CN1281437A - 生产异脲的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及制备式(Ⅳ)化合物或其盐的方法,该化合物中R’代表可任选被取代的烃基,R2代表H或可任选被取代的烃基,以及Q代表可任选被取代的杂环基;所述方法包括使式(Ⅰ)化合物(其中R1定义同上)或其盐进行硝化反应(a);并在无需将生成的式(Ⅱ)化合物(其中R1定义同上)或其盐分离/纯化的情况下,使所得混合物进一步与式(Ⅲ)化合物:Q－CH2－NH－R2(其中的每个符号的定义同上)或其盐进行反应(b)。按照本发明的制备方法,可以工业化地大量生产化合物(Ⅳ)或其盐,该化合物为具有优异杀虫活性的胍衍生物的中间体。

Description

生产异脲的方法
[技术领域]
本发明涉及制备中间体的改进方法，所述中间体是用作杀虫剂的胍衍生物的中间体。
[背景技术]
具有杀虫活性的胍衍生物及其制备方法公开于JP-A-157308/1991。作为制备所述胍衍生物的改进方法，在WO97/00867中公开了如以下流程所示的以异脲衍生物为中间体的制备方法。[流程1]
Figure 9881197100041
其中R1和R2相同或不同，且各自代表氢原子或可任选被取代的烃基；R3代表任选取代的氨基；A代表可以可任选被取代的二价烃基；Q′代表可任选被取代的杂环基；X代表吸电子基团；Y1和Y2相同或不同，且各自代表离去基团；以及n代表0或1。
在以异脲为中间体的上述方法的起始物料中，以0-甲基-N-硝基异脲(下文有时缩写为MNI)或其盐为例，其制备通常可以通过将0-甲基异脲或其盐硝化来完成(Recueil des Travaux Chimiques desPays-Bas，第81卷，69页，1962)。
在上述方法中，例如，在以工业硝化方法制备MNI的情况下(所述方法包括在硫酸中使用硝酸，在反应完成后，将反应混合物倒入水或冰、或冰和水的混合物中，并冷却混合物至约-15℃，从而将生成的MNI通过过滤分离出来)，MNI的收率低，在仅仅进行诸如过滤这样的后处理操作后，MNI的水溶性使得最大收率只有大约75％。此外，随着反应规模的扩大，收率将进一步降低。通过萃取过滤母液，收率升至90％左右；但是，由于MNI在可用的萃取溶剂中溶解度并不很高，造成需要大量有机溶剂，并且，由此使得操作复杂化和十分不利于工业生产。在使用0-甲基异脲硫酸单甲酯盐作为起始物料的情况下，该化合物可以由脲与硫酸二甲酯(dimethyl sulfuric acid)间的反应制得，但是，这种反应本身以只有60％左右的收率进行(Journal ofChemical Society，第1955卷，3551页)，且随后的硝化反应的后处理需要溶剂萃取步骤。加之，依据日本消防法案(Jananese FireServices Act.)，MNI相当于危险品V，并具有爆炸性。
[技术方案]
在此情况下，本发明的目的在于提供从工业的角度实施起来既有利、又安全的制备胍衍生物的中间体的方法。
本发明的发明人深入研究了制备以NMI为例的N-硝基异脲的方法和后续步骤的反应以达到上述目的。
结果，发明人令人惊讶地发现了可以高收率地制备式Ⅳ化合物或其盐
Figure 9881197100061
其中R1代表可任选被取代的烃基；R2代表氢原子或可任选被取代的烃基；以及Q代表可任选被取代的杂环基；其制备方法包括使式[Ⅰ]化合物或其盐(其中R1定义同上)进行硝化反应(a)；在无需将生成的式[Ⅱ]化合物进行分离/纯化的情况下，其中R1定义同上，使得到的混合物进一步与式[Ⅲ]化合物或其盐进行反应(b)Q-CH2-NH-R2    [Ⅲ]其中的各个符号的定义同上。
即便是在不考虑在本发明反应(b)中存在硝化反应(a)期间生成的副产物、起始物料和大量的硫酸盐和硝酸盐的这种假定的情况下，通常也难以指望能够以高收率制备化合物[Ⅳ]或其盐，而这恰好是本发明令人惊讶之处：借助于本发明的试验操作，不仅一劳永逸地解决了工业上分离以MNI或其盐为例的N-硝基异脲的不利之处[即仅仅进行过滤造成收率低，而在进行萃取来提高收率的情况下，后处理又变得十分复杂]；而且，由于不需要分离具有爆炸危险的以MNI为例的N-硝基异脲，从而明显改善了操作的安全性。此外，基于这种认识，本发明人深入开展了研究，由此完成了本发明。
于是，本发明涉及：[1]制备式Ⅳ化合物或其盐的方法
Figure 9881197100071
其中R1代表可任选被取代的烃基；R2代表氢原子或可任选被取代的烃基；以及Q代表可任选被取代的杂环基；所述方法包括使式Ⅰ化合物或其盐
Figure 9881197100072
其中R1定义同上，进行硝化反应(a)；在无需将生成的式Ⅱ化合物或其盐分离/纯化的情况下，其中R1定义同上，使得到的混合物进一步与式Ⅲ化合物或其盐进行反应(b)Q-CH2-NH-R2    [Ⅲ]其中的各个符号的定义同上；[2]如以上[1]所述的方法，其中通过在硫酸存在下使用硝酸进行硝化反应(a)；[3]如以上[1]所述的方法，其中在硝化反应(a)完成后，在减压条件下进行脱气处理；[4]如以上[1]所述的方法，其中在硝化反应(a)完成后，将反应混合物用水和/或冰稀释，然后进行反应(b)；[5]如以上[4]所述的方法，其中在用水和/或冰稀释反应混合物期间，用不干扰反应的气体鼓泡；[6]如以上[5]所述的方法，其中不干扰反应的气体是空气或氮气；[7]如以上[4]所述的方法，其中反应(b)在PH为5至8的条件下进行；[8]如以上[4]所述的方法，其中反应(b)在PH为6至7.5的条件下进行；[9]如以上[1]所述的方法，其中R1是C1-3烷基；[10]如以上[1]所述的方法，其中式[Ⅰ]所示的化合物或其盐是0-甲基异脲硫酸盐、0-甲基异脲1/2硫酸盐或0-甲基异脲硫酸单甲酯盐(monomethyl sulfate)；以及[11]如以上[1]所述的方法，其中R2是氢原子，以及Q是6-氯-3-吡啶基或2-氯-5-噻唑基。[本发明的最佳实施方式]
在上述通式中，对于R1或R2而言，可任选被取代的烃基中所述的烃基包括饱和或不饱和的脂族烃基或芳族烃基。
饱和或不饱和的烃基包括C1-15烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基或十五烷基；C2-10链烯基，如乙烯基、烯丙基、2-甲基烯丙基、2-丁烯基、3-丁烯基或3-辛烯基；C2-10炔基，如乙炔基、2-丙炔基或3-己炔基；C3-10环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基或环己基；或者C3-10环烯基，如环丙烯基、环戊烯基或环己烯基。
芳族烃基包括C6-14芳基，如苯基、萘基、奥基、蒽基或菲基；或C7-11芳烷基，如苯基-C1-4烷基(如苄基、苯乙基)。
对于Q而言，可任选被取代的杂环基中所述的杂环基包括含有1至5个选自氧、硫和氮的杂原子的3至8元杂环基，或其与苯环或含有1至5个选自氧、硫和氮的杂原子的3至8元杂环形成的稠和杂环基，例如噻吩基(如2-或3-噻吩基)，四氢噻吩基(如2-或3-四氢噻吩基)，呋喃基(如2-或3-呋喃基)，四氢呋喃基(如2-或3-四氢呋喃基)，吡咯基(如1-、2-或3-吡咯基)，吡啶基(如2-、3-或4-吡啶基)，噁唑基(如2-、4-或5-噁唑基)，噻唑基(如2-、4-或5-噻唑基)，吡唑基(如1-、3-、4-或5-吡唑基)，咪唑基(如1-、2-、4-或5-咪唑基)，异噁唑基(如3-、4-或5-异噁唑基)，异噻唑基(如3-、4-或5-异噻唑基)，噁二唑基[如3-或5-(1，2，4-噁二唑基)、2-或5-(1，3，4-噁二唑基)]，噻二唑基[如3-或5-(1，2，4-噻二唑基)、2-或5-(1，3，4-噻二唑基)、4-或5-(1，2，3-噻二唑基)、3-或4-(1，2，5-噻二唑基)]，三唑基[1-，4-或5-(1，2，3-三唑基)、1-，3-或5-(1，2，4-三唑基)]，四唑基(如1-或5-(1H-四唑基)、2-或5-(2H-四唑基))，其中的氮原子被氧化的吡啶基(如N-氧-2-，3-或4-吡啶基)，嘧啶基(如2-、4-或5-嘧啶基)，其中的一个或两个氮原子被氧化的嘧啶基(如N-氧-2-，4-，5-或6-嘧啶基)，哒嗪基(如3-或4-哒嗪基)，吡嗪基，其中的一个或两个氮原子被氧化的哒嗪基(如N-氧-3-，4-，5-或6-哒嗪基)，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，三嗪基，氧代三嗪基，咪唑并[1，2-a]吡啶基，四唑并[1，5-b]哒嗪基，三唑并[4，5-b]哒嗪基，氧代咪唑啉基(oxoimidazinyl)，二氧代三嗪基，苯并二氢吡喃基，苯并咪唑基，喹啉基，异喹啉基，噌啉基，2，3-二氮杂萘基，喹唑啉基，喹喔啉基，吲嗪基(indolizinyl)，喹嗪基，萘啶基(如1，8-萘啶基)，嘌呤基，蝶啶基，氧芴基，咔唑基，吖啶基，菲啶基，吩嗪基，吩噻嗪基，吩噁嗪基，吖丙啶基，氮杂环丁烷基，吡咯啉基，吡咯烷基，哌啶基，吡喃基，噻喃基，二噁烷基(如1， 4-二噁烷基)，吗啉基(如吗啉代)，硫代吗啉基，噻嗪基(如1，4-噻嗪基、1，3-噻嗪基)和哌嗪基。
每种上述烃基和杂环基可以在可取代位置上含有相同或不同的1至5个、优选1至3个取代基；此外，在取代基为卤素的情况下，每种烃基或杂环基可以选择性地被多达最大可能数目的卤原子取代。优选取代基包括C1-15烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基或十五烷基；C3-10环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基或环己基；C2-10链烯基，如乙烯基、烯丙基、2-甲基烯丙基、2-丁烯基、3-丁烯基或3-辛烯基；C2-10炔基，如乙炔基、2-丙炔基或3-己炔基；C3-10环烯基，如环丙烯基、环戊烯基或环己烯基；C5-10芳基，如苯基或萘基；C7-11芳烷基，如苯基-C1-4烷基(如苄基或苯乙基)；硝基；亚硝基；羟基；巯基；氰基；氧代；硫代；氨基甲酰基；单-或二-C1-6烷基氨基甲酰基，甲基氨基甲酰基或二甲基氨基甲酰基；C6-14芳基氨基甲酰基，如苯基氨基甲酰基；羧基；C2-5烷氧羰基，如甲氧羰基或乙氧羰基；C6-14芳氧羰基，如苯氧羰基；磺基；卤素，如氟、氯、溴或碘；C1-4烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基；C6-10芳氧基，如苯氧基；C1-4烷硫基，如甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基或叔丁硫基；C6-10芳硫基，如苯硫基；C1-4烷基亚磺酰基，如甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、丙基亚磺酰基、异丙基亚磺酰基、丁基亚磺酰基、异丁基亚磺酰基、仲丁基亚磺酰基或叔丁基亚磺酰基；C6-10芳基亚磺酰基，如苯基亚磺酰基；C1- 4烷基磺酰基，如甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、异丙基磺酰基、丁基磺酰基、异丁基磺酰基、仲丁基磺酰基或叔丁基磺酰基；C6- 10芳基磺酰基，如苯磺酰基；C1-4烷氧基磺酰基，如甲氧基磺酰基、乙氧基磺酰基、丙氧基磺酰基、异丙氧基磺酰基、丁氧基磺酰基、异丁氧基磺酰基、仲丁氧基磺酰基或叔丁氧基磺酰基；C6-10芳氧基磺酰基，如苯氧基磺酰基；氨基；C1-11酰基氨基，如C1-8链烷酰基氨基(如乙酰氨基或丙酰氨基)或C6-10芳基羰基氨基(如苯甲酰氨基)；单-或二-C1-4烷基氨基，如甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、丁氨基、二甲基氨基或二乙基氨基；C3-6环烷基氨基，如环己氨基；C6-10芳基氨基，如苯氨基；三取代的甲硅烷基，如三-C1-6烷基甲硅烷基(如三甲基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基)，三-C6-10芳基甲硅烷基(如三苯基甲硅烷基)，或叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基；C1-11酰基，如C1-6链烷酰基(如甲酰基或乙酰基)或C6-10芳基羰基(如苯甲酰基)；或者含有1至5个选自氧、硫和氮的杂原子的3至6元杂环基，或其与苯环或含有1至5个选自氧、硫和氮的杂原子的3至6元杂环形成的稠和杂环基，例如噻吩基(如2-或3-噻吩基)，呋喃基(如2-或3-呋喃基)，吡咯基(如1-、2-或3-吡咯基)，吡啶基(如2-、3-或4-吡啶基)，噁唑基(如2-、4-或5-噁唑基)，噻唑基(如2-、4-或5-噻唑基)，吡唑基(如1-、3-、4-或5-吡唑基)，咪唑基(如1-、2-、4-或5-咪唑基)，异噁唑基(如3-、4-或5-异噁唑基)，异噻唑基(如3-、4-或5-异噻唑基)，三唑基(1，2，3-三唑基或1，2，4-三唑基)，嘧啶基(如2-、4-或5-嘧啶基)，苯并噻唑基，苯并噁唑基，三嗪基，氧杂环丙烷基，吖丙啶基，吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基，硫代吗啉基，苯并咪唑基，喹啉基或异喹啉基。在存在两个或多个取代基的情况下，其中的两个取代基可以形成二价基团，如C1 -6亚烷基(如亚甲基、二亚甲基、三亚甲基、四亚甲基或五亚甲基)，3-氧杂五亚甲基，1，2-亚乙烯基，亚苄基，亚甲二氧基，2-硫杂三亚甲基，草酰基，丙二酰基，琥珀酰基，马来酰基，邻苯二甲酰基，氧，硫，亚氨基，偶氮或1，2-亚肼基。
在任何上述取代基为芳基、芳烷基、环烷基、环烯基、芳氧基、芳硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳基氨基甲酰基、芳氧羰基、芳氧基磺酰基、芳基氨基、环烷基氨基、酰基、酰氨基、三-取代的甲硅烷基、杂环基或二价基团的情况下，这些取代基可以进一步含有1至5个取代基，所述取代基例如是上述的卤原子、羟基、硝基、氰基、C1-4烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)、C2-4链烯基(如乙烯基或烯丙基)、C2-4炔基(如乙炔基或2-丙炔基)、苯基、C1-4烷氧基(如甲氧基或乙氧基)、苯氧基、C1-4烷硫基(如甲硫基或乙硫基)和苯硫基；特别是在卤素的情况下，上述取代基还可以选择性地被多达最大可能数目的卤原子取代。
在任何上述取代基为烷基、链烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基甲酰基、烷氧羰基、烷氧基磺酰基、氨基或烷氨基的情况下，这些取代基可以进一步含有1至5个取代基，所述取代基例如是上述的卤原子、羟基、硝基、氰基、C1-4烷氧基(如甲氧基或乙氧基)和C1-4烷硫基(如甲硫基或乙硫基)；特别是在卤素的情况下，上述取代基还可以选择性地被多达最大可能数目的卤原子取代。
R1优选饱和或不饱和的脂族烃基，更优选C1-15烷基，特别优选C1 -3烷基，最优选甲基。
R2优选氢原子、或饱和或不饱和的脂族烃基，特别优选氢原子或C1-15烷基。更优选氢原子和C1-4烷基，最优选氢原子。
Q优选含有至少1个氮、氧或硫原子作为环构成原子的5-或6-元杂环，该环可以选择性地被卤代；特别优选卤代的吡啶基、卤代的噻唑基和四氢呋喃基；特别最优选为6-氯-3-吡啶基、2-氯-5-噻唑基和3-四氢呋喃基。
上述通式[Ⅰ]，[Ⅱ]，[Ⅲ]和[Ⅳ]代表的化合物[Ⅰ]，[Ⅱ]，[Ⅲ]和[Ⅳ]的盐可以是农业化学上可以接受的盐，且包括例如与无机酸，如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硫酸和高氯酸形成的盐；和与有机酸，如甲酸、乙酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、草酸、琥珀酸、苯甲酸、苦味酸、甲磺酸和对甲苯磺酸形成的盐；其中，优选盐酸盐和硫酸盐；对于化合物[Ⅰ]，特别优选硫酸盐(R1OC(NH2)=NH·H2SO4)、1/2硫酸盐(R1OC(NH2)=NH·1/2H2SO4)或硫酸单甲酯盐(R1OC(NH2)=NH·MeHSO4)。
本发明的方法可以按照以如下所述的反应条件为例的方式进行。当通过下述制备方法得到的产物是游离形式的化合物时，可以将生成的化合物按照常规方法转化为上文所述的盐；而另一方面，当通过下述制备方法得到的产物是盐的形式时，也可以将生成的化合物按照常规方法转化为游离化合物。此外，在起始化合物可以被转化为如上所述的盐的情况下，它既可以游离化合物的形式，也可以盐的形式来使用；因此，在下述方法中使用的起始物料及其反应产物可以包括它们的盐(例如与上述的化合物[Ⅰ]所涉及的酸形成的盐)。反应(a)
使用合适的硝化剂通过将化合物[Ⅰ]或其盐硝化可以得到含有化合物[Ⅱ](如：MNI)的混合物。
Figure 9881197100131
作为硝化剂，通常使用60至100％的硝酸，但也可以使用碱金属的硝酸盐(如硝酸钠和硝酸钾)、硝酸烷基酯(如硝酸乙酯和硝酸戊酯)、以及四氟硼酸硝鎓(NO2BF4)和三氟甲磺酸硝鎓(NO2CF3SO3)；特别优选90％或浓度更高的硝酸。
相对于化合物[Ⅰ]的量，可以使用比例为约1．0至约20当量的硝化剂；在使用硝酸的情况下，上述比例优选为约1．5至约10当量；而在使用90％或更高浓度的硝酸的情况下，上述比例优选为约1．5至约3当量。
上述反应可以在没有溶剂的情况下进行，但通常是在酸性溶剂，如硫酸、乙酸、乙酸酐、三氟乙酸或三氟甲磺酸存在下进行。除上述酸性溶剂外，根据需要，还可以使用对反应没有干扰的溶剂或其混合物。作为溶剂，例如，可以使用芳烃，如苯、甲苯、二甲苯等；卤代烃，如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、四氯化碳等；饱和烃，如己烷、庚烷、环己烷等；醚，如乙醚、四氢呋喃、二噁烷等；酮，如丙酮、甲基乙基酮等；腈，如乙腈、丙腈等；亚砜，如二甲亚砜等；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；酯，如乙酸乙酯、乙酸丁酯等；醇，如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇等；以及水。上述溶剂既可以单独使用，也可以将它们中的两种或多种按照合适的比例(如大约1∶1至大约1∶10(体积比))混合使用。在反应混合物不是均相的情况下，该反应可以在相转移催化剂的存在下进行，所述催化剂例如是季铵盐，如氯化三乙基苄基铵、氯化三正辛基甲基铵、氯化三甲基癸基铵、氯化四甲基铵、溴化四甲基铵、溴化十六烷基吡啶鎓等，以及冠醚；特别优选的溶剂是硫酸。
本发明的反应温度一般在大约-50至大约100℃，优选大约-20至大约30℃的范围内。反应时间为大约10分钟至大约10小时，优选大约30分钟至大约3小时。
在上述反应中，优选在反应完成后于减压条件下进行脱气处理。在反应期间亦可不时进行减压处理，减压的程度可以是低于大气压，但通常为大约500至大约1mmHg，且优选大约100至大约10mmHg。进行减压处理时的温度一般是大约-20至大约100℃，优选为大约10至大约60℃。在减压条件下的处理时间一般是大约5分钟至大约1天，且优选大约20分钟至大约5小时。
在反应完成后，用水和/或冰将反应混合物稀释可以得到含有化合物[Ⅱ]或其盐的混合物；具体来说，可以在反应完成后，通过将反应混合物倒入冷水或冰或冰与水的混合物中而得到含有化合物[Ⅱ]或其盐的混合物。在用硫酸作溶剂的情况下，稀释反应混合物时要注意放热反应的存在。上述稀释过程的温度通常是大约-20至大约60℃，且优选大约-10至大约30℃。
如果是这样的话，优选在用不影响反应进行的气体鼓泡的情况下将反应混合物倒入水和/或冰中。鼓泡的气体没有特定的限制，只要不干扰反应就可以，其实例包括空气、氮气、氦气、氩气、二氧化碳等；特别优选的气体是空气或氮气。在倾倒反应混合物时，可以用气体连续鼓泡；此外，还可以在下文所述的中和操作期间继续鼓泡。可以在反应(b)进行期间不时用气体鼓泡。每分钟鼓泡气体量优选为整个反应溶液体积的大约10至大约1/10倍。反应(b)
在无需分离/纯化化合物[Ⅱ]或其盐的情况下，通过使化合物[Ⅲ]或其盐进一步与含有上述化合物[Ⅱ]的反应混合物反应可以制备化合物[Ⅳ]化合物或其盐。
Figure 9881197100151
其中每个符号定义如上。
相对于化合物[Ⅱ]或其盐的量(假定将其分离出来的量)，化合物[Ⅲ]或其盐按照大约0.5至大约5当量，且优选大约0.7当量至大约1．5当量的比例来使用；但是，在不妨碍反应进行的情况下，它们中的任何一个都可以大量过量使用。
通过将PH调节为5至8，更优选6至7.5可利于反应进行。一旦是在硫酸存在下的用硝酸进行硝化反应，由于反应混合物变为强酸性，可以通过加入碱性物质将PH调节到上述范围内。
碱性物质包括碱金属氢氧化物，如氢氧化钠、氢氧化钾等；碱土金属氢氧化物，如氢氧化镁、氢氧化钡等；金属碳酸盐，如碳酸钠、碳酸钾、碳酸镁等；以及碱金属碳酸氢盐，如碳酸氢钠、碳酸氢钾等。pH可以在加入化合物[Ⅲ]或其盐之后调节，但是，混合物在加入化合物[Ⅲ]之前被中和，并可以在加入化合物[Ⅲ]或其盐之后再精确调整pH。当反应期间PH有所改变时，可适时将pH调节到优选范围。反应优选在无需再新加入任何溶剂的情况下，用25至50％氢氧化钠水溶液作为碱性物质调节PH来进行；但是，也可以加入水或如上文反应(a)所述的不对反应产生干扰的溶剂。
反应温度一般在大约-20至大约250℃，优选大约-10至大约50℃。反应时间一般是大约30分钟至大约4周，优选大约2小时至大约7天。
由此得到的化合物[Ⅳ]可以按照已知的方式进行分离和纯化，例如浓缩、减压浓缩、蒸馏、分馏、溶剂萃取、改变PH、再分配、色谱分离、结晶、重结晶等。
化合物[Ⅱ]和化合物[Ⅳ]或它们的盐根据硝基的位置可形成顺式和反式立体异构体；而在理论上化合物[Ⅱ]和[Ⅳ]还形成由取代基决定的互变异构体；并且所有这些异构体都同样包含在相应的化合物[Ⅱ]和[Ⅳ]或它们的盐中。
在上述本发明方法中作为起始物料使用的化合物[Ⅰ]或其盐是已知化合物，并可以按照例如Chemiker-Zeitung，第98卷，617页，1974和JP-A-157358/1991中描述的方法制得。化合物[Ⅰ]或其盐可以在分离/纯化后直接使用，或以化合物粗品或反应混合物的状态用于随后的硝化反应中。在用0-甲基异脲硫酸单甲酯盐作为起始物料的时候，该化合物可以由脲与硫酸二甲酯间的反应制得(Journal of ChemicalSociety，第1955卷，3551页)，并且优选直接用反应混合物来进行硝化反应。
化合物[Ⅲ]或其盐可以按照本身已知的方法或其类似方法制得，所述方法包括，例如述于有机官能团制备《Organic FunctionalGroup Preparations》，学术出版社(Academic Press)，第1卷，第13部分，1968；supra第3卷，第10部分，1972和JP-A-171/1990中的方法。
按照W097/00867中描述的方法，可以由本发明制备方法制得的化合物[Ⅳ]衍生出具有优异杀虫活性的胍衍生物。[工业实用性]
按照本发明的制备方法，可以工业化地大量生产化合物[Ⅳ]或其盐，该化合物为具有优异杀虫活性的胍衍生物的中间体；具体来说，在无需复杂操作，且操作安全性被明显改善的情况下，可以高收率制得化合物[Ⅳ]或其盐。
[实施例]
以下实施例用以进一步说明本发明，而非限制其范围。
使用Bruker AC-200p型分光计测出质子NMR光谱(1H-NMR)，并且以四甲基甲硅烷为内标将所有的δ值用ppm表示。
此外，在以下实施例和对比例中使用的缩写具有以下含义：S：单峰，br：宽峰，d：双峰，t：三重峰，J：偶合常数，Hz：赫兹，DMSO-d6：氘代-二甲亚砜，％：重量百分数，Mp：熔点。所用术语“室温”是指温度大约15至25℃。参考例1
室温下，用大约10分钟将97％硝酸(3.72ml，3eq.)逐滴加入0-甲基异脲1/2硫酸盐(下文有时简写为OMIU-S)(3.57g，29.0mmol)溶于97％硫酸(13.7ml，9eq.)中所形成的混合物中。搅拌1小时后，将反应溶液加入冰(100g)中。加入40％氢氧化钠水溶液中和形成的混合物，接着将其用乙酸乙酯萃取(100ml×3)。将萃取液用无水硫酸镁干燥并减压浓缩，得到3.09g 0-甲基-N-硝基异脲(MNI)，收率89.6％。1H-NMR(DMSO-d6)：3.76(3H，s)，8.60-9.20(2H，br.s).Mp.107-109℃。参考例2
在500L反应器中装入98％硫酸(353kg，3527.1mol)，并加入OMIU-S(120kg，974.7mol)。在4-5℃下，用大约3小时滴加98％硝酸(111kg，1726.4mol)。经过0.5小时，温度升至24℃，将混合物在24-27℃下搅拌2.5小时。在3000L反应器中装入880kg水和880kg冰，并在-9至0℃下，将上述反应溶液用大约1小时倒入该反应器。在-2至-12℃下，搅拌所得的混合物过夜；并使晶体在-12℃下沉积1．5小时。将所得晶体通过离心过滤收集起来，然后用10kg水洗涤，得到98Kg湿晶体。
在500L反应器中装入336kg水，再将预先通过过滤收集的湿晶体加入水中。在7至10℃下，用大约0.5小时滴加6.5kg 30％氢氧化钠水溶液，从而将PH调至7.95。将所得的混合物在10至12℃搅拌1小时，然后进行离心过滤，再用5kg水洗涤，得到83kg湿晶体。在60℃下干燥该湿晶体，得到77.1kg MNI(纯度99.4％，收率66.4％)。参考例3
室温下，将脲[99％](3.03g，0.05mol)和二甲亚砜[95％](6.64g，0.05mol)混合，并搅拌该混合物几分钟。将该混合物在油浴中加热并于80℃下搅拌24小时。冷却至室温后，向所得混合物中加入硫酸[95％，d 1．84](11.2ml，0.2mol)，并将混合物进一步冷却至5℃。在保持内部温度低于10℃的情况下，用大约25分钟将发烟硝酸[97％，d1．52](6.4ml，0.15mol)滴加入该混合物中。然后，移去冰浴，并使温度逐渐升至室温。总共搅拌2小时后，将混合物倒入冰-水(60g-40g)中，加入30％氢氧化钠水溶液进行中和，并用乙酸乙酯萃取(80ml×3)，然后，将萃取液用无水硫酸镁干燥并浓缩。用异丙醚洗涤残余物，得到3.25g(54.6％)MNI白色晶体。参考例4
将5-(氨甲基)-2-氯噻唑(1．49g，10.0mmol)溶于稀盐酸(15ml，10.0mmol)，并加入MNI(1．31g，11.0mmol)；此刻，PH为2.1用氢氧化钠水溶液(0.1N，4ml)将PH调至6.2(使用PH计)，再加入1ml水使总体积达到20ml，然后，在室温下搅拌混合物16小时；此刻，pH升至7.1．将沉淀出的白色晶体在减压条件下通过过滤收集起来，接着用水洗涤。将生成物减压干燥(80℃，2小时)，得到1．62g(收率64.6％)0-甲基-N-(2-氯-5-噻唑基甲基)-N＇-硝基异脲。1H-NMR(DMSO-d6)：3.87(3H，s)，4.61(2H，d，J=5.5Hz)，7.61(1H，s)，9.90(1H，br.t，j=5.5Hz).Mp.133-135℃。
实施例1
在冷却条件下，将硫酸[95％，d 1．84](14ml，0.25mol)加入OMIU-S(8.61g，0.05mol)中，并将所得混合物进一步冷却至5℃。在保持内部温度低于8℃的情况下，用大约1小时将发烟硝酸[97％，d1．52](6.4ml，0.15mol)滴加入混合物中。然后，移去冰浴，并使温度逐渐升至室温。总共搅拌2小时后，将混合物倒入冰-水(60g-40g)中，加入40％氢氧化钠水溶液进行中和(PH2)使得pH不升至比4大的值。加入5-(氨甲基)-2-氯噻唑(5.65g，0.038mol)，并且，在用氢氧化钠水溶液将PH调至大约6.7的条件下，将该混合物在室温下搅拌48小时。将沉淀出的晶体通过过滤收集起来，用水洗涤，然后干燥，得到6.63g 0-甲基-N-(2-氯-5-噻唑基甲基)-N＇-硝基异脲。收率：基于5-(氨甲基)-2-氯噻唑为69.6％；基于OMIU-S为52.9％。
实施例2
将OMIU-S(6.2g，0.0504mol)溶于冷却至10℃以下的浓硫酸(15.5g，95％，0.15mol)中，然后，将溶液温度调节至20℃，并逐渐加入发烟硝酸(6.5g，97％，0.10mol)，再将溶液静置2小时以完成硝化反应。将该溶液倒入50g冷却至10℃以下的水中，得到白色悬浮液；接着加入57.15g 28％氢氧化钠溶液调节PH至5.0。然后，加入5-(氨甲基)-2-氯噻唑·1/2硫酸盐(9.05g，0.0458mol)，并将所得混合物的温度调节至20℃；然后，加入1％氢氧化钠溶液将混合物的PH调至6.5。在温度保持20℃的情况下将该溶液静置40小时，并通过加入1％氢氧化钠溶液将混合物的pH调至7.2。将混合物的温度升至40℃，保持4小时；然后，在10℃下静置该混合物2小时，并通过过滤收集生成的晶体。将晶体在45℃下减压干燥，得到7.4g 0-甲基-N-(2-氯-5-噻唑基甲基)-N＇-硝基异脲(带有浅黄色的白色晶体)。收率：基于5-(氨甲基)-2-氯噻唑为64.5％；基于OMIU-S为58.7％。
实施例3
在室温下，将脲[99％](3.03g，0.05mol)和硫酸二甲酯[95％](6.64g，0.05mol)混合，并搅拌几分钟。将该混合物在油浴中加热并于80℃下搅拌15小时。将混合物冷却至室温，并加入硫酸[95％，d1．84](11.2ml，0.2mol)，然后，进一步冷却该混合物至5℃。在保持内部温度低于10℃的情况下，将发烟硝酸[97％，d 1．52](6.4ml，0.15mol)用大约25分钟逐滴加进去。然后，撤去冰浴，并使温度逐渐升至室温。总共搅拌2小时后，将混合物倒入冰-水(60g-40g)中，并且，通过加入40％氢氧化钠水溶液进行中和(pH大约为2)。加入5-(氨甲基)-2-氯噻唑(3.34g，0.023mol)(PH3.8)，接着，用40％氢氧化钠水溶液将PH调至大约6.7，然后，在室温下搅拌混合物20小时。将沉淀出的晶体通过过滤收集起来，洗涤，然后干燥，得到3.63g0-甲基-N-(2-氯-5-噻唑基甲基)-N＇-硝基异脲。收率：基于5-(氨甲基)-2-氯噻唑为64.4％；基于脲为29.0％。
实施例4
当冷却到5至10℃时，在搅拌条件下将OMIU-S(124g，1．01mol)分批加入浓硫酸(95％)(313g，3.03mol)中；在相同温度下搅拌30分钟后，完全溶解；接着，用大约30分钟滴加入发烟硝酸(97％)(108ml，164.1g，2.52mol)；随后，将混合物加热到25至30℃，并搅拌2小时。在水浴中于40℃下加热和搅拌上述混合物的同时，压力减至40-50mmHg 2小时。将50ml水单独冷却到5至10℃，并搅拌；然后，用大约30分钟滴加入由以上所得的反应混合物。将反应混合物的容器用20ml水洗涤，且洗涤水是滴加入的。加入137ml 28％氢氧化钠水溶液将所得混合物中和；此刻的PH为8.46。随后，通过加入5％硫酸溶液将PH调节到4.5至5.5，接着，用大约20分钟加入53.0g5-(氨甲基)-2-氯噻唑盐酸盐水溶液(0.092mol)(32.1％，5-(氨甲基)-2-氯噻唑盐酸盐)。温度升至20℃，并通过加入10ml水和12ml 1％氢氧化钠水溶液使PH调节到7.00至7.20；然后，搅拌混合物22小时；此刻的pH为7.40。再搅拌混合物21小时后，将沉淀出的晶体通过过滤收集起来，用100ml 30℃的水洗涤两次。
在五氧化二磷存在下，将生成的湿晶体在60℃下减压干燥过夜，得到17.4g(收率75.5％)0-甲基-N-(2-氯-5-噻唑基甲基)-N＇-硝基异脲浅黄色晶体。
实施例5
当冷却到5至10℃时，在搅拌条件下将OMIU-S(12.4g，0.101mol)分批加入浓硫酸(95％)(31．3g，0.303mol)中；在相同温度下搅拌30分钟后，完全溶解；接着，用大约30分钟滴加入发烟硝酸(97％)(10.8ml，16.4g，0.252mol)；随后，将混合物加热到25至30℃，并搅拌2小时。
将100ml水单独冷却到5至10℃，并搅拌；然后，在借助空气泵以75ml/min的速度用空气鼓泡的情况下，用大约30分钟滴加入由以上所得到的反应混合物。将反应混合物的容器用20ml水洗涤，且洗涤水是滴加入的。用大约2小时加入131ml 28％氢氧化钠水溶液以中和混合物；此刻的PH为6.95。在中和作用期间，同样持续用空气鼓泡。随后，用大约20分钟加入5-(氨甲基)-2-氯噻唑盐酸盐水溶液(47.8g，0.0842mol)(32.6％，5-(氨甲基)-2-氯噻唑盐酸盐)。温度升至15℃，且通过加入20ml 1％氢氧化钠水溶液将PH调节到7；然后，搅拌混合物30小时。继而，用1％氢氧化钠水溶液将pH调节到7.2，并将混合物在25℃下搅拌12小时。将沉淀出的晶体通过过滤收集起来，用80ml 30℃的水洗涤两次。在五氧化二磷存在下，将生成的湿晶体在60℃下减压干燥过夜，得到15.08g(收率：71．4％)0-甲基-N-(2-氯-5-噻唑基甲基)-N＇-硝基异脲无色晶体。

Claims (11)

1、制备式[Ⅳ]化合物或其盐的方法
Figure 9881197100021
其中R1代表可任选被取代的烃基；R2代表氢原子或可任选被取代的烃基；以及Q代表可任选被取代的杂环基；所述方法包括使式[Ⅰ]化合物或其盐
其中R1定义同上，
进行硝化反应(a)；在无需将生成的式[Ⅱ]化合物或其盐分离/纯化的情况下，
Figure 9881197100023
其中R1定义同上，使得到的混合物进一步与式[Ⅲ]化合物或其盐进行反应(b)
Q-CH2-NH-R2    [Ⅲ]其中的各个符号的定义同上。
2、如权利要求1所述的方法，其中通过在硫酸存在下使用硝酸进行所述硝化反应(a)。
3、如权利要求1所述的方法，其中在硝化反应(a)完成后，在减压条件下进行脱气处理。
4、如权利要求1所述的方法，其中在硝化反应(a)完成后，将反应混合物用水和/或冰稀释；然后进行反应(b)。
5、如权利要求4所述的方法，其中在用水和/或冰稀释反应混合物期间，用不干扰反应的气体鼓泡。
6、如权利要求5所述的方法，其中所述不干扰反应的气体是空气或氮气。
7、如权利要求4所述的方法，其中所述反应(b)在PH为5至8的条件下进行。
8、如权利要求4所述的方法，其中所述反应(b)在PH为6至7.5的条件下进行。
9、如权利要求1所述的方法，其中R1是C1-3烷基。
10、如权利要求1所述的方法，其中式[Ⅰ]所示的化合物或其盐是0-甲基异脲硫酸盐、0-甲基异脲1/2硫酸盐或0-甲基异脲硫酸单甲酯盐。
11、如权利要求1所述的方法，其中R2是氢原子，以及Q是6-氯-3-吡啶基或2-氯-5-噻唑基。
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