CN1292685A - 静态抗凝全血样本分析 - Google Patents

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Abstract

在样本室(14)中对静态抗凝全血样本的成形成份进行可见光分析,所述样本室具有缘于样本室相对壁(4,8)的会聚的不同通过面厚度。样本室的至少一个会聚壁是透明的,这样可以观测到血样成份。室的不同厚度在室中产生第一个较小的厚度区(A),在样本被引入并充填室后,样本中静止的红细胞单层驻留。样本中较大的成形成份如白细胞不能进入室的前述较小厚度区域。驻留在更大厚度区域(B,C)的红细胞将会聚集而形成钱串和空隙。在分析样本时,可以预见或者在原位测得室中任何特定部位的确切厚度。将特定染料与血样混合,通过能够测量不同颜色和由室内不同部位(1,3,5)样本发射的其它信号的扫描设备(54),或者通过室内样本的肉眼光学检测,可以得到样本中各种成形成份的各种特性和其它信息。样本空隙区的厚度可以通过设备由作为染料或颜料的信号发射强度的函数的进行计算。发射可以是样本荧光的结果,或者是通过样本的信号强度的结果。粒子体积可以作为函数或者颗粒引起的信号发射抑制来测定。由置于样本室内的血样也可得到红细胞沉降率(ESR)。

Description

静态抗凝全血样本分析
技术领域
本发明涉及分析静态抗凝全血样本的设备和方法。更具体而言，本发明涉及分析静态血液样本的设备和方法，在分析过程中不需要液流穿经血液样本的分析设备。使用本发明的设备和方法，可以完成单位体积样本的血液成份计数；血液成份体积；血细胞比容；血红蛋白测定；最接近的红细胞沉降率；和血液成份类型的鉴别。
背景技术
生物液流分析特别是血液学分析的最新进展，提高了从患者血样获得的信息的数量和质量。其结果是，利用患者血样作为诊断工具的医学界也大大受益，而且，对抗凝全血进行的最普通的检验是全血细胞计数，或CBC，全血细胞计数通常被认为是包括下列化验的一组检验：血细胞比容(Hct)、血红蛋白(Hgb)、红细胞计数(RBC)、白细胞计数(WBC)和血小板计数(Plt)的测量、红细胞测量如平均红细胞容积(MCV)等，以及白细胞分类计数(LDC或“Diff”)，后者是对存在的白细胞进行分型。与任何其它的实验室测定相比，本发明对CBC具有独到的特性，其它任何设备或方法在操作时必须进行四种不同类型的分析。首先，样本的一般物理特性，即血细胞比容和各种细胞或粒子计数，必须使用与整个样本有关的定量方法进行分析。在传统设备和方法中，这需要准确的样本计量和稀释，接下来需要特异的测量仪器。第二，样本的特定化学特性，即血红蛋白浓度，必须使用定量化学方法进行测定。第三，设备必须对各个细胞进行定量测定，通常包括提供高度稀释的样本，接下来稀释样本通过流通池，流通池利用电或光学手段测量细胞。第四，定量测定用于将由特定亚群构成的全部白细胞中各类白细胞所占的百分比加以归类。亚群的数量取决于所使用的设备的复杂性，亚群可以是少至2类或者多至7类。
传统上，使用分开的方法已经完成了CBC的不同方面的测定。例如，CBC的LDC部分测定的传统方法是这样进行的：将小量未稀释血液涂于一玻片上，对干燥固定的血膜进行染色，显微镜下检测血涂片。由这样的血涂片可以获得适当的结果，但是数据的准确性和可信度很大程度上取决于技术人员的经验和技术。另外，使用的血涂片是劳动密集型的，成本回收难，因此，商业应用通常没有利润。另一方法是使用电子阻抗或光学流式血细胞仪。流式血细胞仪包括：将稀释血液样本通过一个小管，当血细胞连续通过小管时，小管中的电子阻抗或光传感器可以测量细胞组份。同一个设备也可用于同时计数和提供细胞计量数据。为了测量WBC和／或血小板，必须稀释血样，必须对血样进行处理以除去远远超出WBC和血小板的RBC。尽管较上述血涂片方法更为方便和结果一致，但是流式血细胞仪也有一些缺点。一个缺点是，流式血细胞仪是管路和必要的用于控制稀释血样通过传感器的液流速度的控制器。现有流式血细胞仪中的管路常常出现渗漏，因而，可能影响设备准确性和安全性。许多现有流式血细胞仪的另一缺点涉及内部液流控制器和自动稀释设备的准确度。流式血细胞仪的准确性取决于液流控制器和样本稀释设备的准确性，以及它们保持精确校准的能力。液流控制器和稀释设备需要定期重新校准。需要重新校准本身就说明，许多现有流式血细胞仪存在不准确结果的潜在可能性和不期望的操作成本。发表在细胞计量设备(Cytometry Supplement)1988；3：7-17上的署名John L．Haynes的文章中描述了阻抗和光学流式血细胞仪的原理，和此类技术在各种领域的应用情况。在流式血细胞仪中被检测的血液样本，无论如何要进行10∶1～50000∶1的稀释。
红细胞沉降率作为系统性炎症的一个指标，是另一临床重要检验项目，需要用抗凝全血进行。该检验包括将抗凝全血样本置入一样本管中，使红细胞于1小时的期间内在管中按重力学沉降。1小时期间的红细胞沉降程度反映供血者系统性炎症情况。
细胞分析的另一途径是在美国专利5547849、5585246等中描绘的体积毛细管扫描，其中将相对未稀释的全血样本置入已知体积和厚度的毛细管中，在血液处于静止状态时进行检测。该技术处理存在的红细胞是通过限定扫描波长至使得红细胞呈相对透明，该技术需要处理样本以使得红细胞在测定过程中不发生集聚。这样，该技术局限于使用较长波长的荧光，没有检验红细胞和血小板或检验任何细胞形态的措施。而且，由于计数必须发生在恒定的体积中，所以在单个样本管中检测大范围样本颗粒组分是困难的和不可能的，因为这些组分在全血样本中的相对数量可以相差1000倍以上。有大量可利用的进行CBC或相关检验的市售设备，但是，这些设备除了提供少量CBC检验之外则变得复杂、昂贵和容易发生故障。此外，有大量进行特定血液学检验方法，但是这些方法不能提供CBC中所期望的所有临床有用信息。
检测CBC的更为复杂的目前可利用设备的另一问题是必须对设备进行校准。这是因为大多数稀释和测量均是相对的而不是绝对的，因此，为了提供精确的数量、实际的颗粒，通常必须用设备分析已知数值的稳定的全血样本，并调整设备从而可以提供这些准确数值。在标准材料的制备及其转移与贮存期间的稳定性方面，这类校准出现差错的倾向是显而易见的。材料也很昂贵，这就增加了检测的成本。如果所有测量是使用任何校准均是方法本身所固有的方法以在基本上不稀释的样本上进行的话，那么就不再需要校准。
Frederic L．Nason在美国专利4790640中描述了一种装置的制造，其中通过将一些称为镰状红细胞的细胞成份捕获进渐小的楔形室，优选为单细胞厚度，从而将镰状红细胞与大量红细胞分开。所述专利对于在楔形室如何确定血液学信息如细胞计数、血细胞比容、血红蛋白测定、细胞形态学检测或者如何区分成形成份，并未提供任何建议。期望具有检测静态抗凝全血样本的设备和方法，所述方法和设备能够对大量不同血液学参数提供准确定性和定量结果，而不需要样本液流在样本分析期间穿经样本室。
发明详述
本发明涉及用于检测盛装在样本室中的静态的、基本上不稀释的、抗凝全血样本并从中获得信息的方法和设备。本发明使用的术语“基本上不稀释”是描述血液样本的稀释不超过约1∶1，优选更小。通常，本发明方法中将会用到的试剂仅仅是染料、颜料和抗凝剂，而这些试剂不旨在稀释样本。优选地，样本室中数个区域的不同通过面(throughPlane)厚度将在室的所有区域产生足够的毛细管力，从而使得血液样本遍布全室，由此最终在室中形成静态的血液样本。
血液样本的唯一运动是血样成形成份的布朗运动，此运动不影响本发明设备的使用。设备包括盛放样本的样本室，它具有相对的样本密闭壁，至少一个壁是透明的，室壁在室的至少一部分汇合。因此，室的通过面厚度因室的不同区域而异。本说明书中使用的术语“通过面”，指相当于在室的任何区域中会聚壁之间最短距离的视线。正如后面将要描述的那样，两壁之间会聚的程度，即两壁之间距离，在室的任何一个特定点是已知的，或者，就象后面将要描述的那样，在样本盛放于室后是可以测得的。
室的最薄区域是这样的尺寸，当样本室盛满血液样本后，血样中的单个红细胞形成单层。此部分室的厚度应当在约2至约7微米之间，优选约5微米。这样，正如后面将要描述的那样，在室的这个区域可以测量单个红细胞、计量如平均红细胞容积(MCV)和平均红细胞血红蛋白量(MCH)。
从室的最薄部分开始，室的厚度增加以在室中形成逐渐增厚的区域，其可用于识别和计数血样中的细胞性或颗粒性成份。在所有情况下，该计数均在室的区域内进行，所述室的区域的厚度是可以测定的，由此细胞或成份计数可以以一定体积样本中细胞或成份数量的形式给出。室内一个较厚区域将收集白细胞和红细胞钱串。因此，室的该区域厚度范围通常为约7～约40微米。室包含在样本贮罐(holder)中，贮罐的血液样本可以被取出。
待测样本与着色剂如荧光染料混合，产生的混合物分布于室中，缘于室壁的会聚而形成具有不同厚度的静置样本。颜料可以在将样本盛装入室之前加入，或者在样本盛装入室的同时加入，如在室壁上涂上着色剂干涂层。抗凝剂也可以在血液样本倒入样本室之前加入，或者抗凝剂在血液样本进入室之后再与血样混合，如在室壁上涂上抗凝剂干涂层。用具有选择的波长或选择的一个以上波长的光源对室内有关区域进行单独照射，所述波长引起样本中的着色剂发出荧光，或者是以其它方式能够定量测定。这样，室内含有血样中的各种大小的成形成份的区域被扫描，优选用光学设备扫描，而扫描结果可被数字化和分析。
对样本进行操作或处理以确保存在不含有血样中成形成份且只含有血样的血浆部分的样本区域，样本中的血细胞或血中其它成形成份被悬浮。在不含成形成份区域，每单位面积发射荧光或发射信号(光密度)的强度直接与血浆的厚度有关，因此，液体的荧光或光密度随着室厚度的增加而增加。同样，来自样本的荧光或光密度的大小随着血样中可以置换溶于血浆中的着色剂的任何有形体的体积成比例减少。
样本室中任何特定点室壁间的通过面距离可以用数种方式来测定。当两壁的会聚角固定时，则任何特定点室的厚度是最小室厚度区域和被测特定点之间距离的函数。当两壁会聚角在制造样本室时预定，则可以用条形码或其它方式标记含有该室的装置，以便于在使用该装置的过程中设备可以测定到两壁之间的会聚角，按照上述方法可以测得任何待测特定区域的厚度。
测量任何特定被测区域室的厚度的另一方法，涉及由该特定区域发射的荧光信号的强度，或者吸附染料的光密度。在样本的薄区域，样本中不含成形成份的澄清区域发出的荧光信号的强度与样本的厚度成正比，因而，也就与室的相应区域的厚度成正比。因此，被测特定区域样本的厚度可以通过测定该澄清区域着色信号强度而得以测定。后一用于测定被测室内区域厚度的方法，得到下述结构的辅助：室整合在包括一已知尺寸校准区域的盒中，所述校准区域能够接触到部分着色剂和样本。一旦扫描校准区域和测量由校准区域发出的着色信号，扫描设备即可知道室厚度A发射的着色信号B，而B的分数或倍数也将与A的分数或倍数比例相等。利用这个信息可以计数每单位样本体积成形成份的数量，因为扫描设备的任何视野的面积是已知的。通过将已知视野面积乘以测得的扫描区域的厚度，即可计算出存在血样澄清区域的室内任何部位的视野的体积。
室也可用于测定血样中成形成份的体积。测量是这样实现的：通过扫描设备而得知从与室相联的预定几何结构发出的着色信号有多大变化，所述结构具有预定的体积。该结构可以是置换着色澄清血浆的信号抑制体积；或者该结构可以是增加着色澄清血浆的信号增强体积。为了利用信号强度-对-体积的关系来测量成形成份的体积，来自成形成份区域的荧光信号强度或光密度的强度被积分，并且与如果区域中不存在成形成份时的荧光信号强度或光密度的预期值进行比较。由于成形成份区域信号强度或光密度度数的任何减少是缘于成形成份置换了着色血浆，因此，由这种“缺少颜色血浆”发出的信号体积很容易被计算出来，并且等于成形成份的体积。因此，可以在室中测得成形成份的体积。该技术的变式由Martha L．Gray等发表在血细胞仪(Cytometry)：12983年第3卷第6期第428-434页上。Gray等的技术被用于流式细胞系统，由于细胞排除着色剂的容纳体积是不确定的，因此需要用已知体积的细胞进行校准。而在本发明中，由于视野的体积是已知的，所以不需要此类校准。
通过分析成形成份所发出的着色信号，也可以测定诸如成份类型、成份形态等其它特征。使用表面抗原决定簇标志标记的抗体，通过扫描样本中如此标记的抗体，可以获得有关被研究血样中成形成份的进一步的信息，以及测定如此标记抗体是否与样本中任何成形成份结合。
因此，本发明的一个目的是提供用于由静态抗凝全血样本获得容量分析相关信息的方法和设备。
本发明的另一目的是提供其特征在于不需要使用外标物质即可获得所述容量分析相关信息的方法和设备。
本发明的再一目的是，提供一种特征在于允许使用基本上不稀释的全血样本以检验每单位样本体积中成形成份计数信息的方法和设备。
本发明还有一目的是提供一种方法和设备，其特征在于包括一个盛放样本的室，所述室具有由相对的会聚室壁形成的不同的通过面厚度区域，至少一个壁是透明的，以便于通过此透明壁可以光学上或肉眼检测样本。
本发明另一目的是提供一种方法和设备，其特征在于室的各种通过面厚度区域制成这样的尺寸，便于能够测定血样中不同大小的各个细胞以及其它成形成分的形态学特征、计数和体积。
本发明还有一目的是提供特征在于可由血样精确计算出红细胞沉降率的方法和设备。
附图简述
结合下列附图，通过下面的本发明几个实施方案的详细说明，本发明的这些和其它目的和优点将显得更加清楚。
图1是血样分析装置的透视图解，装置包括样本接收室，该室包括不同通过面厚度区域。
图2是图1所示类型室的横截面观，其中室的通过面厚度呈线性变化。
图3是类似于图2的横截面观，但是室的通过面厚度呈非线性变化。
图4具有不同通过面厚度的室的不同实施方案的横截面观，其中室的通过面厚度呈阶梯式变化。
图5是类似于图4的横截面观，但是显示具有呈线性变化的通过面厚度的室。
图6是具有不同通过面厚度的室的另一实施方案的横截面观。
图7是本发明样本室的平面图，其中包括用于校准分析血样所用扫描设备的毛细管。
图8是室厚度对室中最小通过面厚度区与室中任何其它通过面厚度的区域之间距离的关系图。实线代表如图2中所示的线性室，破折线代表如图3中所示的非线性室。
图9是本发明形成的不同厚度室的一部分的平面示意图，图解描述如何将静态流体样本中不同大小的成形成份分离进入室内不同厚度区域，以便于在室中不同视野进行独立观测。
图10是显示可能被样本-扫描设备检测的四种不同视野室的一部分的平面示意图。
图11是用于本发明室的装置的一个实施方案的侧视示意图，该装置还包括一个着色信号强度校准组分。
图12是由图11的校准组分发射的信号发射模式的平面示意图。
图13是扫描设备的示意图，所述设备可用于置于室中的抗凝全血样本的成形成份的鉴定、计数和某些特性分析。本发明特定实施方案详述
现在参照附图，图1和图2是编号为2的装置的示意图，装置2包括一盛放样本的室14，室具有不同的通过面厚度。装置2包括一个下部的支撑壁4，为了描述的目的，其可例如是显微镜载玻片。装置也可包括直线形垫板6；和上部的壁8，为了描述目的，其可例如是显微镜盖玻片。壁4和壁8中至少一个壁是透明的，以便于能够通过透明壁4或8而检测置于二者之间的样本。如果需要，壁4和壁8均可透明。壁8具有一个边10和对边12，边10搭在壁4上或者非常靠近壁4，而边12则搭在垫板6的上表面上。壁4和壁8会聚关系的结果是形成室14，当在通过面D方向测量时，室14具有不同通过面厚度，从边10到相对边12通过面厚度递增。
在图2描述的容器中，壁8是足够刚性的以便于形成具有由边10到边12呈线性变化的不同通过面厚度的室14。在图3所示的容器2中，壁8有足够弹性以便于形成由边10到边12呈非线性方式变化的不同通过面厚度的室14。图2和图3所示结构将形成具有基本上无限数量的不同通过面厚度的区域，当样本盛放于室14之后，样本中的成形成份可驻留于其中。
参照附图4和5，显示容器集成2的另外两个实施方案，二者均将形成具有不同通过面厚度的样本室14。在二者的附图所示的实施方案中，装置2包括下部的壁4和上部的壁8。在二者的附图所示的实施方案中，下部的壁4形成具有自边12开始并向壁8的边10朝着壁8方向会聚的楔形的凹面18。在装置2的两个实施方案中，壁8是置于壁4上表面的平板。在图4所示的装置2的实施方案中，凹面18包括多个递增式台阶20、22、24，如果需要，可以更多，它们与壁8相隔预定的距离。这样，在图4所示的实施方案中，室14的表面从室的一个边与室的对边呈递增式会聚，而不是线性或非线性式。在图5所示的装置2的实施方案中，凹面18以恒定角度向壁8会聚，因此，当从壁8的边12向边10测量时，室14的通过面厚度呈线性变化。由图4和图5显示的装置2的实施方案，由此阐明包含呈递增式或线性变化的不同通过面厚度区域的样本室14。可以理解的是，通过向凹面18提供凸的或凹的曲线构型，可以形成非线性变化的通过面厚度。
参照图6，它是装置2的另一个实施方案，该装置2有效地提供可变厚度的样本室14。装置2包括下部的壁4和上部的壁8，至少其中的一个壁是透明的。下部壁4包括中间隆凸20，而在下部壁4上的凹面18围绕着中间隆凸20。在图6所示的一个特定实施方案中，上部壁8是平板，它的边高出壁4并由垫板6支撑。面18可以按照图6所示制成曲线形或按照图5所示制成直线形。这样，图6所示装置2的实施方案所形成的室14可具有呈线性或者非线性变化方式的通过面厚度。面18也可以被制成如图4所示的阶梯式倾斜。
图8是图解表示室14是由最薄边10到最厚边12厚度如何变化的。实线PL代表用图2和图5所示室构型所作的厚度-距离关系；而破折线PNL代表由图3和图6所示室构型所作的厚度-距离关系。当壁4和壁8的会聚角是已知因素时，该信息可以编程到计算机化的用于扫描室14内容物的设备中。
图9是代表整合入室14的装置2的平面图，以及当室14中充填了样本时，被检测血样中存在的任何不同尺寸的成形成份将在室中静态分布的方式的图解。数字10是指室14较小厚度区域，数字12指室14较大厚度区域。在图9所示装置2的代表例中，所绘的室14部分有3个不同厚度区域A、B和C。区域A是室14中的较薄区域；区域B是室14中的中等厚度区域；区域C是室14中最厚区域。很明显，此不同厚度区域的特定数字仅仅用于阐述本发明室14的基本结构，而不是对本发明的限定，因为，正如上面所指出的那样，室14可以包括实质上无限数量的不同厚度区域。图9中也显示了三个不同的视野1、3和5。这些视野1、3和5画在圈中，以便于阐述用光学设备(如显微镜)所见到的视野。在图9中，血样已经充填在室14中而且已经至少静止了数秒钟。在室14最薄区域A，见到扁平的红细胞，为单个的32或者单层31。区域A中也见到少量血小板30。在视野1或者在区域A的类似视野中，可以进行平均红细胞容积(MCV)、平均红细胞血红蛋白量(MCH)和其它细胞计量的测定。
在区域B的下部，有足够的空间使得红细胞形成被不含红细胞的血浆包围着的钱串或集聚33。在视野3中，可以计数血小板30。于区域B的上部区域，在视野5中，有足够室体积允许进行白细胞34的计数和分类。因此，在此区域可以分析白细胞34的表面受体位点；可以对白细胞分类；可以进行白细胞体积测量；可以研究白细胞形态学；以及可以从区域B上部的血样中得到有关白细胞34的其它信息。随着室厚度增加到区域C所示的程度，红细胞集聚33形成融合层，白细胞定位的能力下降，尽管该区域可以用于极少白细胞计数。
图10是室14一片段的平面图，其中数字12代表室14较厚端，而数字10表示室14较薄端。室14具有由其最薄部分10处大约0至约3微米到其最厚部分12处约200微米的不同厚度，这样使得能够进行100倍动态范围的每单位体积血样的颗粒计数。图9中显示有四个图解视野7’、7、9和11。在视野7、9和11的每一个视野中绘有成形成份32，而视野7’中则没有。在视野7’、7和9中也绘有空旷的或澄清的流体空间35，而在视野11中则没有。这样描述表明室14在发现含有有用信息的视野方面的可动动态范围。图中显示的成份32可以是任何前述的血液成份，即血小板、红细胞或白细胞。应当指出，有两个视野，11和7’，并不含有任何有关成份32的有用信息，因为视野7’缺乏成份32，而视野11是过度拥挤的成份32。然而，在某些情况下，仅仅存在或缺乏颗粒可能具有某种含义，例如可以是发现异常细胞的情况。视野7和9均含有成份32和澄清血浆区域35。扫描设备可以选择这样的视野之一进行详细的分析。正如上面所指出的那样，在进行样本检验时，扫描设备扫描14以搜寻室14中有用的视野，所述样本检验包括室14中样本的每单位体积成形成份32计数，此时扫描设备将查看诸如7’、7、9和11等视野。
可以对扫描设备编程，以便于在进行计数检验时忽略不计那些没有澄清流体成份35的视野，因为，有时，为了设备检测其正在查看的视野的深度，需要存在这样的流体成份35，而且也忽略7’这样的缺乏成形成份的视野。如前面指出的那样，深度测量可以是从澄清成份31发射的着色信号强度的函数，或者是其它特性如室中扫描设备X-Y位置的函数。扫描设备包含将已知视野面积已经编程的计算机，一旦设备检测了任何视野的深度，它即能够计算视野的体积。扫描设备可以被编程以忽略那些含有必要的澄清成份31但没有同时也含有足够数量成形成份32的视野。如此，扫描设备可能会忽略视野7，而且也将忽略视野7’和视野11。在这种情况下，扫描设备可能只计数视野9中成形成份32的数量。
当扫描设备已经搜寻了足够数量的有用视野以便于计数了临床上足够数量的成形成份32时，它将计算室14中单位体积成形成份32的数量。决定什么是临床上足够数量的成形成份32，取决于预定的临床上可接受的计数程序的误差界限。可以理解，该数量将依计数什么样的成份32而异。可以理解，取决于在一特定视野中所要观察的成份，为发现有用的视野，扫描设备计算机将被编程以知道它必须向室14的边10或边12移动。这样，当设备查看到如视野11的视野时，它将知道它必须向室14的边10移动以找出更多的有用视野。一旦定位了诸如视野9这样的有用视野，设备将知道通过向室14边10和边12平行移动，它将很可能在室14中找到类似的视野。应当指出，既然一些成份有必要从室14的某些区域中被排除掉，那么接下来它们在其它区域的浓度将会增加。事实上，既然相对于其它被检测体积而言，室14最薄区域的样本体积是很小的，那么，它的浓度影响作用是可以忽略不计的。如果设备已经被编程以寻找含有10或更多成形成份同时也含有澄清区域的视野，以便于它能够进行每个视野颗粒计数的话，它将选择视野9；它将通过成份32的发光特性而确定成份32；它将计数视野9中的成份32；以及它将确定视野9的体积，由此而计算出视野9单位体积的成份计数。从室14中找出临床上足够数量的类似视野并进行同样的成份计数，可以推算出来全样本的特定成份计数。
用着色剂(如吖啶橙)进行了体外活体染色的样本中的白细胞，当用460nm范围的光激发，可以通过细胞在540nm处的核荧光和620nm处的细胞浆荧光的荧光发射特性而被鉴定。使用该方法也可以鉴定有核红细胞。这两个波长的比值可用于鉴定任何炎性细胞如粒细胞。可以使用类似波长的染料如astrozone橙来进行类似的分析。
血液样本的血细胞比容，在美国通常定义为压紧的红细胞柱在重力作用下分离的全血样本中所占的百分比，但是在欧洲可能定义为压紧的红细胞柱在全血样本中所占的部分或分数值，用扫描设备以下述方式测定血细胞比容：一个敏感的标志物，优选具有红色发射波长的荧光染料如sulforhodamine S101，与血样均匀混合。当空隙和红细胞钱串形成时，激发样本中的染料发出荧光，扫描设备捕获样本空隙和钱串区域的数字图像。计算机分析图像，其中首要目的是测定形成空隙的血浆荧光的平均单位，这通过将空隙与红细胞钱串数字地分开，并将图像中空隙的信号强度或亮度进行数字上平均而完成。另一方法是制作强度读数的直方图，其最高读数即代表血浆的读数。既然空隙基本上只含有血浆，那么空隙的平均信号强度等于成像的整个视野的平均血浆信号强度。然后，扫描设备通过将血浆每单位像素平均信号强度乘以视野中像素的数量而计算出总信号强度Bt。该步骤的结果是，如果该视野中没有钱串时的总视野信号强度。下一步是测定被扫描视野中的实际信号强度Ba，将视野中所含有的所有像素的实际信号强度加和即可完成该项测定。前述图像分析可以用一些市售软件包如由Signal Analytic Corporation of Vienna，VA，出售的那些软件包，或其它类似的图像处理系统来完成。
如果样本中没有红细胞，也就是，血细胞比容为0，那么实际信号强度Ba将等于计算的总信号强度Bt。既然红细胞排斥敏感标志物，那么视野中红细胞的存在使任何特定视野中的Ba变小，由此相对于Bt而降低了Ba。因此，被扫描血样视野中的血细胞比容(Hct)(用室中总血样的百分比表示)可以这样计算：Hct百分比=[1-(Ba／Bt]×100。Hct也可以用总血样的分数表示，计算公式是Hct=1-(Ba／Bt)。如上面指出的那样，应当扫描临床上足够数量的视野，由每一个视野得到的血细胞比容结果要进行平均以便于获得整个血样的相当精确的血细胞比容。
尽管荧光标志物是优选的，但是也可以使用吸收发射光的染料。当使用这样的染料时，要测定的是光密度值而不是荧光信号强度，Bt则是血浆的单位像素平均积分(integral)光密度乘以成像视野的面积，Ba则是对成像视野面积的积分光密度。
应当理解，为了测定血细胞比容，敏感标志染料必须不进入红细胞，或者如果染料确已进入了红细胞，那么染料的分布对于总信号来说必须是能够计算出来的，以使得可以对已进入红细胞的该标志物部分的减弱作用进行校正。
有两种通用方法测定样本的血红蛋白。第一种方法包括测定样本MCH的方法，其是通过测定图9所示视野1中红细胞的于大约413nm处的索雷氏带积分光密度，或者于约550nm处的氧合血红蛋白带的积分光密度进行的。由于血红蛋白在这些波长处的光吸收是众所周知的，因此，可以计算出每一个红细胞的血红蛋白含量，在临床上足够数量的红细胞成像后，即可计算出整个样本的平均值。这是平均红细胞血红蛋白量(MCH)。MCH与总样本血红蛋白除以红细胞计数(RBC)成正比，因此，由MCH和RBC值可以计算出样本血红蛋白。RBC的测定描述如下。
测定了图9所示视野1的MCV(用飞米表示)，其中红细胞呈单个或单层。此测定使用的染料和波长与测定Hct时使用的染料与波长相同。捕获视野的数字图象，如前所述，测定仅来自血浆的信号。然后，数字地分出单个红细胞并从测得的图象中测量总荧光S1。接着，用分离的红细胞像素的数量乘以平均血浆信号S2。信号S2-S1的差代表由于红细胞体积的成像所排除的信号量。使用下述的信号／体积校准因子，可以测得单个细胞的体积。MCV可以通过测量单个细胞的体积或者通过测定连续组的细胞体积然后除以该组内细胞数量而计算出来。数学地，MCV(用飞米表示)定义为Hct(用占血样的百分数表示)除以RBC(表示单位为：每微升血液中100万细胞)，因此，RBC可以通过公式RBC=Hct×10／MCV计算。
图7、11和12显示依本发明构成的装置2，装置2包括各种用于校准设备的板上结构，以便于在使用该阅读设备期间，在被校准后设备能够测定室视野厚度。该允许着色信号转换为样本体积的装置的校准可以由任何方式提供，只要所述方式能够完成在至少一个体积确定的特征的区域的着色血浆的测量。一种情况下，如图7所示，每单位长度已知体积的矩形玻璃毛细管13(优选约20μ厚)与室14的一部分邻接，由此毛细管将充填样本和混合的着色剂。在毛细管内形成钱串后，使用前述方法可以测定平均血浆荧光。由于每单位长度毛细管的体积是已知的(因为它的制造达到精确的允许误差)，所以扫描设备可以计算出单位体积的荧光。
可以整合入装置2的另一校准部件示于图11和图12，包括原位模塑的刻度-标准部件38，其与室14邻近并且与室14的流体接触。当样本进入室14，校准标准部件38可以被染色的或是着色澄清的样本成分充填。校准部件38可以呈精确地控制深度的槽的形式，所述槽具有底板37和从底板37向上延伸的中央隆凸36，隆凸36具有精确的已知体积。当扫描设备开始计数程序时，它首先定位于部件38，并检测从部件38的底板37发出的信号强度。来自37的平均信号用于计算如果不存在隆凸36时存在的总荧光。此总荧光与包括隆凸36的体积-置换作用在内的部件38面积发出的实际荧光信号相比较，由此，计算荧光与实际荧光之间的差代表被部件体积置换掉的荧光。完成这些后，扫描设备将建立室14中每单位体积着色信号已知值的衰减。然后，扫描设备可以利用此信息进行样本中成形成份体积的测定。由此，扫描设备将为特定着色剂和检测的装置2提供定制的室区域体积和成形成份体积信息。用于校准扫描设备的校准装置的确切体积和深度可以预编程入扫描设备，或者可以含在条码或其它机器可读标签上贴在含有样本室的盒上，并且在进行校准步骤之前由扫描设备读取标签。
图13是通常用数字54代表的自动比色的显微设备集成示意图，自动显微设备可用于扫描盛在装置2中的血液样本，而且，不需要显著的人为干预，可以对由样本中各种成份发出的颜色的波长进行比色分析，并因而鉴定各种成份。也可以对样本中的各种成形成份进行单位血样体积的计数；对正在扫描的血样中不同类型的成形成份之间进行比色和／或形态学差异观示；以及对血样血红蛋白含量和血细胞比容进行比色测定。设备集成54被设计用于建立和存贮(或发射)正在扫描的血样中成形成份的图象。设备集成54包括一个平台56，平台56包括啮合样本贮罐(holder)2和当样本贮罐2中的样本被扫描时能够使样本贮罐2在X和Y方向横向移动的夹子58。
可逆电动马达59可用于选择性地在相对方向转动驱动螺杆60，由此使得样本贮罐2可以在X和Y方向横向移动。以这种方式，样本贮罐2中的全部内容可被扫描。设备集成54的自动化实施方案包括CCD相机62，光束分裂器64和镜头66，镜头66可以选择性地在Z方向移动，以使得在样本贮罐集成2的含样本部分聚焦。CCD相机62通过安装在可选择性地旋转的滤光片轮74上的多个不同发射光波长滤光片来观看和记录样本图象。设备集成54也包括激发光源75，光源75引导激发光在样本贮罐2处透过光束分裂器64和聚焦镜头装置66。一系列激发光波长滤光片76、78和80可以固定在可选择性旋转的滤光片轮82上。激发光被光束分裂器64偏转朝向聚焦镜头66处，并由镜头66聚焦在样本贮罐2上。这样，两个滤光片轮74和82可以允许人们选择性地控制和变化激发光源的波长，以及发射光源的波长。预编程的处理器控制机84可以任意地选择控制样本贮罐2的运动；滤光片轮74和82的旋转；和操作CCD相机62。由此，控制机84能够完全自动操纵设备集成12而不需要明显的人为干预。
用于连接本发明的设备也能够测量盛放于样本室中的红细胞沉降率。红细胞沉降率(ESR)是于特定条件下测量在一个限定于管中的红细胞柱1小时内沉降的距离。ESR实际上是间接测量静态抗凝全血样本中的红细胞以多快的速度聚集。在红细胞快速聚集的样本中，红细胞从悬浮状态快速沉降，由此产生高的ESR值，而在正常个体，红细胞不会如此快速聚集，因而保持更长时间的悬浮状态，产生较低的ESR值。在1996年4月9日授权给Bull等的美国专利5506145中对ESR历史和医学重要性作了更综合的描述，在此将其全部内容引入参照。
本发明，抗凝全血样本静置于室中，通过检验红细胞聚集形成的速度和红细胞聚集的尺寸，可以很容易地测得红细胞聚集和形成钱串的倾向。使用本发明测定ESR的优选方法包括扫描静态血样中形成红细胞钱串和血浆空隙的室区域。当血样被引入室中开始获取视野的多项数字图象。扫描观察到的红细胞聚集速率是聚集力的相对强度的测量，因此，具有高ESR的样本也是红细胞聚集快速形成的证据，而正常样本将显示非常慢速的红细胞聚集形成。另外，在具有较高ESR的患者的血液中，与具有较低ESE的患者的血液相比，红细胞聚集形成倾向于更为紧密并具有更少的未结合细胞。通过测量这些参数，用标准相关技术可以建立红细胞聚集形成速率和聚集性与常规ESR操作之间的相关性。
因此，通过对统计学上显著性数量的不同血样的红细胞聚集形成参数的传统ESR测量，与使用本发明对相同血样组进行检测的数值进行比较，将确定传统ESR测定和本发明方法ESR测定之间的相关性。
应当指出，本发明方法允许进行数种作为由静态抗凝全血样本光度发射函数的血红蛋白参数测量。本发明方法能够测量血样的ESR、Hct、Hgb、MCV、MCH和每单位体积血样的细胞计数，而不需要管道设备、不需要稀释血样，和在相对小和紧凑的样本贮罐中进行。本发明方法也不需要从扫描视野中去除红细胞，而且甚至，基本上不稀释的抗凝全血样本的使用事实上保证在被设备扫描的每个有用视野中存在红细胞，红细胞呈单个或者单层或者钱串形式。
由于本发明公开的实施方案可以进行多种变化和改动而不背离本发明实质，因此，公开的技术方案不是为了限制所附权利要求所请求的本发明。

Claims (17)

1．一种在基本上不稀释的抗凝全血静态样本中进行全血成份计数的方法，抗凝全血样本与一种或多种着色剂混合，着色剂有效地差异显示血液样本中的各种成形成份，并且也将血样中的血浆染色，所述血液样本和着色剂盛放在具有不同厚度区域的观测室(14)中，所述方法的特征在于：
a)用具有已知面积的视野(1，3，5，7’，7，9，11)的光学设备(54)扫描血液样本的步骤；
b)在所述静态血液样本中定位区域(1，3，5)的步骤，所述区域含有单个红细胞(32)、红细胞单层(31)或者红细胞聚集体(33)，所述区域可以含有血样中的其它成形成份(30，34)；和
c)用选定波长的光照射静态血液样本所述区域的步骤，以便于差异显示各种成形血样成份，采用的方式可使得由所述光学设备从如此显示的血样推导信息。
2．权利要求1所述方法，其中所述扫描步骤是在单个视野中同时含有聚集红细胞和血浆空隙(35)的室区域进行的，并且进一步包括计算血液样本血细胞比容(Hct)值的步骤，血细胞比容是可从全部血浆填充的视野(7’)发出的计算的信号强度或光密度，和在所述第一区域从实际视野发出的测量的信号强度或光密度的函数。
3．权利要求2所述方法，其中含有单个红细胞和血浆空隙的区域具有约7微米到约40微米的厚度。
4．权利要求2所述方法，其中计算步骤包括计算公式：Hct=1-(Ba／Bt)，其中Ba是测得的信号强度或光密度，而Bt是计算的总信号强度或光密度。
5．权利要求2所述方法，其中计算步骤包括用占全血样本的百分比表示血细胞比容以及计算公式：Hct百分比=[1-(Ba／Bt)]×100，其中Ba是测得的信号强度或光密度，而Bt是计算的总信号强度或光密度。
6．权利要求1所述方法，其中所述扫描步骤在单个视野中含有单个红细胞或红细胞单层和含有血浆空隙的室区域进行；并且进一步包括计算样本中平均红细胞容积(MCV)的步骤，平均红细胞容积是测量到的从视野的血浆空隙区域发出的信号强度或光密度和测量到的从视野中分离的红细胞或红细胞单层发出的信号强度或光密度之间的差异的函数。
7．权利要求1所述方法，其中所述扫描步骤是在单个视野中含有单个红细胞或红细胞单层和含有血浆空隙的室的区域进行的；并进一步包括用计算公式RBC=Hct×10／MCV来计算血液样本红细胞计数(RBC)的步骤。
8．权利要求7所述方法，其中“RBC”是用每微升样本中百万细胞单位来表示的，“Hct”是计算的血液样本中红细胞占总样本的百分比，而“MCV”是用飞米表示的血液样本中平均红细胞容积值。
9．权利要求7所述方法，进一步包括检测血液样本中血红蛋白值的步骤，包括通过测量红细胞于413nm处的积分光密度，或者在约550nm处的氧合血红蛋白带而检测平均红细胞血红蛋白含量(MCH)步骤。
10．权利要求9所述方法，进一步包括检测血液样本其它血红蛋白(Hgb)值的步骤，包括计算公式：Hgb=MCH×RBC／10的步骤。
11．权利要求1所述方法，其中所述扫描步骤在也含有白细胞的室的区域进行，并进一步包括步骤：在选定视野中计数单个白细胞；和测定所述选定视野的体积，以推导出血液样本体积白细胞计数。
12．权利要求11所述方法，其中扫描临床上显著数量的不同视野以推导出所述体积白细胞计数。
13．权利要求11所述方法，其中所述着色剂通过不同白细胞类型发出不同的信号强度有效地区分各种白细胞类别，由此由所述血液样本可以推导出示差的白细胞计数。
14．权利要求11所述方法，其中通过将视野面积与每一视野的室的厚度相乘，测定选定视野的体积。
15．权利要求14所述方法，其中每个视野中室的厚度是通过厚度是测量的来自每个视野空隙区域发出的信号强度的函数而计算的。
16．权利要求14所述方法，其中每个视野中室的厚度是通过厚度是所述室中最小厚度区域到每个定位视野的距离的函数而测定的。
17．权利要求1所述的方法，包括测定所述室含有的血液样本的红细胞沉降率(ESR)关联的步骤，所述ESR-关联步骤包括测定一定期间内所述室中红细胞钱串形成的速度；测定红细胞钱串的压紧程度；和测定样本中钱串区域未结合的红细胞的程度。
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