CN1233383C - 一种治疗前列腺疾病的中药制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种治疗前列腺疾病的中药制剂及其制备方法。将当归、黄柏、白芍、延胡索、甘草，经中药现代化技术处理后，制成适当的剂型使用。该发明的治疗前列腺疾病的中药制剂，对慢性前列腺疾病引起的少腹、腰骶、会阴、睾丸疼痛疗效显著。本发明的制备方法重现性好，适合工业化生产。

Description

一种治疗前列腺疾病的中药制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种治疗前列腺疾病的中药制剂及其制备方法。

背景技术

前列腺疾病是一种男性常见多发的疾病，主要包括前列腺增生和前列腺炎。前列腺炎是由于前列腺素E₂(PGE₂)作用下导致前列腺功能失调的一种炎症病变。临床上分为急性前列腺炎和慢性前列腺炎两种，其中慢性前列腺炎最为常见。慢性前列腺炎多为慢性非细菌性前列腺炎及前列腺痛，现称谓慢性盆腔疼痛综合症。主要症状是由尿路疼痛刺激症状转向盆腔疼痛或不适症状为主。

目前，这类疾病的治疗药物主要有抗生素类和中成药等。临床实践证明，单纯使用西药治疗效果不理想，而中医药在我国已经成为治疗该病的主要方法之一。中医药是中华民族的宝贵文化遗产，在治疗常见病、多发病、疑难病症等方面有其特殊的作用。中药因其疗效独特、毒副作用小等优点越来越受到世人的瞩目。目前，用于治疗慢性前列腺炎的中成药较多，如前列回春胶囊、前列通瘀胶囊、前列康片等，对治疗慢性前列腺炎具有一定的效果，而用于治疗因慢性前列腺炎引起的少腹、腰骶、会阴、睾丸疼痛的中成药较为少见，大多为医院制剂。

发明内容

本发明的目的是提供一种治疗前列腺疾病的中药制剂。

本发明的另一目的是提供一种治疗前列腺疾病的中药制剂的制备方法。

本发明的治疗前列腺疾病的中药制剂是由当归、黄柏、白芍、延胡索、甘草五味药制成，其重量百分比分别为当归10-20％，黄柏10-20％，白芍10-20％，延胡索15-30％，甘草15-30％。其中的延胡索最好用醋制。

本发明的目的可以通过以下措施来达到：

当归、黄柏、白芍、延胡索和甘草分别酌予碎断。先将延胡索置提取罐中，加乙醇提取1～3次，每次1～3小时，合并醇提取液，备用。延胡索药渣再与其余4味药混合，加水加热煎煮1～3次，每次1～3小时，合并煎液，滤过，滤液过大孔吸附树脂柱，水洗，弃去水洗液，再加乙醇洗脱，收集洗脱液。将洗脱液与延胡索醇提取液混合，减压回收乙醇至稠膏后，减压干燥，粉碎成细粉，即得。其中所用大孔吸附树脂柱包括各种非极性、弱极性、中极性、极性的国产或进口大孔吸附树脂柱。

根据本发明所得中药复方原料加适量辅料可制成口服制剂，如片剂、硬胶囊、软胶囊和滴丸等。

本发明的处方参照“伤寒论”芍药甘草汤和“金匮要略”当归芍药散，结合慢性前列腺炎的临床主证配以下焦要药黄柏而成，具有活血化瘀、解痉止痛之功效。本发明处方中的当归出自《神农本草经》，又名干归、秦归，味甘辛，性温，归肝、心、脾经。补血活血，调经止痛，润肠通便，是为君药。用于血虚萎黄，眩晕心悸，月经不调，经闭通络，虚寒腹痛，肠燥便秘，风湿痹痛，跌扑损伤，痈疽疮疡。黄柏出自《本草纲目》，味苦寒，归肾、膀胱经。清热燥湿，泻火除蒸，解毒疗疮。用于湿热泻痢，黄疸，带下，热淋，脚气，痿，骨蒸劳热，盗汗，遗精，疮疡肿毒，湿疹瘙痒。白芍出自《本草经集注》，又名白芍药。味苦酸，性微寒，归肝、脾经。平肝止痛，养血调经，敛阴止汗。与黄柏共为臣药。延胡索出《本草拾遗》，又名元胡、元胡索、玄胡索，味辛苦，性温，归肝、脾经。活血、利气、止痛。为佐药。甘草出自《神农本草经》，味甘、平，归心、肺、脾、胃经。补脾益气，清热解毒，祛痰止咳，缓急止痛，调和诸药。为佐使药。

全方谨守病机，配伍合理，诸药合用，共奏活血化瘀、解痉止痛、清热利湿之功效。使下焦瘀结消散，疼痛舒解，血散而膀胱得气化之职，尿道不求其和而自利矣。尿道通畅，尿流排泄顺利，尿道内压下降，不易再使尿液向前列腺返流。前列腺管引流通畅，炎性分泌物排出容易，疼痛症状随即消除。前列腺内压下降，血流改善，炎症逐渐消失。本发明的中药制剂对治疗因慢性前列腺炎引起的少腹、腰骶、会阴、睾丸疼痛有明显的疗效。

曾以本发明处方的中药水煎剂在临床使用，一般口服水煎剂3-5剂，症状即有不同程度的减轻。对1999-2000年160例进行统计，治疗慢性前列腺炎及引起的少腹痛、会阴痛、腰骶部痛、鼠蹊部痛、睾丸痛效果显著。其中，年龄分布为20-30岁占32％，30-40岁占42％，40-50岁的占16％；病程小于6个月的占15％，大于6个月的占52％，大于24个月占33％。症候分布情况：少腹痛146人次，会阴痛138人次，腰骶痛99人次，睾丸痛152人次，鼠蹊部痛133人次，尿余沥86人次，尿道灼涩40人次，前列腺触痛141人次。临床治愈40例，显效59例，有效48例，无效13例，总有效率91.9％，且大部分患者用药一周疼痛明显减轻或消失，安全无明显不良反应。

本发明采用了中药现代化技术，对处方中的药材进行了科学的提取、纯化研制而成的纯中药复方制剂，不但改变了原有临床应用汤剂煎煮、服用等方面的不便，而且去除了大量的杂质，提高了疗效，减少了毒副作用。

本发明对处方中使用的药材有以下要求：

1当归  应为当归为伞形科多年生草本植物当归(Angelica sinensis(Oliv.)Diels)的干燥根，符合《中国药典》2000年版一部“当归”各项有关规定。

2黄柏  应为芸香科植物黄皮树(Phellodendron chinense Schneid.)或黄檗(Phellodendron amurense Rupr.)的干燥树皮，符合《中国药典》2000年版一部“黄柏”项下有关规定。

3白芍  应为毛莨科植物芍药(Paeonia lactiflora Pall.)的干燥根，符合《中国药典》2000年版一部“白芍”项下有关规定。

4延胡索  应为罂粟科植物延胡索(Corydalis yanhusuo W.T.Wang)的干燥块茎的炮制品，应符合《中国药典》2000年版一部“延胡索”及“醋延胡索”项下有关规定。

5甘草  应为豆科植物甘草(Glycyrrhiza uralensis Fisch.)胀果甘草(GlycyrrhizaInflata Bat.)或光果甘草(Glycyrrhiza glabra L.)的干燥根及根茎，符合《中国药典》2000年版一部“甘草”项下有关规定。

下面通过本发明所得中药复方原料的药效学和安全性研究结果，来进一步说明本发明的实用性，在研究中以国内常用的治疗慢性前列腺炎的中成药前列通瘀胶囊为对照。

一：本发明所得中药复方原料的镇痛、抗炎作用。

1、试验材料

受试药物：本发明所得中药复方原料，江苏正大天晴药业股份有限公司提供，批号021015，临床人每日服用量拟为1.32g(0.22g/粒，每日3次，每次2粒)，即22mg/kg，本试验中大鼠或小鼠给药剂量为50，100，200mg/kg，分别约相当于人用量的2.3、4.6和9.1倍；前列通瘀胶囊，珠海星光制药有限公司，批号20020413，试验中大鼠或小鼠给药量为1000mg/kg，相当于人用量的10倍。灌胃给药时以1％二甲亚砜(DMSO)配制，体外试验中以聚乙二醇400配制。

试  剂：吲哚美辛、角叉菜胶，Sigma产品；盐酸吗啡注射液，沈阳第一制药厂产品，批号010514；磷酸组胺，上海丽珠东风生物技术有限公司产品，批号020501；盐酸苯海拉明，Wako产品；氯化乙酰胆碱，军事医学科学院药材供应站产品，批号020516；硫酸阿托品注射液，江苏盐城制药有限公司产品，批号20020406；大肠杆菌，临床分离菌，由中国药科大学微生物教研室提供；消痔灵注射液，北京第四制药厂产品，批号02031502.1。

动  物：SD大鼠，ICR小鼠，豚鼠，由中国药科大学实验动物中心提供。合格证号：SCXK(苏)2002-0011。

2、试验方法与结果

2.1镇痛作用

2.1.1本发明所得中药复方原料对醋酸所致小鼠扭体反应的影响

雄性ICR小鼠60只，体重18～22g，随机分为6组：(1)对照组：1％DMSO 20ml/kg；(2)本发明所得中药复方原料I组：50mg/kg；(3)本发明所得中药复方原料II组：100mg/kg；(4)本发明所得中药复方原料III组：200mg/kg；(5)前列通瘀组：1000mg/kg；(6)吲哚美辛组：20mg/kg。灌胃给药体积为20ml/kg。给药后1小时，腹腔注射0.7％醋酸生理盐水溶液10ml/kg，观察其后20分钟内小鼠扭体反应次数，结果见表1。

表1本发明所得中药复方原料对醋酸所致小鼠扭体反应的影响( x±S)

组  别	剂量(mg/kg)	n	扭体反应(次/20分钟)	抑制率(％)
					对照组本发明所得中药复方原料前列通瘀吲哚美辛	-50100200100020	101010101010	43.6±10.134.6±9.429.4±8.6**23.8±10.0**35.9±8.521.0±8.4**	20.632.645.417.751.8

**p＜0.01，与对照组比较

实验结果显示，本发明所得中药复方原料100，200mg/kg及吲哚美辛20mg/kg显著抑制醋酸所致小鼠扭体反应，前列通瘀胶囊1000mg/kg呈现抑制趋势。

2.1.2本发明所得中药复方原料对小鼠热板致痛的影响

雌性ICR小鼠80只，体重18～22g。分别置于55±0.5℃热板(GJ-8402型测痛仪)上，观察小鼠舔后足的时间(痛阈)，间隔60分钟后再测1次，阈值低于5秒或高于30秒者弃去，挑选出合格小鼠62只。按痛阈和体重将小鼠分为6组：(1)空白对照组：1％DMS0 20ml/kg；(2)本发明所得中药复方原料I组：50mg/kg；(3)本发明所得中药复方原料II组：100mg/kg；(4)本发明所得中药复方原料III组：200mg/kg；(5)前列通瘀：1000mg/kg；(6)吗啡：2mg/kg。除(6)腹腔注射外，其余组均按20ml/kg体重的容积灌胃给药。给药后15、30和60分钟，分别测定小鼠痛阈，超过60秒者以60秒计，结果见表2。

表2本发明所得中药复方原料对小鼠热板致痛的影响( x±S)

组别	剂量(mg/kg)	n	给药前痛阈(秒)	给药后痛阈(秒)
							15分钟	30分钟	60分钟
				对照组本发明所得中药复方原料前列通瘀吗啡	-5010020010002	111010111010				17.0±2.817.2±2.617.5±2.817.1±2.816.8±3.116.8±3.7	18.4±3.720.7±3.7*21.7±4.2*20.3±4.518.6±5.142.8±13.2**	16.6±3.021.3±4.6**23.9±5.5**25.1±4.7**17.5±3.648.7±9.2**	16.0±3.419.8±5.425.8±5.9**29.4±6.7**19.1±5.149.4±11.0**

*p＜0.05  **p＜0.01，与给药前比较

实验结果显示，本发明所得中药复方原料50，100，200mg/kg在给药后30、60分钟，显著延长小鼠的痛阈值，与给药前比较具有显著性差异(p＜0.05、0.01)。吗啡2mg/kg亦显著延长小鼠的痛阈，而前列痛瘀胶囊1000mg/kg无明显影响。

2.2抗炎作用

2.2.1本发明所得中药复方原料对角叉菜胶所致大鼠足跖肿胀的影响^[1]

雄性SD大鼠60只，体重160～200g，随机均分为6组：(1)空白对照组：1％DMSO10ml/kg；(2)本发明所得中药复方原料I组：50mg/kg；(3)本发明所得中药复方原料II组：100mg/kg；(4)本发明所得中药复方原料III组：200mg/kg；(5)前列通瘀组：1000mg/kg；(6)吲哚美辛组：10mg/kg。各组均按10ml/kg体重的容积灌胃给药。给药后1小时，各鼠右后足跖皮下注射灭菌的1％角叉菜胶生理盐水溶液0.1ml，分别于其后1、3和5小时，测量右后足跖容积，以其与角叉菜胶注射前足跖容积的差值表示肿胀度。

表3本发明所得中药复方原料对角叉菜胶致大鼠足跖肿胀的影响( x±S)

组别	剂量(mg/kg)	n	右后足跖肿胀度(ml)
						1小时	3小时	5小时
			对照组本发明所得中药复方原料前列通瘀吲哚美辛	-50100200100010	101010101010				0.31±0.100.31±0.110.24±0.090.18±0.07**0.28±0.080.16±0.06**	0.56±0.120.47±0.130.39±0.14**0.31±0.11**0.43±0.12*0.24±0.11**	0.54±0.160.49±0.150.38±0.14**0.33±0.12**0.40±0.11**0.27±0.11**

*p＜0.05 **p＜0.01，与对照组比较

试验结果表明，在角叉菜胶注射后3和5小时，本发明所得中药复方原料100mg/kg及前列痛瘀胶囊1000mg/kg对大鼠足跖肿胀呈现明显的抑制作用，且两者的作用强度相近；本发明所得中药复方原料200mg/kg及吲哚美辛10mg/kg则对1、3和5小时的大鼠足跖肿胀具有显著抑制作用。

2.2.2本发明所得中药复方原料对大鼠棉球肉芽组织增生的影响^[1]

雄性SD大鼠60只，体重160～200g，随机均分为6组：(1)空白对照组：1％DMSO10ml/kg；(2)本发明所得中药复方原料I组：50mg/kg；(3)本发明所得中药复方原料II组：100mg/kg；(4)本发明所得中药复方原料III组：200mg/kg；(5)前列通瘀组：1000mg/kg；(6)氢化可的松组：10mg/kg。在乙醚麻醉下，于前肢腋下植入20mg重的灭菌棉球，左右各一只，手术后缝合。于手术当日开始给药，除(6)皮下注射外，其余组均按10ml/kg体重的容积灌胃给药，每日一次，连续7天。末次给药后24小时，放血处死大鼠，剥离肉芽肿，在60℃烘箱中烘干后称重，计算肉芽肿净重(肉芽肿重量-20，mg)。同时取大鼠胸腺和肾上腺，称其湿重，计算肉芽肿及脏器指数(mg/100g体重)。结果见表4。

表4本发明所得中药复方原料对大鼠棉球肉芽组织增生的影响( x±S)

组别	剂量(mg/kg)	n	肉芽肿及脏器重量(mg/100g体重)
						肉芽肿	胸腺	肾上腺
			对照组本发明所得中药复方原料前列通瘀氢化可的松	-50100200100010	101010101010				22.9±5.219.2±4.417.3±3.6**16.2±3.5**17.7±4.2*13.6±3.5**	73.4±17.770.2±15.275.0±12.174.1±14.767.0±11.039.1±10.0**	15.5±3.014.7±2.615.1±2.715.9±3.414.1±2.313.2±2.9

*p＜0.05，**p＜0.01，与对照组比较

试验结果表明，本发明所得中药复方原料100，200mg/kg及前列痛瘀胶囊1000mg/kg显著抑制大鼠棉球肉芽组织增生，而对大鼠胸腺和肾上腺重量无明显影响。

从以上动物药效学研究结果表明，本发明所得中药复方原料的镇痛、抗炎作用较好，优于国内常用的治疗慢性前列腺炎的中成药前列通瘀胶囊。

二、安全性试验：

急性毒性试验：小鼠灌胃本发明所得中药原料的LD₅₀值为21.3g/kg，95％可信限为18.9～24.0g/kg。对死亡小鼠肉眼尸检，未见心、肝、脾、肺、肾等主要脏器发生明显病变。

长期毒性试验：大鼠连续灌胃给予本发明所得中药复方原料0.3，0.6，1.2g/kg 90天，其外观体征、行为活动、粪便无异常变化；各给药组大鼠的摄食量和体重与同一观察期内的对照组大鼠比较，无显著差异；血常规检查发现本发明所得中药原料高剂量组大鼠血液红细胞数明显减少，高剂量组及中剂量组大鼠血红蛋白低于对照组，本发明所得中药原料对大鼠凝血时间、白细胞数目、血小板和淋巴细胞数目无显著影响；血液生化指标检查结果显示，高剂量组大鼠血清ALT、T-CHO低于对照组，BUN高于对照组；高剂量组、中剂量组大鼠血清GLU低于对照组；高剂量组大鼠肝、脾、肾重量高于对照组，中剂量及低剂量对大鼠主要脏器重量指数无显著影响；肉眼尸检及脏器病理学检查显示，高剂量组大鼠心、肝、脾、肺、肾、脑、消化道、泌尿生殖系统等器官均未见明显的组织病理学改变。综上，本发明所得中药长期连续给药积蓄毒性较低。

具体实施方式

实施例一：

分别取当归100g、黄柏100g、白芍200g、延胡索(醋制)300g和甘草300g，酌予碎断。先将延胡索置提取罐中，加4倍量95％乙醇提取2次，每次1.5小时，合并醇提取液，备用。延胡索药渣再与其余4味药混合，加6倍量水加热煎煮3次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液上D101大孔吸附树脂柱，水洗，弃去水洗液，再75％乙醇洗脱，收集洗脱液。将洗脱液与延胡索醇提取液混合，于70℃减压回收乙醇至稠膏后，粉碎成细粉，加糊精及乙醇适量，制成颗粒，干燥，压片，制成1000片，即得本复方片剂。

实施例二：

分别取当归100g、黄柏200g、白芍200g、延胡索(醋制)250g和甘草300g，酌予碎断。先将延胡索置提取罐中，加6倍量95％乙醇提取3次，每次2小时，合并醇提取液，备用。延胡索药渣再与其余4味药混合，加10倍量水加热煎煮三次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液上AB-8大孔吸附树脂柱，水洗，弃去水洗液，再65％乙醇洗脱，收集洗脱液。将洗脱液与延胡索醇提取液混合，于80℃减压回收乙醇至干，粉碎成细粉，加糊精及85％乙醇适量，制成颗粒，干燥，装成1000粒硬胶囊，即得本复方硬胶囊。

实施例三：

分别取当归200g、黄柏200g、白芍200g、延胡索(醋制)200g和甘草200g，酌予碎断。先将延胡索置提取罐中，加5倍量95％乙醇提取2次，每次1小时，合并醇提取液，备用。延胡索药渣再与其余4味药混合，加8倍量水加热煎煮2次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液上HPD-400大孔吸附树脂柱，水洗，弃去水洗液，再加95％乙醇洗脱，收集洗脱液。将洗脱液与延胡索醇提取液混合，于60℃减压回收浓缩至干燥，粉碎成细粉，加植物油适量，搅拌均匀，装软胶囊，制成1000粒，即得本复方的软胶囊。

实施例四：

分别取当归150g、黄柏150g、白芍200g、延胡索(醋制)200g和甘草200g，酌予碎断。先将延胡索置提取罐中，加6倍量80％乙醇提取2次，每次1小时，合并醇提取液，备用。延胡索药渣再与其余4味药混合，加8倍量水加热煎煮2次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液上D-3520大孔吸附树脂柱，水洗，弃去水洗液，再加80％乙醇洗脱，收集洗脱液。将洗脱液与延胡索醇提取液混合，于70℃减压回收浓缩至干燥，粉碎成细粉，加聚乙二醇6000适量，搅拌均匀，制成滴丸，制成1000粒，即得本复方的滴丸。

Claims (4)

1、一种治疗前列腺疾病的中药制剂，其特征在于它是由下列重量百分比的原料制成：当归10-20％  延胡索15-30％  黄柏10-20％  甘草15-30％  白芍10-20％。

2、根据权利要求1所述的治疗前列腺疾病的中药制剂，其特征在于所述的制剂是口服制剂。

3、根据权利要求2所述的治疗前列腺疾病的中药制剂，其特征在于所述的制剂是片剂、硬胶囊、软胶囊及滴丸。

4、权利要求1所述治疗前列腺疾病的中药制剂的制备方法，其特征在于将当归、黄柏、白芍、延胡索和甘草分别酌予碎断；先将延胡索置提取罐中，加乙醇提取1～3次，每次1～3小时，合并醇提取液，备用；延胡索药渣再与其余4味原料混合，加水加热煎煮三次，每次1～3小时，合并煎液，滤过，滤液上大孔吸附树脂柱，水洗，弃去水洗液，再加乙醇洗脱，收集洗脱液；将洗脱液与延胡索醇提取液混合，减压回收乙醇至干燥，粉碎成细粉，备用。