CN1284575C - 冰片、川芎头痛灵和它的口服制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种涉及治疗现代医学偏头痛、紧张性头痛、血管性头痛及外伤性头痛等疾病的中药冰川头痛灵和它的口服制剂及其制备方法。本发明的目的，在于弥补现有技术的不足，向广大患者和医务工作者提供一种以冰片、石菖蒲、川芎、白芷等四味中药组成的新处方，先经过制备方法一制成冰川头痛灵原料药粉，再分别采用制备方法二～五，即可得到冰川头痛灵颗粒剂、胶囊、片剂和滴丸。

Description

冰片、川芎头痛灵和它的口服制剂及其制备方法

[技术领域]  本发明是涉及治疗现代医学偏头痛、紧张性头痛、血管性头痛及外伤性头痛等属痰瘀阻滞脑络的一种治疗药物、口服制剂及其制备方法。

[背景技术]  头痛是临床上一种最常见的多发病，按国际头痛协会(HIS)的最新分类方法，将头痛分为偏头痛、紧张性头痛、丛集性头痛及慢性阵发性偏头痛等，其中以偏头痛最为常见。一般人群偏头痛的发生率为15～19％，美国每年约有2300万人偏头痛患者，欧洲国家及世界大多数国家，偏头痛的患病率也大体相似。全世界约2.4亿偏头痛患者每年要经受14亿次偏头痛的折磨，有5％女性和2.8％男性每年患各种头痛的天数不少于180天，每年有90％男性和95％女性发生头痛，仅有1％人可以终生幸免。可以说头痛几乎侵及每一个人。

偏头痛、紧张性头痛和丛集性头痛的患者其临床表现及程度不尽相同，大多数患者除有不同程度头痛外，往往还伴有幻觉、色觉、视觉的改变，或鼻塞、流涕、恶心、呕吐、腹泻、出汗、心悸，甚至出现面瘫、神经精神症状等。因此，每年有众多的头痛患者四处求医问药，他(她)们中有许多人因经久难愈的头痛而苦不堪言，严重地影响工作和生活，因此，解除广大头痛患者的痛苦，也就成为医药工作者的重要职责。

近代研究证实，引起头痛的原因非常复杂，除物理因素、化学因素、内分泌因素外，还有精神和神经等多种因素。由于其发病机制复杂且不十分清楚，以化学药品实施针对性治疗，大多只能是对证治疗，远期疗效较差。

目前市场上常用于治疗头痛的中成药及其特点如下：

1.太极通天液：偏重外感头痛；

2.正天丸：重在活血化瘀，祛风胜湿；

3.脑宁胶囊：重在熄风通络，对肝阳头痛效果较好；

4.全天麻胶囊：以单味中药组成，主治肝风头痛；

5.羚羊角胶囊：以单味中药组成，主治肝火肝风头痛；

6.川芎茶调散：功能为疏风止痛，主治外感风邪头痛；

7.头痛宁：疏风止痛，行气祛瘀，主治偏头痛、血管性头痛、神经性头痛。

8.头痛神效丹：由川芎、红花、桃仁、钩藤、细辛、白芷、当归、芍药、附子组成。功能养血活血，疏风止痛。主治偏头痛、紧张性头痛等各种头痛。

9.健脑冲剂：由刺五加、五味子、咖啡因组成。功能健脑提神，滋养益智。主治神经衰弱，神经官能症，神经性头痛。

10.治偏灵：由川芎、白芷、白芍、白芥子、柴胡、香附、郁李仁、甘草组成。功能疏肝、理气、止痛。主治偏头痛。高血压病等。

11.颅痛宁：由全蝎、细辛、蜈蚣、丹参、川芎、赤勺、红花、白芷、甘草组成。功能疏风活血，缓急止痛。主治血管性头痛。

12.定痛丸：由天麻、川贝、制胆星、半夏、陈皮、茯神、僵蚕、蜈蚣、全虫、琥珀组成。功能祛风止痛，养血活血。主治风邪头痛证。

据2002年7月17日公开的1358505号专利“头痛灵胶囊”介绍，该发明采用了制天南星、细辛、菊花和冰片等四味中药组成，经十多年临床验证疗效确切。其中冰片虽属于辛凉开窍之药物，然而其地位并非君药而只作为辅药应用。

鉴于目前现代医学对头痛发病机制的认识水平及建立在此层面上的化学药物治疗方法，尚不足以满足数以亿计头痛患者的治疗需求，因此，有必要研究、开发更为有效的治疗头痛之药物。而作为具有几千年使用历史的中医中药，在对头痛这一病症的认识和诊治方面，都有着独到的见解和治疗经验，为我国医药工作者积累了极其丰富而宝贵的财富，使得以现代医药科技手段，研究开发治疗头痛病症的有效药物有了坚实的基础和广阔的空间。

[发明内容]  本发明的目的，在于弥补现有产品、技术的不足，向广大患者和医务工作者提供一种以清凉宣窍的冰片为君药，石菖蒲、川芎、白芷等三味共为臣药的冰川头痛灵和它的口服制剂(颗粒、胶囊、片剂、滴丸)及其制备方法。

可通过下述方法分别得到本发明所涉及的冰川头痛灵和不同的口服制剂：

冰川头痛灵原料药粉的制备方法

一.处方

冰片(1～3份)，石菖蒲(25～35份)，川芎(25～35份)，白芷(25～35份)。

本处方以清凉宣窍的冰片为君药，其味辛性凉，重在散郁火，通窍遂，止头痛。石菖蒲味辛味温，宣窍豁痰，辅助冰片宣通之功。川芎辛香走串，善达巅项，活血行气，为治疗头痛之要药。白芷性味辛温，善祛风邪，止头痛以上三味共为臣药。诸药合用，以宣窍豁痰，畅达气血，祛风止痛为主旨，紧紧抓住病机关键，故此对多种头痛有较好的的疗效。从药性上看，冰片偏凉，石菖蒲、川芎和白芷偏温，合用后其药性基本属辛和之剂，故利于口服。

二.制备方法

第一步  提取挥发油

方法1：水蒸汽蒸馏提取法

(1)取石菖蒲、川芎、白芷饮片加5倍量以上的水浸泡1小时以上，水蒸汽蒸馏，分离，收集挥发油备用；

(2)分离挥发油后过滤，得药渣与滤液I，将滤液I另器储存备用；

方法2：CO₂超临界提取法

(1)石菖蒲超临界萃取：CO₂→冷冻系统→高压泵→萃取釜→解析釜I→解析釜II→循环。条件：萃取压力20～25MPa，解析釜I压力10～13MPa，解析釜II压力6～8MPa，萃取温度48～58℃，解析釜I温度55～65℃，解析釜温度II45～50℃，循环时间3～4h，收油率3～6％。

(2)川芎超临界萃取条件：萃取压力25～35MPa，萃取温度45～55℃，解析压力8～12MPa，解析温度55～65℃。

(3)白芷超临界萃取条件：萃取压力20～30MPa，萃取温度30～45℃，解析压力10～20MPa，解析温度40～50℃。

第二步 将提取挥发油后的药渣加水3倍以上，煎煮一次或以上，每次不少于1h，将几次煎煮的滤液与滤液I合并，过滤，得滤液II；

第三步 将滤液II浓缩，干燥，粉碎，过筛，得干粉备用；

第四步 冰片粉碎，过筛，加入以上干粉中并搅拌均匀；

第五步 将所提得的挥发油溶于适量乙醇中，均匀喷洒于以上干粉中，搅拌均匀，得冰川头痛灵原料药粉。

冰川头痛灵颗粒剂的制备方法

一.处方

冰川头痛灵原料药粉——通过冰川头痛灵原料药粉的制备方法所得药粉；

淀粉、滑石粉适量。

二.制备工艺

第一步 在得到冰川头痛灵原料药粉的基础上，加入一定比例的淀粉和滑石粉，并搅拌均匀；

第二步 根据所确定的制粒工艺，选择相适应的设备将以上物料制成颗粒，即可得冰川头痛灵颗粒剂原料；

第三步 将以上所得颗粒剂原料包装，即得冰川头痛灵颗粒剂。

冰川头痛灵胶囊的制备方法

将通过冰川头痛灵颗粒剂的制备方法所得到的颗粒装入胶囊，即可得冰川头痛灵胶囊。

冰川头痛灵片剂的制备方法

将通过冰川头痛灵颗粒剂的制备方法所得到的颗粒压片，即可得冰川头痛灵片剂。

冰川头痛灵滴丸的制备方法

一.处方

冰川头痛灵原料药粉——通过冰川头痛灵原料药粉的制备方法所得药粉；

基质——聚乙二醇_1500～20000、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、单硬脂酸甘油脂、虫胶、聚氧乙烯单硬脂酸脂、聚醚、羧甲基淀粉钠等基质中的任意一种或几种相混合而成；

冰川头痛灵原料药粉与基质的比例按重量份计为1∶(1～8)。

二.制备工艺

第一步 按照重量份计，以1∶(1～8)的比例，将冰川头痛灵原料药粉与基质混合均匀，置于加热容器内边搅拌边加热直至熔融；

第二步 采用专用的滴丸机(如江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机)，并调整滴丸机的温度控制系统，使滴丸机的滴头温度保持在(70～100)℃，并使冷凝柱内冷凝剂的温度梯度为(40～10)℃→(5～-15)℃-即冷凝柱上部温度为(40～10)℃，底部温度为(5～-15)℃；

第三步 待滴丸机滴头和冷凝柱内冷凝剂的温度已经分别稳定处于第二步所要求的温度状态时，将已经熔融的物料通过滴丸机的滴头，以适当的速度滴入冷凝剂中。冷凝剂可以是液体石蜡、甲基硅油、植物油中的任意一种；

第四步 由滴丸机出口将收缩成型的滴丸取出，去掉表面冷凝剂，干燥，即得冰川头痛灵滴丸。

[有益效果] 头痛病因多由正气不足，精血亏虚，肝阳亢逆，痰浊瘀血滞塞清窍，气血不能畅达所致，其中痰浊瘀血滞塞清窍为其主要病理。据此，我们立方重在宣窍豁痰，通络止痛。原方以《苏沈良方》冰片萝卜汁滴鼻治头痛方为基础，减掉萝卜汁，以冰片为君药，加石菖蒲、川芎、白芷共四味药组成新方。

本处方在数年的临床实践中，不断改进，最终得以确定。原处方中有细辛与白芍，而无白芷。采用原处方制成的胶囊剂，曾经广东省中医医院用于临床作疗效观察。从治疗结果看，头痛灵胶囊有明显的改善脑血管痉挛的作用。经头痛灵治疗10天后，血管痉挛性头痛患者的脑血管痉挛状况有显著改善。经配对T检验统计学处理，有显著性差异。现经不断实验改进，在原处方中去掉了细辛，同时将白芍换为白芷，最终确定为本发明所公开的处方。

本处方以清凉宣窍的冰片为君药，其味辛性凉，重在散郁火，通窍遂，止头痛。石菖蒲味辛味温，宣窍豁痰，辅助冰片宣通之功。川芎辛香走串，善达巅项，活血行气，为治疗头痛之要药。白芷性味辛温，善祛风邪，止头痛以上三味共为臣药。诸药合用，以宣窍豁痰，畅达气血，祛风止痛为主旨，紧紧抓住病机关键，故此对多种头痛有较好的的疗效。从药性上看，冰片偏凉，石菖蒲、川芎和白芷偏温，合用后其药性基本属辛和之剂，故利于口服。

从现代药理分析，方中冰片有抗炎(显著抑制蛋清所致的大鼠足跖肿胀，抑制小鼠耳廓肿胀⁽¹⁾)，镇痛镇静和抗缺氧⁽²⁾(能延长小鼠的睡眠时间，提高小鼠痛阈和耐缺氧时间)，抗菌⁽³⁾(对金黄色链球菌、乙型溶血性链球菌、草绿色链球菌、肺炎球菌、大肠杆菌均有抑制作用)、还能增强实验动物血脑屏障通透性⁽⁴⁾⁽⁵⁾，具迅速透过血脑屏障⁽⁶⁾⁽⁷⁾等药理作用。川芎有明显的镇静作用，川芎挥发油少量时对动物大脑的活动具有抑制作用；川芎煎剂能抑大小鼠自发活动，延长小鼠的睡眠时间。川芎中所含阿魏酸川芎内酯对平滑肌有解痉作用；川芎嗪能抑制缺氧引起肺血管收缩，对微循环障碍也有较肯定的改善作用，抑制血小板聚集，阻止血栓形成，降低血液黏度等药理作用⁽⁸⁾。石菖蒲⁽⁹⁾具有镇静、抗惊厥、缓解平滑肌痉挛及改善小鼠学习记忆功能的作用。白芷⁽¹⁰⁾具有抗炎、解热、镇痛、解痉、抗菌等药理作用。

动物实验研究结果表明，冰川头痛灵对热刺激和醋酸所致的小鼠痛反应具有明显的抑制作用；且能改善小鼠耳廓微循环及其血流量，使微动脉和微静脉扩张，毛细血管开放量增加。还可明显降低犬的血液粘度和脑血管阻力，增加脑血流量，并呈良好的量效反应关系，而对SBP、DBP及HR均无明显影响，心电图的P波、P-R间期、QRS波、S-T段和T波也未见异常改变；尚有对抗小鼠脑缺血的作用，可以显著延长昆明种小白鼠断头后喘气持续时间，与生理盐水对照组比较有显著性差异。结果提示：本发明所涉及的冰川头痛灵药物，通过止痛、改善微循环、降低脑血管阻力、降低全血粘度，增加脑血流量，对抗脑缺血而具治疗血管神经性头痛的作用。这为临床应用提供了理论基础。

为了使本发明所涉及的冰川头痛灵真正实用于临床，并能够适应不同情况患者的需求，我们在提取冰川头痛灵原料药粉的基础上，又研制成功了相应的实用剂型——冰川头痛灵颗粒剂、冰川头痛灵胶囊和冰川头痛灵滴丸。

颗粒剂、胶囊和片具有生产工艺简单方便，成本低廉的特点，早已成为广大患者乐于接受的一种家用和临床剂型；滴丸是一种新的剂型，它与传统的口服制剂相比，有着明显的优点。

本发明所涉及的冰川头痛灵滴丸，利用表面活性剂聚乙二醇等为基质，与冰川头痛灵原料药粉精制成固体分散剂，使药物呈分子、胶体或微晶状态分散于基质中，药物的总表面积增大，且基质为亲水性，对药物具有润湿作用，能使药物迅速溶散成微粒或溶液，因而使药物的溶解和吸收加快。从而提高了生物利用度，发挥高效、速效作用等。

与传统口服制剂的给药方式相比，存在着本质区别。用固体分散技术制备的滴丸，可采用口服和舌下给药，能使药物有效成分与粘膜表面充分接触，通过粘膜上皮细胞吸收，直接进入循环系统。尤其舌下含化给药，可不经胃肠道和肝脏而直接进入循环系统，有效地避免了首过效应，也避免了胃肠道刺激症状，从而具有起效迅速，生物利用度高，副作用小，用药方便等特点。

本制剂是由固体药物与基质加热、熔融成液态后，滴入不相混溶的冷凝液中制成的。因此，药物的稳定性高，不易水解、氧化，且操作是在液态下进行，无粉尘污染，不易受晶型的影响，从而保证了药品的质量，增加了稳定性。

[具体实施方式]  下面再通过两个具体实施方式的实施例，对本发明所涉及的冰川头痛灵、冰川头痛灵片剂、冰川头痛灵滴丸以及相应的制备方法，作进一步说明。(因颗粒剂、片和胶囊的制备方法较为简单，工艺也比较成熟，故未引入实施例)：

具体实施例一  冰川头痛灵原料药粉的制备及实验结果

一.处方

冰片1份，石菖蒲30份，川芎30份，白芷30份。

二.制备方法

第一步 提取挥发油——水蒸汽蒸馏法

1.取石菖蒲、川芎、白芷饮片加水10倍量，浸泡4h，水蒸汽蒸馏，分离、收集挥发油，大约0.5ml～2.5ml/100g药材；

2.将以上提取挥发油后的药渣过滤，得药渣与滤液I，将滤液I另器储存备用；

第二步 将提取挥发油后的药渣加10倍水煎煮3次，每次4小时，过滤，与滤液I合并，得滤液II；

第三步 将滤液II浓缩，干燥，粉碎，过筛，得干粉备用；

第四步 冰片粉碎，过筛，加入以上干粉中并搅拌均匀；

第五步 将所提得的挥发油溶于适量乙醇中，均匀喷洒于以上干粉中，搅拌均匀，得冰川头痛灵原料药粉。

三.实验结果

通过本实验所得结果：挥发油收率达到了80％以上，冰川头痛灵原料药粉的收率也与理论值较为接近。

具体实施例二  冰川头痛灵滴丸的制备方法及实验结果

一.处方

冰川头痛灵原料药粉——通过本发明制备方法一所得到的原料粉；

基质——聚乙二醇₆₀₀₀；

冰川头痛灵原料药粉与基质的比例按重量份计为1∶3。

二.制备工艺

第一步 按照重量份计，以1∶3的比例，将冰川头痛灵原料药粉与基质混合均匀，置于加热容器内边搅拌边加热直至熔融；

第二步 采用自制的滴丸机，并调整滴丸机的温度控制系统，使滴丸机的滴头温度保持在(70～75)℃，并使冷凝柱内冷凝剂的温度梯度为(25～15)℃→(5～-5)℃-即冷凝柱上部温度为(25～15)℃，底部温度为(5～-5)℃；

第三步 待滴丸机滴头和冷凝柱内冷凝剂的温度已经分别稳定处于第二步所要求的温度状态时，将已经熔融的物料通过滴丸机的滴头，以适当的速度滴入甲基硅油中(本实例冷凝剂使用甲基硅油)；

第四步 由滴丸机出口将收缩成型的滴丸取出，去掉表面冷凝剂，干燥，即得冰川头痛灵滴丸。

三.试验结果

实验一 选择不同基质进行组方的实验

实验设计：为了观察冰川头痛灵原料药粉与不同基质进行组方对本发明所涉及产品的影响，分别以聚乙二醇₆₀₀₀、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、单硬脂酸甘油脂、虫胶、聚氧乙烯单硬脂酸脂、聚醚、羧甲基淀粉钠为基质，将冰川头痛灵原料药粉与不同的基质以1∶3的比例混合均匀，其它均按照[具体实施方式]中规定的步骤，采用电加热的方式将各组配制好的物料分别加热至熔融，利用自制的滴丸机，调节其温度控制系统使满足[具体实施方式]中制备工艺第二步的要求，以甲基硅油为冷凝剂，按照[具体实施方式]所给出的工艺过程进行制备，可以得到9个冰川头痛灵原料药粉与不同基质的组方实验，并得到9组不同的实验结果见附表一。

实验二 冰川头痛灵原料药粉与基质不同配比的实验

实验设计：为了观察冰川头痛灵原料药粉和基质以不同的比例进行组方对本发明所涉及产品的影响，分别以1∶1/1∶2/1∶3/1∶4/1∶5/1∶6/1∶7/1∶8的比例，将冰川头痛灵原料药粉与基质混合均匀，基质选用聚乙二醇₆₀₀₀，其它均按照[具体实施方式]中规定的条件与步骤，采用电加热的方式将各组配制好的物料分别加热至熔融，利用自制的滴丸机，调节其温度控制系统使满足[具体实施方式]中制备工艺第二步的要求，以甲基硅油为冷凝剂，按照[具体实施方式]所给出的工艺过程进行制备，可以得到8个冰川头痛灵原料药粉与不同基质的组方实验，并得到8组不同的实验结果见附表二。

实验三 制备过程中选择不同滴头温度的实验

实验设计：为了观察制备过程中选择不同的滴头温度对本发明所涉及产品的影响，利用自制的滴丸机，调节其温度控制系统，使滴头温度分别保持在50℃，60℃，70℃，80℃，90℃，100℃，温度误差＜2％，并使冷凝液温度满足[具体实施方式]中制备工艺第二步的要求，其它均按照[具体实施方式]中规定的条件与步骤，基质选用聚乙二醇₆₀₀₀，将冰川头痛灵原料药粉与基质以1∶3的比例混合均匀，采用电加热的方式将配置好的物料加热至熔融，以甲基硅油为冷凝剂，按照前面[具体实施方式]所给出的工艺分别进行制备，可以得到6个不同滴头温度的实验，并得到6组不同的实验数据见附表三。

实验四 制备过程中选择不同冷凝剂的实验

实验设计：为了观察制备过程中选择不同冷凝剂对本发明所涉及产品的影响，分别以液体石蜡、甲基硅油、植物油作为冷凝剂，其它均按照[具体实施方式]中规定的条件和步骤，基质选用聚乙二醇₆₀₀₀，将冰川头痛灵原料药粉与基质以1∶3的比例混合均匀，采用电加热的方式将配置好的物料加热至熔融，利用自制的滴丸机，调节其温度控制系统使满足[具体实施方式]中制备工艺第二步的要求，再按照前面[具体实施方式]所给出的工艺分别进行制备，可以得到3个选用不同冷凝剂的实验，并得到3组不同的实验数据见附表四。

实验五 制备过程中选择不同冷凝剂温度的实验

实验设计：为了观察制备过程中选择不同冷凝剂温度对本发明所涉及产品的影响，调节滴丸机的制冷控制系统，使柱内冷凝剂的温度梯度分别保持在(20～10)℃→(5～-5)℃，(30～20)℃→(0～-10)℃，(40～30)℃→(-5～-15)℃，温度误差＜5％，其它均按照[具体实施方式]中规定的条件和步骤，基质选用聚乙二醇₆₀₀₀，将冰川头痛灵原料药粉与基质以1∶3的比例混合均匀，采用电加热的方式将配置好的物料加热至熔融，利用自制的滴丸机，调节其温度控制系统使滴丸机滴头的温度满足[具体实施方式]中制备工艺第二步的要求，以甲基硅油为冷凝剂，再按照前面[具体实施方式]所给出的工艺分别进行制备，可以得到3个不同冷凝剂温度的实验，并得到3组不同的实验数据见附表五。

              表一 冰川头痛灵原料药粉与不同基质相混合的实验

基质名称	有效成分(％)	圆整率(％)	溶散时限(分钟)	丸重差异(％)	硬度
						聚乙二醇6000	25.0	93	＜30	＜10	+++
硬脂酸	25.0	62	＞30	＞10	++
						硬脂酸钠	25.0	57	＜30	＞10	+
甘油明胶	25.0	41	＜30	＞10	+
						单硬脂酸甘油脂	25.0	46	＜30	＞10	+
虫胶	25.0	25	＞30	＞10	+
						聚氧乙烯单硬脂酸脂	25.0	88	＜30	＜10	+++
聚醚	25.0	82	＜30	＜10	+++
						羧甲基淀粉钠	25.0	81	＜30	＜10	++

由表一的结果可以看到：在实施例中，当选择不同的基质或基质组合时，对圆整率、丸重差异和硬度等指标影响较大，而溶散时限所受影响不明显。

                表二冰川头痛灵原料药粉与基质不同配比的实验

原料药粉∶基质	有效成分(％)	圆整率(％)	溶散时限(分钟)	丸重差异(％)	硬度
						1∶1	50.0	62	＞30	＞10	+
1∶2	33.3	81	＞30	＜10	++
						1∶3	25.0	94	＜30	＜10	+++
1∶4	20.0	94	＜30	＜10	+++
						1∶5	16.7	96	＜30	＜10	+++
1∶6	14.3	96	＜30	＜10	+++
						1∶7	12.5	95	＜30	＜10	+++
1∶8	11.1	93	＜30	＜10	+++

由表二的结果可以看到：在实施例中，当原料与基质的混合比例为1∶4时，圆整率指标达到了较好的水平，而其它指标也相应的进入一个较佳的范围。

                    表三选择不同滴头温度的实验

滴头温度	有效成分(％)	圆整率	溶散时限	丸重差异	硬度
						50℃	25.0	55	＜30	＞10	+
60℃	25.0	72	＜30	＞10	+
						70℃	25.0	95	＜30	＜10	+++
80℃	25.0	93	＜30	＜10	+++
						90℃	25.0	80	＜30	＜10	++
100℃	25.0	73	＜30	＞10	+

由表三的结果可以看到：在实施例中，当选择不同的滴头温度时，对圆整率、丸重差异和硬度指标影响较大，而对溶散时限无明显影响。

                    表四选择不同冷凝剂的实验

冷凝剂	有效成分(％)	圆整率(％)	溶散时限(分钟)	丸重差异(％)	硬度
						液体石蜡	25.0	86	＜30	＜10	+++
甲基硅油	25.0	94	＜30	＜10	+++
						植物油	25.0	71	＜30	＞10	++

由表四的结果可以看到：在实施例中，当选择不同的冷凝剂时，对圆整率指标影响较大，对丸重差异和硬度有一定影响，而对溶散时限无明显影响。

                    表五选择不同冷凝剂温度的实验

冷凝剂温度的梯度范围	有效成分(％)	圆整率(％)	溶散时限(分钟)	丸重差异(％)	硬度
						(20～10)→(5～-5)℃	25.0	94	＜30	＜10	+++
(30～20)→(0～-10)℃	25.0	93	＜30	＜10	++
						(40～30)→(-5～-15)℃	25.0	81	＜30	＞10	++

由表五的结果可以看到：在实施例中，当选择不同的冷凝剂温度时，对圆整率指标有一定影响，而对溶散时限、丸重差异和硬度等指标影响较小。(注：附表中的硬度表示方法，采用将滴丸置于玻璃板上，用手指按之，观察其形态变化。“+”表示轻按即变形，“++”表示用力按之变形，“+++”表示按之不变形。)

部分参考资料如下：

1.雒晓东.头痛灵胶囊治疗血管痉挛性头痛临床研究.中医研究1998，10-11(5)P.3-4

2.陈宝贵.头痛灵胶囊.专利号00134079.4

3.梁美蓉等.冰片在大鼠血清和脑组织中的药代动力学特征.中药新药与临床药理1993，4(4)P.38

4.梁美蓉等.冰片对兔、大鼠脑组织伊文思蓝染色作用的观察.广州中医学院学报1993，10(4)P.211

5.谢鸣主编.中医方剂现代研究.学苑出版社1997(第一版)说明书附页：附图说明

1.本附图为工艺流程图，由冰片、川芎头痛灵原料粉制备和冰片、川芎头痛灵制剂制备两个部分。

2.原料制备又分作挥发油提取和干粉制备两个部分，其中：挥发油提取提供了两种方法，一是传统的水蒸气蒸馏提取法，二是较先进的CO₂超临界提取法。

3.制成头痛灵干粉后，分别采用制备方法二、三、四、五，可以分别得到冰片、川芎头痛灵颗粒剂、胶囊、片剂和滴丸等四个不同剂型。

Claims (8)

1.一种用于治疗头痛的中药提取物干粉，以冰片、石菖蒲、川芎、白芷为原料制备而成，其特征在于制备过程如下：

(1)以重量份计，取冰片1份～3份，石菖蒲25份～35份，川芎25份～35份，白芷饮片25份～35份，先取石菖蒲、川芎、白芷饮片加5倍量以上的水浸泡1小时以上，水蒸汽蒸馏，分离，收集挥发油备用；分离挥发油后过滤，得药渣与滤液I，将滤液I另器储存备用；

(2)将提取挥发油后的药渣加水3倍以上，煎煮一次或以上，每次不少于1小时，将各次煎煮滤液与滤液I合并，过滤，得滤液II，浓缩，干燥，粉碎，过筛，得提取物干粉备用；

(3)冰片粉碎，过筛，加入以上提取物干粉中并搅拌均匀；

(4)将挥发油溶于适量乙醇中，均匀喷洒于以上提取物干粉中，搅拌均匀，即得。

2.一种用于治疗头痛的中药提取物干粉，以冰片、石菖蒲、川芎、白芷为原料制备而成，其特征在于制备过程如下：

(1)以重量份计，取冰片1份～3份，石菖蒲25份～35份，川芎25份～35份，白芷饮片25份～35份，将石菖蒲、川芎、白芷分别采用超临界萃取：

石菖蒲超临界萃取条件：CO₂→冷冻系统→高压泵→萃取釜→解析釜I→解析釜II→循环，萃取压力20MPa～25MPa，解析釜I压力10MPa～13MPa，解析釜II压力6MPa～8MPa，萃取温度48℃～58℃，解析釜I温度55℃～65℃，解析釜温度II45℃～50℃，循环时间3小时～4小时，收油率3～6％；

川芎超临界萃取条件：萃取压力25MPa～35MPa，萃取温度45℃～55℃，解析压力8MPa～12MPa，解析温度55℃～65℃；

白芷超临界萃取条件：萃取压力20MPa～30MPa，萃取温度30℃～45℃，解析压力10MPa～20MPa，解析温度40℃～50℃；

(2)将提取挥发油后的药渣加水3倍以上，煎煮一次或以上，每次不少于1小时，将各次煎煮滤液与滤液I合并，过滤，浓缩，干燥，粉碎，过筛，得提取物干粉备用；

(3)冰片粉碎，过筛，加入提取物干粉中并搅拌均匀；

(4)将挥发油溶于适量乙醇中，均匀喷洒于上述提取物干粉中，搅拌均匀，即得。

3.如权利要求1或2所述的中药提取物干粉，其特征在于：按照重量份计，所述四味中药的比例为，冰片1份，石菖蒲30份、川芎30份、白芷30份。

4.一种用于治疗头痛的颗粒剂，其特征在于：以权利要求1或2所述的任何一种提取物干粉为原料，以淀粉和滑石粉为辅料，制成颗粒剂，即得。

5.一种用于治疗头痛的胶囊剂，其特征在于：以权利要求1或2所述的任何一种提取物干粉为原料，以淀粉和滑石粉为辅料，制成胶囊剂，即得。

6.一种用于治疗头痛的片剂，其特征在于：以权利要求1或2所述的任何一种提取物干粉为原料，以淀粉和滑石粉为辅料，制成片剂，即得。

7.一种用于治疗头痛的滴丸，以权利要求1或2所述的任何一种提取物干粉为原料，与作为基质的可药用载体一起制备而成，其特征在于所述制备方法如下：

(1)按照重量份计，以1∶1～1∶8的比例，将所述提取物干粉与基质混匀，置于加热容器内边搅拌边加热直至熔融；基质选自聚乙二醇1500～20000、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、单硬脂酸甘油脂、虫胶、聚氧乙烯单硬脂酸脂、聚醚、羧甲基淀粉钠，上述可药用载体中的一种或两种以上的混合物；

(2)调整滴丸机的温度控制系统，使滴丸机的滴头温度保持在70℃～100℃，并使冷凝柱内冷凝剂的温度梯度为40℃～10℃→5～-15℃——即冷凝柱上部温度为40℃～10℃，底部温度为5℃～-15℃；

(3)待滴丸机滴头和冷凝剂的温度分别达到所要求的状态时，将上述熔融液通过滴丸机的滴头滴入冷凝剂中收缩成形；

(4)将收缩成型的滴丸取出，去掉表面冷凝剂，干燥，即得。

8.如权利要求7所述治疗头痛的滴丸，其特征在于：所述冷凝剂是液体石蜡或甲基硅油或植物油中。

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