CN1292278A - 胃速舒康药及其制备工艺 - Google Patents

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CN1292278A CN 00125960 CN00125960A CN1292278A CN 1292278 A CN1292278 A CN 1292278A CN 00125960 CN00125960 CN 00125960 CN 00125960 A CN00125960 A CN 00125960A CN 1292278 A CN1292278 A CN 1292278A
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一种胃速康舒药及其制备工艺,解决了传统药物虽然有疗效,但大多以纯中药经简单粉碎混合而成、制备工艺不科学、中药成分有其药效的同时、又不可避免的含有对人体有害的毒性的缺点,具体配方组成为:大黄素铬20.2%,莨菪总硷0.08%,苦豆子总硷20.2%,甘草锌59.52%。采用分类制取的工艺,简单有效。其组方合理,工艺先进,疗效高、毒副作用小、药源广、价格低廉。

Description

胃速舒康药及其制备工艺
本发明涉及治疗胃部疾病的药,具体为一种胃速康舒药及其制备工艺。
浅表性胃炎、胃和十二指肠溃疡、萎缩性胃炎等胃部疾病,为常见病,治愈率低。中国专利CN1208646A公开了一种治疗胃肠溃疡及胃炎的药物,是以白芨、五灵脂、降香、黄芪、大白、仙鹤草、百部、肉桂、白术、香附、大黄、砂仁、木香、甘草、干姜、煅海蛸、煅牡蛎、党参为原料,按一定重量比配制而成。中国专利CN1184649A公开了一种解决胃、十二指肠溃疡及慢性胃炎属肝胃不和型患者的医疗用药-胃肠舒及其制备方法,主要选取黄连、大黄等九味植物药材组方,有一定疗效。中国专利CN1186672A公开了一种治疗胃肠病的药物组合物,由白芨、桔实、青藤香、莨菪子、玄胡、呋喃唑酮等经粉粹后混合而成,工艺较为简单。以上各种药物,虽然有疗效,但大多以纯中药经简单粉碎混合而成,制备工艺不科学,中药成分有其药效的同时,又不可避免的含有对人体有害的毒性。
本发明的目的是为了克服现有技术的缺点,提供一种组方合理,工艺先进,采用体内必需维量元素作溶剂、酸、硷、温度控制,疗效高、毒副作用小、药源广、价格低廉的胃速康舒药。
为实现上述目的,本发明采用以下技术方案:
一种胃速康舒药,具体配方组成为:大黄素铬20.2%,莨菪总硷0.08%,苦豆子总硷20.2%,甘草锌59.52%。
该胃速康舒药的制备工艺由以下具体步骤实现:
(一)大黄素铬提取工艺:
(1)、大黄饮片用0.2%氢氧化铬Cr(OH)3,70%乙醇5倍量,浸泡24小时后,低温40℃回流提取,每次10-15分钟,连续浸泡同法提取3次,合并3次提取液,回收乙醇,低温减压浓缩成膏;
(2)、药膏再加入70%乙醇2倍量,捣均,静置12小时沉淀杂质,抽取上清液;沉淀用45%乙醇洗涤2-3次,将沉淀中可溶性成份洗出,滤液和洗液合并,低温回收乙醇,减压浓缩冷却成膏;
(二)莨菪总硷提取工艺:取华山参粗粉1000g,用70%乙醇浸48小时后按渗漏法渗漏,连续3次收集渗漏液10000ml,回收乙醇并浓缩至500ml,置分液漏斗用石油醚脱脂2次,分取水液,蒸除残留石油醚;加浓氨水调节PH10-11,分次用250ml、200ml、150ml氯仿提取生物硷;合并氯仿液,分次用2%盐酸200ml及1%盐酸300ml、200ml、100ml提尽生物硷;合并酸提取液,加浓氨水调PH10-11,分次用氯仿300ml、200ml、100ml提尽生物硷;合并氯仿液,分别用1%盐酸200ml及0.5%盐酸200ml、100ml提尽生物硷,合并酸提液,调PH2-3,水浴加热,除去残留氯仿,加0.2%活性碳脱色,过滤、浓缩成结晶莨菪硷浸膏;
(三)苦豆子总硷提取工艺:
(1)、苦豆子或根粉碎为粗粉,加1%硒酸75%乙醇5倍量加热80℃回流1小时,倾出上清液;药渣同上法再加70%乙醇1%硒酸加热回流提取2次,合并3次提取液,静置1-2天,过滤,滤液回收乙醇,至无醇味,浓缩成膏,烘干后成干浸膏备用;
(四)甘草锌提取工艺:
(1)、粗甘草酸锌提取工艺:粗甘草粉用12倍量0.5%碳酸锌(ZnCO3)浸12小时后渗漏,连续3次,渗漏液浓缩至原体积1/5过滤,滤液加浓硫酸至PH3,过滤析出的沉淀,水洗3次,60℃以下干燥,既得粗甘草酸锌;
(2)、纯品甘草锌提取工艺:以上所得甘草锌400g,加4倍量乙醇,加热回流3小时,过滤,滤渣加2倍量乙醇加热回流2次,合并所有回流液加10g活性炭,回流脱色半小时冷却,过滤,滤液加氨气调至PH7-7.5,无固体析出为止;滤液沉淀,以少量乙醇洗涤,室温干燥,得甘草酸锌250g;
(3)、甘草渣和沉淀物提取甘草酸锌:甘草残渣和沉淀物加1%硫酸锌(ZnSO4)和70%乙醇为溶酶,热浸8小时,加热回流2小时,过滤,连续2次,合并滤液,回收乙醇,浓缩成膏,既回收甘草酸锌;
(五)、胃速康舒药制剂工艺:大黄素铬10mg/kg/日;华山参提取莨菪总硷0.4mg/kg/日;苦豆子总硷10mg/kg/日,甘草锌30mg/kg/日;共2520mg/kg/日,分装6个胶囊;每个胶囊含420mg。
本发明具有如下药理特点和效果:
一、胃速康舒药的方药特点:
1、本方具有创新性、组方合理:由大黄、华山参、苦豆子、甘草组成。具有高效、速效、低毒、副作用极小特点。本方有行气解郁。(情绪应激产生胃炎和溃疡有调节作用),活血化瘀(清除胃肠炎症肿胀)解痉止痛(解除神经失调、创伤所致胃肠痉挛性疼痛),收敛(促进溃疡愈合和出血性溃疡、血止和组织粘膜修复),调节胃肠迷走神经和内分泌功能,制止胃酸分泌。刺激胃窦腺粘液细胞分泌硷性粘液,中和胃酸,保护粘膜、增强胃粘膜防御细菌、病毒浸蚀作用。强有力的抗菌(杀灭和抑制幽门螺杆菌)解毒(解除幽门螺杆菌毒素和胃肠道入侵的各种细菌和病毒产生的内毒素),调节机体免疫功能和抗炎作用,防治胃肠粘膜化生和癌变,使胃、12指肠溃疡、炎症、癌变等病症得到尽快康复。
(1)高效①治浅表性胃炎402例,治愈367例占91.29%;显效25例占6.22%;有效9例占2.24%;无效1例占0.25%,总有效率99.75%。②治胃和12指肠溃疡624例,治愈564例占90.39%;显效34例占5.45%;有效19例占3.05%,无效7例占1.12%;总有效率98.88%。③治萎缩性胃炎46例:治愈34例占73.91%;显效6例占13.04%,有效4例占8.70%,无效2例占4.35%,总有效率95.65%。(2)速效:服药15-30分钟能达到止痛作用。(3)无毒:根据1072例临床用药观察1-3个月未出现毒性反应。
2、本方提取工艺先进:用人体必须微量元素、酸、硷、温控,提取新工艺,提取率高、纯度高、疗效和同类药相比提高300%以上。
(1)用氢氧化铬Cr(OH)3提取大黄酸铬:大黄素铬,既有强的杀灭幽门螺杆菌作用,保护胃肠粘膜促进溃疡愈合,又有解毒作用,大黄酸铬治疗和预防应激性胃溃疡出血。小剂量对胃肠活动有抑制作用,大剂量对胃肠电活动有兴奋作用,是通过肠M受体发挥泻下作用,并有降血糖作用。(2)硒酸(H2SeO4)提取苦豆子硷硒:苦豆子硷硒既有很强杀灭和抑制胃肠道幽门螺杆菌、大肠杆菌等作用外,又有抗炎解毒作用。降低毛细血管通透性,苦豆子硷硒可使神经血管壁松驰,达到扩张血管作用,促进胃、肠、心肝的血液供应,防治胃肠微血管病变,促进胃肠粘膜细胞修复,并能防治萎缩性胃炎上皮化生、癌变等。(3)用碳酸锌提取甘草酸锌:既有解毒保胃、肝作用,又能增强免疫功能。甘草酸锌参与体内80多种酶合成发挥防御感染作用,能扩张缺血区血管,还有抗炎作用。(4)华山参提取物含阿托品类生物硷及衍生物,东莨菪硷,山莨菪硷等生物硷含量约为0.26%,此生物硷是解除胃肠痉挛疼痛的有效成分,并有调节内分泌和迷走神经功能,对大脑皮质有明显抑制作用(镇静作用);还有扩张毛细血管,改善微循环,创救休克作用。
二、胃速康舒药药理作用:
1、调节胃酸分泌:该药能调节内分泌功能抑制乙酰胆硷、胃泌素、组织胺的释放和抑制迷走神经、壁细胞和主细胞过胜分泌胃酸和胃蛋白酶对胃粘膜破坏和损伤。抑制胃窦腺,内分泌细胞(称G细胞)分泌胃泌素。胃泌素分泌减少,使壁细胞按需量分泌盐酸和胃蛋白酶,进行正常消化。
2、调节胃碳酸氢盐分泌:该药刺激胃窦部粘膜、幽门腺(胃窦腺)粘液细胞分泌硷性粘液参与各种食物消化。碳酸氢盐增加,中和胃酸,保护粘膜,增强胃粘膜防御细菌、病毒人侵作用。促进消化功能、促进溃疡愈合。
3、活血化瘀、扩张胃肠血管:该药有增加胃血流量,使胃肠血供充促。防治细胞粘膜缺血性损伤,肠上皮化生及不典型增生,细胞变性、固有腺体萎缩,促进胃、12指肠炎症,水肿吸收,促进溃疡愈合和修复。
4、能抑制和杀灭幽门螺杆菌:产生毒素,破坏胃、12指肠粘膜完整性,并能解除该毒素对胃、肠粘膜破坏。
5、抗炎作用:对胃、12指肠产生各种渗出性炎症有显著抑制作用,降低毛细血管通透性;增加胃肠炎症渗出细胞吞噬细菌、病毒的能力。对胃肠异常肉芽组织增生有明显抑制。
6、解痉、镇痛、镇静作用:本方有很强的解除胃肠痉挛性绞痛、烧灼痛、纯痛作用,15分钟风效。防治神精性消化性溃疡,对情绪应激产生胃炎和胃疡溃有调节情绪紧张和镇静作用。解除情绪紧张所致胃酸分泌增加或减少,产生胃粘膜异常或防御能力减低。促进炎症吸收,溃疡愈合。
7、免疫抑制、免疫促进作用:本方有强力的免疫抑制作用,抑制抗体形成细胞的活化及抗体合成,对T细胞介导的肿瘤相关免疫血清溶菌酶活性有抑制作用。对免疫有促进作用,促进淋巴细胞转化,巨噬细胞及特异性抗体生成。促进纤维细胞合成纤维和抗胃、12指肠溃疡作用。促进细胞核酸增多,从而增强细胞的蛋白合成能力和分裂增殖能力。并能使纤维成分和小血管增生,减轻炎症反应,促进溃疡愈合。
8、防治返流性胃炎:该药能增强幽门扩约肌功能,增强胃张力和胃排空功能,防治胆酸,溶血卵邻脂、胰酶、12指肠内溶物,反流胃内,造成反流性胃炎。
9、能抑制萎缩性胃炎和胃癌发生与发展:能抑制上皮细胞变性、固有膜炎症反应和固有腺体萎缩,肠上皮化生及不典型增生。并有抗胃、肠道癌、瘤作用。
10、收敛及止血作用:强有力促进溃疡愈合,促进炎症吸收,促进胃肠正常组织细胞粘膜增生。血管修复、血止而溃疡愈合,不复发。
三、单味药理作用:
(一)大黄药理作用:
1、对胃、12指肠作用:
生大黄能治疗和预防应激性胃溃疡的出血,表现为出血程度明显减轻,出血灶面积明显减少,其作用与甲腈咪相似。幽门结扎型大鼠口服生大黄后,仅27.3%的动物出现溃疡,且面积小,胃液内游离酸及胃蛋白酶活性均明显低于对照组,证明其有抑制胃酸分泌,降低蛋白酶活性的作用,从而达到治疗和预防溃疡的目的。对灌服纯酒精造成胃粘膜损伤的大鼠预先灌胃给予大黄煎剂1、0.5和0.25g/kg和水(对照),胃粘膜损伤指数分别为3.82,2.81,8.14和40,给药组明显小于对照组,表明大黄对胃粘膜有明显的保护作用。与266.1和102uug/mg,预先给大黄者PGE2明显升高,提示大黄可能通过促进胃粘膜生成PGE2来预防酒精对胃粘膜的直接破坏。预先肌注消炎痛的大鼠,给予大黄后的胃粘膜损伤指数(1.62)仍明显小于对照组,但胃壁PGE2水平则无改变,可见消炎痛不能逆转大黄预防酒精造成的胃粘膜损伤,但却能对抗大黄对胃粘膜PGE2生成的促进作用,说明大黄除了促进胃粘膜生成PGE2外,还可能通过其他途径预防酒精造成的胃粘膜损伤。
2、对肠管电活动和收缩活动的影响:大黄对整个结肠的电活动有明显的兴奋作用,特点为群集性放电,峰电频率明显增快,幅度明显增高,这说明大黄通过兴奋肠电活动妨碍结肠内水分吸收,加快结肠内容物的排出而发挥其泻下作用,小剂量使结肠电活动抑制,大剂量使肠电活动兴奋,有时则出现先兴奋后抑制现象,提示大黄中的鞣质对肠电活动可能有抑制作用。大黄还能加快十二指肠峰电频率,该效应可被阿托品阻断,说明大黄是通过作用于肠管中的M受体而发挥其泻下作用的。而对空肠的电活动几乎没有影响。
3、泻下作用:大黄有泻下作用,用于治疗大便燥结、热结便秘,一般在用药后6-19小时可排出稀便。番泻甙类是大黄致泻的有效成分。大黄具有兴奋和抑制胃肠的双重作用,这种作用的物质基础就是番泻甙类和鞣质类。
4、对肝脏的影响:大黄对实验性肝损伤有明显的保护作用。用CCl4引起小鼠肝损伤,SFPT高达616.0u/100ml,正常对照组仅为289,经大黄治疗后,SGPT降至325.3u/100ml,肝细胞坏死程度、变性均比单纯CCl4组轻,进一步用D-二硫氨酸引起大鼠肝纤维化,用组织化学和超微结构的变化来观察大黄的治疗作用,发现大黄能显著逆转CCl4引起的肝组织中出现的脂滴及纤维化、微粒体肿胀、嵴明显下降、粗面内质网破坏、核糖体显著脱落等。大黄对CCl4引起的肝损伤有预防和治疗作用。大黄煎剂对乙型肝炎表面抗原(HBsAg)有明显的抑制作用。
5、利胆作用:大黄可促进狗的胆汁分泌,并使胆红素和胆汁酸的含量增加。大鼠实验证明大黄水、醇提取物、大黄煎剂均使胆汁流量明显增加,其高峰在给药30分钟内。用B超观察发现服用生、制大黄后0.5和1小时胆囊明显大于服大黄前,也能促进实验性急性化脓性胆囊炎胆汁的分泌,提示大黄有明显增加胆汁分泌的成分。
6、促进胰腺分泌作用:实验证明大黄能防止胰蛋白酶或酒精诱发的急性水肿型或急性出血坏死型胰腺炎的发生和发展。组织超微结构证实其对D-二硫氨酸引起的大鼠胰腺炎也有明显的治疗作用。大黄煎剂和制剂在给药后30分钟内,胰液均明显增加,剂量加大,作用加强,维持时间更久。生大黄煎剂在试管内及模拟近似胃肠道环境下,对胰蛋白酶、胰脂肪酶和胰淀粉酶的活性具有明显的抑制作用,而对胃蛋白酶的活性没有影响。大黄及其提取物有显著的促进胰腺分泌作用,可能与大黄松弛奥迪氏括约肌张力有关,大黄对胰腺分泌的三种消化酶的影响可能是大黄治疗胰腺炎的基础。
7、抗菌作用:大黄对葡萄球菌、溶血性链球菌、幽门螺杆菌、白喉杆菌、枯草杆菌、草分枝杆菌、布鲁氏杆菌、鼠疫杆菌、伤寒、副伤寒杆菌、痢疾杆菌、覃状杆菌、包皮垢杆菌、淋病双球菌等均具有不同程度的抑制作用,尤以葡萄球菌、淋病双球菌最敏感。3-羧基大黄酸、羟基芦荟大黄素、羟基大黄素三者抗菌作用最强。大黄酸、大黄素、芦荟大黄素对葡萄球菌、链球菌、幽门螺杆菌、白喉杆菌、枯草杆菌、炭疽杆菌、伤寒杆菌素对金黄色葡萄球菌209P、大肠杆菌、福氏痢疾杆菌在体外的最低抑菌浓度分别为15mg/l、480mg/l、120mg/l、7.5mg/l和600mg/l。对临床分离的119株金黄色葡萄球菌最低抑菌浓度,大黄素为20-160mg/l,芦荟大黄素为10-80mg/l。经诱导耐药试验后,芦荟大黄素产生耐药性,而大黄素不产生耐药性。大黄抗菌作用机制主要是对细菌细胞核酸和蛋白质合成以及糖代谢的抑制作用。
8、抗真菌作用:大黄煎剂及水、醇、醚的浸出物在试管内对一些常见的致病性真菌有抑制作用,敏感的菌种有许兰氏黄癣菌及其蒙古变种、同心性毛癣菌、堇色毛癣菌、星形奴卡氏菌、足跖毛癣菌、絮状表皮癣菌、石膏样毛癣菌、趾间毛癣菌、申克氏孢子丝菌等。
9、抗病毒作用:大黄煎剂对流感病毒有较强的抑制作用。
10、抗寄生虫作用:大黄浸出液在1∶1000的浓度能分别杀死溶组织变形原虫,1∶5000可杀死人毛滴虫,而对肠滴虫及万氏唇形鞭虫的抑制较弱。大黄素对小鼠感染血吸虫有40%的抑制率。野大黄1%的浓度可使尾蚴在90分钟内死亡。5%的大黄浸出液在48小时内可使淡色库蚊幼虫死亡50%。
11、对心脏的影响:大黄素小剂量使离体心脏收缩力加强,大剂量则抑制。大黄能使心脏的MAP的振幅增高,上升速率增快,心肌收缩力明显增强,证明大黄具有较明显的强心作用。增加细胞外液中K+浓度可减弱大剂量大黄对心脏的毒性作用,大黄的强心作用可能与抑制细胞膜上的Na+,K+-ATP酶有关。大黄多糖可使正常大鼠血压下降,心率减慢,使正常和衰竭离体蟾蜍心脏收缩力和心输出量增加,提示强心作用可能是通过抑制心肌Na+,K+-ATP酶而实现的。大黄浸剂、酊剂以及大黄素皆有降低血压的作用。大黄酊剂可使兔耳血管扩张。
12、止血和活血作用:α-儿茶素和没食子酸能降低抗凝血酶Ⅱ(ATⅡ)的活性,升高α2-MG(α2巨球蛋白)的含量,竞争性地抑制纤溶酶及纤溶酶原活化素的活力,使纤溶活力下降,并增加血小板的粘附性和聚集能力,从而加速止血。
13、降血脂和减肥作用:大黄多糖可使蛋黄及高脂饲料诱导的高血脂症小鼠血清和肝脏总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)明显降低,可能与厌食和缓泻有关。大黄的醇提部位有明显的降低血清总胆固醇的作用。生、熟大黄具有明显的减肥作用,其降血脂和减肥成分可能是蒽醌类、儿茶素类化合物,多糖也具有这些作用。
14、抗肿瘤作用:5mg/kg的大黄酸及大黄素对小鼠黑色素瘤的抑制率分别为76%及73%。大黄素对酪氨酸酶有显著的竞争性抑制作用,这种抑制作用可能是大黄抗黑色素瘤的作用机制之一。
15、对免疫功能的影响:大黄素和芦荟大黄素腹腔注射70mg/kg·7d对正常小鼠免疫系统有不同程度的抑制作用,如减轻免疫器官的重量,减少抗体的产生,抑制碳粒廓清功能和腹腔巨噬细胞吞噬功能,降低白细胞数,抑制2,4-二硝基氯苯(DNCB)所致的迟发型超敏反应。
16、对肾脏的影响:大黄有明显的降低血中非蛋白氮的作用,这种作用可能是由于减少肠道对氨基氮(合成尿素的原料)的吸收,并使血中必需氨基酸浓度升高,利用体内氨基酸的分解产物——氨合成蛋白质,从而使肝、肾组织合成尿素减少;大黄还抑制体蛋白的分解,以减少血中尿素氮和肌酐的含量,并促进尿素和肌酐的排泄。
17、抗炎作用:大黄对多种动物实验性炎症有明显的抑制作用,口服煎剂能显著抑制巴豆油致小鼠耳部炎性水肿,大鼠甲醛性、蛋清性足跖肿胀,小鼠和大鼠的棉球肉芽肿增生。河套大黄浸膏对大鼠蛋清性和甲醛性足跖肿长及小鼠实验性腹膜炎均有显著的抑制作用。
18、解热降温作用:给正常和肺炎双球菌感染发热的家兔灌服大黄水煎剂后,观察到病理性发热家兔体温(肛温)明显下降,同时可见第三脑室灌流液中PGE含量明显降低,大黄可能通过影响PGE而发挥降温作用。
19、抗衰老作用:波叶大黄中提取的波叶大黄多糖能明显延长两性果蝇的平均寿命和最高寿命。波叶大黄多糖还可增加2-3月龄小鼠的游泳时间和耐缺氧能力,表明波叶大黄多糖具有强壮等多种作用。
20、对糖尿病的影响:大黄可使链脲霉素引起的I型糖尿病大鼠对胰岛素耐药性消失,红细胞胰岛素受体最大结合力升高,血清胰岛素水平降低,大黄对四氧嘧啶糖尿病大鼠有相似的作用。可提高胰岛素受体结合力,改善糖、脂代谢障碍及高胰岛素血症。说明受体结合力降低及其信息传导障碍是胰岛素耐药性的基础,表明大黄是在受体水平治疗NIDDM,是预防糖尿病动脉粥样硬化的理想药物。
21、雌激素样作用:大黄素具有雌激素样作用,可使去势雌性大鼠迅速恢复性周期,临床试用也有卵泡激素样的功效。
22、利尿作用:大黄生药及大黄酸、大黄素均有利尿作用。
23、体内过程:(1)吸收:采用同位素标记法研究大黄素的吸收,单剂量口服大黄素,外周血流中放射性迅速增加,2小时达最大值,24小时则降到最大值的30%,以后则缓慢下降。(2)分布:大黄蒽醌衍生物吸收后,在体内以肝、肾、胆囊为最多,同位素标记法证明,大黄素主要分布在肾、肠系膜和脂肪中,肌肉、脑、小肠和结肠中很少。(3)排泄:大黄蒽醌衍生物由粪和尿排出,分别占摄入量的23.4%及22.8%,经尿排出以2-4小时为最多,8小时排出约61%。
24、毒副作用:(1)急性毒性:大黄醚提物小鼠腹腔注射,剂量达40g(生药)/kg,观察72小时,未见死亡和异常。大黄制剂小鼠皮下注射LD50为4.052g/kg和2k/kg。用四周龄CPC系小鼠每组6只腹腔注射,锦纹大黄、唐古特大黄、二等唐古特大黄的稀乙醇浸膏的LD50均为0.25-0.5g/kg;唐古特大黄饮片、等外大黄的LD50约0.25g/kg;大黄口服毒性较注射小。大黄蒽醌类衍生物小鼠灌胃的LD50,大黄素为0.56g/kg、大黄素甲醚为1.15g/kg,大黄酚为10g/kg。(2)长期毒性:对胃肠道的影响200%大黄煎液灌胃大鼠,每日3-4.5ml,4、5天后扫描电镜观察到其胃和大肠有程度不同的刺激性炎症,认为这是引起纳呆、腹泻的原因。对免疫功能抑制作用:有报告大黄灌胃所致“虚证”大鼠,胸腺、脾、肠系膜淋巴结等免疫器官变小、减轻,小鼠、金黄地鼠亦引起胸腺明显萎缩。对生殖系统的影响:大黄灌胃大鼠7.5g/kg14天,可见雌鼠性成熟期明显延缓,子宫、卵巢重量减轻。
(二)华山参药理作用:
1、华山参主要含东莨菪硷和山莨菪硷阿托品类药,大部分在肝脏经酶水解,经肾脏排出,在体内很快分布全身。
2、镇痛与抗休克作用:东莨菪硷和山莨菪硷在抑制大脑皮层同时能拮抗乙酰胆硷,儿茶酚胺,5-羟色胺等血管活性物质所致的微动脉,微小静脉痉挛,使毛细血管前后扩约肌开放,改善微循环灌流。根据祖国医学“不通则痛,通则不痛”的论点,采用活血化瘀治则,应用莨菪类药治疗胃脘痛(胃炎、胃、12指肠溃疡)有解除胃肠痉挛性疼痛、解除胃肠绞痛。调节、制止胃酸分泌;对大脑皮质有抑制作用、镇静作用。萎缩性胃炎大多有血管痉挛、供血不足、微循环障碍的病理过程,故用抗胆硷药能解除血管痉挛,改善微循环而止痛。改善维循环、纠正组织缺氧所发生一系列代谢障碍,对休克状态下,机体呈现血压回升、脉搏压增大、尿量增多等抗休克效应。
3、麻醉止痛作用:给兔脑室内注射有效成份东莨菪硷,动物翻正反射及听力消失,疼痛反应迟纯,呈现浅麻醉状态。临床单用总硷或东莨菪硷达到的麻醉深度,相当于乙醚麻醉的三期一级,增加剂量不增加深度,有时反引起肢体活动、肌肉紧张等副作用。作用原理是中枢性抗胆硷作用所致,因为东莨菪硷大脑皮层感觉运动区的胆硷能细胞毒蕈硷受体(M-受体)使内源性乙酰胆硷(ACh)难与受体结合,不能发挥递质(为兴奋中枢的递质)的功能,呈现中枢抑制。皮层电活动试验表明,东莨菪硷不仅有抗胆硷作用,也可能有抗肾上腺素作用,根据脑电图变化分析,认为是阻断脑干网状结构上行激活系统而产生麻醉止痛的。
4、免疫增强作用:通过支气管哮喘和慢性支气管炎患者的临床观察,能使大部分患者免疫球蛋白A(1gA)溶菌酶有不同程度增加,痰液中吞噬细胞增多,吞噬功能增强;皮内变态反应试验,阳性程度减轻或转阴。血中嗜酸性白细胞下降。故华山参能提高机体非特异性免疫力和调节机体的应激机能,从而增强机体抗病能力。
5、毒副作用:华山参总硷75mg/kg给狗静脉注射,3-4分钟进入麻醉,7分钟出现抽搐,注完后1-10分钟出现阵发性强烈抽搐,甚至强直性惊厥,角弓反张,每次发作持续10-20秒,以后狗仍处于麻醉状态,1小时后出现苏醒。给予80mg/kg时,中毒症状与前相似,唯更剧烈。最小致死量为大于75mg/kg,而小于80mg/kg,比有效麻醉量2mg/kg大37.5-40倍。本品毒性小,对心、肝、肾等无实质性损害。副作用有面红、口干、轻度扩瞳,视近物模糊等。个别病人有排尿障碍(可用新斯的明或加兰他敏解除障碍)。多数1-2日内自行排尿。极个别病人有轻度皮肤过敏反应。青光眼、脑出血急性期忌用。
(三)苦豆子药理作用:
1、苦豆子含多种生物硷:苦豆子总硷、苦参硷、氧化苦参硷、槐胺硷、槐果硷、槐定硷、苦豆硷、野靛硷、金雀花硷等。
2、抗炎作用:苦豆子总硷、苦参硷、氧化苦参硷、槐果硷对巴豆油诱发的大、小鼠耳壳渗出性炎症,对角叉芽胶诱发的足趾肿胀,以及冰醋酸诱发的小鼠急性渗出性炎症均有显著抑制作用,对胃肠炎、溃疡有消炎作用,能降低组织胺引起兔毛细血管通透增加,增加小鼠炎症渗出细胞的吞噬功能。其抗炎程度依次为苦参硷>槐果硷>苦豆硷>氧化苦参硷,且其抗炎效应各有一定的最适剂量范围。摘除肾上腺后,其抗炎作用仍存。苦豆子总硷对棉球诱发大鼠肉芽肿增生无显著影响。
3、免疫抑制作用,免疫促进作用:实验表明苦参硷、氧化苦参硷、槐定硷、苦豆硷等有强烈的免疫抑制作用,抑制抗体形成细胞的活化及抗体合成;抑制依赖T细胞的抗绵羊红细胞抗体形成;抑制小鼠巨噬细胞功能;对T细胞介导的肿瘤相关免疫血清溶菌酶活性也有抑制作用。苦豆子生物硷也有免疫促进作用:如槐定硷可促进淋巴细胞转化,巨噬细胞及特异性抗体生成。
4、镇痛、消肿、镇静作用:(1)镇痛:总硷、苦参硷、氧化苦参硷、槐果硷对小鼠因化学或热刺激引起疼痛反应均有明显抑制作用。(2)消肿:苦参硷、氧化苦参硷、槐果硷对实验性肿痛有抑制作用。(3)镇静:总硷、氧化苦参硷、槐果硷能显著抑制小鼠自主活动,能拮抗苯丙胺或咖啡因的兴奋作用,还能增加士的宁所致惊厥死亡数。
5、对心血管的作用:苦豆子总硷有强心、抗心律失常、降血压作用。能对抗乌头硷、肾上腺素、哇巴因或结扎冠状动脉诱发的心律失常。苦参硷或氧化苦参硷已被用于治疗心律失常、室性早搏、频发性早博及阵发性心动过速等疗效优良。能降低血液粘度及改善血液流变性异常。
6、止咳、平喘、解痉作用:苦参硷、槐果硷能对抗组胺、乙酰胆硷和氧化钡等引致的离体大鼠气管平滑肌收缩;能兴奋中脑B-肾上腺素受体而有止咳平喘作用。苦豆子生物硷抗组织胺强度依次为苦豆硷>槐定硷>总硷>野靛硷>苦参硷。抗5-HT的强度依次为总硷>苦豆硷>野靛硷>槐定硷。对组织胺及HT等血管活性物质有较强拮抗作用,对过敏性渗出性炎症较有特效,用于治疗超敏性血管炎。
7、苦参硷能降低高血脂、脂肪肝、清除自由基作用。
8、抗菌、抗病毒作用:苦豆子硷对链球菌、葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、幽门螺杆菌、痢疾杆菌、变形杆菌、大肠杆菌等均有显著抑制作用。对流感病毒,肝炎病毒HAV、HBV、NANBV均有很强抑制作用。
9、抗肿瘤作用:对小鼠腹水癌、肉瘤180均有较高治疗指数。能抑制上皮细胞变性,固有膜炎症反应和固有腺体萎缩,肠上皮化生及不典型增生,并有抗胃肠道癌、瘤作用。
10、利尿作用:苦豆子硷给兔口服或注射、产生利尿作用。尿量增加前、即有盐分排出增多。
11、正性肌力作用:苦豆子硷有加强豚鼠乳头肌收缩作用,对豚鼠心房,有明显正性肌力作用,可能与激活Ca2+通道有关。并能增强胃收缩力,促进胃排空时间,防治反流性胃炎有很好效果。
12、体内过程:用HPLC法测定了静脉恒速注射后,苦豆子硷在家兔血浆内的浓度,对10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、30mg/kg、60mg/kg,5个剂量指数进行药代动力学研究,苦豆子硷在兔体内药代动力学符合二室开放模型。12h从胆汁中排出9.39%;苦豆子硷组织中的含量依次为肾、肝、脑、心和血。48h尿、24h粪、12小时胆汁的原形药累积排出量、分别为药量的53.7%、0.36%、0.27%。
13、毒副作用:LD50(mg/kg)小鼠腹腔注射150;大鼠腹腔注射125。(四)甘草药理作用:甘草浸膏制剂有明显的抗消化道溃疡作用。在动物实验治疗中发现甘草浸膏等对大鼠结扎幽门、犬由组胺形成的溃疡有明显抑制作用。甘草浸膏以250mg/kg的剂量大鼠皮下给药或十二指肠内给药,溃疡发生率被抑制了40%,并且在相同实验条件下,幽门结扎后4小时内的胃液容量、游离酸度、总酸度都有明显减少。
据报道犬的辛可芬消化道溃疡与人的消化性溃疡有比较接近的病理表现,给予这种溃疡犬以6-8g甘草,有60%的动物消化道溃疡减轻,也有的完全瘢痕化。对醋酸诱发的大鼠慢性消化道溃疡,口服甘草甜素的治愈率为47.7%,不仅可抑制其胃酸分泌,还可促进溃疡愈合。甘草流浸膏灌胃能直接吸附胃酸,对正常犬及实验性消化道溃疡显示出有意义的抑制。
甘草甲醇提取物Fm100有明显抗消化道溃疡作用。甘草提取物Fm100(含甘草甜素较少的甲醇浸膏精制组分)腹腔给药100mg/kg使消化道溃疡被抑制,胃液分泌抑制也很显著,甘草甲醇提取物Fm100能抑制乙酰胆碱、组织胺及胨所致的胃液分泌,甘草根的甲醇提取物Fm100与阿托品不同,没有抗乙酰胆碱样作用,并不能抑制胃的自发运动。甘草甲醇提取物Fm100十二指肠内给药对急慢性胃瘘及幽门结扎的大鼠,能抑制基础的胃液分泌量,Fm100对蛋白胨、组胺及乙酰胆碱引起的胃液分泌有显著抑制作用。
甲醇提取物Fm100对大鼠胃的浆膜表面注射10-30%乙酸溶液所致的严重消化道溃疡有促进愈合作用,Fm100直接注射于胃粘膜,可促进胃浆膜下因注射醋酸引起的消化道溃疡的修复,说明本药抑制胃酸分泌的机制不是由于抑制胃的释放或使用组胺酸脱羟酶失活,可能系其对胃内壁细胞的直接作用。甘草锌有较好的抗消化道溃疡作用,抗消化道溃疡作用与剂量有关。甘草锌26-52mg/kg灌胃能对大鼠慢性醋酸型、应激型、利血平型、幽门结扎型胃溃疡具有明显的保护作用,能使胃溃疡的面积和体积缩小,胃粘膜的损伤程度,溃疡面的充血和出血程度减轻,并表现出良好的剂量与效应的关系,萎缩性胃炎小鼠经甘草锌混悬液治疗后有40%粘膜有炎细胞浸润,腺体减少只有6.67%。与对照组有差异。
甘草锌抗消化道溃疡机理研究发现甘草锌能使某些细胞的核酸增多,从而增强细胞的蛋白合成能力和分裂繁殖的能力。并能使纤维成分和小血管增生,减轻炎症反应。甘草锌有一定的抗应激和抗炎及抗消化道溃疡的作用。不同浓度的甘草锌使成纤维细胞贴壁生长率、细胞核分裂系数均高于正常对照组,甘草锌抗消化道溃疡作用同促进纤维细胞合成维护和基质有关。
甘草的抗溃疡作用甘草甙元、异甘草甙元和甘草根的甲醇提取物Fm100等对动物实验消化道溃疡有明显的抑制作用。甘草次酸对幽门结扎的大鼠有良好的抗消化道溃疡作用,其治疗指数较高。
甘草次酸可抑制磷酸二酯酶的活性,因而能增高其幽门和贲门粘膜内cAMP的含量而抑制胃酸的分泌,进而能起到抑制消化道溃疡的作用。甘草甜素甙元甘草次酸衍生物生胃酮(18-β-甘草次酸半琥珀酸二钠盐)具有明显的抗消化道溃疡作用,能改善症状,促进消化溃疡愈合;对胃粘膜损伤和豚鼠的拘束应激性胃出血也有较好的保护作用。对胃肠平滑肌的解痉作用
甘草流浸膏等不同制剂对胃肠平滑肌均有解痉作用,10%甘草浸膏4ml/kg给兔灌胃后胃运动逐渐减弱,30分钟后胃运动几乎完全停止。
甘草甲醇提取物Fm100、甘草素、异甘草素等,对离体肠管有明显的抑制作用。若肠管处于痉挛状态时,则有明显的解痉作用。伯异甘草素显示强的解痉作用,甘草甲醇提取物Fm100在2×10-4浓度时对离体豚鼠肠管呈解痉作用。Fm100和异甘草素等黄酮化合物在10-5浓度时,对动物离体肠管均有抑制作用,并能解除乙酰胆碱、氯化钡、组织胺所致的肠痉挛,但甘草甜素、甘草次酸对平滑肌则无抑制作用。
以下结合实施例对本发明作进一步说明。
一种胃速康舒药,具体配方组成为:大黄素铬20.2%,莨菪总硷0.08%,苦豆子总硷20.2%,甘草锌59.52%。
该胃速康舒药的制备工艺,具体步骤为:
(一)大黄素铬提取工艺:1、大黄饮片用0.2%氢氧化铬Cr(OH)3,70%乙醇5倍量,浸泡24小时后,低温40℃回流提取,每次10-15分钟,连续浸泡同法提取3次,合并3次提取液,回收乙醇,低温减压浓缩成膏,回收率26%。2、为了纯度高,药膏再加入70%乙醇2倍量,捣均,静置12小时沉淀杂质,抽取上清液。沉淀用45%乙醇洗涤2-3次,将沉淀中可溶性成份洗出,滤液和洗液合并,低温回收乙醇,减压浓缩冷却成膏。3、铬的作用和用途:(1)三价铬是葡萄糖耐量因子:①人体缺铬可造成糖耐量受损或发展成糖尿病、高脂血症、动脉粥样硬化、生长发育停滞及寿命缩短,补铬可逆转上述现象。②铬、胰岛素与线立体之间形成三元复合物,促进胰岛素发挥作用——降低血糖。③铬是正常糖代谢的必须维量元素,饮食中铬缺乏和II型糖尿病有关。④三价铬与胰岛素活性有关,缺铬胰岛素活性降低——导致糖尿病、高脂血症,出现动脉粥样硬化。(2)铬对糖代谢的影响:高铬饲养大鼠及猴,血糖、甘油、三脂、胆固醇均显著下降,糖尿病大鼠血糖下降14-29%,国外资料报导:六例糖尿病人,发生高血糖体重减轻,运动失调,发生周围神经病变,经每天补给铬250ug,连用2周,不用胰岛素,患者的糖耐量和神经功能得到恢复。其后,每日补给20ug铬,糖代谢可维持正常。临床实验证明:补铬或GTF(糖耐量因子)能改善糖尿病人糖耐量异常者的葡萄糖耐量,降低血糖血脂,提高胰岛素敏感性,增加了胰岛素生物活性。后又有人对76例糖耐量异常的老年人,每日从饮食中供给铬200ug,对其糖耐量进行双肓交叉研究,三个月为一疗程,结果糖耐量受损者,补铬其间糖耐量明显改善,而安慰组没有这种作用。(3)铬的补充及毒理研究:①国外学者用无机形式或GTF的啤酒酵母及人工培养的高铬酵母,给缺铬的人补充100-200ug的三价铬都取得满意效果。②铬在体内有一定蓄积性,生物半衰期为27天,铬的毒性与存在状态有极大关系,三价铬化学性质很不活泼,毒性极低,较难引起中毒。③临床试验:三氯化铬和醋酸铬分别0.8mg/kg和2.29mg/kg给小鼠,未见毒性。三氯化铬口服给大鼠LD50为1870mg/kg,小鼠腹腔注射LD50为140mg/kg,有人用三氯化铬对鼠进行iV注射LD50为10mg/kg,以上这样动物实验是用于治疗糖尿病和糖耐异常的数万倍,可见其间有很宽的安全范围。有人用含三价铬25mg/L的饮水饲养大鼠一年,未见有肝、肾方面损坏和毒性,给猫以50-1000mg/L的水连服三个月,未见毒性反应。④三氯化铬致突变的研究:只有当大剂量氯化铬29mg/kg小鼠腹腔注射时,才有一定致畸作用。对于三价铬是否有致癌作用,尚未见报道。因此只给口服三价铬,安全范围有相当宽的。每日补充50-200ug不会引起毒性反应。4、现代临床应用:三氯化铬250ug/日连服10日,血糖尿糖正常后改为25ug/日,患者糖耐量和神经得到恢复,以后25ug/日糖代谢可维持正常。
(二)华山参提取莨菪总硷工艺:取华山参粗粉1000g,用70%乙醇浸48小时后按渗漏法渗漏,连续3次收集渗漏液10000ml,回收乙醇并浓缩至500ml,置分液漏斗用石油醚脱脂2次,分取水液,蒸除残留石油醚。加浓氨水调节PH10-11,分次用250ml、200ml、150ml氯仿提取生物硷。合并氯仿液,分次用2%盐酸200ml及1%盐酸300ml、200ml、100ml提尽生物硷。合并酸提取液,加浓氨水调PH10-11,分次用氯仿300ml、200ml、100ml提尽生物硷。合并氯仿液,分别用1%盐酸200ml及0.5%盐酸200ml、100ml提尽水物硷,合并酸提液,调PH2-3,水浴加热,除去残留氯仿,加0.2%活性碳脱色,过滤、浓缩成结晶莨菪硷浸膏,常用量0.01-0.03mg/kg。
(三)苦豆子总硷提取工艺:
1、苦豆子或根粉碎为粗粉、加1%硒酸75%乙醇5倍量加热80℃回流1小时,倾出上清液。药渣同上法再加70%乙醇1%硒酸加热回流提取2次,合并3次提取液,静置1-2天,过滤,滤液回收乙醇、至无醇味、浓缩成膏、烘干后成干浸膏备用。
(四)甘草锌提取工艺:
1、粗甘草酸锌提取工艺:粗甘草粉用12倍量0.5%碳酸锌(ZnCO3)浸12小时后渗漏,连续3次,渗漏液浓缩至原体积1/5过滤,滤液加浓硫酸至PH3,过滤析出的沉淀,水洗3次,60℃以下干燥,既得粗甘草酸锌(得率10%)。
2、纯品甘草锌提取工艺;以上所得甘草锌400g,加4倍量乙醇,加热回流3小时,过滤,滤渣加2倍量乙醇加热回流2次,合并所有回流液加10g活性炭,回流脱色半小时冷却,过滤,滤液加氨气调至PH7-7.5,无固体析出为止。滤液沉淀,以少量乙醇洗涤,室温干燥,得甘草酸锌250g。
3、甘草渣和沉淀物提取甘草酸锌:甘草残渣和沉淀物加1%硫酸锌(ZnSO4)和70%乙醇为溶酶,热浸8小时,加热回流2小时,过滤,连续2次,合并滤液,回收乙醇,浓缩成膏,既回收甘草酸锌。
(五)、胃速康舒胶囊制剂工艺:根据临床反复试验和验证应用、选用最佳安全用量:大黄素铬10mg/kg/日;华山参提取莨菪总硷0.4mg/kg/日;苦豆子总硷10mg/kg/日,甘草锌30mg/kg/日;共2520mg/kg/日,分装6个胶囊;每个胶囊含420mg=0.42g
(六)、药代动力学:大黄甙类口服吸收好,发生作用时间30分钟服药后6-19小时既既排便,泻下成分主要为番泻甙类,发现肝肠浓度较高。
(七)、适应症:适用于胃溃疡,十二指肠溃疡,胃肠溃疡出血,浅表性胃炎,萎缩性胃炎,急、慢性胃肠炎,胃肠神经管能症,神经性、应激性、消化性溃疡。调节内分泌系统,调节胃肠酸、硷分泌,保护胃肠粘膜,促进炎症吸收,促进溃疡愈合。调节神经功能,解除胃肠痉挛,治疗胃肠绞痛、烧灼痛、纯痛。并有镇痛、镇静作用。
(八)、不良反应:有时有胃肠道反应,如:恶心、口干、腹泻、减量后既消失。
(九)、禁忌症:孕妇禁服,对本品过敏者禁服,严重心、肝、肾功能不全者慎服。
(十)、用法及用量:每次2粒,每日2-3次。极量4粒,2-3次/日或遵医服。
(十一)、规格:每粒胶囊内含0.42g。
(十二)、包装:铝塑包装,12个胶囊/板,2板/盒。

Claims (2)

1、一种胃速康舒药,具体配方组成为:大黄素铬20.2%,莨菪总硷0.08%,苦豆子总硷20.2%,甘草锌59.52%。
2、一种胃速康舒药的制备工艺,具体步骤为:
(一)大黄素铬提取工艺:
(1)、大黄饮片用0.2%氢氧化铬Cr(OH)3,70%乙醇5倍量,浸泡24小时后,低温40℃回流提取,每次10-15分钟,连续浸泡同法提取3次,合并3次提取液,回收乙醇,低温减压浓缩成膏;
(2)、药膏再加入70%乙醇2倍量,捣均,静置12小时沉淀杂质,抽取上清液;沉淀用45%乙醇洗涤2-3次,将沉淀中可溶性成份洗出,滤液和洗液合并,低温回收乙醇,减压浓缩冷却成膏;
(二)莨菪总硷提取工艺:取华山参粗粉1000g,用70%乙醇浸48小时后按渗漏法渗漏,连续3次收集渗漏液10000ml,回收乙醇并浓缩至500ml,置分液漏斗用石油醚脱脂2次,分取水液,蒸除残留石油醚;加浓氨水调节PH10-11,分次用250ml、200ml、150ml氯仿提取生物硷;合并氯仿液,分次用2%盐酸200ml及1%盐酸300ml、200ml、100ml提尽生物硷;合并酸提取液,加浓氨水调PH10-11,分次用氯仿300ml、200ml、100ml提尽生物硷;合并氯仿液,分别用1%盐酸200ml及0.5%盐酸200ml、100ml提尽生物硷,合并酸提液,调PH2-3,水浴加热,除去残留氯仿,加0.2%活性碳脱色,过滤、浓缩成结晶莨菪硷浸膏;
(三)苦豆子总硷提取工艺:
(1)、苦豆子或根粉碎为粗粉,加1%硒酸75%乙醇5倍量加热80℃回流1小时,倾出上清液;药渣同上法再加70%乙醇1%硒酸加热回流提取2次,合并3次提取液,静置1-2天,过滤,滤液回收乙醇,至无醇味,浓缩成膏,烘干后成干浸膏备用;
(四)甘草锌提取工艺:
(1)、粗甘草酸锌提取工艺:粗甘草粉用12倍量0.5%碳酸锌(ZnCO3)浸12小时后渗漏,连续3次,渗漏液浓缩至原体积1/5过滤,滤液加浓硫酸至PH3,过滤析出的沉淀,水洗3次,60℃以下干燥,既得粗甘草酸锌;
(2)、纯品甘草锌提取工艺:以上所得甘草锌400g,加4倍量乙醇,加热回流3小时,过滤,滤渣加2倍量乙醇加热回流2次,合并所有回流液加10g活性炭,回流脱色半小时冷却,过滤,滤液加氨气调至PH7-7.5,无固体析出为止;滤液沉淀,以少量乙醇洗涤,室温干燥,得甘草酸锌250g;
(3)、甘草渣和沉淀物提取甘草酸锌:甘草残渣和沉淀物加1%硫酸锌(ZnSO4)和70%乙醇为溶酶,热浸8小时,加热回流2小时,过滤,连续2次,合并滤液,回收乙醇,浓缩成膏,既回收甘草酸锌;
(五)、胃速康舒药制剂工艺:大黄素铬10mg/kg/日;华山参提取菪总硷0.4mg/kg/日;苦豆子总硷10mg/kg/日,甘草锌30mg/kg/日;共2520mg/kg/日,分装6个胶囊;每个胶囊含420mg。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN100360120C (zh) * 2004-11-03 2008-01-09 南方医科大学 苦豆子总碱在制备治疗溃疡性结肠炎药物中的应用及结肠靶向制剂的制备方法
CN101721657B (zh) * 2009-12-30 2011-06-15 叶希友 含有甘草锌的中西药组合物
CN104557503A (zh) * 2013-10-22 2015-04-29 成都中医药大学 一种大黄素配合物及其制备方法和用途

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WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication