CN1289491C - 一种从红豆杉植物枝叶中初分离紫杉醇的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种用活性炭吸附剂从红豆杉植物中初分离紫杉醇的方法，用80%乙醇于室温浸提红豆杉枝叶干粉，搅拌，过滤，得到乙醇浸提液，合并乙醇浸提液；加水稀释为55～65%乙醇浸提液；在搅拌下加入6～8%活性炭进行吸附，紫杉醇被吸附后，过滤，收集吸附了紫杉醇的活性炭。在真空减压下，回收滤液中的乙醇；活性炭装柱，用50%丙酮的乙醇洗脱被活性炭吸附的紫杉醇，用HPLC检测洗脱液中的紫杉醇，合并含紫杉醇的洗脱液，减压回收洗脱剂，得到含紫杉醇的浸膏待进一步纯化。本发明比Nair方法更简化，省去了有机溶剂萃取去杂步骤，易于操作，紫杉醇的回收彻底，脱杂率为80.6%，洗脱率97.19%，成本更低。
Description
技术领域
本发明涉及一种用活性炭吸附剂从红豆杉植物中初分离紫杉醇的方法。
背景技术
紫杉醇是源于红豆杉植物的一种天然抗癌药，具有独特的抗癌机理和确切的临床疗效，已经用于乳腺癌、卵巢癌、肺癌等癌症的临床治疗，虽然价格昂贵，但需求量却不断上升。早期，紫杉醇是从天然红豆杉树皮中提取获得的，而树皮中的含量仅为0.01～0.02％，生产少量的紫杉醇，就需要大量的红豆杉树皮。由于生产紫杉醇，天然红豆杉林遭到了严重的破坏。红豆杉植物属国家珍稀保护植物，为了保护红豆杉植物，国家严令禁止采集天然红豆杉植物用于生产紫杉醇。国内一些林场和一些有实力的公司对红豆杉进行了大规模的人工栽培，其小枝叶含有的紫杉醇量与树皮不相上下，可以修剪其枝叶作为提取紫杉醇的原料，从而避免了对红豆杉天然资源的破坏。由于红豆杉枝叶中有大量低极性绿色素等杂质的干扰，使紫杉醇的分离纯化变得更加复杂。
目前，通常利用红豆杉植物枝叶提取紫杉醇的方法是，首先用甲醇或乙醇提取经干燥粉碎的红豆杉枝叶，回收提取液中的甲醇或乙醇，浓缩物用石油醚萃取出脂溶性色素等杂质，再用三氯甲烷或二氯甲烷萃取出紫杉醇及其同系物，回收三氯甲烷或二氯甲烷，所得浸膏用硅藻土脱杂，再用多次硅胶柱层析，或C18硅胶柱层析进行纯化，最后用制备性高压液相色谱纯化至99％以上，达到针剂的药用标准。也有人使用真空液相色谱，高速逆流色谱(HSCCC)等多种先进而昂贵的纯化手段实现纯化紫杉醇的目的。用这些方法分离纯化红豆杉枝叶中的紫杉醇，在初分离阶段，大量使用挥发性有机溶剂，溶剂消耗量大，成本高，且安全性差。此外，Nair的专利(USP 5，279，949，1994)公开了一种提取红豆杉枝叶中紫杉醇的方法，即新鲜红豆杉枝叶粉碎后，用70％乙醇在室温浸提24小时，提取物经过滤，在滤液中加入3～5％的活性炭吸附脂溶性绿色素等杂质，过滤，除活性炭，滤液在减压下浓缩至干，所得干物质再用真空液相色谱，反相高效液相色谱纯化得到紫杉醇；或者将过滤除去活性炭的滤液在减压下回收乙醇，所得浓缩液用乙酸乙脂萃取紫杉醇，减压回收乙酸乙脂后所得浓缩物再进行真空液相色谱，高效液相色谱纯化得到紫杉醇。其优点是在初分离阶段工艺过程较简化，但忽视了活性炭在红豆杉枝叶的70％乙醇提取液中对脂溶性色素等杂质以及被纯化的目的产物紫杉醇都具有吸附作用，活性炭在吸附杂质的同时，也吸附紫杉醇，从而降低了紫杉醇的提取率。
发明内容
本发明的目的就是提供一种紫杉醇的回收率高，成本更低的从红豆杉枝叶中初分离紫杉醇的方法。
本发明研究了活性炭对红豆杉枝叶的含水乙醇提取液中杂质和紫杉醇的吸附特点和解吸附性能的基础上，在一定的吸附条件下，利用活性炭对红豆杉枝叶的含水乙醇提取液中的色素等杂质和紫杉醇同时进行充分吸附，并使提取液中的紫杉醇被完全吸附，进行固液分离后，用适当极性的有机溶剂把活性炭吸附的紫杉醇洗脱下来，而色素等杂质仍留在活性炭上，使含水乙醇提取液中的紫杉醇与大量杂质得到初步分离。
本发明可由如下方式来实现：(1)红豆杉植物枝叶干燥后，粉碎成粉末，用80％乙醇室温下浸提20～28小时，搅拌，过滤，合并提取液；(2)将浸提液加水稀释成55～60％乙醇浸提液；(3)在55～60％乙醇浸提液中，加入提取液重量6～8％的活性炭，搅拌，吸附3～5小时，过滤，得到吸附了紫杉醇的活性炭和不含紫杉醇的滤液；(4)活性炭装柱，用体积比1∶1的丙酮与无水乙醇的混合物洗脱被活性炭吸附的紫杉醇，当HPLC检查洗脱液不含紫杉醇时，停止洗脱，合并洗脱液，减压浓缩成浸膏。红豆杉植物枝叶为中国红豆杉、东北红豆杉、云南红豆杉、南方红豆杉或曼地亚红豆杉的枝叶。
本发明比Nair方法更简化，省去了有机溶剂萃取去杂步骤，易于操作，紫杉醇的回收率高，脱杂率为80.6％，洗脱率97.19％，成本更低，便于进一步纯化紫杉醇。
具体实施方式
下面结合实施例，对本发明作进一步的描述。
实施例一
试验材料：红豆杉枝叶是中国红豆杉、东北红豆杉、云南红豆杉、南方红豆杉或曼地亚红豆杉的枝叶，经风干后，粉碎成10～100目的粉末。
试验用试剂：95％食用乙醇由广东丰顺光明化工厂生产；分析纯试剂：活性炭、丙酮、无水乙醇由广州化学试剂二厂生产；色谱纯试剂：甲醇、乙腈由进口分装。
试验用仪器：HPLC使用Waters高压液相色谱仪由美国Waters公司生产，高压液相色谱条件：Nova-pakC18反相柱3.9mm×150mm 4μm，流动相：甲醇∶乙腈∶水＝29∶27∶44，流速1ml/min，柱温36℃，检测波长uv227nm。
取10～100目的南方红豆杉枝叶干粉1000克，置于3000ml玻璃三角瓶中，加入2000ml 80％乙醇，在室温下搅拌浸提24小时，过滤，收集乙醇浸提液，提取3次，合并3次的乙醇浸提液总计5200ml。
用HPLC检测上述乙醇浸提液中的紫杉醇含量：取样10m1于旋转蒸发器中，55℃水浴，-0.08Mpa真空度，减压回收乙醇后，用石油醚萃取色素等脂溶性杂质三次，再用二氯甲烷萃取紫杉醇三次，合并二氯甲烷萃取液，于旋转蒸发器中45℃水浴，-0.02Mpa真空度，减压蒸干二氯甲烷。剩余物用甲醇溶洗，定容100ml，HPLC检测紫杉醇含量为0.0356mg/ml，总含量为185.12mg，干植物材料的百分含量为0.0185％。
取上述乙醇浸提液500ml加入1000m1三角瓶中，再加入167ml水稀释为60％的乙醇提取液667ml，加入46.7g活性炭与30g硅藻土助滤剂，于室温下搅拌吸附4小时，接着用布氏漏斗抽滤，收集吸附了紫杉醇的活性炭待洗脱；滤液用HPLC检测是否含紫杉醇，如未检出，表明其中紫杉醇完全被吸附，可减压回收滤液中乙醇，循环使用。活性炭装填于6×60cm的玻璃层析柱中，用2000ml含50％丙酮的无水乙醇洗脱被活性炭吸附的紫杉醇，每接收200ml为1瓶，共计接收10瓶，HPLC检测洗脱液，结果显示1～2瓶不含紫杉醇，3～8瓶含有紫杉醇，9～10瓶不含紫杉醇。含紫杉醇各瓶合并，于55℃水浴中，-0.08Mpa真空度，在旋转蒸发器中减压回收洗脱溶剂，浓缩液转入蒸发皿中，55℃水浴蒸干，称重，所得含紫杉醇洗脱液的浸膏重4克。
因另取上述的500ml试验用红豆杉枝叶的乙醇提取液减压浓缩至干得到20.9克含紫杉醇的浸膏，经吸附后所得的浸膏为4.0克，所以吸附后比吸附前的浸膏重量减少了80.86％，故其脱杂率为80.86％，说明用活性炭吸附法初分离乙醇提取液中紫杉醇的效果较好。500ml试验用乙醇提取液中含紫杉醇17.8mg。用HPLC检测洗脱液浸膏中的紫杉醇为17.3mg，洗脱率为97.19％，紫杉醇的纯度为0.45％。粗品紫杉醇将进一步纯化。
Claims (2)
1、一种从红豆杉植物枝叶中初分离紫杉醇的方法，其特征在于：
(1)红豆杉植物枝叶干燥后，粉碎成粉末，用80％乙醇室温下浸提20～28小时，搅拌，过滤，合并提取液；
(2)将浸提液加水稀释成55～60％乙醇浸提液；
(3)在55～60％乙醇浸提液中，加入提取液重量6～8％的活性炭，搅拌，吸附3～5小时，过滤，得到吸附了紫杉醇的活性炭和不含紫杉醇的滤液；
(4)用体积比1∶1的丙酮与无水乙醇的混合物洗脱被活性炭吸附的紫杉醇，合并含紫杉醇洗脱液，减压浓缩成浸膏。
2、依权利1所述的从红豆杉植物枝叶中初分离紫杉醇的方法，其特征在于红豆杉植物枝叶为中国红豆杉、东北红豆杉、云南红豆杉、南方红豆杉或曼地亚红豆杉的枝叶。
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| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: GUANGDONG QINGFA PHARMACEUTICAL INDUSTRY CO., LTD. Free format text: FORMER OWNER: MEIYAN INST. OF BIOLOGICAL ENGINEERING, MEIXIAN COUNTY Effective date: 20101231 |
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| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: ADDRESS; FROM: 514787 MEIYAN INDUSTRIAL BUILDING, JIAYING WEST ROAD, MEIZHOU CITY, GUANGDONG PROVINCE TO: 514031 SHANGHUANGTANG, HUANSHI WEST ROAD, MEIZHOU CITY, GUANGDONG PROVINCE |
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| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20101231 Address after: 514031, on the west side of Ring Road, Meizhou, Guangdong Patentee after: Guangdong Qingfa Pharmaceutical Co.,Ltd. Address before: 514787 Guangdong city of Meizhou province Jiaying West Meiyan industrial building Patentee before: MEIYAN BIOENGINEERING INST MEI |
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| C56 | Change in the name or address of the patentee |
Owner name: GUANGDONG KELUN PHARMACEUTICAL CO., LTD. Free format text: FORMER NAME: GUANGDONG QINGFA PHARMACEUTICAL INDUSTRY CO., LTD. |
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| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: 514031, on the west side of Ring Road, Meizhou, Guangdong Patentee after: GUANGDONG KELUN PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Address before: 514031, on the west side of Ring Road, Meizhou, Guangdong Patentee before: Guangdong Qingfa Pharmaceutical Co.,Ltd. |
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| DD01 | Delivery of document by public notice | ||
| DD01 | Delivery of document by public notice |
Addressee: Wu Haixia Document name: payment instructions |
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| DD01 | Delivery of document by public notice | ||
| DD01 | Delivery of document by public notice |
Addressee: Wu Haixia Document name: Notice of Termination of Patent Rights |