1- yl) karboksamido) piperidin- 1- yl)- 2-( 3, 4-diklorfenyl) butyl)- 2- metoksy- 5-( lH- tetrazol- 1- yl) benzamid-saltsyresalt
Kombiner (S)-N-metyl-N-(4-(4-fenyl-4-((4-karboetoksymetylpiperazin-l-yl)karboksamido)piperidin-1-yl)-2-(3,4-diklorfenyl)butyl)-2-metoksy-5-(lH-tetrazol-l-yl)benzamid (0,33 g, 0,42 mmol) i 10 ml diklormetan. Spyl med saltsyre (gass). Fordamp reaksjonsblandingen etter 5 minutter i vakuum under dannelse av et residuum. Triturer residuet med dietyleter som etter omrøring gir et fast materiale. Oppsamle det faste materiale ved filtrering under dannelse av tittelforbindelsen etter tørking.
Fremstilling 3
Syntese av ( S)- N- metyl- N-( 2-( 4- fluorfenyl)- 4- oksobutyl)- 2-metoksy- 5-( lH- tetrazol- l- yl) benzamid
Kombiner (S)-4-benzyl-2-oksazolidinon (22,9 g,
129 mmol) og 120 ml tetrahydrofuran. Avkjøl i et tørris/ace-tonbad. Tilsett dråpevis en løsning av n-butyllitium (52 ml, 2,5 M, 130 mmol). Tilsett langsomt etter 15 minutter en løs-ning av 4-fluorfenylacetylklorid (22,3 g, 129 mmol) i 50 ml tetrahydrofuran. Oppvarm til omgivende temperatur. Stans
reaksjonen etter 2 timer ved tilsetning av en mettet, vandig natriumbikarbonatløsning. Separer lagene og ekstraher det vandige lag med dietyleter. Kombiner de organiske lag, tørk over Na2S04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av et
residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med 15% etylacetat/hekBan. Kombiner de produktholdige fraksjoner, fordamp og omkrystalliser fra dietyleter/heksan under dannelse av (S)-4-benzyl-3-(4-fluorfenyl)acetyl-2-oksazolidinon.
Kombiner alternativt (S)-benzyl-2-oksazolidinon (55,4 g, 313 mmol) og 550 ml tetrahydrofuran. Avkjøl i et tørris/acetonbad. Tilsett n-butyllitium (125 ml, l M i heksan, 312 mmol). Tilsett dråpevis etter 30 minutter 4-fluorfenylacetylklorid (56,7 g, 328 mmol). Oppvarm til omgivende temperatur etter 30 minutter, tilsett en mettet, vandig natriumbikarbonatløsning og omrør. Separer lagene etter 45 minutter og ekstraher det vandige lag tre ganger med etylacetat, kombiner de organiske lag, ekstraher med saltvann, tørk over MgS04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av en viskøs olje. Omrør den viskøse olje under vakuum for å fjerne rest av løsningsmiddel og triturer med isopropanol under dannelse av et fast materiale. Oppsamle det faste materiale ved filtrering og skyll med isopropanol som etter tørking gir (S)-4-benzyl-3-(4-fluorfenyl)acetyl-2-oksazoli-dinon.
Kombiner (S)-4-benzyl-3-(4-fluorfenyl)acetyl-2-oksazolidinon (14,28 g, 45,6 mmol) og 150 ml tetrahydrofuran. Avkjøl i et tørris/acetonbad. Tilsett dråpevis en løsning av natrium-bis(trimetylsilyl)amid (50 ml, 1,0 M i tetrahydrofuran, 50 mmol). Tilsett etter 25 minutter allyljodid (13 ml, 142,2 mmol) og erstatt deretter badet med et tørris/karbon-tetrakloridbad. Stans reaksjonen etter 1 time ved tilsetning av en mettet, vandig ammoniumkloridløsning, ekstraher med dietyleter og separer lagene. Tørk det organiske lag over Na2S04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med 1/6 etylacetat/heksan. Kombiner de produktholdige fraksjoner, fordamp og omkrystalliser fra kloroform/heksan under dannelse av (S)-4-benzyl-3-(2-(4-fluorfenyl)pent-4-enoyl)-2-oksazol-idinori: smp. 103-104 °C. Rf=0,57 (silikagel, 20% etylacetat/heksan) .
Kombiner alternativt (S)-4-benzyl-3-(4-fluorfenyl)-acetyl-2-oksazolidinon (43,08 g, 426 mmol) og 450 ml tetrahydrofuran. Avkjøl i et tørris/acetonbad. Tilsett dråpevis en løsning av natrium-bis(trimetylsilyl)amid (153,0 ml, 1 M i tetrahydrofuran, 137,5 mmol). Tilsett etter 40 minutter en løsning av allyljodid (39,0 ml, 426 mmol) og erstatt badet med et tørris/karbontetrakloridbad. Stans reaksjonen etter 1,5 timer ved tilsetning av en mettet, vandig løsning av ammoniumklorid, tilsett 200 ml dietyleter og omrør. Separer lagene etter ca. 30 minutter og ekstraher det vandige lag to ganger med dietyleter. Tørk de kombinerte, organiske lag over MgS04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av et residuum. Tørk residuet i vakuum, oppløs i ca. 400 ml etylacetat og ekstraher med en mettet, vandig natriumtiosulfatløsning. Tørk det organiske lag over MgS04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med 13% etylacetat/heksan under dannelse av (S)-4-benzyl-3-(2-(4-fluorfenyl)pent-4-enoyl)-2-oksazolidinon.
Kombiner (S)-4-benzyl-3-(2-(4-fluorfenyl)pent-4-enoyl)-2-oksazolidinon (9,66 g, 27,34 mol), 160 ml tetrahydrofuran og 4 0 ml vann. Avkjøl i et isbad. Tilsett litiumhydroksidhydrat (2,52 g, 60 mmol) og en vandig løsning av hydrogenperoksid (10 ml, 30%, 116 mmol). Fortynn reaksjonsblandingen etter 3 timer med en vandig 1 M natriumhydroksid-løsning og ekstraher to ganger med dietyleter. Avkjøl det vandige lag på et isbad, surgjør med ca. 15 ml av en vandig, konsentrert saltsyreløsning og ekstraher to ganger med diklormetan. Ekstraher de kombinerte, organiske lag med en mettet, vandig natriumtiosulfatløsning, tørk over MgS04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av (S)-2-(4-fluorfenyl)pent-4-ensyre.
Kombiner (S)-2-(4-fluorfenyl)pent-4-ensyre (3,61 g, 18,6 mmol), 20 ml diklormetan og 2 dråper dimetylformamid. Tilsett oksalylklorid (1,94 ml, 22,3 mmol). Fordamp i vakuum etter 2 timer under dannelse av (S)-2-(4-fluorfenyl)pent-4-enoylklorid. Kombiner med 10 ml toluen og tilsett langsomt under kraftig omrøring til en avkjølt (isbad), vandig løsning av metylamin (4 ml, 40%). Fordel reaksjonsblandingen etter 1 time mellom vann og diklormetan. Separer lagene, ekstraher det organiske lag med en mettet, vandig natriumbikarbonatløs-ning. Tørk det organiske lag over MgS04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av et residuum. Triturer residuet med heksan under dannelse av et fast materiale. Oppsamle det faste materiale ved filtrering og tørk under dannelse av (S)-2- (4-fluorfenyl)pent-4-ensyre, N-metylamid: smp. 104-105 °C. Rf=0,42 (silikagel, 50% etylacetat/heksan).
Kombiner (S)-2-(4-fluorfenyl)pent-4-ensyre, N-metylamid (3,1 g, 14,96 mmol) og 35 ml tetrahydrofuran. Avkjøl i et isbad, tilsett en løsning av litiumaluminiumhydrid (35 ml,
1,0 M i tetrahydrofuran, 35 mmol). Oppvarm reaksjonsblandingen til tilbakeløpskokning etter at tilsetningen er fullført. Av-kjøl i et isbad etter 2,5 timer og stans reaksjonen forsiktig med vann (1,3 ml), 1,3 ml av en vandig 15% natriumhydroksid-løsning og deretter 4 ml vann. Fortynn reaksjonsblandingen med 75 ml dietyleter, tilsett MgS04 og omrør. Filtrer gjennom celitt etter 1 time og skyll det faste materiale med diklormetan. Fordamp filtratet i vakuum under dannelse av (S)-N-metyl-(2-(4-fluorfenyl)pent-4-enyl)amin: R£=0,47 (silikagel, 18,5/1,5/0,2 diklormetan/metanol/konsentrert, vandig ammoniakk).
Kombiner (S)-N-metyl-2-(4-fluorfenyl)pent-4-enyl)amin (2,13 g, 11,0 mmol), 100 ml aceton, 25 ml vann og natriumbikarbonat (2,98 g, 35,5 mmol). Avkjøl i et isbad under kraftig omrøring. Tilsett porsjonsvis 2-metoksy-5-(lH-tetrazol-l-yl)benzoylklorid (2,82 g, 11,7 mmol). Oppvarm til omgivende temperatur etter at tilsetningen er fullført. Fordamp i vakuum etter 1,5 timer for å fjerne mesteparten av acetonet. Ekstraher den fordampede reaksjonsblanding med etylacetat. Ekstraher det organiske lag med en mettet, vandig natriumbikarbonat løsning og deretter saltvann. Tørk det organiske lag over MgS04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med etylacetat under dannelse av (S)-N-metyl-N-(2-(4-fluorfenyl)-pent-4-enyl)-2-metoksy-5-(lH-tetrazol-1-yl)benzamid: Rf=0,50 (silikagel, etylacetat).
Kombiner alternativt (S)-N-metyl-2-(4-fluorfenyl)-pent-4-enyl)amin (2,25 g, 11 mmol), 20 ml tetrahydrofuran,
5 ml vann og natriumbikarbonat (1,23 g, 11,6 mmol). Tilsett porsjonsvis 2-metoksy-5-(lH-tetrazol-l-yl)benzoylklorid
(2,78 g, 11,6 mmol). Fordamp i vakuum etter 4 timer for å fjerne mesteparten av tetrahydrofuranet. Separer lagene, ekstraher det vandige lag fire ganger med diklormetan. Kombiner de organiske lag og ekstraher med en mettet, vandig natriumbikarbonatløsning. Tørk det organiske lag over Na2S04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med etylacetat under dannelse av (S)-N-metyl-N-(2-(4-fluorfenyl)pent-4-enyl)-2-metoksy-5-(IH-tetrazol-l-yl)benzamid.
Kombiner (S)-N-metyl-N-(2-(4-fluorfenyl)pent-4-enyl)-2-metoksy-5-(lH-tetrazol-l-yl)benzamid (4,46 g, 11,3 mmol), aceton/t-butanol/vann (2/1/1, 64 ml) og en løsning av N-metylmorfolin-N-oksid (3,0 ml, 50% i vann, 14,5 mmol). Tilsett en løsning av osmiumtetraoksid (3,0 ml, 4% i vann, 0,5 mmol). Fordamp i vakuum etter 3 timer for å fjerne mesteparten av acetonet og fordel den fordampede reaksjonsblanding mellom diklormetan og en vandig 10% løsning av natriumtiosulfat. Separer lagene, tørk det organiske lag over MgS04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av et residuum. Kombiner residuet, 80 ml tetrahydrofuran og 20 ml vann. Tilsett 3,63 g natriummetaperjodat. Filtrer reaksjonsblandingen etter 1,5 timer, skyll det faste materiale med diklormetan og fordamp filtratet under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med etylacetat under dannelse av tittelforbindelsen: Rf=0,22 (silikagel, etylacetat).
Eksempel 2
( S)- N- metyl- N-( 4-( 4- fenyl- 4-{( 4- karboetoksymetylpiperazin- l-yl) karboksamido) piperidin- l- yl)- 2-( 4- fluorfenyl) butyl)- 2-metoksy- 5-( lH- tetrazol- l- yl) benzamid
2. 1 Syntese av ( S)- N- metyl- N-( 4-( 4- fenyl- 4-(( 4- karboetoksymetylpiperazin- l- yl) karboksamido) piperidin- l- yl)- 2-( 4- fluorfenyl) butyl)- 2- metoksy- 5-( lH- tetrazol- 1- yl) benzamid
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 1.1 under anvendelse av (S)-N-metyl-N-(2-(3,4-diklorfenyl)-4-oksobutyl)-2-metoksy-5-(lH-tetrazol-l-yl)benzamid og 4-fenyl-4-((4-karboetoksymetylpiperazin-l-yl)karboksamido)piperidin-hydrojodsyresalt under dannelse av tittelforbindelsen.
Fremstilling 4
Syntese av ( S)- N- metyl- N-( 2- fenyl- 4- oksobutyl)- 2- metoksy- 5-( lH- tetrazol- l- yl) benzamid
Kombiner (S)-4-benzyl-2-oksazolidinon (22,9 g,
129 mmol) og 120 ml tetrahydrofuran. Avkjøl i et tørris/ace-tonbad. Tilsett dråpevis en løsning av n-butyllitium (52 ml, 2,5 M, 130 mmol). Tilsett langsomt etter 15 minutter en løsning av fenylacetylklorid (20 g, 12 9,4 mmol) i 50 ml tetrahydrofuran. Oppvarm til omgivende temperatur etter 20 minutter. Stans reaksjonen etter 2 timer ved tilsetning av en mettet, vandig natriumbikarbonatløsning. Separer lagene og ekstraher det vandige lag med dietyleter. Kombiner de organiske lag, tørk over Na2S04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med 15% etylacetat/heksan. Kombiner de produktholdige
fraksjoner, fordamp og omkrystalliser fra dietyleter/heksan under dannelse av (S)-4-benzyl-3-fenylacetyl-2-oksazolidinon.
Kombiner (S)-4-benzyl-3-fenylacetyl-2-oksazolidinon {14,13 g, 47,9 mmol) og 150 ml tetrahydrofuran. Avkjøl i et tørris/acetonbad. Tilsett dråpevis en løsning av natrium-bis(trimetylsilyl)amid (52,6 ml, 1,0 M i tetrahydrofuran,
52,6 mmol). Tilsett etter 25 minutter allyljodid (13,12 ml, 143,5 mmol) og erstatt deretter badet med et tørris/karbon-tetrakloridbad. Stans reaksjonen etter 1 time ved tilsetning av en mettet, vandig ammoniumkloridløsning, ekstraher med dietyleter og separer lagene. Tørk det organiske lag over Na2S04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med 15% etylacetat/heksan. Kombiner de produktholdige fraksjoner, fordamp og omkrystalliser fra kloroform/heksan under dannelse av (S)-4-benzyl-3-(2-fenylpent-4-enoyl)-2-oksazolidinon: Rf=0,40 (silikagel, 15% etylacetat/heksan).
Kombiner alternativt (S)-4-benzyl-3-fenylacetyl-2-oksazolidinon (8,0 g, 27 mmol) og 50 ml tetrahydrofuran. Av-kjøl i et tørris/acetonbad. Tilsett dråpevis en løsning av natrium-bis(trimetylsilyl)amid (30 ml, 1,0 M i tetrahydrofuran, 30 mmol). Tilsett etter 30 minutter allyljodid (9,1 g, 54 mmol) og erstatt deretter badet med et tørris/karbontetra-kloridbad. Stans reaksjonen etter 1,5 timer ved tilsetning av en mettet, vandig natriumkloridløsning, ekstraher med dietyleter og separer lagene. Ekstraher det vandige lag tre ganger med dietyleter. Kombiner de organiske lag, ekstraher med en vandig 1 M saltsyreløsning, en mettet, vandig natriumbikar-bonatløsning, tørk det organiske lag over Na2S04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av et residuum. Oppløs i etylacetat, ekstraher med en mettet, vandig natriumtiosulfat-løsning, tørk over Na2S04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med 10% etylacetat/heksan. Kombiner de produktholdige fraksjoner, fordamp og omkrystalliser fra kloroform/heksan under dannelse av (S)-4-benzyl-3-(2-fenylpent-4-enoyl)-2-oksazolidinon.
Kombiner (S)-4-benzyl-3-(2-fenylpent-4-enoyl)-2-oksazolidinon (3,35 g, 10 mmol), 80 ml tetrahydrofuran og 20 ml vann. Avkjøl i et isbad. Tilsett litiumhydroksidhydrat {0,84 g, 20 mmol) og en vandig løsning av hydrogenperoksid (4 ml, 30%, 46,4 rnrnol). Konsentrer reaksjonsblandingen etter 3 timer til ca. det halve volum, fortynn den konsentrerte reaksjonsblanding med en vandig 1 M natriumhydroksidløsning og ekstraher to ganger med dietyleter. Avkjøl det vandige lag i et isbad, surgjør med en vandig 3 M saltsyreløsning og ekstraher to ganger med diklormetan. Ekstraher de kombinerte, organiske lag med en mettet, vandig natriumtiosulfatløsning, tørk over MgS04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av {S)-2-fenylpent-4-ensyre: Rf=0,48 {silikagel, 5% metanol/diklormetan) .
Kombiner (S)-2-fenylpent-4-ensyre {1,53 g, 8,7 mmol), 10 ml diklormetan og 1 dråpe dimetylformamid. Tilsett oksalylklorid (1 ml, 11,46 mmol). Fordamp i vakuum etter 2 timer under dannelse av (S)-2-fenylpent-4-enoylklorid. Kombiner med 10 ml toluen og tilsett, under kraftig omrøring, til en av-kjølt {isbad), vandig løsning av metylamin (2 ml, 40%). Fordel reaksjonsblandingen etter 1 time mellom vann og diklormetan. Separer lagene, tørk det organiske lag over MgS04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av et residuum. Triturer residuet med heksan under dannelse av et fast materiale. Oppsamle det faste materiale ved filtrering og tørk under dannelse av {S)-2-fenylpent-4-ensyre, N-metylamid: smp. 97-99 °C. Rf=0,53 (silikagel, 50% etylacetat/heksan).
Kombiner (S)-2-fenylpent-4-ensyre, N-metylamid
(1,35 g, 7,13 mmol) og 20 ml tetrahydrofuran. Avkjøl i et isbad, tilsett en løsning av litiumaluminiumhydrid (17 ml,
1,0 M i tetrahydrofuran, 17 mmol). Oppvarm reaksjonsblandingen til tilbakeløpskokning etter at tilsetningen er fullført. Avkjøl i et isbad etter 24 timer og tilsett forsiktig 0,6 ml vann, 0,6 ml av en vandig 15% natriumhydroksidløsning og deretter 2 ml vann. Fortynn reaksjonsblandingen med 50 ml dietyleter, tilsett MgS04 og omrør. Filtrer gjennom celitt etter 2 timer og skyll det faste materiale med diklormetan. Tørk filtratet med MgS04 og fordamp i vakuum under dannelse av (S)-N-metyl-(2-fenylpent-4-enyl)amin: Rf=0,51 (silikagel, 18/2/0,2 diklormetan/metanol/konsentrert, vandig ammoniakk).
Kombiner (S) -N-metyl- (2-fenylpent-4-enyl) amin
(1,93 g, 11,0 mmol), aceton/vann (4/1, 125 ml) og natriumbikarbonat (3,0 g, 35,5 mmol). Avkjøl i et isbad under kraftig omrøring. Tilsett porsjonsvis 2-metoksy-5-(lH-tetrazol-1-yDbenzoylklorid (2,86 g, 11,8 mmol). Oppvarm til omgivende temperatur etter at tilsetningen er fullført. Fordamp i vakuum etter 1,5 timer for å fjerne mesteparten av acetonet. Ekstraher den fordampede reaksjonsblanding med etylacetat. Ekstraher det organiske lag med en mettet, vandig natriumbikarbonatløs-ning og deretter saltvann. Tørk det organiske lag over MgS04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med etylacetat under dannelse av (S)-N-metyl-N-(2-fenylpent-4-enyl)-2-metoksy-5-(lH-tetrazol-1-yl)benzamid: Rf=0,35 (silikagel, etylacetat) .
Kombiner (S)-N-metyl-N-(2-fenylpent-4-enyl)-2-metoksy-5-(lH-tetrazol-l-yl)benzamid (3,13 g, 8,3 mmol), aceton/t-butanol/vann (2/1/1, 90 ml) og en løsning av N-metylmorfolin-N-oksid (2,06 ml, 50% i vann, 9,95 mmol). Tilsett en løsning av osmiumtetraoksid (2,56 ml, 4% i vann, 0,5 mmol). Fordamp i vakuum etter 18 timer for å fjerne mesteparten av acetonet og ekstraher den fordampede reaksjonsblanding med diklormetan. Ekstraher det organiske lag med en vandig 10% løsning av natriumtiosulfat. Tørk det organiske lag over MgS04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av et residuum: Rf=0,22 (silikagel, 7% metanol/diklormetan/0,1% konsentrert ammoniumhydroksid). Kombiner residuet (3,6 g,
8,3 mmol) og tetrahydrofuran/vann (90 ml, 4/1). Tilsett natriummetaperjodat (2,13 g, 9,95 mmol). Filtrer reaksjonsblandingen etter 1 time, skyll det faste materiale med tetrahydrofuran og fordamp filtratet under dannelse av et residuum. Fortynn residuet med 150 ml etylacetat, ekstraher med saltvann, tørk over MgS04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med 5% metanol/diklormetan/0,1% konsentrert ammoniumhydroksid under dannelse av tittelforbindelsen: Rf=0,33 (silikagel, 7% metanol/diklormetan/0,1% konsentrert ammoniumhydroksid) . [<x]D<Z0> = -13,7 ° (c = 0,59, kloroform).
Eksempel 3
N- metyl- N-( 4-( 4- fenyl- 4-(( 4- karboetoksypiperidin- l- yl) kar-boksamido) piperidin- l- yl)- 2-( 4- fluorfenyl) butyl)- 3, 4, 5-trimetoksybenzamid
3. 1. 1 Syntese av 2-( 4- fluorfenyl)- 4-( t- butyldimetylsilyl-oksy) butyronitril
Kombiner 4-fluorfenylacetonitril (56,5 g, 418 mmol), en vandig 50% natriumhydroksidløsning (106,3 g, 1 330 mmol) og benzyltrietylammoniumklorid (0,95 g) i 100 ml vann som tilpasset fra prosedyren ifølge Org. Syn. Collective Volume VI, 897-900 (1988) . Oppvarm til ca. 30 °C og omrør kraftig. Tilsett dråpevis i løpet av ca. 30 minutter 1-(t-butyldimetylsilyl-oksy)-2-brometan (50 g, 209 mmol). Oppvarm til ca. 40 °C når tilsetningen er fullført og fortsett å omrøre kraftig. Fortynn reaksjonsblandingen etter 18 timer med etylacetat og omrør. Separer det organiske lag etter 30 minutter og ekstraher tre ganger med vandig, mettet ammoniumkloridløsning, to ganger med en vandig, mettet natriumbikarbonatløsning og deretter saltvann. Tørk det organiske lag over Na2S04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av et residuum. Destiller residuet under dannelse av tittelforbindelsen: kp. 100-115 °C ved 0,2 mm H. Rf=0,35 (silikagel, 1/1 diklormetan/heksan).
3. 1. 2 Syntese av 2-( 4- fluorfenyl)- 4-( t- butyldimetylsilyloksy)-butyronitril
Kombiner 4-fluorfenylacetonitril (5,0 g, 37,0 mmol) og 45 ml tetrahydrofuran. Avkjøl til ca. -65 °C under anvendelse av et tørris/acetonbad. Tilsett en løsning av kalium-bis(trimetylsilyl)amid (89 ml, 0,5 M i toluen, 44,5 mmol). Tilsett etter 1 time en løsning av 1-(t-butyldimetylsilyl-oksy)-2-jodetan (12,7 g, 44,4 mmol) i 10 ml tetrahydrofuran. Oppvarm til omgivende temperatur etter at tilsetningen av 1-(t-butyldimetylsilyloksy)-2-jodetan er fullført. Fortynn reaksjonsblandingen etter 18 timer med tetrahydrofuran og ekstraher tre ganger med vandig, mettet ammoniumkloridløsning og deretter to ganger med saltvann. Tørk det organiske lag over Na2S04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med 1/1 diklormetan/heksan under dannelse av tittelforbindelsen.
3. 1. 3 Syntese av 2-( 4- fluorfenyl)- 4-( t- butyldimetylsilyl-oksy) butyronitril
Kombiner 4-fluorfenylacetonitril (1,0 g, 7,4 mmol) og 9 ml tetrahydrofuran. Avkjøl til ca. -70 °C under anvendelse av et tørris/acetonbad. Tilsett en løsning av kalium-bis(tri-metylsilyl) amid (14,8 ml, 0,5 M i toluen, 7,4 mmol). Tilsett via kanyle etter 2 timer løsningen fremstilt ovenfor til en avkjølt (-25 °C) løsning av 1-(t-butyldimetylsilyloksy)-2-jodetan (2,1 g, 7,4 mmol) i 4 ml tetrahydrofuran. Oppvarm til omgivende temperatur etter at tilsetningen til 1-(t-butyl-dimetylsilyloksy) -2-jodetan er fullført. Fortynn reaksjonsblandingen etter 18 timer med tetrahydrofuran og ekstraher tre ganger med vandig, mettet ammoniumkloridløsning og deretter to ganger med saltvann. Tørk det organiske lag over Na2S04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med l/l diklormetan/heksan under dannelse av tittelforbindelsen.
3. 1. 4 Syntese av 2-( 4- fluorfenyl)- 4-( t- butyldimetylsilyloksy)-butyronitril
Kombiner 4-fluorfenylacetonitril (1,0 g, 7,4 mmol) og 20 ml tetrahydrofuran. Avkjøl til ca. -70 °C under anvendelse av et tørris/acetonbad. Tilsett en løsning av s-butyllitium (6,3 ml, 1,3 M i sykloheksan, 8,1 mmol). Tilsett etter 1 time en løsning av 1-(t-butyldimetylsilyloksy)-2-jodetan (2,1 g, 7,4 mmol) i 4 ml tetrahydrofuran. Oppvarm til omgivende temperatur etter 2 timer. Fortynn reaksjonsblandingen etter 18 timer med etylacetat og ekstraher to ganger med vandig, mettet ammoniumkloridløsning og deretter to ganger med saltvann. Tørk det organiske lag over Na2S04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med l/l diklormetan/heksan under dannelse av tittelforbindelsen.
3. 2 Syntese av 2-( 4- fluorfenyl)- 4-( t- butyldimetylsilyloksy)-butylamin
Kombiner 2-(4-fluorfenyl)-4-(t-butyldimetylsilyl-oksy) butyronitril (43,0 g, 146,5 mmol) og 200 ml etanol i en Parr-flaske. Tilsett 129 g Raney-nikkel til reaksjonsblandingen. Tilsett en løsning av 40 ml konsentrert ammoniumhydroksid. Hydrogener på en Parr-rister ved 3,5 kg/cm<2>. Filtrer gjennom en celittpute etter 24 timer og skyll det faste materiale med etanol. Konsentrer filtratet i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen.
3. 3 Syntese av N-( 2-( 4- fluorfenyl)- 4-( t- butyldimetylsilyl-oksy) butyl)- 3, 4, 5- trimetoksybenzamid
Kombiner 2-(4-fluorfenyl)-4-(t-butyldimetylsilyl-oksy) butylamin (7,33 g, 24,6 mmol) og natriumkarbonat (2,61 g, 24,6 mmol) i 400 ml 4/1 etylacetat/vann. Avkjøl reaksjonsblandingen til 0 °C med et salt-isbad. Tilsett langsomt en løsning av 3,4,5-trimetoksybenzoylklorid (5,96 g, 25,9 mmol) i 50 ml etylacetat i en slik grad at temperaturen på reaksjonsblandingen ikke overstiger 5 °C. Oppvarm til omgivende temperatur etter 2 timer. Separer lagene etter 18 timer og ekstraher det organiske lag to ganger med en mettet, vandig løsning av ammoniumklorid, to ganger med en mettet, vandig løsning av natriumbikarbonat og deretter med saltvann. Tørk det organiske lag over Na2S04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med 50% etylacetat/heksan som etter tørking gir tittelforbindelsen: smp. 113-114 °C.
Elementæranalyse, beregnet for C26H38FN03Si:
C 63,51; H 7,79; N 2,85;
Funnet: C 63,43; H 7,51; N 2,66.
Rf=0,30 (silikagel, 50% etylacetat/heksan).
3. 4 Syntese av N- metyl- N-( 2-( 4- fluorfenyl)- 4-( t- butyl-dimetylsilyloksy) butyl)- 3, 4, 5- trimetoksybenzamid
Kombiner heksanvasket natriumhydrid (0,48 g, 50% i olje, 10,0 mmol) og 5 ml dimetylformamid. Avkjøl reaksjonsblandingen til 0 °C med et salt-isbad. Tilsett langsomt en løsning av N-(2-(4-fluorfenyl)-4-(t-butyldimetylsilyloksy)-butyl)-3,4,5-trimetoksybenzamid (4,0 g, 8,1 mmol) i 10 ml dimetylformamid. Omrør inntil gassutviklingen avtar. Tilsett jodmetan (0,62 ml, 10,0 mmol). Fortynn reaksjonsblandingen etter 16 timer med etylacetat og ekstraher tre ganger med vann og deretter saltvann. Tørk det organiske lag over Na2S04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med 1/1 etylacetat/heksan som etter tørking gir tittelforbindelsen: Rf=0,15 (silikagel, 1/1 etylacetat/heksan).
Elementæranalyse, beregnet for C27H4oFN03Si:
C 64,13; H 7,97; N 2,77;
Funnet: C 63,73; H 7,90; N 2,88.
3. 5 Syntese av N- metyl- N-( 2-( 4- fluorfenyl)- 4- hydroksybutyl)-3, 4, 5- trimetoksybenzamid
Kombiner N-metyl-N-(2-(4-fluorfenyl)-4-(t-butyl-dimetylsilyloksy) butyl) -3 , 4 , 5-trimetoksybenzamid (3,9 g,
7,65 mmol) og 40 ml metanol. Tilsett ammoniumfluorid (1,71 g, 46,0 mmol). Oppvarm til tilbakeløpskokning. Konsentrer i vakuum etter 20 timer under dannelse av et residuum. Kombiner residuet med vann og diklormetan. Separer lagene og ekstraher det vandige lag to ganger med diklormetan. Kombiner de organiske lag og tørk over Na2S04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen: smp. 30-35 °C. Rf=0,30 (silikagel, 10/1 etylacetat/metanol).
3. 6 Syntese av N- metyl- N-( 2-( 4- fluorfenyl)- 4- metansulfonyl-butyl)- 3, 4, 5- trimetoksybenzamid
Kombiner N-metyl-N-(2-(4-fluorfenyl)-4-hydroksy-butyl)-3,4,5-trimetoksybenzamid (2,5 g, 6,36 mmol), N,N-diisopropyletylamin (2,4 ml, 14,0 mmol) og 25 ml vannfritt diklormetan. Avkjøl reaksjonsblandingen til 0 °C med et isbad. Tilsett langsomt metansulfonylklorid (0,69 ml, 8,9 mmol). Fortynn reaksjonsblandingen etter 1 time med diklormetan og ekstraher tre ganger med vandig 1 M saltsyreløsning, to ganger med en mettet løsning av natriumbikarbonat og deretter saltvann. Tørk det organiske lag over Na2S04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen: Rf=0,43 (silikagel, 10/1 etylacetat/metanol).
3. 7 Syntese av N- metyl- N-( 4-( 4- fenyl- 4-(( 4- karboetoksypiperidin- 1- yl) karboksamido) piperidin- l- yl)- 2-( 4- fluorfenyl) butyl)-3, 4, 5- trimetoksybenzamid
Kombiner N-metyl-N-(2-(4-fluorfenyl)-4-metansulfonyl-butyl)-3,4,5-trimetoksybenzamid (0,74 g, 1,64 mmol), (0,86 g, 1,64 mmol), 4-fenyl-4-((4-karboetoksypiperidin-l-yl)karboks-amido) piperidin- salt syresalt (0,57 g, 1,97 mmol), natriumjodid (0,25 g, 1,64 mmol) og N,N-diisopropyletylamin (0,84 g,
6,6 mmol) i 12 ml acetonitril. Oppvarm til tilbakeløpskokning. Avkjøl etter 10 timer og fortynn reaksjonsblandingen med etylacetat. Ekstraher tre ganger med en mettet, vandig ammoniumkloridløsning, to ganger med en mettet, vandig natriumbikarbonatløsning og deretter saltvann. Tørk det organiske lag over Na2S04, filtrer og fordamp i vakuum under dann-1 else av tittelforbindelsen.
Fremstilling 5
Syntese av 1-( tetrahydropyran- 2- yloksy)- 2- brometan
Kombiner 2-brometanol (14,2 ml, 200 mmol) og dihydro-pyran (18,25 ml, 200 mmol) i 20 ml diklormetan. Tilsett pyri-dinium-p-toluensulfonsyre (5 g, 20 mmol). Fortynn reaksjonsblandingen etter 2,5 timer med dietyleter og ekstraher med vann, 1/1 vann/saltvann, vann og deretter saltvann. Tørk det organiske lag over MgS04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av et residuum. Destiller residuet under dannelse av tittelforbindelsen: kp. 80-90 °C ved 15-20 mm Hg.
Fremstilling 6
( S)- N- metyl- N-( 2-( 3, 4- diklorfenyl)- 4- oksobutyl)- 3, 4, 5- trimetoksybenzamid
Kombiner (S)-N-metyl-2-(3,4-diklorfenyl)pent-4-enyl)-amin (0,83 g, 3,4 mmol) og natriumbikarbonat (1,4 g, 16,9 mmol) i 15 ml aceton/15 ml vann. Avkjøl i et isbad. Tilsett en løsning av 3,4,5-trimetoksybenzylklorid (1,09 g, 4,72 mmol) i 5 ml tetrahydrofuran. Filtrer etter 18 timer, skyll med 250 ml etylacetat. Separer filtratet i lag og ekstraher det organiske lag med en mettet, vandig natrium-bikarbonatløsning. Tørk det organiske lag over MgS04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer sekvensvis med 10% etylacetat/heksan, 20% etylacetat/heksan, 30% etylacetat/- heksan, 40% etylacetat/heksan og 50% etylacetat/heksan under dannelse av (S)-N-metyl-N-(2-(3,4-diklorfenyl)pent-4-enyl)-3,4,5-trimetoksybenzamid: Rf=0,22 (silikagel, 50% etylacetat/- heksan).
Kombiner (S)-N-metyl-N-(2-(3,4-diklorfenyl)pent-4-enyl)-3,4,5-trimetoksybenzamid (1,39 g, 3,17 mmol), aceton/t-butanol/vann (2/1/1, 32 ml) og en løsning av N-metylmorfolin-N-oksid (0,89 g, 50% i vann, 1,2). Tilsett en løsning av osmiumtetraoksid (1,2 g, 4% i vann, 0,06 mmol). Fordamp i vakuum etter 2 timer for å fjerne mesteparten av acetonet og fordel den fordampede reaksjonsblanding mellom diklormetan og en vandig 10% løsning av natriumtiosulfat. Separer lagene, ekstraher det organiske lag med saltvann, tørk over MgS04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av et residuum: Rf=0,26 (silikagel, 6% metanol/diklormetan). Kombiner residuet og tetrahydrofuran/vann (4/1, 40 ml). Tilsett natriummetaperjodat (0,81 g, 3,8 mmol). Filtrer reaksjonsblandingen etter 1,5 timer, skyll det faste materiale med tetrahydrofuran og fordamp filtratet for å fjerne mesteparten av tetrahydrofuranet. Fortynn den fordampede reaksjonsblanding med diklormetan. Ekstraher med vann, tørk over MgS04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med 1% metanol/diklormetan under dannelse av tittelforbindelsen.
Fremstilling 7
Syntese av 2- metoksy- 5-( 4H- triazol- 4- yl) benzoylklorid
Kombiner metyl-2-metoksy-5-aminobenzoat (2,0 g,
11 mmol), N,N-dimetylformamidazin (1,56 g, 11 mmol), 190 mg p-toluensulfonsyre i 25 ml toluen i henhold til metoden ifølge J. Chem. Soc. (C), 1664 (1967). Utstyr reaksjonskaret med et gassinnløp slik at topprommet av karet spyles med argon og skrubb avløpet gjennom fortynnet, vandig saltsyreløsning. Oppvarm til tilbakeløpskokning. Konsentrer reaksjonsblandingen 1 vakuum etter 20 timer under dannelse av et residuum. Fordel residuet mellom diklormetan og en mettet, vandig natriumbikar-bonatløsning. Ekstraher det vandige lag to ganger med diklormetan. Kombiner de organiske lag, tørk over MgS04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer sekvensvis med 70% etylacetat/- diklormetan og deretter 5% metanol/diklormetan under dannelse av et residuum. Omkrystalliser residuet fra etylacetat/heksan under dannelse av metyl-2-metoksy-5-(4H-triazol-4-yl)benzoat: smp. 191-195,5 °C. Kombiner alternativt metyl-2-metoksy-5-aminobenzoat (1,8 g, 10 mmol), diformylhydrazin (0,97 g, 11 mmol) og fosforpentoksid (1,84 g, 13 mmol) i henhold til metoden ifølge J. Med. Chem., 21, 1100 (1978). Oppvarm til 160 °C. Avkjøl reaksjonsblandingen etter 1,5 timer og tilsett en mettet, vandig løsning av natriumbikarbonat. Ekstraher tre ganger med diklormetan. Tørk de kombinerte, organiske lag over MgS04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer sekvensvis med 40% etylacetat/diklormetan og deretter 5% metanol/diklormetan under dannelse av metyl-2-metoksy-5-(4H-triazol-4-yl)-benzoat, smp. 179-182 °C.
Kombiner metyl-2-metoksy-5-(4H-triazol-4-yl)benzoat (56 mmol) og 200 ml metanol og 50 ml vann. Tilsett 1 M vandig løsning av natriumhydroksid (62,5 ml, 62,5 mmol). Oppvarm til tilbakeløpskokning. Konsentrer i vakuum etter 8 timer for å fjerne mesteparten av løsningsmidlet. Juster pH til ca. 1 til 2 under anvendelse av en 1 M vandig saltsyreløsning, ekstraher med diklormetan. Tørk det organiske lag over MgS04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av 2-metoksy-5-(4H-triazol-4-yl)benzosyre.
Kombiner 2-metoksy-5-(4H-triazol-4-yl)benzosyre
(5 mmol) og 40 ml diklormetan. Tilsett dråpevis oksalylklorid (0,72 ml, 8,25 mmol) etterfulgt av tre dråper dimetylformamid. Fordamp i vakuum etter 4 timer og tørk under dannelse av tittelforbindelsen.
Fremstilling 8
Syntese av ( S)- N- metyl- N-( 2- fenyl- 4- oksobutyl)- 2- metoksy- 5-( 4H- triazol- 4- yl) benzamid
Kombiner N-metyl-(2-fenylpent-4-enyl)amin (1,00 g, 5,7 mmol), 50 ml aceton, 20 ml vann og natriumbikarbonat (0,3 g, 2,85 mmol). Tilsett porsjonsvis en løsning av 2-metoksy-5-(4H-triazol-4-yl)benzoylklorid (1,4 g, 6,3 mmol) i 50 ml aceton. Fortynn reaksjonsblandingen etter 10 timer med en mettet, vandig natriumbikarbonatløsning og fordamp i vakuum for å fjerne mesteparten av acetonet. Ekstraher fem ganger med diklormetan. Tørk de kombinerte, organiske lag over Na2S04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med 5% metanol/- diklormetan under dannelse av (S)-N-metyl-N-(2-fenylpent-4-enyl)-2-metoksy-5-(4H-triazol-4-yl)benzamid: Rf=0,25 (silikagel, 5% metanol/diklormetan).
Kombiner (S)-N-metyl-N-(2-fenylpent-4-enyl)-2-metoksy-5-(4H-triazol-4-yl)benzamid (1,03 g, 2,74 mmol), 15 ml aceton, 7,5 ml t-butanol, 7,5 ml vann og en løsning av N-metylmorfolin-N-oksid (0,74 ml, 50% i vann, 3,56 mmol). Til-dett en løsning av osmiumtetraoksid (1,0 ml, 4% i vann). Fordamp i vakuum etter 36 timer for å fjerne mesteparten av acetonet og ekstraher den fordampede reaksjonsblanding med diklormetan. Ekstraher det organiske lag med en vandig 10% løsning av natriumtiosulfat. Ekstraher det vandige lag fem ganger med diklormetan. Tørk de kombinerte, organiske lag over Na2S04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av et residuum. Kombiner residuet og tetrahydrofuran/vann (20 ml, 4/1). Tilsett natriummetaperjodat (0,7 g, 3,29 mmol). Filtrer reaksjonsblandingen etter 25 minutter, skyll det faste materiale med tetrahydrofuran og fordamp filtratet under dannelse av et residuum. Fortynn residuet med 100 ml diklormetan, ekstraher med vann, tørk over MgS04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med 10% metanol/diklormetan under dannelse av tittelforbindelsen.
Fremstilling 9
4-( pyrid- 3- yl)- 4-{{ 4- karboetoksymetylpiperazin- 1- yl) karboks-amido) piperidin
Kombiner N-benzyl-N-bis-(2-kloretyl)aminohydroklorid (72,0 g, 269 mmol) og pyrid-3-ylacetonitril (31,8 g, 269 mmol) og 6 g heksadecyltributylfosfoniumbromid i vandig oppløsning av natriumhydroksid (50 vekt%, 400 ml). Oppvarm på et dampbad og omrør kraftig. Avkjøl reaksjonsblandingen til omgivende temperatur etter 1,5 timer. Ekstraher reaksjonsblandingen tre ganger med diklormetan. Kombiner de organiske lag og ekstraher to ganger med en vandig 10% saltsyreoppløsning. Kombiner de vandige lag og gjør dem basiske med en vandig oppløsning av natriumhydroksid (50 vekt%). Ekstraher de alkaliske, vandige lag tre ganger med dietyleter. Tørk de kombinerte eterlag over MgS04 og filtrer under dannelse av et filtrat. Spyl filtratet med hydrogenkloridgass under dannelse av et fast materiale. Oppsamle det faste materiale ved filtrering og tørk i vakuum ved 65 °C under dannelse av l-benzyl-4-(pyrid-3-yl)-4-cyan-piperidin-saltsyresalt.
Kombiner l-benzyl-4-(pyrid-3-yl)-4-cyanpiperidin-saltsyresalt (10,0 g, 28 mmol), natriumhydroksid (7,6 g,
190 mmol) og 2 ml vann i 120 ml etylenglykol. Oppvarm til tilbakeløpskokning. Fordamp i vakuum etter 15 timer under dannelse av et residuum.
Kombiner residuet med 20 ml metanol og 20 ml etanol og omrør under dannelse av et fast materiale. Filtrer for å fjerne det faste materiale. Tilsett 50 ml etanol til filtratet og omrør i 1 time under dannelse av et andre fast materiale. Fjern det andre faste materiale ved filtrering og surgjør filtratet med vandig 12 M saltsyreløsning. Fordamp det sur-gjorte filtrat i vakuum under dannelse av et residuum. Kombiner residuet og diklormetan. Ekstraher med vann. Juster pH på det vandige lag til 7 under anvendelse av natriumbikarbonat. Fordamp det vandige lag i vakuum under dannelse av et residuum, kombiner residuet og etanol og fordamp igjen i vakuum under dannelse av et residuum. Kombiner residuet med metanol og oppvarm til ca. 50 °C under dannelse av en opp-slemming. Filtrer oppslemmingen, tilsett 30 ml aceton til filtratet under dannelse av et fast materiale. Oppsamle det faste materiale ved filtrering, skyll med aceton og tørk under dannelse av l-benzyl-4-(pyrid-3-yl)piperidin-4-karboksylsyre. Kombiner l-benzyl-4-(pyrid-3-yl)piperidin-4-karboksylsyre
{5,1 g), 4-karboetoksymetylpiperazin (5,8 g), 1-(3-dimetyl-aminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydroklorid (5,0 g) og 1-hydroksybenzotriazolhydrat (3,6 g) i 130 ml dimetylformamid. Fortynn reaksjonsblandingen etter 60 timer med 1 1 etylacetat. Ekstraher den fortynnede reaksjonsblanding med en mettet, vandig løsning av natriumbikarbonat. Tørk det organiske lag over MgS04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av et residuum. Triturer residuet med dietyleter, filtrer og tørk under dannelse av l-benzyl-4-(pyrid-3-yl)-4-((4-karboetoksymetylpiperazin- 1 -yl) karboksamido) piperidin. Rf=0,52 (silikagel, diklormetan/metanol/konsentrert, vandig ammoniakk, 90/10/1).
Kombiner l-benzyl-4-(pyrid-3-yl)-4-{(4-karboetoksymetylpiperazin-l-yl)karboksamido)piperidin (1,9 g) og 9200 ml etanol. Tilsett 1,2 g 5% palladium-på-karbon. Hydrogener på en trykkapparatur ved 4,5 kg/cm<2>. Filtrer gjennom celitt etter 17 timer for å fjerne katalysatoren og fordamp filtratet i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer sekvensvis med 98/2 diklormetan/metanol, 96/4 diklormetan/metanol, 94/6/0,6 diklormetan/metanol/konsentrert, vandig ammoniakk og deretter 94/8/0,6 diklormetan/- metanol/konsentrert, vandig ammoniakk under dannelse av tittelforbindelsen.
Fremstilling 10
Syntese av 2- metoksy- 5-( 5- trifluormetyl- lH- tetrazol- l- yl)-benzosyre
Kombiner metyl-2-metoksy-5-aminobenzoat (1,8 g,
10 mmol) og pyridin (0,88 ml, 11 rnrnol) i 10 ml tetrahydrofuran. Avkjøl i et isbad. Tilsett trifluoreddiksyreanhydrid (1,56 ml, 11 mmol). Oppvarm til omgivende temperatur. Tilsett vann etter 2 timer og fortynn reaksjonsblandingen med etylacetat. Separer det organiske lag, ekstraher med saltvann, tørk over MgS04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av metyl-2-metoksy-5-trifluoracetylamidobenzoat. Kombiner metyl-2-metoksy-5-trifluoracetylamidobenzoat (3,1 g, 15 mmol), trifenylfosfin (5,2 g, 20 mmol) og 30 ml karbontetraklorid i 30 ml tetrahydrofuran. Oppvarm til tilbakeløpskokning. Tilsett 100 ml karbontetraklorid etter 18 timer og fortsett å oppvarm til tilbakeløpskokning. Fordamp i vakuum etter 18 timer under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på en kort kolonne av silikagel og eluer med 30% etylacetat/heksan under dannelse av metyl-2-metoksy-5-(2-trifluormetyl-2-klorimino-benzoat.
Kombiner metyl-2-metoksy-5-(2-trifluormetyl-2-klor-iminobenzoat (3,4 g, 12 mmol) og natriumazid (3,12 g, 48 mmol) i 60 ml iseddik. Oppvarm til 70 °C. Avkjøl reaksjonsblandingen i et isbad etter 3 timer, tilsett 800 ml vann og omrør under dannelse av et fast materiale. Oppsamle det faste materiale etter 1 time ved filtrering og tørk under dannelse av metyl-2-metoksy-5-(5-trifluormetyl-lH-tetrazol-l-yl)benzoat: Rf=0,58 (silikagel, 30% etylacetat/toluen).
Kombiner metyl-2-metoksy-5-(5-trifluormetyl-lH-tetrazol-1-yl)benzoat (1,46 g, 5,27 mmol) og en vandig løsning av natriumhydroksid (20 ml, 2 M, 40 mmol) i metanol/tetrahydrofuran (20 ml/10 ml). Juster pH på reaksjonsblandingen etter 2 timer til ca. 2 under anvendelse av en 1 M vandig saltsyreløsning. Ekstraher reaksjonsblandingen med etylacetat og deretter diklormetan. Tørk de kombinerte, organiske lag over MgS04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen: Rf=0,55 (silikagel, 85% kloroform/10% metanol/5% eddiksyre).
Tachykininene er en klasse av neuropeptider som deler en felles C-terminal-sekvens, Phe-Xaa-Gly-Leu-Met-NH2. Tachykininene er vidt fordelt i det perifere og sentrale nerve-system hvor de binder til minst tre reseptortyper. NKi-, NK2-og NKj-reseptorene er definert ved den foretrukne bindende affinitet av substans P, neurokinin A (NKA) og neurokinin B
(NKB).
Anvendelse av tachykininantagonister er indikert som terapi for et utall av tachykininformidlede sykdommer og tilstander, innbefattende: cystitt; bronkokonstriksjon; hyper-sensibilitetsreaksjoner; behandling av smerte,- perifer neuro-pati; post-herpetisk neuralgi; uheldige immunologiske reaksjoner; respirasjonssykdommer slik som astma, bronkitt, hoste, rhinitt, og allergier og lignende; oftalmiske sykdommer slik som konjunktivitt og vernal konjunktivitt; kutane sykdommer slik som kontaktdermatitt, atopisk dermatitt og urticaria; inflammatoriske sykdommer slik som reumatoid artritt og osteoartritt og lignende; gastrointestinale tilstander slik som Crohns sykdom, emesis og ulcerøs kolitt; tilstander på grunn av vasodilatering slik som angina og migrene; og sentralnervesystemsykdommer og tilstander slik som angst, depresjon, psykose, schizofreni og demens.
Det skal forstås at tachykininformidlede sykdommer og tilstander er de sykdommer og tilstander hvori tachykininene er involvert, enten helt eller delvis, i deres kliniske mani-festasjoner. Enn videre er tachykininenes innbefattelse ikke nødvendigvis forårsakende for en beBtemt tachykininformidlet sykdom og -tilstand. Tachykininantagonister er anvendbare ved regulering eller tilveiebringelse av terapeutisk lindring av disse tachykininformidlede sykdommer og -tilstander.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer nye og anvendbare tachykininantagonister av formel (1) og stereoisomerer og farmasøytisk akseptable salter derav. I sær-deleshet tilveiebringer foreliggende oppfinnelse forbindelser av formel (1) som er NKi- og NK2-reseptorantagonister.
Behandling av tachykininformidlede sykdommer og tilstander i en pasient med behov for det, omfatter administrering til angitte pasient av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse av formel (1). Forskjellige sykdommer og tilstander som er beskrevet å kunne behandles her, er velkjente av fagmannen. Det erkjennes også at fagmannen kan påvirke de assosierte sykdommer og tilstander ved behandling av en pasient som er angrepet av sykdommene eller tilstandene, eller ved profylaktisk behandling av en pasient angrepet av sykdommene eller tilstandene, med en terapeutisk effektiv mengde av forbindelsene av formel (1).
Som anvendt her, angir uttrykket "pasient" et varmblodig dyr slik som et pattedyr som er angrepet av en bestemt tachykininformidlet sykdom eller tilstand. Det skal forstås at marsvin, hunder, katter, rotter, mus, hester, kveg, sauer og mennesker er eksempler på dyr innen rammen for betyd-ningen av uttrykket. En pasient har behov for behandling for tachykininformidlede sykdommer og -tilstander når pasienten er angrepet av én eller flere av sykdommene eller tilstandene som er beskrevet her.
Identifiseringen av de pasienter som har behov for behandling av en tachykininformidlet sykdom eller tilstand, hører til fagmannens evne og kunnskap. En dyktig lege innen faget kan lett identifisere, ved anvendelse av kliniske tester, fysikalsk undersøkelse og medisin/familiehistorie, de pasienter som har behov for slik behandling.
Som anvendt her, angir uttrykket "terapeutisk
effektiv mengde" av en forbindelse av formel (1) en mengde som er effektiv til å regulere tetrahydrofuranformidlede sykdommer og tilstander. Uttrykket "regulere" er beregnet på å angi alle prosesser hvori det kan være en nedsettelse, avbrytelse eller stans av forløpet av sykdommene og tilstandene beskrevet her, men indikerer ikke nødvendigvis en total eliminering av alle sykdoms- og tilstandssymptomer, og er beregnet på å innbefatte profylaktisk behandling av de tachykininformidlede sykdommer og tilstander.
En terapeutisk effektiv mengde kan lett bestemmes av den behandlende lege, som fagmann, ved anvendelse av konven-sjonelle teknikker og ved observering av resultater erholdt under analoge omstendigheter. Ved bestemmelse av den terapeutisk effektive mengde, dosen, tas et utall av faktorer i be-traktning av den behandlende lege, innbefattende, men ikke begrenset til: arten av pattedyr,- dets størrelse, alder og generelle helse,- den spesifikke sykdom som er involvert; graden av innbefattelse eller strengheten av sykdommen; responsen av den individuelle pasient; den bestemte forbindelse som administreres; administreringsmåte; biotil-gjengelighetskarakteristikaene for det administrerte preparat; det valgte doseregime; anvendelse av ledsagende medikamen-tering; og andre relevante omstendigheter.
En terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse av formel (1) er forventet å variere fra ca. 0,1 milligram pr. kilogram kroppsvekt pr. dag (mg/kg/dag) til ca. 100 mg/kg/dag. Foretrukne mengder kan bestemmes av fagmannen.
Ved utførelse av behandling av en pasient angrepet av tachykininformidlede sykdommer og tilstander beskrevet ovenfor, kan en forbindelse av formel (1) administreres i enhver form eller på enhver måte som gjør forbindelsen biotilgjenge-lig i en effektiv mengde, innbefattende orale, inhalerings-, parenterale og topiske ruter. Eksempelvis kan forbindelsene av formel (1) administreres oralt, ved inhalering av en aerosol eller tørt pulver, subkutant, intramuskulært, intravenøst, intranasalt, rektalt, transdermalt, topisk og lignende. Oral administrering eller inhalering er generelt foretrukket for behandling av respirasjonssykdommer og tilstander, f.eks. astma, bronkitt og hoste. Fagmannen vedrørende fremstilling av formuleringer kan lett velge den riktige form og administreringsmåte avhengig av de bestemte karakteristika av den valgte forbindelse, den sykdom eller tilstand som skal behandles, graden av sykdom eller tilstand, og andre relevante omstendigheter. (Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. utg., Mack Publishing Co. (1990)).
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan administreres alene eller i form av et farmasøytisk preparat i kombinasjon med farmasøytisk akseptable bærere eller eksipienser hvis mengde og art bestemmes av løseligheten og de kjem-iske egenskaper av den valgte forbindelse, den valgte adminis-treringsrute og standard farmasøytisk praksis. Selv om forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er effektive i seg selv, kan de formuleres og administreres i form av deres farmasøytisk akseptable salter, slik som syreaddisjonssalter eller baseaddisjonssalter, av stabilitetsformål, hensiktsmessig krystallisering, forøkt løselighet og lignende.
I en annen utførelsesform tilveiebringer foreliggende oppfinnelse farmasøytiske preparater omfattende en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse av formel (1) i blanding eller på annen måte i assosiasjon med én eller flere farma-søytisk akseptable bærere eller eksipienser.
De farmasøytiske preparater fremstilles på velkjent måte innen det farmasøytiske fag. Bæreren eller eksipiensen kan være et fast, halvfast eller væskeformig materiale som kan tjene som en bærer eller et medium for den aktive bestanddel. Egnede bærere eller eksipienser er velkjente innen faget. Det farmasøytiske preparat kan være tilpasset for oral, inhalerings- , parenteral eller topisk bruk og kan administreres til pasienten i form av tabletter, kapsler, aerosoler, inhaler-ingsmidler, stikkpiller, løsningsmidler, suspensjoner eller lignende.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan administreres oralt, f.eks. med et inert fortynningsmiddel eller med en spiselig bærer. De kan være innelukket i gelatin-kapsler eller sammenpresset til tabletter. For oral terapeutisk administrering kan forbindelsene av formel (1) inkorporeres med eksipienser og anvendes i form av tabletter, pas-tiller, kapsler, eliksirer, suspensjoner, siruper, kjeks, tyggegummi og lignende. Disse preparater skal inneholde minst 4% av forbindelsen av formel (1), den aktive bestanddel, men kan varieres avhengig av den bestemte form og kan hensiktsmessig være mellom 4% til ca. 70% av vekten av enheten. Mengden av den aktive bestanddel tilstedeværende i pre-paratene, er slik at en enhetsdoseringsform egnet for administrering, vil bli erholdt.
Tablettene, pillene, kapslene, pastillene og lignende kan også inneholde én eller flere av følgende adjuvanser: bindemidler slik som mikrokrystallinsk cellulose, gummitragant eller gelatin; eksipienser slik som stivelse eller laktose, oppbrytende midler slik som alginsyre, "Primogel", maisstiv-else og lignende; smøremidler slik som magnesiumstearat eller "Sterotex"; glidemidler slik som kolloidalt silisiumdioksid; og søtningsmidler slik som sukrose eller sakkarin, kan tilsettes, eller et smaksgivende middel slik som peppermynte, metylsalisylat eller appelsinsmak. Når doseringsenhetsformen er en kapsel, kan den i tillegg til materialer av den ovenfor angitte type, inneholde en væskeformig bærer slik som poly-etylenglykol eller en fettolje. Andre doseringsenhetsformer kan inneholde andre forskjellige materialer som modifiserer den fysikalske form av doseringsenheten, f.eks. som belegg. Således kan tabletter eller piller belegges med sukker, skjellakk eller andre enteriske belegningsmidler. En sirup kan i tillegg til foreliggende forbindelser inneholde sukrose som et søtningsmiddel og visse konserveringsmidler, fargestoffer
og smaksgivende midler. Materialer anvendt ved fremstilling av disse forskjellige preparater, skal være farmasøytisk rene og ikke-toksiske i de anvendte mengder.
For parenteral terapeutisk administrering kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse inkorporeres i en løsning eller suspensjon. Disse preparater skal inneholde minst 0,1% av en forbindelse ifølge oppfinnelsen, men kan varieres til å være mellom 0,1% og ca. 50% av vekten derav. Vekten av den aktive bestanddel tilstedeværende i slike preparater, er slik at en egnet dose vil bli erholdt. Foretrukne preparater kan bestemmes av fagmannen.
Løsningene eller suspensjonene kan også innbefatte én eller flere av følgende adjuvanser: sterile fortynningsmidler slik som vann for injeksjon, saltvannsløsning, fettoljer, polyetylenglykoler, glyserol, propylenglykol eller andre syntetiske løsningsmidler; antibakterielle midler slik som benzylalkohol eller metylparaben; antioksidanter slik som askorbinsyre eller natriumbisulfitt,- chelaterende midler slik som etylendiamintetraeddiksyre; buffere slik som acetater, sitrater eller fosfater og midler for justering av tonisiteten slik som natriumklorid eller dekstrose. Det parenterale preparat kan være innelukket i ampuller, engangssprøyter eller multiple doseampuller fremstilt av glass eller plast.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også administreres ved inhalering, slik som med aerosol eller tørt pulver. Avleveringen kan foretas med en forvæsket eller sammenpresset gass eller med et egnet pumpesystem som avgir forbindelsene ifølge oppfinnelsen eller en formulering derav. Formuleringer for administrering ved inhalering av forbindelsene av formel (1) kan avgis i en enkelt fase, i bifasiske eller trifasiske systemer. Et utall systemer er tilgjengelige for administrering av forbindelsene av formel (1) med aerosol. Tørrpulverformuleringer fremstilles ved enten pelletisering eller maling av forbindelsen av formel (1) til en egnet partikkelstørrelse, eller ved blanding av den pelletiserte eller malte forbindelse av formel (1) med et egnet bærer-materiale slik som laktose og lignende. Avlevering ved inhalering innbefatter den nødvendige beholder, aktivatorer, ventiler, underbeholdere og lignende. Foretrukne aerosol- og tørrpulverformuleringer for administrering ved inhalering kan bestemmes av fagmannen.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også administreres topisk, og når dette gjøres, kan bæreren hensiktsmessig omfatte en løsning, salve eller gelbase. Basen kan f.eks. omfatte én eller flere av følgende: petrolatum, lanolin, polyetylenglykoler, bivoks, mineralolje, fortyk-ningsmidler slik som vann og alkohol, og emulgeringsmidler og stabilisatorer. Topiske formuleringer kan inneholde en konsentrasjon av forbindelsen av formel (1) eller dens farmasøytiske salt på fra 0,1 til ca. 10% w/v {vekt pr. enhetsvolum).
Tachykininreseptorantagonistene ifølge foreliggende oppfinnelse kan evalueres ved de etterfølgende prosedyrer.
Eksempel A
Antagonisme av jodert tachykininbinding til NKi- og NK2-reseptorer av mulige antagonister
Fagmannen kan bestemme NKi-reseptor- og NK2-reseptor-affiniteten in vitro som følger. NKi-reseptoraffiniteten av tachykininantagonister evaluereB i marsvinlunger (Keystone Biologicals, Cleveland, OH) og affinitet for NK2-reseptoren evalueres i HSKR-l-celler (som er muse 3T3-fibroblastere som uttrykker den humane, jejunale NK2-reseptor). Vevene eller cellene homogeniseres med en "Polytron" i 15 volumer av 50 mM Tris-HCl-buffer (pH 7,4, 4 °C) og sentrifugeres. Pelleten resuspenderes i Tris-HCl-buffer og sentrifugeres; pelleten vaskes to ganger ved resuspensjon. Den sluttelige pellet resuspenderes til en konsentrasjon på 40 mg/ml for vev og 20 mg/ml for celler i inkuberingsbuffer og forblir ved romtemperatur i minst 15 minutter før bruk. Reseptorbinding initieres ved tilsetning av 250 ul membranpreparat in duplo til 0,1 nM av følgende radioligander: 125 I-Bolton Hunter Lys-3-merket substans P og 125 jodhistidyl-l-neurokinin A; i et sluttvolum.på 500 ul buffer inneholdende 50 mM Tris-HCl (pH 7,4 ved romtemperatur), 0,1% kvegserumalbumin, 2 mM manganklorid, 40 ug/ml bacitracin, 4 ug/ml leupeptin og chymostatin, 10 uM tiorfan og forskjellige doser av de mulige tachykininantagonister. Inkuberinger utføres ved romtemperatur i 90 minutter (NKi-reseptorbestemmelser) eller 2 timer (NK2-reseptorbestemm-else); bindingen avsluttes ved tilsetning av 50 mM Tris-HCl-buf f er (pH 7,4, 4 °C) og filtrering under vakuum gjennom GF/B-filtere på forhånd utbløtt med 0,1% polyetylenimin (NKx-resep-torbestemmelser) eller 0,5% kvegserumalbumin (NK2-reseptor-bestemmelse). Filterbundet radioaktivitet kvantifiseres i en gammateller. Ikke-spesifikk binding defineres som binding i nærvær av 1 fiM substans P eller neurokinin A. Spesifikk binding beregnes ved å subtrahere ikke-spesifikk binding fra total binding. Konkurrering av jodert SP- eller NKA-binding av testforbindelsene eller standarder uttrykkes som en prosent av denne maksimale binding. IC50-verdier {den konsentrasjon som er nødvendig for å inhibere 50% av reseptorbinding) utvikles for hver av testforbindelsene ved ikke-lineær regresjon under anvendelse av et kurvetilpasningsprogram (GraphPAD Inplot, San Diego, CA) .
Eksempel B
Antagonisme av tachykininfremkalt fosfatidylinositol- ( PI) omslag in vitro av mulige antagonister
Fagmannen kan også bestemme styrken av NKi-reseptor - og NK2-reseptorantagonismen in vitro som følger. Tachykininformidlet fosfatidylinositol- (PI, inositolfosfat) akkumulering måles i UC11- eller SKLKB82#3-celler i nærvær og fravær av NKi-eller NK2-reseptorantagonister. Vev inkuberes i Krebs-Henseleit-buffer ved 37 °C med 95% oksygen -5% karbondioksidgassing. Vevene inkuberes deretter med frisk buffer inneholdende 100 uCi av myo-[2-3 H(N)]inositol ved 37 °C i 60 minutter med forsiktig gassing. Etter vasking to ganger i 5 ml romtemperaturbuffer inneholdende 10 mM litiumklorid, inkuberes vevene i 30 minutter ved romtemperatur med en bufferforandring ved 15 minutter. Buffer fjernes, og Krebs-Henseleit-buffer (inneholdende 40 ug/ml bacitracin, 4 ug/ml hver av leupeptin og chymostatin, 0,1% kvegserumalbumin og 10 uM tiorfan og 10 mM litiumklorid) innbefattende testforbindelsen, tilsettes. Etter 15 minutter tilsettes SP til UCll-cellene eller NKA til SKLKB82#3-cellene til forskjellige konsentrasjoner for å starte reaksjonen. Etter inkubering i 60 minutter ved romtemperatur avsluttes reaksjonen ved tilsetning av 930 ul kloroform: metanol (1:2 på volumbasis) til hvert rør, etterfulgt av 310 ul kloroform og 310 (il dobbeltdestillert vann. Prøvene virvles, sentrifugeres, og 0,9 ml av den vandige
(topp) fase gjenvinnes og tilsettes til 2 ml dobbeltdestillert vann. Blandingen virvles og fylles på en 50% "Bio-Rad AG 1-X8"
(formiatform, 100-200 mesh) byttekolonne (Bio-Rad Labora-tories, Hercules, CA). Kolonnene vaskes i rekkefølge med: 1) 10 ml dobbeltdestillert vann, 2) 5 ml 5 mM dinatriumtetra-borat/60 mM natriumformiat og 3) 5 ml l M ammoniumformiat/- 0,1 M maursyre. Den tredje eluering oppsamles, og 1 ml telles i 7 ml seintillasjonsvæske. En 50 ul aliquot av den organiske (bunn) fase fjernes, tørkes i en seintillasjonsampulle og telles i 7 ml scintillasjonsvæske.
Forholdet mellom DPM i den vandige fasealiquot (totale inositolfosfater) og DPM i den 50 ul organiske fasealiquot (totalt inkorporert [3H]inositol) beregnes for hver prøve. Dataene uttrykkes som en prosent av agonistfremkalt akkumulering av [3H]inositolfosfater over basalnivåene. Forholdene i nærvær av testforbindelse og/eller standarder sammenlignes med forholdene for kontroilprøver (dvs. ingen stimulerende agonist).
Doseresponskurver konstrueres, og testforbindeIsenes evne til å inhibere tachykininfremkalt fosfatidylinositol-omslag bestemmes ved hjelp av et dataprogram. Dataene uttrykkes som prosent stimulering av total inositolfosfatakku-mulering over basalnivåene og normalisert til den maksimale respons fremkalt av tachykininet. Schild-analyse utføres under anvendelse av doseresponskurver for å oppnå en verdi som er indikativ for styrken av en konkurrerende antagonist og uttrykkes som pA2 som er den negative logaritmen av den molare konsentrasjon av antagonist som reduserer effekten av en dose av agonist til halvparten av den som forventes ved dosen av agonisten. Når hellingen av linjene erholdt ved en Schild-analyse ikke er signifikant forskjellig fra én (1), virker forbindelsen som en konkurrerende antagonist.
Eksempel C
Evaluering av NKi- antagonisme in vivo
Fagmannen kan også bestemme at forbindelsene ifølge oppfinnelsen er NKi-reseptorantagonister in vivo ved evaluering av forbindelsens evne til å inhibere substans P-fremkalt plasmaproteinekstravasasjon i marsvintrakéa. Substans P-fremkalt proteinlekkasje gjennom postkapillare venuler bestemmes ved måling av Evans Blue fargeakkumulering i marsvintrakéa. Dyrene bedøves med pentobarbital og injiseres deretter med Evans Blue farge (20 mg/kg, i.v., fremstilt i 0,9% natri-umkloridløsning). Ett minutt etter fargeadministrering administreres antagonisten (i.v.) etterfulgt av substans P
(1,0 nmol/kg, i.v.), og etter 5 minutter fjernes overskudd av farge fra sirkulasjonen ved transkardiacperfusjon med 50 ml 0,9% natriumkloridløsning. Trakéa og de primære bronkier fjernes, blottlegges tørre og veies.
Fargekvantifisering utføres spektrofotometrisk
(620 nm) etter ekstrahering av vevene i formamid i 24 timer ved 50 °C. Verdiene subtraheres fra bakgrunnen (bare farge, ingen agonist). ED50 (dosen av forbindelsen som inhiberer substans P-fremkalt plasmaproteinekstravasasjon med 50%) beregnes fra lineær regresjonsanalyse.
Eksempel D
Evaluering av NK2- antagonisme in vivo
Fagmannen kan bestemme at forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er NK2-reseptorantagonister in vivo ved evaluering av forbindelsens evne til å inhibere bronkokonstriksjon fremkalt av en selektiv NK2-reseptoragonist, [0-Ala<B>]NKA 4-10 i marsvin. Dyrene bedøves med uretan og kanyleres deretter via halsvenen, halsarterien og trakéa. Halskanylen forbindes til en Statham trykktransduktor for å måle blodtrykk, og kateteret anbrakt i halsvenen, anvendes for å admin-istrere testforbindelsene. Trakéakanylen innføres i et T-rør, og én arm av T-røret forbindes til en respirasjonspumpe mens den andre armen forbindes til annen trykktransduktor. Respira-sjonspumpen justeres til å avgi 64 slag pr. minutt, og volumet av luft som avgis, er slik at insufflasjonstrykket er 10 cm vann. Dyrene tillates å akklimatiseres i ca. 15 minutter inntil stabil pusting og blodtrykk erholdes. Mulige tachykininantagonister eller bærer administreres i.v., og røret spyles med vann. Doseresponskurver utvikles deretter for den NK2-reseptorselektive antagonist, [p-Ala<8>]NKA 4-10, til doser varierende fra 1-30 nmol/kg, i.v. Bronkokonstriksjon avledes fra den doseavhengige økning i pulmonalt insufflasjonstrykk som finner sted i respons på agonistene. Antagonisme av testforbindelaer avledes fra en skiftning i agonist-doseres-ponskurven til høyre og undertrykkelse av det maksimale insuf f lasjonstrykk fremkalt i respons på [p-Ala<8>]NKA 4-10.
Eksempel E
Evaluering av NKg- og NK2- antagonisme in vivo
Fagmannen kan bestemme at forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er NK2-reseptorantagonister in vivo ved evaluering av forbindelsenes evne til å inhibere capsaicinfremkalte respirasjonseffekter som er kjent for å frigi både SP og NKA fra luftveissensoriske nerver. Antagonisme av capsaicinfremkalte, respiratoriske effekter i bevisste marsvin utføres som følger. In vivo-forsøkene utføres under anvendelse av Dunkin Hartley hannmarsvin (250-350 g). Forandringer i bevisste pustemønstre overvåkes i fire dyr samtidig under anvendelse av modifisert helkroppspletysmografi bestående av fire små pleksiglassbokser, hver forbundet til en referanse-boks via "Validyne DP 45-16" differensialtrykktransduktorer. De fire bokser utstyres med en lufttilførselsledning (også anvendt for aerosolavlevering) og en utløpsluftledning. Til-førsels- og utløpsledningene er av samme lengde og snevre diameter og kommer fra et felles tilførselskammer og ventil-eres til et felles utløpskammer, og et system anvendes for å sikre at fluktuasjoner i tilførselsluft og atmosfæretrykk forblir i fase og elimineres fra nettosignalet av differ-ens ialt rykkt r ansdukt or ene . De analoge trykksignaler digi-taliseres via et "Data Translation DT2821 A to D board". Dataene oppsamles ved en hastighet på 100 prøver/sekund/dyr. Hver syklus av trykkforandring analyseres under anvendelse av følgende parametere: stigende og fallende kurve bestemmes mellom minimale og maksimale trykk, forholdet mellom stigende og fallende kurve, og størrelsen av forandringen mellom begynnelsesbunntrykk og toppsyklustrykk. Under anvendelse av disse verdier (og ved observering av dyrene) ble trykk-syklusene karakterisert i normale pustinger, tvungne utpust-inger (tydelig ved abdominal heving), signifikante, respiratoriske hendelser (SRE; vanligvis hoste, mindre ofte nysing eller gisping som er karakterisert ved forbigående uhyre store trykkøkninger som kan skilles fra støy), og bevegelse/støy med en PCAT 286 som driver et "System V UNIX"-operasjonssystem. Dyspné defineres som en signifikant, forlenget økning i pletysmograftrykk som er assosiert med en observerbar skiftning til tvungen pusting i dyret.
Under forløpet av et typisk forsøk hvori luftveis-reaksjonsgrad overfor forskjellige bronkosammentrekkende midler undersøkes, avgis aerosoler i 19 minutter (0,33 ml/min) under anvendelse av en "DeVilbiss Ultraneb 99" ultralydfor-støver, og dyrene overvåkes i dette tidsrom. Før forstøvning registreres 1 minutts hvilepusting for å etablere et grunn-linjetrykk. I preliminære forsøk ble forskjellige konsentrasjoner av capsaicin evaluert, og konsentrasjonen av 0,001% ble valgt som maksimerte antallet dyr som utviste dyspné, men minimaliserte strengheten av responsen. Mulige tachykininantagonister ble administrert (i.v.) 20 minutter før starten av aerosoleksponering, eller oralt 1 time før starten av aerosoleksponering.
Tachykininreseptorbinding (IC50-verdi) for en repres-entativ forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse er angitt i tabell 1. Verdien i tabell 1 ble bestemt ved metoden ifølge foreliggende eksempel A og representerer middelverdien av flere forsøk. Denne forbindelse utviser høy affinitet for både NKi- og NK2-reseptorer.

Claims (21)

1. Forbindelse, karakterisert ved formelen ■ 0 Ar, CH3 rT^V - Ar2 N ' O hvori Ri er fra 1 til 3 substituenter hver uavhengig valgt frs gruppen bestående av hydrogen og Ci-C6-alkoksy; R2 er hydrogen eller et radikal valgt fra gruppen bestå ende av <R>3h=N f=t\ N-N N hvori R3 er valgt fra gruppen bestående av hydrogen og -CF3; Ari er et radikal valgt fra gruppen bestående av \ • CO ^ ■ « -0 hvori R4 er fra 1 til 3 substituenter hver uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogen, Ci-C6-alkyl og Ci-C6-alkoksy; Rs er hydrogen; Ar2 er et radikal valgt fra gruppen bestående av hvori Rs er hydrogen; R7 er hydrogen; X er et radikal valgt fra gruppen bestående av hvori Y er -0- eller -CH2-; p er et helt tall fra 1 til 4; R10 er valgt fra gruppen bestående av hydrogen og Ci-C6-alkyl; og stereoisomerer, og farmasøytisk akseptable salter derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at Ri er 3,4,5-trimetoksy.
3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R2 er radikalet hvori R3 er hydrogen.
4. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at Ri er 2-metoksy og R2 er i 5-stillingen og er radikalet hvori R3 er hydrogen.
5. Forbindelse ifølge.krav 1, karakterisert ved at Ari er radikalet hvori R4 er som definert i krav 1.
6. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at Ari er valgt fra gruppen bestående av fenyl, 3,4-diklorfenyl og 4-fluorfenyl.
7. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at Ar2 er fenyl.
8. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at X er radikalet hvori p og Ri0 er som definert i krav 1.
9. Forbindelse ifølge krav 8, karakterisert ved atperl.
10. Forbindelse ifølge krav 8, karakterisert ved at p er 2.
11. Forbindelse ifølge krav 9 eller 10, karakterisert ved at Rio er hydrogen.
12. Forbindelse ifølge krav 9 eller 10, karakterisert ved at Ri0 er etyl.
13. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 2, 3, 4, 5, 6 eller 7, karakterisert ved at X er radikalet hvori p er 1 eller 2 og Rio er valgt fra gruppen bestående av hydrogen og etyl.
14. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at Ri er 3,4,5-trimetoksy, Ari er radikalet hvori R4 er som definert i krav 1, Ar2 er fenyl, og X er radikalet hvori p er 1 eller 2 og R10 er valgt fra gruppen bestående av hydrogen og etyl.
15. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R2 er radikalet hvori R3 er hydrogen, Arx er radikalet hvori R4 er som definert i krav 1, Ar2 er fenyl, og X er radikalet hvori p er 1 eller 2 og Rio er valgt fra gruppen bestående av hydrogen og etyl.
16. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at Ri er 2-metoksy og R2 er i 5-stilling og er radikalet hvori R3 er hydrogen, Ari er valgt fra gruppen bestående av fenyl, 3,4-diklorfenyl og 4-fluorfenyl, Ar2 er fenyl, og X er radikalet hvori p og Rio er som definert i krav 1.
17. Forbindelse ifølge krav 16, karakterisert ved atperl eller 2 og Ri0 er hydrogen.
18. Forbindelse ifølge krav 16, karakterisert ved atperl eller 2 og Rio er etyl.
19. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelsen er (R)-eller (S)-N-metyl-N-(4-(4-fenyl-4-{(4-karboetoksymetylpiperazin-l-yl)karboksamido)piperidin-l-yl)-2-(3,4-diklorfenyl)-butyl)-2-metoksy-5-(lH-tetrazol-1-yl)benzamid eller en blanding derav.
20. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter en forbindelse ifølge krav 1 og en farmasøytisk akseptabel bærer.
21. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling av astma.
NO20005756A 1998-05-15 2000-11-14 Karboksysubstituerte karboksamidderivater som tachykininantagonister, farmasoytisk preparat og anvendelse av forbindelsene for fremstilling av et medikament. NO319766B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US7961098A 1998-05-15 1998-05-15
PCT/US1999/009450 WO1999059972A1 (en) 1998-05-15 1999-04-30 Carboxy substituted carboxamide derivatives as tachykinin receptor antagonists

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20005756D0 NO20005756D0 (no) 2000-11-14
NO20005756L NO20005756L (no) 2001-01-12
NO319766B1 true NO319766B1 (no) 2005-09-12

Family

ID=22151630

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20005756A NO319766B1 (no) 1998-05-15 2000-11-14 Karboksysubstituerte karboksamidderivater som tachykininantagonister, farmasoytisk preparat og anvendelse av forbindelsene for fremstilling av et medikament.

Country Status (20)

Country Link
EP (1) EP1077942B1 (no)
JP (1) JP4132671B2 (no)
KR (1) KR20010043598A (no)
CN (1) CN1136191C (no)
AR (1) AR015298A1 (no)
AT (1) ATE286882T1 (no)
AU (1) AU743487B2 (no)
DE (1) DE69923173T2 (no)
DK (1) DK200001669A (no)
ES (1) ES2233042T3 (no)
HU (1) HUP0102531A3 (no)
IL (1) IL139262A (no)
MX (1) MXPA00011204A (no)
NO (1) NO319766B1 (no)
NZ (1) NZ507432A (no)
PT (1) PT1077942E (no)
SI (1) SI1077942T1 (no)
TW (1) TWI228122B (no)
WO (1) WO1999059972A1 (no)
ZA (1) ZA200006606B (no)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2001290743A1 (en) * 2000-09-14 2002-03-26 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Solid salt forms of n-(2-(4-(2-(1-methylethoxy)phenyl)-1-piperazinyl)ethyl)-2-oxo-1-piperidineacetamide
WO2004005256A2 (en) * 2002-07-03 2004-01-15 Glaxo Group Limited Substituted 4-phenyl-piperidin-amides as tachykinin antagonists and serotonin reptake inhibitors
US8093268B2 (en) 2007-01-24 2012-01-10 Glaxo Group Limited Pharmaceutical compositions comprising 2-methoxy-5-(5-trifluoromethyl-tetrazol-1-yl-benzyl)-(2S-phenylpiperidin-3S-yl-)

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9502644D0 (en) * 1995-02-10 1995-03-29 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
FR2738245B1 (fr) * 1995-08-28 1997-11-21 Sanofi Sa Nouveaux derives de piperidine, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant

Also Published As

Publication number Publication date
IL139262A (en) 2005-06-19
SI1077942T1 (en) 2005-06-30
IL139262A0 (en) 2001-11-25
TWI228122B (en) 2005-02-21
CN1301253A (zh) 2001-06-27
EP1077942A1 (en) 2001-02-28
DE69923173T2 (de) 2006-01-05
ES2233042T3 (es) 2005-06-01
EP1077942B1 (en) 2005-01-12
KR20010043598A (ko) 2001-05-25
NO20005756L (no) 2001-01-12
JP2002515487A (ja) 2002-05-28
AU743487B2 (en) 2002-01-24
MXPA00011204A (es) 2003-04-22
ZA200006606B (en) 2002-02-14
DE69923173D1 (en) 2005-02-17
NZ507432A (en) 2003-08-29
AU3775699A (en) 1999-12-06
WO1999059972A1 (en) 1999-11-25
PT1077942E (pt) 2005-03-31
AR015298A1 (es) 2001-04-18
HUP0102531A2 (hu) 2001-11-28
DK200001669A (da) 2000-11-09
HUP0102531A3 (en) 2003-01-28
NO20005756D0 (no) 2000-11-14
ATE286882T1 (de) 2005-01-15
JP4132671B2 (ja) 2008-08-13
CN1136191C (zh) 2004-01-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0830347B1 (en) Novel substituted piperazine derivatives having tachykinin receptor antagonists activity
NO313237B1 (no) Nye substituerte piperidiner som er anvendbare for behandling av allergiske sykdommer og farmasöytisk preparat
NO309144B1 (no) Substituerte pyrrolidin-3-yl-alkyl-piperidiner som er anvendbare som tachykininantagonister
EP0946545B1 (en) Novel carboxy substituted cyclic carboxamide derivatives
EP0882038B1 (en) substituted n-methyl-n-(4-(piperidin-1-yl)-2-(aryl)butyl)benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US5861417A (en) Heterocyclic substituted pyrrolidine amide derivatives
NO319766B1 (no) Karboksysubstituerte karboksamidderivater som tachykininantagonister, farmasoytisk preparat og anvendelse av forbindelsene for fremstilling av et medikament.
EP0815105B1 (en) Heterocyclic substituted piperazinone derivatives as tachykinin receptor antagonists
US5824690A (en) Substituted pyrrolidin-3-yl-alkyl-piperidines
US6316445B1 (en) Carboxy substituted acylic carboxamide derivatives
EP0946548B1 (en) Novel heterocyclic substituted pyrrolidine amide derivatives
US5977139A (en) Carboxysubstituted cyclic carboxamide derivatives
CA2329075C (en) Carboxy substituted carboxamide derivatives as tachykinin receptor antagonists
MXPA99005744A (en) Novel heterocyclic substituted pyrrolidine amide derivatives