CN1301172A - 生理活性多肽的缓释制剂及其生产 - Google Patents
生理活性多肽的缓释制剂及其生产 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1301172A CN1301172A CN99806413A CN99806413A CN1301172A CN 1301172 A CN1301172 A CN 1301172A CN 99806413 A CN99806413 A CN 99806413A CN 99806413 A CN99806413 A CN 99806413A CN 1301172 A CN1301172 A CN 1301172A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- active polypeptide
- physiological active
- slow releasing
- releasing preparation
- hgh
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 137
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 title claims abstract description 129
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 title claims abstract description 128
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 30
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 title 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 title 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 109
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 109
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 69
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 67
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 52
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 claims abstract description 46
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 claims abstract description 46
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 39
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 32
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 100
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 90
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 claims description 57
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 claims description 45
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 claims description 45
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 claims description 45
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 45
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 45
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 41
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 23
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical group N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 claims description 20
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 claims description 20
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 claims description 20
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 17
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 10
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 10
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 claims description 5
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 5
- 108010000521 Human Growth Hormone Proteins 0.000 claims description 4
- 102000002265 Human Growth Hormone Human genes 0.000 claims description 4
- 239000000854 Human Growth Hormone Substances 0.000 claims description 4
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 claims description 2
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 abstract description 8
- 239000008280 blood Substances 0.000 abstract description 8
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 abstract description 7
- 230000007774 longterm Effects 0.000 abstract description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 20
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 17
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 16
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 16
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 15
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 12
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 11
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 11
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 11
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 11
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 10
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 9
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 9
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 9
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 9
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 9
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 9
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 8
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 8
- 241001597008 Nomeidae Species 0.000 description 8
- -1 hydroxyl tricarboxylic acids Chemical class 0.000 description 8
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 8
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 7
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 7
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 7
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010013127 Met-human growth hormone Proteins 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 5
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 5
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 5
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 description 5
- 239000008394 flocculating agent Substances 0.000 description 5
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 5
- 238000006068 polycondensation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 4
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WERYXYBDKMZEQL-UHFFFAOYSA-N butane-1,4-diol Chemical compound OCCCCO WERYXYBDKMZEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 4
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 4
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 4
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 4
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 4
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 4
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 4
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 4
- 230000008521 reorganization Effects 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 4
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 4
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 4
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 3
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010018873 Haemoconcentration Diseases 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 3
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 description 3
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 3
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 3
- 230000018199 S phase Effects 0.000 description 3
- 102000013275 Somatomedins Human genes 0.000 description 3
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 3
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 3
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 3
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Chemical compound CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 3
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 3
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 3
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 3
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005354 coacervation Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 3
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 3
- 235000011194 food seasoning agent Nutrition 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 3
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 description 3
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 3
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 3
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 description 3
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 3
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 description 3
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 3
- LIFNDDBLJFPEAN-BPSSIEEOSA-N (2s)-4-amino-2-[[(2s)-2-[[2-[[2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-2-[[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-2-[[(2s)-5-oxopyrrolidine-2-carbonyl]amino]propanoyl]amino]hexanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]acetyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 LIFNDDBLJFPEAN-BPSSIEEOSA-N 0.000 description 2
- CLFHFIGNDKHDPG-MPJXNKHJSA-N (4s)-5-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2r)-6-amino-1-[[(2s)-1-(8-aminooctylamino)-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-4-[[(2s)-2-amino-4-methylsulfonylbutanoyl]amino]-5 Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCS(=O)(=O)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)NCCCCCCCCN)C1=CN=CN1 CLFHFIGNDKHDPG-MPJXNKHJSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 101800001982 Cholecystokinin Proteins 0.000 description 2
- 102000011022 Chorionic Gonadotropin Human genes 0.000 description 2
- 108010062540 Chorionic Gonadotropin Proteins 0.000 description 2
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 description 2
- 239000000055 Corticotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 2
- 229920001651 Cyanoacrylate Polymers 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 108090000367 Fibroblast growth factor 9 Proteins 0.000 description 2
- 102100037665 Fibroblast growth factor 9 Human genes 0.000 description 2
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 2
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 2
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 2
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 2
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 2
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 2
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N Leu-enkephalin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALQSHHUCVQOPAS-UHFFFAOYSA-N Pentane-1,5-diol Chemical compound OCCCCCO ALQSHHUCVQOPAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- 101000702488 Rattus norvegicus High affinity cationic amino acid transporter 1 Proteins 0.000 description 2
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 2
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 2
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 2
- 102000019197 Superoxide Dismutase Human genes 0.000 description 2
- 108010012715 Superoxide dismutase Proteins 0.000 description 2
- 102000036693 Thrombopoietin Human genes 0.000 description 2
- 108010041111 Thrombopoietin Proteins 0.000 description 2
- 101710185318 Thymic factor Proteins 0.000 description 2
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 2
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 2
- 230000002744 anti-aggregatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 2
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 2
- 239000012531 culture fluid Substances 0.000 description 2
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 108010018544 ebiratide Proteins 0.000 description 2
- 229950003546 ebiratide Drugs 0.000 description 2
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 229950007655 esilate Drugs 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 2
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 2
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002607 hemopoietic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 2
- 229940084986 human chorionic gonadotropin Drugs 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000008676 import Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- KJFMBFZCATUALV-UHFFFAOYSA-N phenolphthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2C(=O)O1 KJFMBFZCATUALV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 208000003068 pituitary dwarfism Diseases 0.000 description 2
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 2
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 2
- 239000003910 polypeptide antibiotic agent Substances 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 2
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 2
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 2
- YRALAIOMGQZKOW-UHFFFAOYSA-N sulfated caerulein Natural products C=1C=CC=CC=1CC(C(N)=O)NC(=O)C(CC(O)=O)NC(=O)C(CCSC)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)CNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(O)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 YRALAIOMGQZKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 2
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- UGZADUVQMDAIAO-UHFFFAOYSA-L zinc hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Zn+2] UGZADUVQMDAIAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940007718 zinc hydroxide Drugs 0.000 description 2
- 229910021511 zinc hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-n-[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxa Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQMRRAQXKWFYQN-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-2-sulfanylideneimidazolidin-4-one Chemical compound S=C1NC(=O)CN1C1=CC=CC=C1 PQMRRAQXKWFYQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-AAKVHIHISA-N 2,3-bis[[(z)-12-hydroxyoctadec-9-enoyl]oxy]propyl (z)-12-hydroxyoctadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCC(O)C\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC\C=C/CC(O)CCCCCC)COC(=O)CCCCCCC\C=C/CC(O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-AAKVHIHISA-N 0.000 description 1
- LVRVABPNVHYXRT-BQWXUCBYSA-N 52906-92-0 Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 LVRVABPNVHYXRT-BQWXUCBYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010000 Agranulocytosis Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 108090001067 Angiotensinogen Proteins 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031799 Autosomal dominant spastic paraplegia type 17 Diseases 0.000 description 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 1
- 108010051479 Bombesin Proteins 0.000 description 1
- 102000013585 Bombesin Human genes 0.000 description 1
- 102000007350 Bone Morphogenetic Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010007726 Bone Morphogenetic Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 1
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 description 1
- 108090000715 Brain-derived neurotrophic factor Proteins 0.000 description 1
- 102000004219 Brain-derived neurotrophic factor Human genes 0.000 description 1
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 108010010737 Ceruletide Proteins 0.000 description 1
- 102100025841 Cholecystokinin Human genes 0.000 description 1
- 206010008723 Chondrodystrophy Diseases 0.000 description 1
- 108010005939 Ciliary Neurotrophic Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100031614 Ciliary neurotrophic factor Human genes 0.000 description 1
- 108010078777 Colistin Proteins 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 102000007644 Colony-Stimulating Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 102000012410 DNA Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108010061982 DNA Ligases Proteins 0.000 description 1
- 102000016928 DNA-directed DNA polymerase Human genes 0.000 description 1
- 108010014303 DNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 description 1
- 108010000437 Deamino Arginine Vasopressin Proteins 0.000 description 1
- JXNRXNCCROJZFB-UHFFFAOYSA-N Di-Me ester-(2R, 3E)-Phytochromobilin Natural products NC(N)=NCCCC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 JXNRXNCCROJZFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710158332 Diuretic hormone Proteins 0.000 description 1
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108010065372 Dynorphins Proteins 0.000 description 1
- 108010049140 Endorphins Proteins 0.000 description 1
- 102000009025 Endorphins Human genes 0.000 description 1
- 102000009024 Epidermal Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 241000701959 Escherichia virus Lambda Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 102400000921 Gastrin Human genes 0.000 description 1
- 108010052343 Gastrins Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102000034615 Glial cell line-derived neurotrophic factor Human genes 0.000 description 1
- 108091010837 Glial cell line-derived neurotrophic factor Proteins 0.000 description 1
- 102400000321 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- 108010053070 Glutathione Disulfide Proteins 0.000 description 1
- 108010026389 Gramicidin Proteins 0.000 description 1
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 206010018687 Granulocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 208000002125 Hemangioendothelioma Diseases 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 206010019799 Hepatitis viral Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000004218 Insulin-Like Growth Factor I Human genes 0.000 description 1
- 108090001117 Insulin-Like Growth Factor II Proteins 0.000 description 1
- 102000048143 Insulin-Like Growth Factor II Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 208000003456 Juvenile Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 102000001399 Kallikrein Human genes 0.000 description 1
- 108060005987 Kallikrein Proteins 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 101710163560 Lamina-associated polypeptide 2, isoform alpha Proteins 0.000 description 1
- 101710189385 Lamina-associated polypeptide 2, isoforms beta/gamma Proteins 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 108010046938 Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000007651 Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 101800002372 Motilin Proteins 0.000 description 1
- 102000002419 Motilin Human genes 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 102400001103 Neurotensin Human genes 0.000 description 1
- 101800001814 Neurotensin Proteins 0.000 description 1
- 102000003683 Neurotrophin-4 Human genes 0.000 description 1
- 108090000099 Neurotrophin-4 Proteins 0.000 description 1
- 108010016076 Octreotide Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 102400000050 Oxytocin Human genes 0.000 description 1
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001888 Peptone Substances 0.000 description 1
- 108010080698 Peptones Proteins 0.000 description 1
- 102000004576 Placental Lactogen Human genes 0.000 description 1
- 108010003044 Placental Lactogen Proteins 0.000 description 1
- 239000000381 Placental Lactogen Substances 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 101710098940 Pro-epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000184734 Pyrus japonica Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 108010086019 Secretin Proteins 0.000 description 1
- 102100037505 Secretin Human genes 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 102400000159 Thymopoietin Human genes 0.000 description 1
- 239000000898 Thymopoietin Substances 0.000 description 1
- 108010046075 Thymosin Proteins 0.000 description 1
- 102000007501 Thymosin Human genes 0.000 description 1
- 102000011923 Thyrotropin Human genes 0.000 description 1
- 108010061174 Thyrotropin Proteins 0.000 description 1
- 102400000336 Thyrotropin-releasing hormone Human genes 0.000 description 1
- 101800004623 Thyrotropin-releasing hormone Proteins 0.000 description 1
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 1
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 1
- 102400001320 Transforming growth factor alpha Human genes 0.000 description 1
- 101800004564 Transforming growth factor alpha Proteins 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026928 Turner syndrome Diseases 0.000 description 1
- JXNRXNCCROJZFB-RYUDHWBXSA-N Tyr-Arg Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 JXNRXNCCROJZFB-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- FMRLDPWIRHBCCC-UHFFFAOYSA-L Zinc carbonate Chemical compound [Zn+2].[O-]C([O-])=O FMRLDPWIRHBCCC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 208000008919 achondroplasia Diseases 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000180 alkyd Polymers 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003277 amino acid sequence analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003272 asparaginase Drugs 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M asparaginate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 1
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- DNDCVAGJPBKION-DOPDSADYSA-N bombesin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1NC2=CC=CC=C2C=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C(C)C)C1=CN=CN1 DNDCVAGJPBKION-DOPDSADYSA-N 0.000 description 1
- 229940112869 bone morphogenetic protein Drugs 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052793 cadmium Inorganic materials 0.000 description 1
- BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N cadmium atom Chemical compound [Cd] BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930190815 caerulein Natural products 0.000 description 1
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 1
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- YRALAIOMGQZKOW-HYAOXDFASA-N ceruletide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 YRALAIOMGQZKOW-HYAOXDFASA-N 0.000 description 1
- 229960001706 ceruletide Drugs 0.000 description 1
- AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N chembl413654 Chemical compound C([C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N 0.000 description 1
- 229940107137 cholecystokinin Drugs 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003346 colistin Drugs 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- NKLPQNGYXWVELD-UHFFFAOYSA-M coomassie brilliant blue Chemical compound [Na+].C1=CC(OCC)=CC=C1NC1=CC=C(C(=C2C=CC(C=C2)=[N+](CC)CC=2C=C(C=CC=2)S([O-])(=O)=O)C=2C=CC(=CC=2)N(CC)CC=2C=C(C=CC=2)S([O-])(=O)=O)C=C1 NKLPQNGYXWVELD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 229910000365 copper sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 1
- 229960004281 desmopressin Drugs 0.000 description 1
- NFLWUMRGJYTJIN-NXBWRCJVSA-N desmopressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSCCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(N)=O)=O)CCC(=O)N)C1=CC=CC=C1 NFLWUMRGJYTJIN-NXBWRCJVSA-N 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 239000000385 dialysis solution Substances 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- JMNJYGMAUMANNW-FIXZTSJVSA-N dynorphin a Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 JMNJYGMAUMANNW-FIXZTSJVSA-N 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPZRWBKMTBYPTK-BJDJZHNGSA-N glutathione disulfide Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CSSC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O YPZRWBKMTBYPTK-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- 150000002333 glycines Chemical class 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 229960004905 gramicidin Drugs 0.000 description 1
- ZWCXYZRRTRDGQE-SORVKSEFSA-N gramicidina Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC=O)C(C)C)CC(C)C)C(=O)NCCO)=CNC2=C1 ZWCXYZRRTRDGQE-SORVKSEFSA-N 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 229960000789 guanidine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N guanidinium chloride Chemical compound [Cl-].NC(N)=[NH2+] PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008236 heating water Substances 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 201000007808 hereditary spastic paraplegia 17 Diseases 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006698 hydrazinolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 201000010072 hypochondroplasia Diseases 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003480 inorganic solid Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- 229960003709 kallidinogenase Drugs 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 108010053037 kyotorphin Proteins 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 210000001501 megacaryocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000002752 melanocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000021332 multicellular organism growth Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- JORAUNFTUVJTNG-BSTBCYLQSA-N n-[(2s)-4-amino-1-[[(2s,3r)-1-[[(2s)-4-amino-1-oxo-1-[[(3s,6s,9s,12s,15r,18s,21s)-6,9,18-tris(2-aminoethyl)-3-[(1r)-1-hydroxyethyl]-12,15-bis(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptazacyclotricos-21-yl]amino]butan-2-yl]amino]-3-h Chemical compound CC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O.CCC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O JORAUNFTUVJTNG-BSTBCYLQSA-N 0.000 description 1
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- PCJGZPGTCUMMOT-ISULXFBGSA-N neurotensin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 PCJGZPGTCUMMOT-ISULXFBGSA-N 0.000 description 1
- 230000003448 neutrophilic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 235000019319 peptone Nutrition 0.000 description 1
- 201000001245 periodontitis Diseases 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- XDJYMJULXQKGMM-UHFFFAOYSA-N polymyxin E1 Natural products CCC(C)CCCCC(=O)NC(CCN)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NC(CCN)C(=O)NC1CCNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCN)NC1=O XDJYMJULXQKGMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNIWPHSUTGNZST-UHFFFAOYSA-N polymyxin E2 Natural products CC(C)CCCCC(=O)NC(CCN)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NC(CCN)C(=O)NC1CCNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCN)NC1=O KNIWPHSUTGNZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068984 polyvinyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 229940072288 prograf Drugs 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000001742 protein purification Methods 0.000 description 1
- XNSAINXGIQZQOO-SRVKXCTJSA-N protirelin Chemical compound NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CN=CN1 XNSAINXGIQZQOO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 239000012925 reference material Substances 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 239000003488 releasing hormone Substances 0.000 description 1
- 201000010174 renal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000007151 ring opening polymerisation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012723 sample buffer Substances 0.000 description 1
- 229940072272 sandostatin Drugs 0.000 description 1
- 229960002101 secretin Drugs 0.000 description 1
- OWMZNFCDEHGFEP-NFBCVYDUSA-N secretin human Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(N)=O)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 OWMZNFCDEHGFEP-NFBCVYDUSA-N 0.000 description 1
- 239000011265 semifinished product Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 229910000679 solder Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011973 solid acid Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000012976 tarts Nutrition 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 1
- JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N thiamine Chemical compound CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 230000002992 thymic effect Effects 0.000 description 1
- LCJVIYPJPCBWKS-NXPQJCNCSA-N thymosin Chemical compound SC[C@@H](N)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H]([C@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(O)=O LCJVIYPJPCBWKS-NXPQJCNCSA-N 0.000 description 1
- 229960003873 thymostimulin Drugs 0.000 description 1
- 230000002916 thymostimulin Effects 0.000 description 1
- 229960000874 thyrotropin Drugs 0.000 description 1
- 230000001748 thyrotropin Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 201000001862 viral hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 1
- 239000011667 zinc carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000004416 zinc carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000010 zinc carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
- A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/27—Growth hormone [GH], i.e. somatotropin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
生产缓释制剂的方法,它包括将生理活性多肽分散至可生物降解聚合物的有机溶剂中,并去除所述有机溶剂,其中所述多肽是通过冷冻干燥多肽的水溶液而获得的粉末,所述水溶液含有与水混溶性有机溶剂和/或挥发性盐;这种方法使生产该制剂的工艺中处理生理活性多肽粉末的容易程度得以提高;该方法可工业化大规模生产缓释制剂;它并提供长期在血液中保持高且稳定的所述活性成分浓度、生理活性多肽初始释放比率低和多肽包裹入所述缓释制剂比率高的缓释制剂。
Description
技术领域
本发明涉及包含生理活性多肽的缓释制剂及其生产方法。
技术背景
已知生理活性多肽或其衍生物在活体内表现出各种药理活性。由于基因工程和细胞技术的发展,有些生理活性多肽可利用大肠杆菌、酵母菌、动物细胞或如山羊和仓鼠的宿主动物,大规模生产并作药用。然而这些生理活性多肽通常因为生物半衰期较短,所以必须频繁地给药。反复的注射给患者身体带来了明显负担。
例如,生长激素(以下有时称作GH),它是一种最初在垂体腺前部产生并分泌的代表性激素,它是具有多种不同生理活性的多肽,如促进机体生长、葡萄糖和脂质的代谢、蛋白质的合成代谢及细胞的增殖和分化。并且最近在基因重组技术领域,利用大肠杆菌大规模生产GH,并在世界范围内应用于临床医药。然而由于GH生物半衰期短,为了保持有效的血液浓度,必须频繁给药。尤其是垂体性侏儒症,几乎在数月至10年或更久的长时间内,每天给婴幼儿或年轻患者皮下注射给药。
JP-A 3055/1966(EP-A 633030)公开了一种生产缓释制剂的方法以及用这种方法制备的缓释微胶囊,所述方法包括使水溶性多肽渗入可生物降解的基质中,后者包含可生物降解的聚合物和脂肪酸金属盐的水溶液。
JP-A 217691/1996(WO 96/07399)公开了用水溶性肽类生理活性物质和氯化锌水溶液等生产水溶性或略溶于水的多价金属盐,以及生产含有这种盐和可生物降解聚合物的缓释制剂的方法。
WO 94/12158公开了添加聚合物侵蚀速率调制剂如氢氧化锌至聚合物溶液中,氢氧化锌相对于聚合物的量为0.1-30%(w/w),用作生产包含人GH(以下有时称hGH)和可生物降解聚合物的缓释制剂的方法。该公布进一步公开了通过喷雾一种hGH和聚合物的有机溶剂溶液至液态氮中并保留生物活性,从而生产为有孔颗粒的微胶囊的方法。
WO 92/17200和Nature Medicine,第2卷,第795页(1996)公开了利用人GH的锌盐生产缓释制剂的方法。
WO 95/29664公开了生产缓释微胶囊的方法,它包括以下步骤:将金属盐如固态的碳酸锌分散入聚合物溶液中,加入生理活性物质(激素等)并将生理活性物质和金属阳离子组分分别分散入可生物降解的聚合物中。
虽然如上所述,作了各种偿试以生产保留生理活性多肽的生理活性的缓释制剂,但仍未获得临床上令人满意的制剂,因为有些生理活性多肽存在各种问题如生理活性多肽在制剂中包裹率(entrapment rate)低、在给药后初始阶段过量释放、不能在长时间内达到恒定释放或不能在长时间内保持满意的血液浓度。而且在许多情况下,生产方法不符合在目前条件下大规模生产的产业化前提。
在采用一种直接将生理活性多肽粉(固相:以下称为S相)加入并分散入溶解聚合物的有机溶剂(O相)中获得的称为S/O的乳剂,生产缓释制剂的方法中,以相对稳定形式包裹生理活性多肽是可能的。然而,需要将大量的生理活性多肽有效处理成为固体,且在缓释制剂的生产过程中存在许多问题,如S/O分散体中粉末颗粒大小的控制是必要的,因为颗粒大小显著影响所获得的缓释制剂的质量。
因此,要求有一种除了解决如保持生理活性多肽的稳定性、制备具有处理优势的粉末、在生产该制剂过程中雾化粉末等问题外,还能够大规模高产率生产质量稳定的缓释制剂的方法。
发明的公开
本发明人研究解决上述问题,并且出乎意料地首次发现这样的事实:生理活性多肽粉除在生产所述制剂过程中具有处理优势外,其颗粒小,同时通过在生理活性多肽的水溶液中加入水混溶性有机溶剂和/或挥发性盐,并将所得溶液冷冻干燥,从而保持所述多肽的生理活性。而且本发明人意外地发现了将按上述制得的生理活性肽分散入溶解了可生物降解聚合物溶解入有机溶剂的溶液中,再除去有机溶剂以生产缓释制剂,从而可以提高制剂的包裹比率和缓释效果这一事实。如上所述,本发明人完成了本发明。
本发明与以下有关:
(1)生产缓释制剂的一种方法,它包括将生理活性多肽分散入可
生物降解聚合物有机溶剂溶液中,并去除有机溶剂;其中所
述多肽是由其水溶液冷冻干燥获得的多肽粉末,所述水溶液
含有水混溶性有机溶剂和/或挥发性盐。
(2)按照上述(1)的方法,其中所述粉末的平均颗粒大小不超过
10μm;
(3)按照上述(1)的方法,其中所述生理活性多肽是生长激素;
(4)按照上述(3)的方法,其中所述生长激素是人生长激素;
(5)按照上述(1)的方法,其中所述水混溶性有机溶剂是醇;
(6)按照上述(5)的方法,其中所述醇是甲醇或乙醇;
(7)按照上述(5)的方法,其中所述醇是乙醇;
(8)按照上述(1)的方法,其中所述挥发性盐是铵盐;
(9)按照上述(8)的方法,其中所述铵盐是醋酸铵、碳酸氢铵或碳
酸铵;
(10)按照上述(8)的方法,其中所述铵盐是醋酸铵;
(11)按照上述(5)的方法,其中加入至生理活性多肽水溶液中的
醇终浓度是0.03-0.5%(V/V);
(12)按照上述(8)的方法,其中盐与生理活性多肽的摩尔比是
10-80;(13)按照上述(1)的方法,其中所述可生物降解聚合物是乳酸/乙
醇酸聚合物;(14)按照上述(13)的方法,其中所述乳酸/乙醇酸聚合物的乳酸/
乙醇酸的摩尔比例是100/0至40/60;(15)按照上述(13)的方法,其中所述乳酸/乙醇酸聚合物重均分子
量是3,000至50,000;(16)按照上述(13)的方法,其中所述乳酸/乙醇酸聚合物为多价金
属盐形式;(17)按照上述(16)的方法,其中所述多价金属是锌;(18)按照上述(1)的方法,其中所述缓释制剂是微胶囊;(19)按照上述(18)的方法,其中所述微胶囊的平均颗粒大小是
0.1μm-300μm;(20)按照上述(1)的方法,其中所述缓释制剂为注射用;(21)用按上述(1)的方法生产的缓释制剂;(22)生产生理活性多肽粉末的方法,包括将(ⅰ)水混溶性有机溶剂
和/或(ⅱ)挥发性盐加至生理活性多肽的水溶液中,并冷冻干
燥所得溶液;(23)用按上述(22)的方法得到的生理活性多肽粉末;(24)按照上述(23)的生理活性多肽粉末,其中所述粉末的平均颗
粒大小不超过10μm;(25)按照上述(23)的生理活性多肽粉末用于生产药物的用途;(26)(ⅰ)水混溶性有机溶剂和/或(ⅱ)挥发性盐用于生产小颗粒的生
理活性多肽粉末的用途;(27)按上述(26)的(ⅰ)水混溶性有机溶剂和/或(ⅱ)挥发性盐的用
途,其中所述颗粒大小不超过10μm;(28)可用上述(1)中所述方法获得的缓释制剂;(29)含生理活性多肽和可生物降解聚合物的多价金属盐的缓释制剂,其中所述初始释放比例不超过40%;
(30)按照上述(29)的缓释制剂,其中所述生理活性多肽为粉末形
式,其平均颗粒大小不超过10μm;
(31)按照上述(29)的缓释制剂,其中所述生理活性多肽是生长激
素;
(32)按照上述(29)的缓释制剂,其中所述可生物降解聚合物是乳
酸/乙醇酸聚合物;
(33)按照上述(29)的缓释制剂,其中所述缓释制剂是微胶囊;
(34)按照上述(33)的缓释制剂,其中所述微胶囊的平均颗粒大小
为0.1-300μm;
(35)按照上述(29)的缓释制剂,它可在一周至一月的时间段内有
效释放生理活性多肽;
(36)按照在上述(29)的缓释制剂,它含有0.1-30%(w/w)的所述生
理活性多肽。
在本发明中所使用的可生物降解聚合物实例包括采取无催化剂的脱水缩聚作用、由一种或多种α-羟基羧酸(如乙醇酸、乳酸等)、羟基二羧酸(如苹果酸等)、羟基三羧酸(如柠檬酸等)所合成并具有游离的羧基的聚合物及其混合物,聚α-氰基丙烯酸酯、聚氨基酸(聚-γ-苯甲基-L谷氨酸等)和马来酸酐共聚物(如苯乙烯/马来酸共聚物等)。聚合物可以是均聚物或共聚物。聚合作用可以是无规、嵌段或接枝型。当上述α-羟基羧酸、羟基二羧酸和羟基三羧酸在其分子结构中具有光学活性中心时,它们可以具有D-,L-或DL构型。
在这些聚合物中,具有游离的末端羧基基团的可生物降解的聚合物如由α-羟基羧酸(如乙醇酸、乳酸等)合成的聚合物(如乳酸/乙醇酸共聚物、聚乳酸等)和聚-α-氰基丙烯酸酯是优选的。
可生物降解的聚合物更优选由α-羟基羧酸等合成的聚合物,特别优选乳酸/乙醇酸共聚物等。
在本说明书中,乳酸/乙醇酸共聚物及均聚物如聚乳酸和聚乙醇酸有时就简称为乳酸/乙醇酸聚合物。
当所用的可生物降解的聚合物是乳酸/乙醇酸聚合物(乳酸/乙醇酸共聚物或均聚物)时,其组成比例(mol%)优选约100/0至约40/60,更优选约85/15至约50/50。
上述乳酸/乙醇酸聚合物的重均分子量优选为约3,000-50,000,更优选约3,000-25,000,进一步更优选约5,000-20,000。
乳酸/乙醇酸聚合物的分散度(重均分子量/数均分子量)优选为约1.2-4.0,更优选约1.5-3.5。
对于重均分子量和分散度,本说明书坚持前者根据聚苯乙烯的凝胶透析色谱法(GPC),以9种重均分子量分别为120,000、52,000、22,000、9,200、5,050、2,950、1,050、580和162的聚苯乙烯作为参考物质测得的苯乙烯,并由此计算出后者。上述测量采用KF804L×2GPC柱(由日本Showa Denko制造)和一个L-3300 RJ监测器(日本Hitachi有限公司出品)进行,以氯仿作为流动相。
含有末端游离羧基的可生物降解的聚合物是其中基于GPC测量的数均分子量和基于末端基团定量的数均分子量几乎互相一致的可生物降解的聚合物。基于末端基团定量的数量-分子量按如下计算:
将约1-3克可生物降解的聚合物溶解在丙酮(25ml)和甲醇(5ml)的混合溶剂中,并迅速在室温下(20℃)边搅拌,边以0.05N的氢氧化钾醇溶液滴定该溶液,用酚酞作指示剂,以确定羧基基团的含量。基于末端基团定量的数均分子量按如下公式计算:
基于末端基团定量的数均分子量=20000×A/BA:可生物降解的聚合物重量质量(g)B:到达滴定终点时所加的0.05N氢氧化钾醇溶液的量(ml)
尽管基于末端基团定量的数均分子量是绝对值,但是基于GPC测量值是相对值,依不同的分析条件(如流动相的种类、柱子的种类、参照物质、选定的切片宽度、选定的基线等)而异,因此难以绝对数量表示这两个值。然而,基于GPC测量的数均分子量和基于末端基团定量的数均分子量的描述几乎一致,例如在由一种或多种α-羟基羧酸合成的聚合物中,基于末端基团定量的数均分子量是基于GPC测量的数均分子量的约0.5-2倍的范围内,最好是约0.7-1.5倍。
例如,对于具有游离的末端羧基,并由一种或多种α-羟基羧酸通过无触媒的脱水缩聚作用合成的聚合物,基于GPC测量的数均分子量和基于末端基团定量的数均分子量几乎相一致。另一方面,对于大体上无游离的末端羧基并用触媒由环形二聚体通过开环聚合而合成的聚合物,基于末端基团定量的数均分子量明显高于(约2倍或2倍以上)基于GPC测量的数均分子量。该差别使得清楚区分具有游离的末端羧基的聚合物和无游离的末端羧基的聚合物成为可能。
可通过本身已知的方法如在JP-A 28521/1986中所描述的方法(如通过无触媒的脱水缩聚反应或在无机固体酸触媒存在下,脱水缩聚反应的方法)生产具有游离末端羧基基团的乳酸/乙醇酸聚合物。
乳酸/乙醇酸聚合物的分解/消除速率依组成比率或重均分子量有很大的差异。因为乳酸/乙醇酸聚合物的分解/消除通常随着乙醇酸比率的增加而延迟,可通过降低乙醇酸的比例或增加分子量而延长生理活性多肽的释放期(如延长至约6个月)。相反,通过增加乙醇酸的比例或降低分子量可缩短药物释放期(如缩短至约一周)。为了获得能够在一周到2个月的时间内有效释放生理活性多肽的缓释制剂,最好使用组成比例和重均分子量在上述范围内的乳酸/乙醇酸聚合物。
因此,本发明中使用的可生物降解聚合物的成分最好按所需生理活性多肽的种类和所期望的作用期限作选择。在一个具体实施例中,例如当使用GH作为生理活性多肽时,可生物降解聚合物优选乳酸/乙醇酸聚合物,更优选乳酸/乙醇酸共聚物。在乳酸/乙醇酸共聚物中,乳酸/乙醇酸组成比例(mol%)最好是约85/15-50/50,更优选约75/25-50/50。乳酸/乙醇酸共聚物的重均分子量优选约8,000至约20,000,更优选约10,000至约20,000。而且乳酸/乙醇酸聚合物的分散度(重均分子量/数均分子量)优选为约1.2至4.0,更优选约1.5至3.5。
所使用的乳酸/乙醇酸聚合物可用已知的方法生产,如上面公开中所描述的方法等。所述聚合物最好是通过无触媒的脱水缩聚生产的聚合物。最好是使用基于末端基团定量的数均分子量和基于GPC测量的数均分子量几乎相互一致的乳酸/乙醇酸聚合物(PLGA)。
而且,组成比例和/或重均分子量各异的两类乳酸/乙醇酸聚合物可以给定比例的混合物使用。典型的例子是乳酸/乙醇酸聚合物和乳酸/乙醇酸共聚物的混合物,其中乳酸/乙醇酸聚合物的乳酸/乙醇酸组成比例(摩尔%)约为75/25且重均分子量约为10,000,在而乳酸/乙醇酸共聚物中乳酸/乙醇酸的组成比例(摩尔%)约为50/50,且重均分子量约为12,000。这些混合物的共聚物的优选重量比分别为约25/75至75/25。
在本发明中所使用的可生物降解聚合物可以是上面提到的可生物降解聚合物的金属盐。例如,可使用所述可生物降解聚合物的各种多价金属盐及在WO97/01331中所描述的类似物质。可优选使用乳酸/乙醇酸聚合物的多价金属盐等(更优选锌盐、钙盐,镁盐等,进一步更优势锌盐等)。在本发明中所使用的多价金属盐中的金属,只要不引起活体的任何副反应,就不特别受限制。以多价金属作为实例,例如二价盐(如铁、锌、铜、钙、镁、铝、锡、锰等)、三价盐(如铁、铝、锰等)、四价盐(如锡等)等。
在本说明书中,可生物降解的聚合物当为其金属盐的情况下有时也称为可生物降解的聚合物。例如乳酸/乙醇酸聚合物当为其多价金属盐时有时也称作乳酸/乙醇酸聚合物。
上面可生物降解的聚合物的多价金属盐可由WO 97/01331中所述的方法或其它以该方法为依据的方法制得。
在可生物降解的多价金属盐为锌盐的情况下,它可通过可生物降解的聚合物与氧化锌在有机溶剂中的反应而制备。
在上述方法中,首先可生物降解的聚合物-氧化锌复合物的有机溶剂溶液通过可生物降解的聚合物与氧化锌在有机溶剂中共存而制得。在这种情况下,虽然溶剂中可生物降解的聚合物的浓度依赖于它的分子量或有机溶剂的种类等,但是例如该浓度约是0.1至80%(w/w),优选约为1-70%(w/w),更优选约2-60%(w/w)。虽然所加氧化锌的量依有机溶剂的种类而不同,例如该数量为基于可生物降解的聚合物量的约0.001-2%(w/w),优选约0.01-1.5%(w/w),更优选约0.1-1%(w/w),如JP-A 231252/1998中所描述。
按可生物降解的聚合物和氧化锌顺秩加入至有机溶剂中,粉末状或悬浮在有机溶剂中的氧化锌可加入到通过溶解可生物降解聚合物于有机溶剂的方法制备的溶液中,或相反,可生物降解的聚合物的有机溶剂溶液加入到将氧化锌悬浮于有机溶剂的方法制备的悬浮液中。可生物降解聚合物和氧化锌都可在粉末状态下混合,然后再加入有机溶剂。
在本发明中所使用的生理活性多肽包括分子量优选为约1,000至约50,000,更优选约5,000至约40,000的生理活性多肽。
生理活性多肽代表性活性是激素活性。生理活性多肽可以是天然产物、合成产品、半合成产品及它们的衍生物和类似物。生理活性多肽的作用模式可以是对抗性的(agonistic)或拮抗性的。
在本发明中所用的生理活性多肽包括肽激素、细胞因子、神经递质肽、造血因子、各种生长因子、酶、多肽抗生素和镇痛肽等。
肽类激素的例子包括胰岛素、促生长素抑制素、促生长素抑制素衍生物(Sandostatin;见美国专利第4,087,390、4,093,574、4,100,117和4,253,998号)、生长激素(GH)、利尿肽钠、胃泌素、催乳素、促肾上腺皮质激素(ACTH)、ACTH衍生物(如依比拉肽(ebiratide))、黑色素细胞刺激激素(MSH)、促甲状腺激素释放激素(TRH)及其盐和衍生物(见JP-A 121273/1975和116465/1977)、甲状腺刺激激素(TSH)、黄体生成素(LH)、卵泡刺激激素(FSH)、人绒毛膜促性腺激素(HCG)、胸腺素、促胃动素、加压素、加压素衍生物[去氨加压素,见FoliaEndocrinologica Japonica,第54卷,第5期,第676-691页(1978)]、催产素、降钙素、甲状旁腺素(PTH)、高血糖素、分泌素、促胰酶素、缩胆囊素、血管紧张素及人胎盘催乳素等。肽激素最好是胰岛素及生长激素等。
细胞因子包括淋巴因子和单核因子等。淋巴因子包括如干扰素(α、β和γ)和白细胞介素(IL-2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12)等。单核因子包括如白细胞介素-1(IL-1)和肿瘤坏死因子(TNF)等。优选细胞因子为淋巴因子等,干扰素等更优选,尤其以α-干扰素为佳。
神经递质肽包括P物质、5-羟色胺和GABA等。
造血因子包括红细胞生成素(EPO)、集落刺激因子(G-CSF、GM-CSF、M-CSF等)、血小板生成素(TPO)、血小板衍生生长因子和巨核细胞增强因子等。
各种生长因子包括如碱性和酸性成纤维细胞生长因子(FGF)及它们的家族(如EGF、TGF-α、TGF-βPDGF、酸性FGF、碱性FGF、FGF-9等)、神经生长因子(NGF)和它的家族(例如BDNF、NF-3、NT-4、CNTF、GDNF等)、胰岛素生长因子(例如IGF-1、IGF-2等)和骨形成蛋白(BMP)和它的家族等。
酶类包括如超氧化物歧化酶(SOD)、尿激酶、组织纤溶酶原激活物(TPA)、天门冬酰胺酶和血管舒缓素等。
多肽抗生素包括如polymixin B、粘菌素、短杆菌肽和杆菌肽等。
镇痛肽类包括如:脑啡呔、脑啡呔衍生物(见美国专利第4,277,394号和EP-A 31567)、内啡呔和京都啡呔(kyotorphin)等。
此外,生理活性多肽包括胸腺生成素、强啡呔、铃蟾肽、雨蛙肽(Caerulein)、胸腺刺激素、胸腺体液因子(THF)、血液胸腺因子(FTS)和它的衍生物(见美国专利第4,229,438号)、其它胸腺因子[Igaku noAyumi,第125卷,第10期,第835-843页(1983)]、神经降压素、缓激肽及内皮素-拮抗肽(见EP-A 436189、457195及496452和JP-A94692/1991及130299/1991)等。
特别优选的生理活性多肽包括生长激素和胰岛素等,更优选生长激素(尤其是人生长激素)。
在本发明中,当生理活性多肽包含金属时,金属的含量最好不大于0.1%(w/w),更优选不超过0.01%(w/w),最优选不超过0.001%(w/w)。因此,基本上不含金属的生理活性多肽最适合本发明。例如结晶胰岛素通常含有少量的重金属,如锌、镍、钴和镉等。含0.4%(w/w)锌的胰岛素以稳定的六聚物存在,且在与可生物降解的聚合物的金属盐相互作用时,呈现相对的惰性。
如果有必要,存在于生理活性多肽中的金属可先被去除。至于去除金属的方法,可采取已知的方法。例如,可在水或醋酸铵水溶液中,透析酸性的胰岛素盐酸水溶液,并将透析液冷冻干燥可获得含极少量金属的无定形胰岛素。
任何物种来源的生长激素均可采用,以人的生长激素为优选。而且虽然从脑垂体腺提取的天然产物可用于本发明,但是优选基因重组型的GH(见JP-B 12996/1994、JP-B-48987/1994)。更优选与在N-末端不含蛋氨酸的天然类型结构相同的重组型hGH。这种GH可以是金属盐的形式,也采用基本上不含金属的GH。可采用20K道尔顿型hGH(见JP-A 101877/1995、JP-A 265404/1998)及22K道尔顿型hGH。而且,可以采用hGH的衍生物或类似物(见WO99/03887)。
作为生理活性多肽,它可用得自生物体的提取物或纯化物质、化学合成物质、生物技术或类似方法的产品,并可以为上述方法生产的任何产品。为了大规模合成高纯度产品,最好采用生物技术。在采用上述方法的任何情况下,必需从所述粗制品如组织、体液、合成物质或重组细胞或重组真菌净化或纯化生理活性多肽。在这种情况下,可采用众所周知的方法分离或纯化肽或蛋白质(“蛋白质”,作者KazuoSATAKE,由Asakura Syoten出版;“生理活性多肽”为药物综述,第3期,由日本制药协会出版)。尤其是通过结合液相色谱法(“High-speed Liquid Chromatography of Protein or Peptide”,Nobuo UI等编辑,Kagakudojin出版),不损失生理活性而获得高纯度高产量的生理活性多肽是可能的。如果必要,盐析的步骤最好作为纯化过程的最后一步采取。生理活性多肽水溶液浓度为例如0.01%(W/V)至30%(W/V)、优选0.03%至10%(W/V)、更优选0.05%至3%(W/V)等。然而它并不受特别的限制。当生理活性多肽为hGH时,hGH水溶液浓度以0.01%至5%(W/V)为优选,0.05%至0.5%(W/V)更为优选。
在本发明中,可加入到生理活性多肽溶液中的水混溶性有机溶剂为例如醇类(如甲醇、乙醇、异丙醇等,优选甲醇、乙醇等)、丙酮等。可使用上述有机溶剂的适当混合比的混合物。有机溶剂优选醇类,更优选单独的乙醇。所加的水混溶性有机溶剂的量(浓度)按体积比约为0.03%至0.5%(V/V),优选约0.06%至0.25%(V/V),更优选约0.1%至0.15%(V/V)。通过冷冻干燥加入易与水混合的有机溶剂所得生理活性多肽水溶液,就能够制备易于处理(处理优势)且非常精细的(颗粒小)生理活性多肽粉。
作为挥发性的盐,它可加入到生理活性多肽的水溶液中,例如在本发明中是铵盐(如醋酸铵、碳酸氢铵、碳酸铵、氯化铵等,最好是醋酸铵等)。挥发性盐可按指定的比例其混合物而使用。所加入的挥发性盐相对于生理活性多肽水溶液的量按摩尔比约是10-80倍,优选约10-70倍,更优选约15-70倍,进一步更优选20-70倍,最优选约20-50倍。与此相类似地加入水混溶性有机溶剂,通过冷冻干燥加入挥发性盐所获得的生理活性多肽水溶液,就能够制备易于处理(处理优势)且非常精细的(颗粒小)生理活性多肽粉。
在本发明中,加入到生理活性多肽水溶液的水混溶性有机溶剂和/或挥发性盐,可单独使用或以其混合物使用。当水混溶性有机溶剂和挥发性盐以它们的混合物使用时,它们可分别按上面的量加入到生理活性多肽水溶液中。
当使用上述方法获得的含有水混溶性有机溶剂和/或挥发性盐的生理活性多肽水溶液冷冻干燥时,冷冻干燥可采用任何领域如水有关任何领域以及制药或食品领域中所使用的任何一种方法(“药物开发”,第11卷,Yoshinobu NAKAI编辑,Hirokawwa Syoten出版)。例如,将生理活性多肽水溶液灌装在一个小瓶或安瓿等容器中,冷冻后,使水溶液进行干燥处理。在这种情况下,虽然从相应的装置中冷冻后取出的样品可以放入干燥器中,通常最好将样品冷冻于控制在适当温度的相应装置中。可逐渐完成干燥过程。最近的冷冻干燥装置能够控制温度或真空度,且能够选择处理生理活性多肽的最佳条件。进行冷冻干燥处理的生理活性多肽的浓度是如0.01%(W/V)至30%(W/V)的水溶液,优选0.03%(W/V)至10%(W/V)的水溶液,更优选0.05%(W/V)至3%(W/V)等,但它并不受特别的限制。当生理活性多肽为hGH时,hGH水溶液浓度优选为0.01%(W/V)至5%(W/V),更优选0.05%(W/V)至0.5%(W/V)。
在本发明中所用的有机溶剂其沸点最好不超过120℃。这样的有机溶剂包括卤代烃(如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等)、醇类(如乙醇、甲醇。1,4-丁二醇、1,5-戊二醇等)、醋酸乙酯、乙腈等。这些溶剂也可以以一定比例的混合物使用。单独使用的优选有机溶剂包括例如二氯甲烷和乙腈等。用作混合物使用的优选有机溶剂包括例如卤代烃(如二氯甲烷、氯仿等)和醇类(如乙醇、甲醇、1,4-丁二醇、1,5-戊二醇)或乙腈的混合物。尤其是二氯甲烷和乙腈的混合物被广泛使用。卤代烃相对于醇类或乙腈的混合比例(体积比)大约在40∶1至1∶1的范围内,最好是约20∶1至约1∶1。尤其优选单独使用卤代烃(如二氯甲烷等),或使用基本上由卤代烃和乙腈按9∶1至1∶1混合比组成的混合溶剂。可生物降解聚合物溶液的浓度依分子量、有机溶剂种类等而不同。例如,它可约为0.01至约80%(w/w),优选约0.1至约70%(w/w),更优选约1至约60%(w/w)。
本发明中的缓释制剂是通过从S/O分散体中除去有机溶剂而生产的,在S/O分散体中通过冷冻干燥其中加入水混溶性有机溶剂和/或挥发性盐的生理活性多肽溶液,获得的生理活性多肽粉末(S相),将其分散入可生物降解聚合物溶解入所述有机溶剂的溶液(O相)中。这种方法是例如(a)水中干燥法(S/O/W法),(b)相分离法(凝聚(Coacervation)法)和(c)喷雾干燥法,或基于这些方法的其它方法。例如,下面描述生产作为缓释制剂的微胶囊的方法。
(a)水中干燥法(S/O/W法)
按照该方法,首先将与水易混合有机溶剂和/或挥发性盐加入到生理活性多肽水溶液中,然后通过冷冻干燥制得生理活性多肽粉末(S相)。将可生物降解的聚合物溶解于有机溶剂中,然后将上述生理活性多肽粉末分散入所得有机溶剂溶液中。生理活性多肽和可生物降解的聚合物的比例(重量比)例如约为1∶1000至约1∶1,优选约1∶200至1∶5,更优选约1∶100至1∶5。最好施加外部的物理能量将生理活性多肽粉末均匀地分散入有机溶剂溶液中。如上所述,例如使用超声波辐射、涡轮搅拌器、匀浆器等。至于有机溶剂溶液中的生理活性多肽的平均颗粒大小,优选不超过约10μm,更优选约0.1至10μm,甚至更优选约0.5至5μm,且这一点容易通过采用本发明中的方法获得的生理活性多肽粉末而实现。在本发明中,生理活性多肽的平均颗粒大小是指用匀浆器将生理活性多肽分散入二氯甲烷这样的有机溶剂中后,使用激光衍射颗粒大小分析仪(Shimadzu Corp以商品名SALD2000A销售)所测得的值。在这一过程中,生理活性多肽以浓度约20-100mg/ml加入有机溶剂中,然后用匀浆器分散开,例如用Polytron(Kinematica),转速约为20,000rpm,时间约为30至60秒。分散液用有机溶剂充分稀释,以便使用激光衍射颗粒大小分析仪测量平均颗粒大小。
进一步,把如上所述制得的有机溶剂分散体(S/O分散体)加入到水性溶剂(W相)中,然后施加与上述同样的外物理能,如超声波辐射、涡轮搅拌器、匀浆器等,制成S/O/W乳剂。然后,蒸发O相有机溶剂,得到微胶囊。水相的体积以O相体积为基准,大体上从1倍至约10,000倍的数内选择,优选约2倍至约5,000倍,更优选约5倍至约2,000倍。
乳化剂可加入到上述外部的水相中。至于乳化剂,可使用任何可形成基本稳定的S/O/W乳剂的任何乳化剂。如上所述,乳化剂例如阴离子表面活性剂、非离子表面活性剂、聚氧乙烯衍生物、蓖麻油、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇类、羧甲基纤维素、卵磷脂、明胶、透明质酸等。这些乳化剂可按指定比例以混合物的形式使用。外部水相中的乳化剂浓度优选为约0.001%至20%(w/w),更优选约0.01%至10%(w/w),特别优选约0.05%至5%(w/w)。
因此获得的微胶囊通过离心或过滤回收,用蒸馏水洗涤去除粘附在微胶囊表面的乳化剂等,重新分散于蒸馏水中,并冷冻干燥。然后,如果必要,通过加热进一步去除微胶囊中的水和有机溶剂。加热可在减压条件下进行。至于加热条件,加热和干燥在不低于可生物降解聚合物玻璃化转变温度,且也不可高到引起各微胶囊颗粒聚集的温度下进行。加热和干燥最好在可生物降解聚合物的玻璃化转变温度至比玻璃化转变温度高约30℃的温度范围内进行。玻璃化转变温度定义为当温度以每分钟10-20℃的速度上升时,使用差示扫描量热计获得的玻璃转化中点。
(b)相分离方法(凝聚法)
当用目前的方法生产微胶囊时,将凝聚剂逐渐加入至如上面(a)中所述S/O分散体中,同时搅拌以使微胶囊沉淀并固化。所用凝聚剂的量约为0.01至1,000倍体积,优选约0.05至约500倍体积,尤其优选约0.1至约200倍体积。可使用任何一种凝聚剂,只要它是可与溶解可生物降解聚合物有机溶剂混溶的聚合的矿物油或植物油混合物,且它不溶解所用的可生物降解聚合物。具体地说,这类凝聚剂实例包括硅油、芝麻油、豆油、玉米油、棉子油、椰子油、亚麻子油、矿物油、n-己烷和n-庚烷等。可联合使用其中两种或多种。这样获得的微胶囊通过过滤回收,用庚烷等反复清洗去除凝聚剂。而且,清洗采取与上面(a)中同样的方式,接着冷东干燥。
用水中干燥法或凝聚法生产微胶囊时,可加入抗聚集剂,以防止颗粒聚集,可使用的抗聚合剂实例例如水溶性多糖如甘露醇、乳糖、葡萄糖、淀粉(如玉米淀粉等)、透明质酸和其碱金属盐;蛋白质如甘氨酸、纤维素和胶原;以及无机盐如氯化钠和磷酸氢二钠等。
(c)喷雾干燥法
当用目前的方法生产微胶囊时,通过喷嘴将如上述(a)中所描述的S/O分散体喷入含喷雾干燥剂的干燥室中,以便在很短的时间内使精细微滴中的有机溶剂挥发产生微胶囊。这样的喷嘴包括如双流体型喷嘴、压力型喷嘴和转盘型喷嘴等。如果必要,通过另外的喷嘴喷雾上述抗聚集剂的水溶液,以防止各微胶囊颗粒相互聚集也是有益的。将这样获得的微胶囊按与上面(a)中同样的方式洗涤,若有必要,接着加热(如果有必要,在减压条件下)以去除水和有机溶剂。
在本发明中的缓释制剂最好是微颗粒。因为缓释制剂是通过注射针应用的,由于担心患者会感到过分疼痛,通常是经皮下注射或肌肉注射使用。缓释制剂的颗粒大小为例如颗粒平均大小约0.1至300μm,优选约1至150μm,更优选约2至100μm。
在本发明的缓释制剂中所含的生理活性多肽的量为例如约0.1至30%(w/w),优选约0.2至20%(w/w),更优选约0.5至10%(w/w)。生理活性多肽的平均颗粒大小优选不超过约10μm,更优选约0.1至10μm,甚至更优选约0.5至5μm。
在本发明缓释制剂中所含的可生物降解的聚合物的量为例如约30至99.9%(w/w),优选约60至97%(w/w),更优选约70至90%(w/w)。
生理活性多肽从缓释制剂中初始释放比例优选不超过约40%,更优选约1%至40%,甚至更优选约3%至35%。初始释放比例是指皮下注射给药后一天(24小时)内所释放的比例。这一比值可通过第一个24小时内所释放的量计算。初始释放量可根据皮下注射给予本发明缓释制剂后,24小时内测得的血药浓度曲线下面积AUC(血药浓度曲线下面积)获得;并将AUC值应用到剂量-AUC标准校准曲线,该曲线是通过皮下给予生理活多肽溶液而获得的。
本发明缓释制剂可用于以所述微胶囊作原材料制备不同剂量形式,且能够作为肠外制剂(如植入肌肉制剂、皮下、组织等的注射剂或制剂,给予鼻腔、直肠、子宫等粘膜的制剂)、口服制剂(如胶囊剂,例如硬胶囊和软胶囊,固体制剂如颗粒剂和散剂,溶液剂如悬浮剂等)等给药。
在本发明中的缓释制剂最好是用于注射。例如,在缓释制剂是微胶囊的情况下,通过水性悬浮液获得注射用实际缓释制剂是可能的,在该水性悬浮液中所述微胶囊与分散剂(例如表面活性剂如吐温80、HCO-60等,多糖如羧甲基纤维素、海藻酸钠、透明质酸等)、防腐剂(如羟苯甲酯、丙对苯等)、张力剂(如氯化钠、甘露醇、山梨醇、葡萄糖等)等一起悬浮。也可通过油性悬浮液获得注射用实际缓释制剂,其中所述微胶囊与植物由例如芝麻油、玉米油、其与磷脂如卵磷脂的混合物或中链脂肪酸甘油三酯(如Miglyol 812)一起悬浮。
当缓释制剂为如微胶囊时,可注射用的缓释制剂悬浮液的颗粒大小可根据满足分散度要求和通过注射针的范围选择。例如,作为平均颗粒大小的颗粒大小在约0.1至300μm的范围内,优选约1至150μm,更优选约2至100μm。
制备为无菌制剂的上述微胶囊的方法包括但不仅仅限于如下方法:整个生产过程为无菌的方法,使用γ射线作为消毒剂的方法和在生产过程中加入杀菌剂的方法。
本发明中的缓释制剂可低毒性地安全用于哺乳动物(如人、牛、猪、狗、猫、小鼠、大鼠、兔子等)中。
缓释制剂的适应症依所用的多肽的生理活性而不同。当胰岛素用作生理活性多肽时,缓释制剂可用于预防或治疗糖尿病;当使用α-干扰素作为生理活性多肽时,缓释制剂可用于预防或治疗病毒性肝炎(如丙型肝炎、Hbe抗原阳性的活动性肝炎等)和癌症(如肾癌、多发性骨髓瘤等);当使用红细胞生成素作为生理活性多肽时,可用于预防或治疗贫血(如肾脏透析期间的贫血等);当使用G-CSF作为生理活性多肽时,可用于预防或治疗中性粒细胞减少症(如在癌症的治疗等)和感染;当使用IL-2作为生理活性多肽时,可用于预防或治疗癌症(如血管内皮细胞瘤等);当使用FGF作为生理活性多肽时,可用于预防或治疗骨折、伤口(如褥疮等)、牙周炎和胃肠溃疡;当使用FGF-9时可用于预防或治疗血小板减少症;当使用NGF时可用于预防或治疗老年性痴呆和神经病;当使用TPA作为生理活性多肽时,可用于预防或治疗血栓形成;以及当使用肿瘤坏死因子作为生理活性多肽时,可用于预防或治疗癌症。此外,含有GH的缓释制剂,基于GH的生长激素作用,应用于Turner′s综合症、慢性肾病、软骨发育不全症,成人垂体功能低下及垂体性侏儒症。进一步因为据报道GH应用于诸如Down综合症、Silver综合症、hypochondroplasia和少年慢性关节炎等疾病,获得极好的治疗效果,所以含有GH的缓释制剂可以应用于这些疾病。含有GH的缓释制剂也可以用于预防或治疗充血性心力衰竭等。
虽然缓释制剂的剂量依生理活性多肽的种类和含量、药物释放时间、所治疗的疾病、动物种类及其它因素而有变化,但是只要生理活性多肽在体内保持有效的浓度,缓释制剂的剂量可设定在任何水平。例如,当所设计的缓释制剂的释放时间为两周时,生理活性多肽的剂量最好在每个成人约0.0001-10mg/kg体重范围内适当选择,更优选约0.05-1mg/kg体重。缓释制剂的给药频率,依据生理活性多肽的种类和含量、剂型、药物释放持续时间、所治疗的疾病、动物种类及其它因素,适当选择每周一次、每两周一次、每月一次,每两月一次等。缓释制剂能有效释放生理活性多肽的释放时间优选一周至一月,更优选一周至三周,甚至更优选10天至20天。其中最优选在两周的时间内有效释放生理活性多肽的缓释制剂为最佳。这意味着每两周给予一次所述缓释制剂。
当在缓释制剂中作为活性成分的生理活性多肽为如胰岛素时,作为有效成分,每一个成年糖尿病患者每次给药剂量通常在有效成分约0.001-1mg/kg体重的范围内适当选择,优选约0.01-0.2mg/kg体重。且最佳的给药频率是一周一次。
当缓释制剂中作为活性成分的生理活性多肽是GH时,虽然给药剂量依GH的种类和含量、药物释放时间、所针对的疾病、动物种类及其它因素而有变化,只要GH在体内保持有效的浓度,它的剂量可设定在任何水平。关于上述疾病的治疗,当缓释制剂的释放时间设定为两周时,对于每一个儿童或成人,GH的安全给药量可在约0.01-5mg/kg体重(约0.03-15 IU/mg/kg体重)范围内适当选择,更优选约0.05-1mg/kg体重(约0.15-3 IU/mg/kg体重)。优选给药频率依据GH的含量、剂型、释放时间、所针对的疾病、动物种类及其它因素,在每周一次、每两周一次、每月一次等范围内作适当选择。含有GH的缓释制剂能有效释放GH,释放时间优选一周至一月,更优选一周至三周,甚至更优选10天至20天。其中以在两周的时间内有效释放GH的含GH缓释制剂为最佳。这意味着每两周给予一次该缓释制剂。
缓释制剂最好贮存在常温或低温处。更优选缓释制剂贮藏于低温处。“常温”和“低温处”在日本药典中有其定义。即“常温”是指15至25℃,“低温处”是指温度不超过15℃。在低温处,温度大约在2-8℃则更佳。
附图简述
图1图示当免疫抑制的SD大鼠,给予用加入乙醇的GH粉末获得的含GH的微胶囊后,血清中的GH浓度变化,其中-●-表示0.10%乙醇,-○-表示0.25%乙醇,-▲-表示0.50%乙醇。
图2是表示当免疫抑制的SD大鼠,给予用加入醋酸铵的GH粉末获得的含GH的微胶囊后,血清中GH浓度的变化,其中-▲-表示25倍摩尔醋酸铵,-●-表示50倍摩尔醋酸铵。
实施本发明的最佳模式
本发明在此后通过下面的参考实施例、实施例和实验性实施例作更为详细描述,且不能将其解释为限制本发明的范围。在本发明说明书中,氨基酸的缩写基于由IUPAC-IUB生物化学命名委员会推荐缩写、或在相关领域中通常使用的缩写。下面是一些实例(除非另有说明,缩写代表L-型)。
SDS:十二烷基硫酸钠
Gly:甘氨酸
Ala:丙氨酸
Val:缬氨酸
Leu:亮氨酸
Ile:异亮氨酸
Ser:丝氨酸
Thr:苏氨酸
Cys:半胱氨酸
Met:蛋氨酸
Glu:谷氨酸
Gln:谷氨酰胺
Asp:天门冬氨酸
Asn:天门冬酰胺
Lys:赖氨酸
Arg:精氨酸
His:组氨酸
Phe:苯丙氨酸
Tyr:酪氨酸
Trp:色氨酸
Pro:脯氨酸
Asx:Asp+ASn
Glx:Glu+Gln参考实施例1使用T7启动子构建人生长激素(hGH)的表达载体
通过用EcoRⅠ和EcoRⅤ切割,从日本专利公开第12996/1994号中所描述的质粒pHGH107(ATCC 31538或ATCC 40011)中分离约0.75Kb片段的hGH结构基因。另一方面,通过用NdeⅠ和BamHⅠ切割,从pET-3C[Rosenberg等,Gene,56,125(1987)]中分离约4.6kb片段的T7启动子和氨苄青霉素抗性基因。
两个片断均用T4 DNA聚合酶(DNA平端化试剂盒;Takara Shuzo,Inc.)处理并用T4 DNA连接酶连接,接着导入大肠肝菌JM109,并选择氨苄青霉素抗性转化体。从所获的12个菌落中,用PstⅠ制备并消化质粒。结果发现hGH基因以正确的方向插入6个菌落的质粒中。把从6个菌落中的一个转化菌落中所获得的质粒命名为pTGA201。参考实施例2Met-hGH在大肠杆菌中的表达
用含有T7噬菌体RNA聚合酶基因的λ噬菌体(Studie,Supura)转化大肠杆菌JM109。然后将在参考实施例1中获得的hGH表达载体pTGA201导入所得的大肠杆菌JM109(DE3)中,得到大肠杆菌JM109(DE3)/pTGA201。
将大肠杆菌JM109(DE3)/pTGA201接种到含有1升包括50ug/ml氨苄青霉素的LB培养基[1%蛋白胨、0.5%酵母菌提取物、0.5%氯化钠]的2升容量的瓶中,然后在30℃旋转振动培养16小时。将所获得的培养液转移至含有20升LB培养基[0.02%抗形成剂(antiformingagent)(New Pole LB-625;Sanyo Kasei Kogyo)、50ug/ml氨苄青霉素]的50升发酵罐中,然后再置于37℃、通气搅拌下培养6小时。然后将所获得的培养液转移至含有360升液体生产培养基(1.68%磷酸氢二钠、0.3%磷酸二氢钾、0.1%氯化铵、0.05%氯化钠、0.0246%硫酸镁、0.02%New Pole LB-625、0.0005%盐酸维生素B1、1.5%葡萄糖、1.5%酪蛋白氨基酸)的500L发酵罐中,然后在37℃、通气搅拌下培养。当Klett值大约为500时,在培养基中加入5.95mg/L/min的异丙基-β-D-thiogalactopyronoside(IPTG),并继续培养4小时。将培养液离心,得到4.5kg的湿细胞,将其冷冻于-80℃下。
上述转化的大肠杆菌JM109(DE3)/pTGA201保藏在国立生命科学和人体技术研究所(NIBH)(Agency of Industrial Science andTechnlogy,Ministry of International Trade and Industry,Japan),指定保藏号为FERM BP-5632。也将其保藏在Institute for Fermentation(Osaka,Japan)(IFO),指定保藏号为IFO 1600l。参考实施例3Met-hGH的活化
将在参考实施例2中获得的2kg湿细胞溶解在6升50mMTris-HCl和盐酸胍(pH8.0)中,接着离心(10000rpm,120min)。在所获得的6L上清液中,加入18升含有50mM Tris-HCl、0.28mM GSSG和0.7M精氨酸的溶液(pH8.0),调节pH8.0,接着在4℃下静置5天,使Met-hGH继续活化。参考实施例4Met-hGH的纯化
将在参考实施例3中获得的溶液,通过加入20mM Tris-Hcl和2.5M尿素的的溶液(pH8.0)至Pellicon卡式系统(PTGC膜;Millipore公司)盐析并浓缩,直到电导率不超过10mS。将所获得的浓缩液离心(10000rpm,60min)获得5升上清液。将上清液上样在用含20mMTris-HCl和2.5M尿素的溶液(pH8.0)平衡的DEAE-Toyopearl 650M柱(20cmφ×84cm,Tosoh)中,接着吸附并洗涤。柱子用由0-25%溶液B(B=20mM Tris-HCl、2.5M尿素、1M NaCl,pH 8.0)组成的浓度梯度液以300ml/min的流速下洗脱100分钟。将含Met-hGH的10L洗出液通过Pellicon卡式系统(PTGC膜;Millipore公司)再次盐析并浓缩。用HPLC法(Gilson HPLC系统;Gilson)使浓缩液通过DEAE-5PW柱(21cmφ×30cm,Tosoh)。将柱子用由70-85%的溶液B(A=50mMTris-HCl和2.5M尿素(pH8.0);B=50mM MES[2-(N-吗啉代)乙磺酸酯(ethane sulfonate)]和2.5M尿素(pH4.0))组成的pH梯度液以320ml/min的流速洗脱70分钟。向所获得的6L Met-hGH流分中加入2MTris-HCl(pH7.8),调节pH至7.2,接着通过Pellicon卡式系统(PTGC膜;Millipore)盐析和浓缩,得到9,979mg Met-hGH。参考实施例5去除N-末端Met
向1650ml在参考实施例4中获得的Met-hGH溶液中加入413ml含35mM硫酸铜、2.5M水合乙醛酸和6M吡啶的溶液,并搅拌该混合物,在25℃下静置60分钟。将该反应液以3L/h的流速通过用20mM Tris-HCl和2.5M尿素溶液(pH8.0)平衡的Sephadex G-25柱(11.3cmφ×125cm,Pharmacia),并以同一溶液洗涤柱子,收集Met-hGH的二酮衍生物部分。把洗脱的流分直接加入4L含4M醋酸、4M醋酸钠、80mM O-苯二胺和3M尿素的溶液中,并搅拌。洗脱后,使8L反应液在4℃下静置3天。通过Pellicon卡式系统(PTGC膜;Millipore公司)使溶液盐析。使4L浓缩液以3L/h的流速通过用20m M Tris-HCl和2.5M尿素溶液(pH8.0)平衡的Sephadex G-25柱(11.3cmφ×140cm,Pharmacia),收集4.7L的hGH流分。使用HPLC法(Gilson HPLC系统;Gilson),将所收集的流分通过DEAE-5PW柱(21emφ×30cm,Tosoh)。将柱子用由70-85%的溶液B(A=50mM Tris-HCl和2.5M尿素(pH8.0);B=50mM MES[2-(N-吗啉代)乙磺酸酯]和2.5M尿素(pH4.0))组成的pH梯度液以320ml/min的流速洗脱70分钟,收集10L的hGH流分。向所获得的hGH流分中加入500ml 2MTris-HCl(pH7.8)溶液,调节pH7.2,接着用Minitan Ⅱ(PTGC膜;Millipore)浓缩。将500ml浓缩液以2L/h的流速通过用蒸馏水平衡的SephacrylS-100柱(11.3cmφ×50cm,Pharmacia),收集1651ml的hGH流分,接着用Millipack 60(Millipore)过滤,得到1487ml hGH溶液(3309mghGH)。参考实施例6hGH特点的证实(a)用SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳分析
向在参考实施例5中获得的hGH溶液中加入同样体积的含100mM DTT的样品缓冲液(Sample buffer)[Laemmli,Nature,227,680(1970)],并将该混合液在95℃下加热2分钟,接着用Multi Gel 10/20(Daiichi Pure Chemicals)进行电泳。电泳后将凝胶用考马斯亮兰染色,并只有约22kd的纯化蛋白质处获得单一条带。因此证实几乎是单一hGH。(b)氨基酸组成的分析
用氨基酸分析仪(L-8500A,Hitachi),使用参考实施例5中所获得的hGH,测定氨基酸的组成。在参考实施例5中所获得的hGH的氨基酸组成与根据hGH cDNA序列预测的氨基酸组成相一致。结果见表1。表1氨基酸组成的分析
酸水解(6N HCl,4%巯基乙酸,110℃,水解24小时和48小时后所得数值的平均值)1)假设水解时间为0小时时的推断值2)未检测到用20ug hGH进行分析(c)N-末端氨基酸序列分析
氨基酸 | 每摩尔的残基数量 | 根据hGH cDNA序列的预测值 |
Asx | 20.2 | 20 |
Thr1) | 10.0 | 10 |
Ser1) | 16.7 | 18 |
Glx | 27.0 | 27 |
Pro | 8.1 | 8 |
Gly | 8.2 | 8 |
Ala | 7.6 | 7 |
Cys | N.D.2) | 4 |
Val | 7.0 | 7 |
Met | 3.0 | 3 |
Ile | 7.7 | 8 |
Leu | 27.9 | 26 |
Tyr | 8.1 | 8 |
Phe | 12.7 | 13 |
His | 3.2 | 3 |
Lys | 8.9 | 9 |
Arg | 10.9 | 11 |
Trp | 0.8 | 1 |
用气相蛋白序列仪(Applied Biosystems,477A型)测定在参考实施例5中获得的hGH的N-末端氨基酸序列。在参考实施例5中获得的hGH的N-末端氨基酸序列与根据hGH cDNA序列预测的氨基酸序列相一致。结果见表2。表2N-末端氨基酸序列分析
1)乙内酰苯硫脲用1nmol hGH进行分析(d)C-末端氨基酸的分析
残基序号 | 所检测的PTH1)-氨基酸(pmol) | 根据hGH cDNA序列预测的氨基酸 |
1 | Phe (949) | Phe |
2 | Pro (404) | Pro |
3 | Thr (422) | Thr |
4 | Ile (744) | Ile |
5 | Pro (283) | Pro |
6 | Leu (514) | Leu |
7 | Ser (136) | Ser |
8 | Arg (36) | Arg |
9 | Leu (377) | Leu |
10 | Phe (408) | Phe |
11 | Asp (77) | Asp |
12 | Asn (230) | Asn |
13 | Ala (435) | Ala |
14 | Met (334) | Met |
15 | Leu (398) | Leu |
16 | Arg (67) | Arg |
17 | Ala (488) | Ala |
18 | His (30) | His |
19 | Arg (42) | Arg |
20 | Leu (406) | Leu |
使用在参考实施例5中所获得的hGH,通过氨基酸分析仪(L-8500A,Hitachi)进行C-末端氨基酸的测定。在参考实施例5中获得的hGH C-末端氨基酸与根据hGH cDNA序列预测的氨基酸相一致。结果见表3。表3(d)C-末端氨基酸的分析
C-末端氨基酸 产率(%)
Phe 52气相肼解作用(100℃,6小时)用18nmol hGH进行分析(e)hGH活性的测定
按 照 Journal of Clinical Endocrinology andMetabolism,51,1058(1980)中所述方法,用Nb 2细胞分析在参考实施例5中纯化获得的hGH,显示在参考实施例5中纯化获得的hGH促进细胞生长的活性大体上与标准品一致。
实施例1(1)hGH粉末的生产
将乙醇加入到按参考实施例5[(终浓度(V/V%)=0.03%、0.06%、0.1%、0.15%、0.25%、0.5%)]制备的重组hGH(hGH终浓度=2mg/ml)水溶液中。然后将所得溶液冷冻干燥,得到6种hGH粉末。(2)包含hGH的微胶囊的生产
将1.85g乳酸/乙醇酸共聚物(乳酸/乙醇酸=50/50,作为转化为聚苯乙烯(as a converted value to polystyrene)的平均分子量=12,000,粘度=0.145dl/g)和10mg氧化锌溶解在3.0ml二氯甲烷中。将上面(1)中制备的140mg hGH粉末加入到上述有机溶剂溶液中。然后,用Polytron(Kinematica有售)雾化。将S/O分散体加入到800ml 0.1%聚乙烯醇水溶液中。然后用匀相混合器将所得液体搅拌并乳化。将二氯甲烷在室温下搅拌蒸发3小时,然后将分散体离心(约1,500rpm)并收集微胶囊。随后用400ml蒸馏水洗涤微胶囊两次,加入0.2g D-甘露醇,然后冷冻干燥。进一步将所得物质在46℃下真空干燥3天,以去除存留溶剂,获得6种包含hGH的微胶囊。
实施例2(1)hGH粉末的生产
在按参考实施例5所制备的重组hGH水溶液(hGH终浓度=2mg/ml)中,加入10、20、25、40、50、70和100倍摩尔当量的醋酸铵。然后将所得液体冷冻干燥,获得7种hGH粉末。(2)含hGH的微胶囊的生产
按上述实施例1(2)中所描述的方法,采用上述(1)中所制备的hGH粉末获得7种含hGH的微胶囊。比较实施例1(1)hGH粉末的生产。
在按参考实施例5所制备的重组hGH水溶液(hGH终浓度=2mg/ml)中,既不加乙醇,也不加醋酸铵。将溶液冷冻干燥以获得hGH粉末。(2)含hGH微胶囊的生产
按照如上述实施例1(2)中所描述的方法,采用上述(1)中所制备的hGH粉末获得含有hGH的微胶囊。实验性实施例1
对于在实施例1(1)和比较实施例1(1)中所获得的hGH粉末,处理的容易程度从粉末的体积和带静电量这两点进行评价。结果见表4。
从表4的结果中可明显看出,与不用乙醇制备的hGH粉末相比,用乙醇制备的hGH粉末在处理的容易程度上得到极大的提高。实验性实施例2
将2ml二氯甲烷加入到在实施例1(2)和比较实施例1(2)的中间过程中所得的50ul hGH粉末/PLGA有机溶剂的S/O分散体中。然后采用激光衍射颗粒大小分析仪(Shimadzu Corp.有售,名为SALD2000A)测量hGH粉末平均颗粒大小。结果见表4。
从表4中的结果明显看出,不用乙醇所制备的hGH粉末的颗粒平均大小不小于10μm,而用乙醇制备的hGH粉末的颗粒平均大小不超过10μm。表4
*按粉末的体积和带静电量以3个等级进行评定(-:难,+:容易,++:非常容易)实验性实施例3
乙醇浓度 | 处理的容易程度* | 平均颗粒大小 |
0.03% | + | 8.2μm |
0.06% | ++ | 5.6μm |
0.10% | ++ | 5.0μm |
0.15% | ++ | 6.1μm |
0.25% | ++ | 8.0μm |
0.50% | ++ | 9.1μm |
无乙醇 | - | 10.2μm |
下面的检测是采用在实施例1(2)和比较实施例1(2)中所生产的含hGH的微胶囊进行的。(1)hGH含量
将0.3ml乙腈加入到5mg微胶囊中,并用超声处理混合物。向所得溶液中加入0.7ml 10mM的磷酸盐缓冲液(pH8.0),以提取hGH,后者是活性成分。接着,在下面的条件下对hGH提取物进行尺寸排阻高效液相色谱分析,然后测量hGH含量,以计算包裹比率。结果见表5。
柱:TSKgelG 3000SW XL(Tosoh有售)
萃取:0.2M磷酸盐缓冲液(pH6.8)-0.2M NaCl
流速:0.6ml/min
从表5的结果中可明显看出,与不用乙醇所制备的hGH粉末所生产的微胶囊(含hGH)相比,采用乙醇制备的hGH粉末所生产的含hGH微胶囊,表现出更高的hGH包裹比率。表5
(2)体内释放形式
乙醇的浓度 | hGH包裹比率 |
0.10% | 92% |
0.25% | 90% |
0.50% | 85% |
不用乙醇 | 77% |
给免疫抑制SD大鼠(雄性,6周龄)皮下给予微胶囊(剂量为6mghGH/大鼠)。然后按时间连续收集大鼠的血液。用放射免疫分析法(EIKEN CHEMICAL Co.,LTD有售,名为Ab beads HGH)测量血清中hGH的浓度,从而评估hGH的释放形式。给大鼠皮下注射Prograf_(Fujisawa Pharmaceutical Co.,Ltd.有售)制备免疫抑制SD大鼠,注射时间与注射剂量为:在首次给予微胶囊前3天,注射量为0.4mg/大鼠,首次给药时为0.2mg/大鼠,首次给予微胶囊后第4天、第7天、第11天和第14天为0.2mg/大鼠。结果见图1。
从图1的结果可明显看出,对于采用以乙醇制备的hGH粉末生产的微胶囊(含有hGH),初始释放量(就是给药后1天(24小时)内所释放的hGH的量)较低,但所持续的浓度(也就是说,除初始释放外,在给药后2周内所释放的hGH的量)较高。也就是说,用乙醇制备的hGH粉末,其初始释放量减少,hGH高血液浓度保持两周。实验性实施例4
对于在实施例2(1)和比较实施例1(1)中所获得的hGH粉末,处理的容易程度从粉末的体积和带静电量进行评价。结果见表6。
从表6的结果可明显看出,与不用乙酸铵制备的hGH粉末相比,用乙酸铵制备的hGH粉末在处理的容易程度上有极大的提高。实验性实施例5
根据上述实验性实施例2中所述的方法,采用激光衍射颗粒大小分析仪(Shimadzu Corp.有售,名为SALD2000A),测量在实施例2(2)和比较实施例1(2)的中间过程中所获得的hGH粉末/PLGA有机溶剂的S/O分散体的hGH粉末的平均颗粒大小。结果见表6。表6
*按粉末的体积和带静电量以3个等级进行评定(-:难,+:容易,++:非常容易)实验性实施例6
所加醋酸铵量 | 处理的容易程度 | 平均颗粒大小 |
10倍摩尔 | + | 2.8μm |
20倍摩尔 | ++ | 3.0μm |
25倍摩尔 | ++ | 4.1μm |
40倍摩尔 | ++ | 4.2μm |
50倍摩尔 | ++ | 4.0μm |
70倍摩尔 | ++ | 7.2μm |
100倍摩尔 | - | 11.8μm |
不用醋酸铵 | - | 10.2μm |
下面的实验是用实施例2(2)和比较实施例1(2)中所生产的含有hGH的微胶囊进行的。(1)hGH含量
根据上述实验性实施例1(1)中所描述的方法,评估每种微胶囊的hGH包裹比率,结果见表7。
从表7的结果可明显看出,与不用醋酸铵制备的hGH粉末所生产的微胶囊(含有hGH)相比,用以醋酸铵制备的hGH粉末生产的微胶囊(含有hGH)呈现更高的hGH裹比率。(2)初始释放
按下面所提的方法,计算微胶囊的初始释放比率。这些结果也见表7。
给免疫抑制的SD大鼠(雄性,6周龄)皮下注射hGH的水溶液(浓度为:5、10、20mg/kg)。然后按时连续收集大鼠血液,一直到注射后24小时。在每一水溶液中,用放射-免疫分析(Ab beads HGH:EikenKagaku Co.)测量大鼠血液的血清hGH浓度。基于每一水溶液所获得的AUC值,得到一个用药剂量和AUC的校准曲线。
给免疫抑制SD大鼠(雄性,6周龄)皮下给予微胶囊(剂量为6mghGH/大鼠)。然后连续收集大鼠血液,一直到注射后24小时。用放射免疫分析(商品名为Ab beads HGH,EIKEN CHEMICAL Co.,LTD出售)测量大鼠血清hGH浓度,以评估hGH释放形式。将所得AUC值应用到上述用药剂量和AUC的校准曲线,从而得到hGH的初始释放量,然后由此来计算初始释放比率。表7
所加醋酸铵量 | HGH包裹比率 | 初始释放比率 |
10倍摩尔 | 100% | 11.0% |
20倍摩尔 | 92% | 11.8% |
25倍摩尔 | 95% | 19.8% |
40倍摩尔 | 85% | 20.0% |
50倍摩尔 | 83% | 23.3% |
70倍摩尔 | 82% | 29.5% |
100倍摩尔 | 70% | 48.7% |
不用醋酸铵 | 77% | 41.7% |
根据上述实验性实施例1(2)中所描述的方法,用免疫抑制SD大鼠评价微胶囊的hGH释放形式。结果见图2。
从图2的结果可明显看出,采用以醋酸铵制备的hGH粉末所生产的微胶囊(含有hGH),其初始释放量(即给药后1天(24小时)内所释放的hGH的量)较低,但维持浓度(换句话说,给药后2周内,除去初始释放量外所释放的hGH的量)较高。也就是说,采用醋酸铵制备的hGH粉末初始释放量减少,实现血液中高hGH浓度维持两周。
工业适用性
根据本发明,在生产所述制剂过程中处理生理活性多肽粉末的容易程度得到改善,大规模工业化生产缓释制剂是可能的。此外,提供的缓释制剂其活性成分在血液中长期呈高且稳定的浓度,而且生理活性多肽的初始释放比率低。本发明方法提高了生理活性多肽在缓释制剂中的包裹比率。
Claims (36)
1.生产缓释制剂的方法,它包括将生理活性多肽分散入可生物降解的聚合物的有机溶剂溶液中,并去除有机溶剂;其中所述多肽是通过冷冻干燥所述多肽水溶液获得的粉末,所述溶液含有水混溶性有机溶剂和/或挥发性盐。
2.按照权利要求1的方法,其中所述粉末的平均颗粒大小不超过10μm。
3.按照权利要求1的方法,其中所述生理活性多肽是生长激素。
4.按照权利要求3的方法,其中所述生长激素是人生长激素。
5.按照权利要求1的方法,其中所述水混溶性有机溶剂是醇。
6.按照权利要求5的方法,其中所述醇是甲醇或乙醇。
7.按照权利要求5的方法,其中所述醇是乙醇。
8.按照权利要求1的方法,其中所述挥发性盐是铵盐。
9.按照权利要求8的方法,其中所述铵盐是醋酸铵、碳酸氢铵或碳酸铵。
10.按照权利要求8的方法,其中所述铵盐是醋酸铵。
11.按照权利要求5的方法,其中加入到生理活性多肽水溶液中的所述醇的终浓度是0.03-0.5%(V/V)。
12.按照权利要求8的方法,其中所述铵盐相对于生理活性多肽的摩尔比是10-80。
13.按照权利要求1的方法,其中所述可生物降解聚合物是乳酸/乙醇酸聚合物。
14.按照权利要求13的方法,其中所述乳酸/乙醇酸聚合物的乳酸/乙醇酸的摩尔比是100/0至40/60。
15.按照权利要求13的方法,其中所述乳酸/乙醇酸聚合物的重均分子量是3,000-50,000。
16.按照权利要求13的方法,其中所述乳酸/乙醇酸聚合物是多价金属盐的形式。
17.按照权利要求16的方法,其中所述多价金属是锌。
18.按照权利要求1的方法,其中所述缓释制剂是微胶囊。
19.按照权利要求18的方法,其中所述微胶囊平均颗粒大小是0.1μm-300μm。
20.按照权利要求1的方法,其中所述缓释制剂用于注射。
21.用按照权利要求1的方法生产的缓释制剂。
22.生产生理活性多肽粉末的方法,它包括将(1)水混溶性有机溶剂和/或(2)挥发性盐加入到生理活性多肽水溶液中,并冷冻干燥所得溶液。
23.用按照权利要求22的方法获得的生理活性多肽粉末。
24.按照权利要求23的生理活性多肽粉末,其中所述粉末平均颗粒大小不超过10μm。
25.按照权利要求23的生理活性多肽粉末用于生产药物的用途。
26.(1)水混溶性有机溶剂和/或(2)挥发性盐用于生产小颗粒生理活性多肽粉末的用途。
27.按照权利要求26的(1)水混溶性有机溶剂和/或(2)挥发性盐的用途,其中所述颗粒大小不超过10μm。
28.可用权利要求1要求保护的方法获得的缓释制剂。
29.含有生理活性多肽和可生物降解聚合物的多价金属盐的缓释制剂,其中所述初始释放比率不超过40%。
30.按照权利要求29的缓释制剂,其中所述生理活性多肽是平均颗粒大小不超过10μm的粉末形式。
31.按照权利要求29的缓释制剂,其中所述生理活性多肽是生长激素。
32.按照权利要求29的缓释制剂,其中所述可生物降解聚合物是乳酸/乙醇酸聚合物。
33.按照权利要求29的缓释制剂,其中所述缓释制剂是微胶囊。
34.按照权利要求33的缓释制剂,其中所述微胶囊平均颗粒大小是0.1-300μm。
35.按照权利要求29的缓释制剂,它能够在一周至一月的时间段内有效释放生理活性多肽。
36.按照权利要求29的缓释制剂,它含有0.1%-30%(W/W)的生理活性多肽。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP71853/1998 | 1998-03-20 | ||
JP7185398 | 1998-03-20 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1301172A true CN1301172A (zh) | 2001-06-27 |
Family
ID=13472521
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN99806413A Pending CN1301172A (zh) | 1998-03-20 | 1999-03-18 | 生理活性多肽的缓释制剂及其生产 |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6482864B1 (zh) |
EP (1) | EP1061948B1 (zh) |
KR (1) | KR20010042079A (zh) |
CN (1) | CN1301172A (zh) |
AT (1) | ATE230274T1 (zh) |
AU (1) | AU744354B2 (zh) |
BR (1) | BR9908936A (zh) |
CA (1) | CA2324568A1 (zh) |
DE (1) | DE69904701T2 (zh) |
DK (1) | DK1061948T3 (zh) |
WO (1) | WO1999048519A1 (zh) |
ZA (1) | ZA200004597B (zh) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102145160A (zh) * | 2011-03-07 | 2011-08-10 | 深圳市健元医药科技有限公司 | 一种lhrh拮抗剂注射用的缓释植入制剂 |
CN102580056A (zh) * | 2011-12-16 | 2012-07-18 | 深圳市健元医药科技有限公司 | 一种含抗利尿成分的缓释注射剂及其制备方法 |
CN113695370A (zh) * | 2021-08-30 | 2021-11-26 | 河北科技大学 | 一种天然低共熔离子液体及其制备方法和应用 |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20020063853A (ko) | 1999-09-17 | 2002-08-05 | 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | 단백질 분체의 제조 방법 |
DE60136958D1 (de) | 2000-12-01 | 2009-01-22 | Takeda Pharmaceutical | Verfahren zur herstellung einer zubereitung mit einer bioaktiven substanz |
US8637077B2 (en) | 2000-12-28 | 2014-01-28 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Sustained-release preparation |
WO2002085399A1 (en) * | 2001-04-20 | 2002-10-31 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Peptide-containing preparations |
CN1310671C (zh) * | 2001-07-09 | 2007-04-18 | 安斯泰来制药有限公司 | 缓释注射剂用组合物的制造方法 |
US7202326B2 (en) * | 2002-09-24 | 2007-04-10 | Asahi Kasei Chemicals Corporation | Glycolic acid copolymer and method for production thereof |
JP2007514752A (ja) * | 2003-12-16 | 2007-06-07 | ソシエテ・ドゥ・コンセイユ・ドゥ・ルシェルシュ・エ・ダプリカーション・シャンティフィック・エス・ア・エス | Glp−1医薬組成物 |
US7464012B2 (en) * | 2004-12-10 | 2008-12-09 | L'air Liquide, Societe Anonyme A Directoire Et Conseil De Surveillance Pour L'etude Et L'exploitation Des Procedes Georges Claude | Simplified process simulator |
US7582312B2 (en) * | 2004-11-15 | 2009-09-01 | Discovery Laboratories, Inc. | Methods to produce lung surfactant formulations via lyophilization and formulations and uses thereof |
US8236759B2 (en) * | 2005-06-30 | 2012-08-07 | Ipsen Pharma Sas | GLP-1 pharmaceutical compositions |
US20070004616A1 (en) * | 2005-06-30 | 2007-01-04 | Roland Cherif-Cheikh | GLP-1 pharmaceutical compositions |
CA2704111C (en) * | 2007-05-14 | 2017-06-20 | Sustained Nano Systems Llc | Hypercompressed particles for controlled release of ophthalmic medications |
US8071119B2 (en) | 2007-05-14 | 2011-12-06 | Sustained Nano Systems Llc | Controlled release implantable dispensing device and method |
JP2012524779A (ja) * | 2009-04-23 | 2012-10-18 | サステインド ナノ システムズ リミテッド ライアビリティ カンパニー | 制御放出分配デバイス |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4962091A (en) | 1986-05-23 | 1990-10-09 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Controlled release of macromolecular polypeptides |
DE69005800T2 (de) | 1989-05-01 | 1994-05-19 | Alkermes Inc | Verfahren zur herstellung von kleinen partikeln von biologisch aktiven molekülen. |
US5478564A (en) | 1990-02-22 | 1995-12-26 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Preparation of microparticles for controlled release of water-soluble substances |
FR2658432B1 (fr) | 1990-02-22 | 1994-07-01 | Medgenix Group Sa | Microspheres pour la liberation controlee des substances hydrosolubles et procede de preparation. |
DE59309257D1 (de) | 1992-10-26 | 1999-02-11 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Verfahren zur herstellung von mikrokapseln |
DE69329295T2 (de) | 1992-12-02 | 2001-03-15 | Alkermes Inc | Wachstumhormon enthaltende mikrosphaeren mit kontrollierter freisetzung |
US6087324A (en) * | 1993-06-24 | 2000-07-11 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Sustained-release preparation |
NZ260909A (en) | 1993-07-05 | 1995-04-27 | Takeda Chemical Industries Ltd | Production of sustained release preparation by allowing a water-soluble polypeptide to permeate into a biodegradable matrix in an aqueous solution |
ATE268591T1 (de) * | 1995-06-27 | 2004-06-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | Verfahren zur herstellung von zubereitungen mit verzögerter freisetzung |
CA2241322C (en) | 1996-03-28 | 2009-01-13 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Sustained-release preparation and its production |
ATE233088T1 (de) | 1996-12-20 | 2003-03-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | Verfahren zur herstellung einer zusammensetzung mit verzoegerter abgabe |
US6287587B2 (en) | 1997-07-15 | 2001-09-11 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Process for producing sustained-release preparation by in-water drying |
-
1999
- 1999-03-18 AT AT99909234T patent/ATE230274T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-03-18 CN CN99806413A patent/CN1301172A/zh active Pending
- 1999-03-18 AU AU28533/99A patent/AU744354B2/en not_active Ceased
- 1999-03-18 DE DE69904701T patent/DE69904701T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-18 US US09/319,023 patent/US6482864B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-18 CA CA002324568A patent/CA2324568A1/en not_active Abandoned
- 1999-03-18 WO PCT/JP1999/001359 patent/WO1999048519A1/en not_active Application Discontinuation
- 1999-03-18 KR KR1020007010431A patent/KR20010042079A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-03-18 EP EP99909234A patent/EP1061948B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-18 DK DK99909234T patent/DK1061948T3/da active
- 1999-03-18 BR BR9908936-0A patent/BR9908936A/pt not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-09-01 ZA ZA200004597A patent/ZA200004597B/xx unknown
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102145160A (zh) * | 2011-03-07 | 2011-08-10 | 深圳市健元医药科技有限公司 | 一种lhrh拮抗剂注射用的缓释植入制剂 |
CN102580056A (zh) * | 2011-12-16 | 2012-07-18 | 深圳市健元医药科技有限公司 | 一种含抗利尿成分的缓释注射剂及其制备方法 |
CN113695370A (zh) * | 2021-08-30 | 2021-11-26 | 河北科技大学 | 一种天然低共熔离子液体及其制备方法和应用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP1061948B1 (en) | 2003-01-02 |
EP1061948A1 (en) | 2000-12-27 |
DE69904701T2 (de) | 2003-11-06 |
DE69904701D1 (de) | 2003-02-06 |
DK1061948T3 (da) | 2003-03-31 |
US6482864B1 (en) | 2002-11-19 |
AU744354B2 (en) | 2002-02-21 |
ZA200004597B (en) | 2002-02-27 |
BR9908936A (pt) | 2005-10-25 |
CA2324568A1 (en) | 1999-09-30 |
KR20010042079A (ko) | 2001-05-25 |
WO1999048519A1 (en) | 1999-09-30 |
AU2853399A (en) | 1999-10-18 |
ATE230274T1 (de) | 2003-01-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN1301172A (zh) | 生理活性多肽的缓释制剂及其生产 | |
AU2005283025B2 (en) | Muteins of fibroblast growth factor 21 | |
CN1202862C (zh) | 包含具有抗体Fc链的稳定、有活性人OB蛋白的结合物的组合物及方法 | |
CN1080559C (zh) | 制备持续释放制剂的方法 | |
EP0355460B1 (en) | Stabilization of somatotropins by modification of cysteine residues utilizing site directed mutagenesis or chemical derivatization | |
CN1404401A (zh) | G-csf偶联物 | |
CN1049106A (zh) | 稳定化的fgf组合物及其制备方法 | |
CN1929857A (zh) | N-末端单聚乙二醇化人生长激素缀合物、用于制备它们的方法及其使用方法 | |
CN108060154A (zh) | 在细胞培养物中生产重组adamts13的方法 | |
CN1856295A (zh) | 控释组合物 | |
CN1852687A (zh) | 控释组合物的制备方法 | |
EP1352062A2 (en) | Improved growth hormone molecules | |
EP0458064A2 (en) | Stabilization of somatotropins and other proteins by modification of cysteine residues | |
US20060183197A1 (en) | Variant growth hormone molecules conjugated with macromolecules compounds | |
CN1305490A (zh) | 改良的用于制备胺与邻羟基醛的席夫碱加合物的方法以及基于该物质的组合物 | |
US6191107B1 (en) | Complex of human growth hormone and zinc | |
JP4758525B2 (ja) | 生理活性ポリペプチドの徐放性製剤およびその製造法 | |
CN1384751A (zh) | 蛋白粉生产方法 | |
JPH11158200A (ja) | ヒト成長ホルモン・亜鉛複合体及びその用途 | |
CN1668333A (zh) | 包含红细胞生成素的稳定的药物组合物 | |
WO2023123776A1 (en) | Growth hormone fusion protein and preparation method and use thereof | |
TWI421093B (zh) | 胜肽-聚合物綴合物 | |
JPH10231252A (ja) | 徐放性製剤の製造法 | |
CN1241139A (zh) | 生产缓释制剂的方法 | |
CN1767858A (zh) | 生物活性材料与生物适合聚合物中的羧基按1∶1的比例结合,包括制备方法及相同的药用成分 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |