CN1279665A - 载有给电子基团的酚类化合物官能化方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及在载有给电子基团的酚类化合物上对所述基团的对位进行官能化的方法,尤其是涉及载有给电子基团的酚类化合物的酰胺烷基化方法,更具体来说,涉及载有优选位于羟基邻位的给电子基团的酚类化合物。在被酚类化合物所载有的给电子基团的对位进行官能化的方法,其特征在于使载有给电于基团的酚类化合物经受如下步骤:第一步包括以磺酸酯官能团形态对羟基进行保护;第二步包括使被保护的酚类化合物与亲电子反应物进行反应;第三步骤,视具体情况而定使羟基解保护。

Description

载有给电子基团的酚类化合物官能化方法

本发明涉及在载有给电子基团的酚类化合物上对所述基团的对位进行官能化的方法。

本发明还涉及载有给电子基团的酚类化合物的酰胺烷基化方法。

更具体来说，本发明涉及载有给电子基团的酚类化合物，所述给电子基团优选位于羟基的邻位。

在本发明的其余部分，术语“酚类化合物”是指任何载有至少一个羟基的芳族化合物，术语“芳族”代表文献中定义的通用芳香性概念，所述文献特别是Jerry MARCH，“高等有机化学”，4版，John Wiley &Sons，1992，第40页及后续内容。

用于本发明方法的酚类化合物是载有给电子基团的酚类化合物，所述给电子基团优选位于羟基的邻位，所述酚类化合物在所述给电子基团的对位具有氢原子。

在本文中，术语“给电子基团”是指由H．C．BROWN在Jerry MARCH所著“高等有机化学”，4版，John Wiley & Sons，1992，第9章，pp．273—292中所定义的基团。

载有给电子基团的酚类化合物的酰胺烷基化作用对普通技术人员是一个难题。

因而在愈创木酚(2—甲氧基苯酚)的酰胺甲基化的更具体的情况下，所述反应更特别是在相对于羟基的4位进行。

本发明的目的是提供一种优先进行酰胺烷基化的方法，更特别是，在相对于甲氧基的4位进行酰胺甲基化。

在研究过程中，本申请人发现，所述方法不仅适用于酰胺烷基化反应，而且还适用于所有涉及亲电子反应物的亲电取代反应，所述亲电子反应物包括至少一个亲电子的碳原子C+即缺电子的碳原子或亲电子的硫原子。

本发明提供在被酚类化合物载带的给电子基团的对位进行官能化的方法，其特征在于载有给电子基团的酚类化合物经过如下步骤：

·第一步包括以磺酸酯官能团的形式对羟基进行保护；

·第二步包括使被保护的酚类化合物与亲电子反应物进行反应；

·第三步骤，视具体情况而定使羟基解保护。

现已发现，可向被酚类化合物载有的给电子基团的对位引入包括亲电子的碳原子或硫原子的基团，条件是所述羟基被磺酸酯官能团所保护。

本发明的方法可应用于所有亲电取代反应，特别是酰胺烷基化反应，Friedel—Crafts反应，更特别是酰基化、磺酰化、烷基化、氨烷基化反应、羟基烷基化反应、甲酰化反应、羧基化反应等。

羟基的保护

按照本发明的方法，在第一个步骤中对起始酚类化合物中的羟基进行保护。

起始化合物是载有至少一个给电子基团的酚类化合物，所述给电子基团优选位于羟基的邻位，而且在给电子基团的对位上无取代基。

更具体来说，它具有通式(Ⅰ)：

式(Ⅰ)中：

·A代表给电子基团；

·R₁、R₂和R₃可相同或不同，代表：

  ·氢原子；

  ·含1至20个碳原子的直链或支链烷基，也可载有一或多个卤原子；

  ·含3至8个碳原子、优选6个碳原子的环烷基；

  ·含6至20个碳原子的芳烷基；

  ·含6至20个碳原子的芳基；

  ·卤原子；

  ·吸电子基团；

  ·两个基团R₁和R₂与承载它们的两个原子一起可形成饱和、不饱和或芳族的含3至8个碳原子的碳环。

在通式(Ⅰ)中，基团R₁、R₂和R₃可代表吸电子基团。

术语“吸电子基团”是指由H．C．BROWN在Jerry MARCH，“高等有机化学”，4版，John Wiley & Sons，1992，第9章，pp．273—292中所定义的基团。

它优选是羧基或酯基(优选含3至8个碳原子)或腈基或硝基。

优选化合物是其中R₁、R₂和R₃代表氢原子、含1至4个碳原子的直链或支链烷基、卤原子或三氟甲基的通式(Ⅰ)化合物。

通式(Ⅰ)的起始化合物包括其中A代表如下基团或官能团之一的通式(Ⅰ)化合物：

·优选含1至6个、更优选1至4个碳原子的直链或支链烷基；

·含3至8个碳原子、优选6个碳原子的环烷基基团；

·苯基；

·苯甲基或苯乙基；

·羟基；

·氟原子；

·在烷基部分含1至6个、更优选1至4个碳原子的烷氧基或苯氧基；

·氨基，优选带有两个取代基，所述取代基可相同或不同，为含1至6个原子、更优选1至4个碳原子的直链或支链烷基、或苯基；

·烷基酰胺或芳基酰胺基团，其中烷基含1至6个，优选1至4个碳原子，芳基含6至12个碳原子，且优选是苯基。

优选的化合物是其中A代表甲氧基或乙氧基的通式(Ⅰ)化合物。

本发明的方法包括用保护基团对羟基官能团进行保护的第一步骤。为此，将羟基官能团转化为磺酸酯。

优选的磺酸酯基团是：

·甲苯磺酸酯(对甲苯磺酸酯)—OSO₂—C₆H₄—CH₃；

·对溴苯磺酸酯—OSO₂—C₆H₄—Br；

·硝基苯磺酸酯(对硝基苯磺酸酯)—OSO₂—C₆H₄—NO₂；

·甲磺酸酯—OSO₂—CH₃；

·氨合烷烃磺酸酯—OSO₂—(CH₂)_nNMe₃ ⁺，其中n为0至6；

·三氟甲磺酸酯—OSO₂—CF₃；

·九氟丁磺酸酯—OSO₂—C₄F₉；

·三氟乙磺酸酯(2，2，2—三氟乙磺酸酯)—OSO₂—CH₂—CF₃。因而被保护的酚类化合物具有通式(Ⅱ)：

式中：

·Y代表如下基团：

其中R₄代表含1至20个碳原子的烃基，更特别是：

·含1至10个、优选1至4个碳原子的烷基，更优选是甲基或乙基，也可载有卤原子、CF₃基团或铵基团(N(R₅)₄，R₅可相同或不同，代表含1至4个碳原子的烷基；

·含3至8个碳原子的环烷基，优选环己基；

·含6至12个碳原子的芳基，优选苯基，所述苯基可载有含1至10个、优选1至4个碳原子的烷基，更优选甲基或乙基、卤原子、CF₃基团或NO₂基团；

·CX₃基团，其中X代表氟、氯或溴原子；

·CF₂—CF₃基团；

·A、R₁、R₂和R₃如上定义。

通式(Ⅱ)的被保护的酚可通过在碱存在下使起始的通式(Ⅰ)酚类化合物与具有如下通式(Ⅲ)的保护试剂进行反应来获得：

式中：

·R₄如上定义；

·Z代表：

·羟基或卤原子，优选氯或溴原子；

·—O—S0₂—R｀₄基团，其中R｀₄可与R₄相同或不同，具有与R₄相同的意义。

优选的保护试剂如式(Ⅲ)所示，其中Z代表氯或溴原子。

优选的酚类化合物更具体地是：

·邻苯二酚；

·间苯二酚；

·邻—甲酚；

·间—甲酚；

·2—乙基苯酚；

·3—乙基苯酚；

·2—丙基苯酚；

·2—仲丁基苯酚；

·2—叔丁基苯酚；

·3—叔丁基苯酚；

·2—甲氧基苯酚；

·3—甲氧基苯酚；

·2—乙氧基苯酚；

·3—乙氧基苯酚；

·2—氯苯酚；

·3—氯苯酚；

·2，3—二甲基苯酚；

·2，5—二甲基苯酚；

·2，6—二甲基苯酚；

·3，5—二甲基苯酚；

·香草醛；

·2，3—二氯苯酚；

·2，6—二氯苯酚；

·3，5—二氯苯酚；

·1，2，3—苯三酚；

·2，3，5—三甲基苯酚；

·2，3，6—三甲基苯酚；

·2，6—二叔丁基苯酚；

·3，5—二叔丁基苯酚；

·2，3，6—三氯苯酚；

·1，2—二羟基萘；

·1，4—二羟基萘；

·1，5—二羟基萘；

·2，3—二羟基萘；

·2，6—二羟基萘；

·2，7—二羟基萘；

·4—甲氧基—1—萘酚；

·6—溴—2—萘酚；

·2—苯氧基苯酚；

·3—苯氧基苯酚。

更特别地，使用下列保护试剂：

·三氟甲磺酸酐；

·甲磺酰氯；

·三氟甲磺酰氯；

·苯磺酰氯；

·对甲苯磺酰氯。

在本发明方法中，为限制酸度而使用碱，其可为无机或有机碱。

可使用任何类型的碱。

所述碱的pKa一般大于7。

pKa的定义为当使用水作为溶剂时、酸／碱对的离子解离常数。

为选择具有本发明所限定的pKa的碱，可参照尤其是“化学和物理手册”，66版，pp D—161和D—162。

可使用如碱金属氢氧化物的强碱，优选钠或钾的氢氧化物或碱金属盐，特别是碱金属碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、硫酸盐、乙酸盐和三氟乙酸盐。

碱性起始溶液的浓度并非至关重要。所使用的碱金属氢氧化物溶液的浓度一般为10wt％至50wt％。

当保护试剂是卤化物时，本发明的一种优选的变化方案包括添加碱、优选叔胺，以捕获游离氢酸。

可提到的适用碱包括叔胺，更特别是具有通式(Ⅳ)的那些：

            N—(R₆)₃    (Ⅳ)

其中：

·基团R₆可相同或不同，代表含1至20个碳原子的烃残基，如烷基、环烷基、芳基或杂环基团；

·两个基团R₆可与氮原子一起形成含4至5个原子的杂环。

更特别是：

·符号R₆代表含1至10个碳原子、优选l至4个碳原子的烷基，或环戊基或环己基或吡啶基；

·两个基团R₆与氮原子一起形成哌啶或吡咯烷环。

可提到的这类胺的实例是三乙基胺、三正丙基胺、三正丁基胺、甲基二丁基胺、甲基二环己胺、乙基二异丙胺、N，N—二乙基环己胺、4—二甲基氨基嘧啶、N—甲基哌啶、N—乙基哌啶、N—正丁基哌啶、1，2—二甲基哌啶、N—甲基吡咯烷和1，2—二甲基吡咯烷。

酚类化合物及保护试剂在碱存在下、优选在有机溶剂中进行反应。

可使用任何类型的极性或非极性有机溶剂，或有机溶剂的混合物。

还可使用在反应条件下为惰性的有机溶剂。因而可使用如下这些：卤代或非卤代脂族或脂环族烃，如己烷、环己烷、或二氯乙烷，或卤代或非卤代芳烃，如苯、甲苯、二甲苯或氯苯；酯如苯甲酸甲酯、对苯二酸甲酯、己二酸甲酯、邻苯二甲酸二丁酯；多元醇的酯或醚，如四甘醇二乙酸酯；或脂族直链或环醚如异丙醚、四氢呋喃或二噁烷；脂族或芳族腈如乙腈、丙腈、丁腈、异丁腈、苯基腈或苄基氰。不同的反应物和被作用物的用量如下限定。

在溶剂中使用的通式(Ⅰ)酚类化合物的浓度可在宽范围内变化。一般，酚类化合物的浓度范围为1至5mol／l溶剂，优选接近3mol／l溶剂。

以OH^-当量数与通式(Ⅰ)酚类化合物摩尔数比值表达的碱的用量可在宽范围内变化。因而，OH^-／酚类化合物摩尔比值范围可为0．5至3．0，优选为1．0至2．0。

以保护试剂摩尔数与起始酚类化合物摩尔数比值表达的保护试剂用量范围有利地为1．0至1．5，且优选为约1．1。

进行酚类化合物羟基保护操作的温度为0℃至室温(通常为15℃至25℃)。

在本发明的一种实施方案中，反应物以任意次序混合。

本发明的优选实施方案包括向反应介质中添加碱，所述介质包括酚类化合物、视具体情况而存在的有机溶剂及保护试剂。

在反应结束时，获得了被保护的酚类化合物，可使用通用方法对其进行纯化(液—液萃取、过滤)。

亲电子取代反应

按照本发明方法，在第二步骤中进行亲电子取代反应，使被保护的酚类化合物与一种亲电子反应物进行接触。

这一步骤通过把氢原子换为官能基团而实现官能化，所述官能基团包括亲电碳原子或硫原子。这种交换具体地在给电子基团的对位进行。氢原子与亲电反应物的交换尤其是可在如下反应的情况下进行：酰胺烷基化反应、Friedel—Crafts反应，特别是酰化、磺酰化、烷基化、氨烷基化反应、羟基烷基化反应、甲酰化反应、羧基化反应等…

酰胺烷基化

被保护的酚类化合物经受酰胺烷基化反应。术语“酰胺烷基化”应理解为其最宽的意义，因为这一术语不仅包括烷基基团而且包括芳烷基基团。

在本发明方法随后的步骤中，被保护的酚类化合物(优选具有通式(Ⅱ))与酰胺或氨基甲酸盐及羰基化合物在强酸存在下进行反应，所述羰基化合物更特别是具有通式(Ⅴ)：

式中：

·R₇代表氢原子；

·R₈代表氢原子、含1至6个碳原子的直链或支链烷基、含3至8个碳原子的环烷基、含2至6个碳原子的链烯基、或可被取代的苯基、或吸电子基团。

可提到的适用于本发明的吸电子基团的实例是：

·—CHO基团；

·R₉—CO—或R₉—CO—(CH₂)_m—酰基，其中R₉代表含1至6个碳原子的直链或支链烷基，m代表1至3；

·—COOR₁₀基团，其中R₁₀代表氢原子或含1至6个碳原子的直链或支链烷基；

·—CX₂H基团，其中X代表卤原子，优选氟、氯或溴原子；

·—CX₃基团，其中X代表卤原子，优选氟、氯或溴原子；

·硝基。

可提到的通式(Ⅴ)羰基化合物的实例是：

·甲醛或产生甲醛的物质如可来自水溶液(甲二醇)或以任意聚合度的直链聚甲醛的形态使用的优选(CH₂O)单元数目范围为8至100的多聚甲醛；

·乙二醛；

·二羟乙酸；

·三溴乙醛；

·三氟乙醛。

多聚甲醛是优选的羰基化合物。

所述反应物以固态或浓度为低于50wt％，优选20至50wt％的水溶液形态使用。

按照本发明方法，被保护的酚类化合物在酰胺或氨基甲酸酯存在下与通式(Ⅴ)的羰基化合物进行反应。

可提到的适用于本发明的酰胺或氨基甲酸酯的实例具有如下通式(Ⅵ)：

其中：

·R₁₁和R₁₂中的至少一个代表基团：

·基团R₁₁、R₁₂和R₁₃可相同或不同，代表：

·氢原子；

·直链或支链、含1至12个碳原子的可载有卤原子的烷基；

·含3至8个碳原子的环烷基，优选环戊基、环己基、或环庚基；

·烷基部分含1至4个碳原子的环烷基烷基，优选环戊基烷基、环己基烷基或环庚基烷基；

·其中烷基部分含有1至4个碳原子的烷基芳基，优选苯基烷基，优选苯甲基；

·两个基团R₁₁和R₁₂与承载它们的两个原子一起可形成饱和、不饱和或芳族的含3至8个碳原子的碳环。

通式(Ⅵ)化合物的可提到的说明性实例是乙酰胺、氯乙酰胺、苯甲酰胺和苯甲基氨基甲酸酯。

在本发明方法中，在酸性介质中进行被保护的酚类化合物的酰胺烷基化反应。

按照本发明，使用pKa小于或等于4．00的质子酸。更优选地，使用pKa小于或等于3．00的质子酸。

pKa的定义为当使用水作为溶剂时酸／碱对的离子解离常数。

具有本发明所限定的pKa值的酸的选择尤其可参照《化学和物理手册》，66版，p．D—161和D—162。

可提到的适用于本发明的质子酸的更具体的实例是卤化或非卤化无机含氧酸如硫酸、盐酸、氯磺酸、氟磺酸；磷酸如磷酸、(2—乙基己基)磷酸、(辛基苯基)磷酸；膦酸如(2—乙基己基)(2—乙基己基)膦酸；和全卤化或非全卤化羧酸如甲酸、柠檬酸、三氯乙酸、三氟乙酸。

卤化或非卤化磺酸也可很好地适用于本发明。这包括氟磺酸、氯磺酸或三氟甲磺酸、甲磺酸、乙磺酸、乙二磺酸、苯磺酸、苯二磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸、萘二磺酸和樟脑磺酸。

优选使用硫酸。

如同先前的步骤，该反应在有机溶剂中进行。

前面提到的有机溶剂是适用的，但优选使用脂肪族羧酸。

羧酸占有机溶剂重量的至少50％，优选60％至100％。

根据本发明，任何在反应条件下为液体的饱和脂肪族单羧酸均可使用，优选在室温下为液体的。术语“室温”一般指15℃至25℃范围的温度。

为确定饱和脂肪族单羧酸是否适用于本发明，可参照文献，特别是《化学和物理手册》。

可提到的适用于本发明的饱和脂肪族单羧酸的实例尤其是包括乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸、戊酸和2—甲基丁酸。

在所有饱和脂肪族单羧酸中，优选乙酸。

关于反应物的使用浓度和用量，优选条件在以下限定。

按照本发明方法，通式(Ⅴ)的羰基化合物可在酰胺或氨基甲酸酯(优选具有通式(Ⅵ))存在下与优选具有通式(Ⅱ)的被保护的酚类化合物进行反应。

在溶剂中使用的被保护的酚类化合物的浓度可在宽范围内变化。一般酚类化合物的浓度范围为0．2至5．0mol／l溶剂，优选范围为0．2至2．0mol／l溶剂。

优先选择数量相对于被保护的酚类化合物过量的羰基化合物。

羰基化合物的摩尔数与被保护的酚类化合物的摩尔数的比值至少为1，优选范围为1．0至2．0。

关于以相对于羰基化合物来表达的酰胺或氨基甲酸酯的数量，它一般是过量的。酰胺或氨基甲酸酯的摩尔数与羰基化合物的摩尔数的比值有利地被选择为1．O至3．0，优选为约2．0。

所使用的强酸的数量为使得H⁺／被保护的酚类化合物的摩尔比值范围为1．O至20，优选范围为2．0至3．O。

所述反应有利地在室温至120℃之间进行，优选范围为40℃至80℃。

这一酰胺烷基化反应一般在大气压下进行。

在反应结束时，获得酰胺烷基化产物。它一般呈膏状。用任何溶剂(如乙酸乙酯)稀释介质，然后添加碱，优选是氢氧化钠或氢氧化钾，所述碱的添加量使得pH值范围为7至10。

用适用的溶剂例如乙酸乙酯和／或氯仿萃取酰胺烷基化产物。

所获得的产物可通过从适当溶剂如氯仿或乙酸乙酯中重结晶来纯化。

在这一步骤结束时，获得酰胺烷基化的被保护的优选具有通式(Ⅶ)的酚类化合物：

其中各种符号的意义与前面给出的相同。

羟基解保护

按照本发明，在最后步骤中，使用碱分离磺酰基团以释放出羟基。

在解保护条件下，本发明方法可产生载有给电子基团以及处在所述给电子基团对位的酰胺烷基化基团或烷基胺基团的酚类化合物。

为此，使用碱性溶液，优选氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液或碳酸钠或碳酸钾水溶液。

以碱摩尔数与被保护的并被酰胺烷基化的酚类化合物的摩尔数的比值表达的碱的数量一般至少为2，优选为2至4。

这一操作优选在有机溶剂中进行。醇、优选脂肪族醇、更特别是甲醇、乙醇和异丙醇是可选择的溶剂。

被保护且被酰胺烷基化的酚类化合物的浓度有利地为0．5至1摩尔／升。

一般在回流条件下加热4至24小时。

溶剂通过蒸馏除去。

在添加水后，所形成的产物，即酰胺烷基化并解保护的酚类化合物在酸化至优选pH=6之后在不与水混溶的有机溶剂如二氯甲烷或乙酸乙酯中进行萃取。

在除去反应溶剂后回收产物。

在本发明方法的另一变化方式中，可在不仅这一操作过程中选择性除去酰胺官能团从而获得烷基胺官能团。

在第二步骤结束时获得的酰胺烷基化且被保护的产物(优选具有通式(Ⅷ))与无机酸溶液进行反应。

尤其可以使用如下的强酸：盐酸、高氯酸、硫酸或氢溴酸。

以H⁺离子摩尔数与被保护且被酰胺烷基化的酚化合物的摩尔数的比值表达的酸的数量范围一般为5至10。

酸溶液的浓度并非至关重要，可使用稀释的或浓酸溶液。

如前述进行加热，优选在回流温度下。

回收在给电子基团的对位载有烷基胺基团的被保护的酚类化合物。

Friedel—Crafts反应：酰基化、磺酰化和烷基化

在本发明方法的变化方式中，被保护的酚类化合物按照Friedel—Crafts类型反应、特别是如酰基化、磺酰化或烷基化反应进行反应。

关于酰基化反应物，使用羧酸及其卤化物或酸酐衍生物，优选酸酐。

关于磺酰化反应物，更具体地，使用磺酰或氨基磺酰卤化物或酸酐。

更具体地，酰基化或磺酰化反应物具有如下通式：

·在通式(Ⅷ)或(Ⅸ)中：

·R₁₄代表直链或支链饱和或不饱和的含1至24个碳原子的脂肪族基团；饱和或不饱和的或芳族、单环或多环的含4至12个碳原子的脂环族基团；或直链或支链、饱和或不饱和的、载有环状取代基的脂肪族基团；

·X｀代表卤原子、优选氯或溴原子；

·在通式(Ⅷ)中：

·X｀代表—O—CO—R₁₅基团，其中R₁₅可与R₁₄相同或不同，具有与R₁₄相同的意义；

·在通式(Ⅸ)中：

·X｀代表—O—S0₂—R₁₅基团，其中R₁₅可与R₁₄相同或不同，具有与R₁₄相同的意义；

·R₁₄代表：

·R₁₆—O—烷氧基，其中R₁₆具有与R₁₄相同的意义；

·胺基(R₁₇)(R₁₈)—N—，其中R₁₇可与R₁₈相同或不同，具有与R₁₄相同的意义。

术语“环状取代基”优选是指饱和、不饱和或芳族碳环，优选脂环族的或芳族的，特别是在环中含6个碳原子的脂环，或苯环。

更优选，R₁₄代表直链或支链含1至12个、优选1至6个碳原子的烷基；所述烃链可被杂原子(如氧)、官能团(如—CO—)中断，和／或可载有取代基(如卤原子或CF₃基团)。

R₁₄优选代表含1至4个碳原子的烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基或仲丁基。

基团R₁₄还优选代表可被取代的苯基。所述基团与酚类化合物相比应是减活的，如非如此，它本身将参与酰化剂的酰化反应。

可列举的更具体的取代基实例是：

·直链或支链含1至6个、优选1至4个碳原子的烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；

·直链或支链含1至6个、优选1至4个碳原子的烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基；

·羟基；

·卤原子，优选氟、氯或溴原子。

优选的酰化剂对应于通式(Ⅷ)，其中X｀代表氯原子，且R₁₄代表甲基或乙基。

当酰化剂是酸酐时，优选的化合物具有通式(Ⅷ)，其中R₁₄和R₁₅相同并代表含1至4个碳原子的烷基。

关于磺酰化剂，它们优选具有通式(Ⅸ)，其中X｀代表氯原子或—O—SO₂—R₁₅基团，其中R₁₅代表含1至4个碳原子的烷基，且R₁₄代表苯基或萘基或R₁₆—O—基团或(R₁₇)(R₁₈)—N—基团，其中R₁₆、R₁₇和R₁₈代表直链或支链含1至4个碳原子的烷基。

更特别地可提到的通式(Ⅷ)的酰化剂的说明性实例是：

·乙酰氯；

·乙酰溴；

·单氯乙酰氯；

·二氯乙酰氯；

·丙酰氯；

·异丁酰氯；

·新戊酰氯；

·硬脂酰氯；

·巴豆酰基氯；

·苯甲酰氯；

·氯苯甲酰氯；

·对硝基苯甲酰氯；

·邻硝基苯甲酰氯；

·甲氧基苯甲酰氯；

·萘酰氯；

·乙酸酐；

·异丁酸酐；

·三氟乙酸酐；

·苯甲酸酐。

可提到的通式(Ⅸ)的磺酰化剂的实例包括：

·苯磺酰氯；

·对氯苯磺酰氯；

·氟苯磺酰氯；

·硝基苯磺酰氯；

·甲氧基苯磺酰氯；

·甲苯磺酰氯；

·二甲基氨磺酰氯；

·甲氧基磺酰氯；

·苯磺酸酐；

·对甲苯磺酸酐。

关于烷基化剂，更特别地可使用卤化物或醇。

在卤化物类型烷基化剂的情况下，卤原子可为氯、溴或碘，优选头两种。

它可由如下通式(Ⅹ)符号化代表：

    R₁₈—X    (Ⅹ)

在通式(Ⅹ)中：

·X代表羟基或卤原子；所述羟基或卤原子必须不在乙烯基或炔基位；

·R₁₈可被取代，代表直链或支链、饱和或不饱和无环脂肪族基团；饱和或不饱和、单环或多环脂环族基团；或直链或支链、饱和或不饱和载有环状取代基的脂肪族基团。

在通式(Ⅹ)中，基团R₁₈更特别地代表：

·直链或支链烷基、烯基、二烯基或炔基，优选含1至12个碳原子；所述烃链还可：

·被如下基团中断：

其中R₁₉代表氢原子或含1至4个碳原子的烷基、环己基或苯基；

·和／或载有一个如下取代基Y：

—OH基团，—COOH—基团，—CHO基团，—NO₂基团，腈基团，胺基团—NH₂，卤原子，优选氯或溴，或—CF₃基团；

·优选含5至7个碳原子的环烷基或环烯基，视具体情况而定载有一或多个上述取代基Y和／或一或多个取代基Z，所述取代基Z可为：直链或支链含1至4个碳原子的烷基，直链或支链含1至4个碳原子的烷氧基，如下通式的基团：

其中R₂₀具有上述意义；所述基团可是桥连类型的多环；

·直链或支链、饱和或不饱和无环脂肪族基团如以上定义的那些，载有环状取代基。术语“环状”是指饱和、不饱和或芳族碳环或杂环。

脂肪族无环基团可通过价键或通过一个如下的基团与环连接：

其中R₂₀具有上述含义。

环的实例是；

·如上提到的饱和或不饱和、单环或多环脂环族基团，优选环己基或1—环己烯基；

·苯基、甲苯基或二甲苯基，可载有一或多个Y或Z取代基；

·饱和、不饱和或芳族单环杂环基团，其中包含一或多个氧、氮或硫原子作为杂原子，在环上含4至6个原子；所述基团可载有一或多个取代基Y或Z；

·如上定义的2至4个基团由价键和／或一个如下基团和／或由至少一个含1至4个碳原子的烷撑或烷叉基团键连至一起构成的基团：

在所述通式中，R₂₀代表氢原子、含1至4个碳原子的烷基、环己基、或苯基；

·由2至3个芳族碳环和／或杂环构成、并在它们之间形成邻位稠合体系的芳族基团，优选苯和吡啶核。

可提到的载有环状取代基的环或芳基脂族基团R₁₈的优选实例是环己基甲基、环己基丁基、苯甲基、2—苯基乙基、2—[4—(2—丁基)苯基]乙基、苯乙烯基、α—苯基环己基甲基、苯氧基甲基、和苯氧基乙基基团。

在通式(Ⅹ)卤化衍生物的基团R₁₈的定义中，应指出的是，其载有一或多个取代基Y或Z。术语“多个”一般指总共不超过3个。

优选地，基团R₁₈代表：

·直链或支链、含1至8个碳原子的烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、2—乙基丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、2—甲基戊基、己基或2—乙基己基基团；

·直链或支链、含2至8个碳原子并在X基团的β位含有烯双键的烯基，如烯丙基、3—甲基—2—丁烯基、或3—己烯基；

·可被含1至4个碳原子的直链或支链烷基基团取代的环己基；

·下式所示的芳基烷基：

其中m是1至4的整数，优选为1。可提到的通式(Ⅹ)所示卤化物类型烷基化剂的具体实例是：

·溴代甲烷；

·溴代乙烷；

·正丙基溴；

·异丙基溴；

·溴代丁烷；

·溴代己烷；

·溴代庚烷；

·溴代辛烷；

·1—溴—2—甲基丁烷；

·1—溴—3—甲基丁烷；

·2—溴—2—甲基丁烷；

·烯丙基溴；

·烯丙基氯；

·巴豆基氯；

·3—氯—2—甲基丙烯；

·1—氯—2—丁烯；

·1—氯—3—甲基—2—丁烯；

·异戊二烯基溴；

·香叶基溴；

·香叶基氯；

·α—溴丙酮；

·α，α—二溴丙酮；

·α—氯丙酮；

·α，α｀—氯丙酮；

·α—溴丙酸甲酯；

·α—溴丙酸丁酯；

·α—氯丙酸甲酯；

·α—氯丙酸丁酯；

·环丁基溴；

·环戊基溴；

·环己基溴；

·环庚基溴；

·(溴甲基)环丙烷；

·(2—氯甲基)吡啶；

·(3—氯甲基)吡啶；

·(4—氯甲基)吡啶；

·苯甲基溴；

·苯甲基氯；

·(4—氯甲基)茋；

·(1—溴甲基)萘；

·(2—溴甲基)萘。

在上述的卤化物中，优选：

·烯丙基溴；

·烯丙基氯；

·苯甲基溴；

·苯甲基氯；

·异丙基溴；

·巴豆基氯；

·1—氯—2—丁烯；

·3—氯—2—甲基丙烯；

·环己基溴。

关于所使用的卤化物，无论是选择氯化物还是溴化物，均根据衍生出卤化物的烃的性质和经济上的限制来决定。

在本发明方法的实施过程中，在所有情况下均可使用溴化化合物。但因为氯化物较便宜，其应被优先使用，可是它们并非总是能够应用。如在载有氯原子的烃链中在氯原子的α位有不饱和双键或三键，则不能在本发明的方法中使用氯化物类型的卤化物。作为一种实例，有利的是可使用苯甲基氯。

更特别地可提到的醇类型烷基化剂的实例是：

·苯甲醇；

·β—苯基乙基醇。

通常在Friedel—Crafts类型催化剂存在下进行酰化、磺酰化或烷基化反应。

本发明方法使用的催化剂是Friedel—Crafts类型催化剂。

适用于本发明的第一类催化剂由路易斯酸构成。可提到的有机盐的实例尤其是元素周期表中(Ⅲa)、(Ⅳa)、(Ⅷ)、(Ⅱb)、(Ⅲb)、(Ⅳb)、(Ⅴb)和(Ⅵb)族金属或准金属元素的乙酸盐、丙酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、和三氟甲磺酸盐。

关于无机盐，可使用元素周期表中(Ⅳa)、(Ⅷ)、(Ⅱb)、(Ⅲb)、(Ⅳb)、(Ⅴb)和(Ⅵb)族金属或准金属元素的氯化物、溴化物、碘化物、硫酸盐、氧化物和类似产物。

本文参照在法国化学会通讯，n°1(1966)中出版的元素周期表。

本发明方法使用的盐更特别地是元素周期表中(Ⅲa)族元素的盐，这些元素优选钪、钇和镧系元素；(Ⅳa)族的，优选钛、锆；(Ⅷ)族的，优选铁；(Ⅱb)族的，优选锌；(Ⅲb)族的，优选硼、铝、镓、铟；(Ⅳb)族的，优选锡；(Ⅴb)族的，优选铋；(Ⅵb)族的，优选碲。

在无机盐中，可提到的金属卤化物优选是氯化锆、氯化铁、氯化锌、氯化铝、溴化铝、氯化镓、氯化铟、氯化锡、氯化铋、三氟化硼、氧化亚铁、氧化铁、和氧化镓。

卤化物可在现场使用公知的方法(国际专利中请PCT／FR98／00497，公开号98／40339)来产生。

可提到的催化剂的优选实例是氯化铝、三氟化硼、四氯化钛和四氯化锡。

关于有机盐，优选使用三氟甲磺酸的稀土和／或铋盐。

术语“稀土”是指原子序数为57至71的镧系元素，以及钇和钪。

本发明方法更特别地使用如下稀土：镧、镱、镥和／或钪。

稀土三氟甲磺酸盐是在文献中、特别是在US—A—3615169中叙述过的公知产物。它们一般是通过稀土氧化物与三氟甲磺酸进行反应来获得。

在国际专利申请PCT／FR96／01488中叙述的三氟甲磺酸的铋盐也可在本发明方法中使用。

适用于本发明的另一类催化剂由布朗斯台德酸构成，特别是硫酸、氢氟酸、盐酸、磷酸、和多磷酸、及磺酸，尤其是三氟甲磺酸、全氟磺酸和氟磺酸。

在本发明方法中，可使用上述固体催化剂，它也可是有载体的。为此，所述载体可选自金属氧化物如氧化铝、硅和／或锆氧化物、粘土、特别是高岭土、滑石粉或蒙脱石，或选自视具体情况而定通过用硝酸、乙炔黑或树脂经过公知处理方法进行活化的炭。

所述载体可呈任何形态，如粉末、球珠、颗粒、挤出物…。

在催化剂中，活性相的数量占催化剂重量的5％至100％。

按照本发明方法，酚类化合物与酰化剂、磺酰化剂或烷基化剂之间的反应在存在或不存在有机溶剂的条件下在液相中进行；反应物之一可用作反应溶剂。

在本发明方法的优选变化方式中，所述反应在有机溶剂中进行。

溶剂的选择由许多种因素决定。

在反应条件下它必须是惰性的，其沸点必须高于反应温度。

优选使用质子惰性的、低极性的有机溶剂。

特别可提到的适用于本发明的溶剂的实例是脂族或芳族卤代或非卤代烃。

特别可提到的脂肪族烃的实例是链烷烃如己烷、庚烷、或环己烷和芳烃，特别是如苯、甲苯、二甲苯、枯烯和由特别是Solvesso^_类型馏分的烷基苯混合物构成的石油馏分。

关于脂肪族或芳族卤化烃，特别可提到的是如下这些：全氯烃如四氯甲烷；部分氯化的烃如二氯甲烷、氯仿、1，2—二氯乙烷和三氯乙烯；和卤化芳烃尤其是如单氯苯、二氯苯和它们的混合物。

也可使用有机溶剂的混合物。

以下面提到的比例使用反应物来进行亲电取代反应。酚类化合物的摩尔数与酰化剂、磺酰化剂或烷基化剂的摩尔数的比值可变化，因为被作用物可起反应溶剂作用。因而所述比值可为0．1至10，优选为约4．0。

确定催化剂的用量使得催化剂的摩尔数与酰化剂、磺酰化剂或烷基化剂的摩尔数的比值优选为0．001至1．0，更优选为0．02至0．2。

关于有机溶剂的用量，一般选择为使得有机溶剂的摩尔数与酚类化合物的摩尔数的比值优选为0至100，更优选地为0～50。

进行Friedel—Crafts反应的温度取决于起始基物和酰化剂的反应活性。

所述温度范围为20至200℃，优选为40至150℃。

一般，所述反应在大气压下进行，但更低或更高的压力也是适用的。

从实际观点来看，对反应物如何加工没有限制。它们可以任何次序引入。

在使反应物进行接触后，使反应混合物达到所需的温度。

本发明的另一种变化方式包括，将反应物(酰化剂、磺酰化剂或烷基化剂或酚类化合物)之一与催化剂进行加热，然后引入其它反应物。

反应持续时间取决于许多因素。通常为30分钟至8小时。

在反应结束时，通常对反应介质进行处理以除去催化剂，特别是使用水解处理。

使用公知技术经蒸馏或结晶通过除去有机溶剂来从有机相中回收酰基化、磺酰化或烷基化的被保护的酚类化合物。

优选通过在上述碱性介质中进行的方式来完成羟基解保护步骤。

氨烷基化

按照本发明的方法，通式(Ⅱ)的被保护的酚类化合物与通式(Ⅺ)的羰基化合物在仲胺存在下进行缩合。

使用通式(Ⅺ)的羰基化合物：

在通式(Ⅺ)中：

·R₂₁代表氢原子、直链或支链含1至6个碳原子的烷基、含2至6个碳原子的烯基、或可被取代的苯基；

·R₂₂可与R₂₁相同，或代表吸电子基团。

可提到的适用于本发明的吸电子基团的实例是：

·—CHO基团；

·R₂₃—CO—或R₂₃—CO—(CH₂)_m—酰基，其中R₂₃代表直链或支链、含1至6个碳原子的烷基，m代表1至3；

·—COOR₂₄基团，其中R₂₄代表氢原子或直链或支链、含1至6个碳原子的烷基；

·—CX₂H基团，其中X代表卤原子，优选氟、氯或溴原子；

·—CX₃基团，其中X代表卤原子，优选氟、氯或溴原子。

可提到的通式(Ⅺ)的羰基化合物的实例是：

·甲醛或甲醛发生物如多聚甲醛，所述多聚甲醛来自水溶液(甲二醇)或以直链的、具有任意聚合度的其中(CH₂O)单元数为8至100的聚甲醛形态使用；

·乙二醛；

·乙醛；

·丙醛；

·苯甲醛；

·二羟乙酸；

·氯醛；

·溴醛；

·氟醛；

·丙酮；

·甲基乙基酮；

·甲基异丁基酮；

·二氯丙酮；

·三氟丙酮；

·三氟苯乙酮；

·三氟乙酰丙酮；

·丙酮酸甲酯；

·丙酮酸乙酯。

在上述羰基化化合物中，优选多聚甲醛。

所述反应物一般以水溶液的形态使用，其浓度低于50wt％，优选范围为20至50wt％。它可含有百分之几的醇，一般是数量低于15wt％的甲醇。

可提到的适用于本发明的胺的实例是如下通式(Ⅻ)所示：

其中：

·R₂₅和R₂₆可相同或不同，代表：

·含1至12个碳原子的直链烷基、含3至12个碳原子的仲烷基或含4至12个碳原子的叔烷基；所述烷基可含一或两个醚官能团—O—或羟基、叔胺、羧酸或羧酸酯官能团；

·苯基、环己基、环庚基或环戊基；

·苯基烷基、环己基烷基、环庚基烷基、或环戊基烷基，其中烷基部分含1至4个碳原子；

·氢原子；

·R₂₅或R₂₆与氮原子一起形成杂环，所述杂环可是饱和的或含一或多个双键，也可被一或多个含1至4个碳原子的烷基取代；

·R₂₅和R₂₆与氮原子及与一或多个氮和／或氧和／或硫原子一起形成饱和或不饱和的杂环，所述杂环可被一或多个含1至4个碳原子的烷基取代；

·R₂₅和R₂₆与氮原子一起形成不饱和杂环，所述杂环可被一或两个甲基或乙基取代；

·R₂₅和R₂₆与氮原子并且视具体情况而定与一或多个氮和／或氧和／或硫原子一起形成饱和或不饱和的多元环化合物，所述多元环化合物可被一或多个含1至4个碳原子的烷基取代。

对于通式(Ⅻ)的胺，在本发明范围内优选通式(Ⅻa)的仲胺：

其中：

·R₂₅和R₂₆可相同或不同，代表

·含1至10个碳原子的直链烷基；

·含3至10个碳原子的仲烷基；

·含4至10个碳原子的叔烷基；

·环己基或环戊基；

·苯基；

·苯甲基或苯乙基；

·R₂₅和R₂₆与氮原子并与另外的氮和／或氧原子一起形成饱和的或带有一或多个不饱和键的杂环；

·R₂₅和R₂₆包含一或多个胺、羟基或羧酸酯官能团。可提到的通式(Ⅻ)或(Ⅻa)的胺的说明性实例是二甲胺、二乙胺、二丙胺、二异丙胺、二丁胺、二异丁胺、甲基丙基胺、甲基丁基胺、甲基异丁基胺、甲基叔丁基胺、二月桂基胺、甲基苯甲基胺、二叔丁基胺、1—甲基环戊胺、1—甲基环己胺、二环己胺、吗啉、咪唑、吡咯烷、咪唑烷和哌嗪。

优选使用二甲胺、二乙胺、二丙胺、二异丙胺、二丁胺或二月桂基胺。

以下给出反应物的浓度和用量的优选条件。

在本发明方法中，通式(Ⅺ)的羰基化合物与通式(Ⅱ)的被保护的酚类化合物在仲胺存在下进行反应。

优选地，被保护的酚类化合物的数量相对于仲胺是过量的。

通式(Ⅱ)的被保护的酚类化合物的摩尔数与通式(Ⅻ)仲胺的摩尔数之间的比值范围为0．9至3．0，优选为1．0至2．0。

仲胺的数量一般相对于羰基化合物是过量的。仲胺的摩尔数与羰基化合物的摩尔数之间的比值有利地为1．0至1．2。

按照本发明的方法，所述反应优选在有机溶剂中进行，优选低极性质子惰性溶剂。

特别可提到的适用于本发明的溶剂的实例是卤化或未卤化的脂族或芳族烃，以及脂肪族、脂环族或芳族醚。

所述有机溶剂还可是脂肪族、脂环族或芳族醚，更特别是二异丙基醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚(或1，2—二甲氧基乙烷)、二甘醇二甲醚(或1，5—二甲氧基—3—氧杂戊烷)、二苯醚或苄醚；二噁烷或四氢呋喃(THF)。

优选的溶剂是：芳烃，更特别地是苯和甲苯。

还可使用有机溶剂混合物。

在溶剂中被保护的酚类化合物的浓度可在宽范围内变化。因而，通常，每摩尔被保护的酚类化合物可使用0．25至2升、优选0．5至1升溶剂。

在本发明的方法的变化方式中，添加能够促进仲胺与羰基化合物之间的反应、及所得到的产物与被保护的酚类化合物间的反应的催化剂。

可提到的适用催化剂的实例尤其包括硫酸、卤代或非卤代磺酸，更特别是卤代磺酸如氟磺酸、氯磺酸或三氟甲磺酸、甲磺酸、乙磺酸、乙二磺酸、樟脑磺酸、苯磺酸、苯二磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸和萘二磺酸。

以相对于每摩尔通式(Ⅱ)的被保护的酚类化合物的催化剂摩尔数表达的催化剂的数量可在宽范围内变化。一般为1％左右。

进行反应的温度有利地为60℃至120℃。

所述反应优选在大气压下进行。

当有机溶剂的沸点过低时，本发明的方法可在加压下进行。

与其相反，当溶剂的沸点过高时，本发明方法可在减压，有利地为100mm(13300Pa)至500mm(46500Pa)汞柱下进行。

在本发明方法的优选变化方式中，本发明的方法在惰性气体的控制气氛中进行。可建立稀有气体的气氛，优选氩，但更经济地是使用氮。

从实际观点来看，本发明方法易于进行。

可以任意次序引入不同的反应物。优选使用如下次序：引入羰基化合物，然后引入仲胺，以形成半缩醛胺反应物，然后引入被保护的酚类化合物和酸催化剂。

使反应介质达到所需温度，在上述范围选定的温度下搅拌反应介质1至10小时。

在反应期间在反应介质中生成水。在本发明的优选变化方式中，一旦有水产生，便通过任何公知的手段、特别是共沸蒸馏将其从反应混合物中除去。

在反应结束时，获得在给电子基团的对位载有氨基烷基的被保护的酚类化合物。

羟基解保护步骤优选通过在上述碱性介质中进行来实现。

羟基烷基化

在本发明方法的第二步骤中实施羟基烷基化反应。

为此，优选具有通式(Ⅱ)的被保护的酚类化合物与羰基化合物在适用催化剂存在下进行反应。

更特别地，可使用的羰基化合物具有上述通式(Ⅺ)。

羰基化合物的更具体的实例已给出。

在上述羰基化合物中，优选甲醛。

所述反应物一般以浓度低于50wt％、优选20至50wt％的水溶液形态使用。

所述羟基烷基化反应在这类反应通用的催化剂存在下进行。

可使用均相催化剂，特别是上述的布朗斯台酸中的一种。

还可使用多相催化剂，更特别地是沸石，尤其是在文献、更具体地是在EP—A—0773918中叙述的那些。

在本发明方法中使用的沸石优选是β沸石和丝光沸石。

在本发明方法中使用的沸石是公知的产物，其已在文献中叙述[参见W．M．Meier和D．H．Olson的“沸石结构类型图集(Atlas of ZeoliteStructure Types)”，由国际沸石协会结构委员会出版(1992)]。

可能有必要进行通常的沸石脱铝处理或进行处理使之呈酸性，特别是使用酸，如盐酸、硫酸、硝酸、高氯酸、磷酸和三氟甲磺酸。

所述沸石构成催化相。它可单独使用或与矿物基物混合使用。所述基物可选自金属氧化物如铝、硅和／或锆氧化物，或选自粘土，特别是高岭土、滑石粉或蒙脱石。

在催化剂中活性相的数量占催化剂重量的5％至100％。

在本发明方法中，所述催化剂可呈不同的形态：粉末、成形产物如颗粒(例如挤出物或球珠)、粒丸，可通过挤出、模压、压制或任何公知的方法来获得。

当使用甲醛时，通式(Ⅱ)的被保护的酚类化合物与通式(Ⅺ)的羰基化合物优选在含水介质中进行反应。然而，也可在所选择的反应条件下为惰性的有机液体中进行所述反应。

可提到的适用于本发明的溶剂的实例是卤代或未卤代的脂肪族或芳族烃、脂肪族、脂环族或芳族醚。

可使用极性质子惰性溶剂，如硝基化合物，例如硝基苯；脂肪族或芳族腈如丙腈；或四氢噻吩砜(环丁砜)。

还可以使用有机溶剂混合物。

在所述介质中被保护的酚类化合物的浓度可在宽范围内变化。其范围可为每升介质0．1至5摩尔，优选为每升0．2至2摩尔。

催化剂相对于所使用的被保护的酚类化合物的重量可以为5％至80％，优选10％至50％。

以相对于每摩尔通式(Ⅱ)被保护的酚类化合物的羰基化合物的摩尔数表达的通式(Ⅺ)的羰基化合物的数量可在宽范围内变化。通式(Ⅺ)的羰基化合物／通式(Ⅱ)被保护的酚类化合物的摩尔比值范围可为1至50。上限不严格，但由于经济上的原因而不应超过该上限。

羟基烷基化反应的温度有利地为20℃至100℃，更优选为40℃至90℃。

一般，所述反应在大气压下进行，但1至50巴，优选1至25巴的更高压力也可适用。当反应温度高于反应物和／或产物的沸点时，在自生压力下操作。

所述反应优选在惰性气体如氮或稀有气体，例如氩的控制气氛中进行。

所述反应持续时间是高度可变的。通常范围为15分钟至10小时，优选为30分钟至5小时。

从实际观点来看，所述方法可分批或连续进行。

可装填催化剂、通式(Ⅺ)的羰基化合物、和非必需存在的有机溶剂，然后引入被保护的酚类化合物。在本发明的优选实施方案中，被保护的酚类化合物逐渐连续引入或分批引入，然后使反应混合物达到所需温度。

在反应结束时，回收液相，其中包含在给电子基团的对位被羟基烷基化的被保护的酚类化合物，所述化合物可通过通用方式来回收。

在本发明的变化方式中，可使用分子氧或含分子氧的气体，在催化剂存在下，按照液相氧化法将载有羟基烷基化基团的被保护的酚类化合物氧化为甲酰基团，所述催化剂是基于选自元素周期表8族的金属M，其中也可包含作为活化剂的金属如镉、铈、铋、铅、银、碲或锡。

参照文献、特别是EP—A—0773918所述内容。

羟基解保护步骤优选采用在上述碱性介质中进行的实施方案。甲酰化

另一反应包括使优选具有通式(Ⅱ)的被保护的酚类化合物与尤其是氯醛或六亚甲基四胺进行反应。

相对于酚类化合物来说，所述反应物的用量至少是化学计量的，通常是过量的，如高达200％。

所述反应可在酸例如三氟乙酸、硫酸、氢氟酸或硼酸中批量进行。

一般，酸的用量等于相对于被保护的酚类化合物表示的化学计量的两倍。

有利的是在60℃至100℃之间进行所述反应。

回收在给电子基团的对位采用甲酰基保护的酚类化合物。

羟基的解保护步骤优选使用上述碱性介质实施方案来进行。

本发明可应用于所有的亲电取代反应，所述反应可引入C—C或C—S键。

本发明并非局限于仅构成亲电取代反应实例的上述反应。现在给出本发明方法的实施例。

实施例1

制备如下化合物(A)：

将50g愈创木酚和100ml乙醚置于磁力搅拌并配有滴液漏斗的1升双颈烧瓶中。

在搅拌条件下使用注射器添加46．14g甲磺酰氯。经3小时滴加稀释于20ml乙醚中的56ml三乙胺。

过滤沉淀的三乙胺盐。

回收母液并浓缩。

观察到甲磺酰化的愈创木酚沉淀析出。

从乙醚中进行两个再结晶步骤，并冷结晶(—20℃)。

回收熔点为35—37℃的白色产物76．27g。

实施例2

制备如下化合物(B)：

将下述物质装填到反应器中：

·8．19g乙酰胺；

·2．2g多聚甲醛；

·9ml乙酸；

·6ml硫酸。

当溶液清澈时，即，全部多聚甲醛已溶解，添加甲磺酰化的愈创木酚(2—甲基砜—1—甲氧基苯酚)。

在80至90℃油浴温度下加热15小时。

使介质冷却至室温，然后用乙酸乙酯(50ml)稀释。

添加2N氢氧化钾水溶液直到pH为约8为止。

生成的产物用乙酸乙酯连续萃取两次(2×50ml)并用三氯甲烷萃取一次(50ml)。

合并有机馏分。

将其在硫酸镁上干燥。

所获得的产物在旋转蒸发器上浓缩。

将产物从乙酸乙酯(或三氯甲烷)中结晶。

以甲磺酰化愈创木酚表达的产物(B)的收率为80％。

实施例3

在本实施例中，制备化合物(C)，随后对在实施例2中获得的化合物(B)进行解保护。

将4g起始产物(B)溶于20ml脱气的异丙醇中。

添加同样经过脱气的40ml5wt％氢氧化钾水溶液。

回流加热6小时，浴温为100—110℃。

在旋转蒸发器中浓缩获得的粗反应混合物。

所获得的固体使用50ml三氯甲烷洗涤。

添加5g碳酸钾，并使之旋转约1小时。

经纸过滤器过滤所获得的粗产物。

滤液使用旋转蒸发器浓缩，并在减压(10mm汞柱)下除去痕量溶剂。

回收2．5713g黄—白色固体(C)，对应于收率为90％。

所获得的产物(C)的结构使用CDCl₃通过NMR来确定。

实施例4

通过对化合物(B)进行酸处理来制备化合物(D)。

制备2N盐酸水溶液并进行脱气。

将起始产物溶于50ml这种盐酸溶液中。

在油浴温度(110℃)下加热6小时。

在旋转蒸发器中浓缩粗反应混合物。

结构通过CDCl₃NMR来确定。

实施例5

进行如下甲酰化反应：

连续向烧瓶中引入甲磺酰化愈创木酚(0．5g，2，5mmol)、六亚甲基四胺(0．35g，2．5mmol)和三氟乙酸(3ml)。

回流加热所述混合物12小时，然后使之达到室温。

然后添加20ml冰水。

搅拌15分钟后，通过添加饱和碳酸钠溶液将pH调整至8至9。

然后用乙醚萃取水相(3×50ml)。

合并有机相，在硫酸钠上干燥，然后在减压(10mm汞柱)下浓缩。

在使用5／5乙酸乙酯／己烷混合物作为洗脱剂通过硅胶色谱法纯化后所获得的产物的收率为90％。RMN¹H(300MHz，CDCl₃)δ(ppm)：3．25(3H，s)，4．00(3H，s)，7．17(1H，d，J=8．3 Hz)，7．87(2H，d，8．3 Hz)，9．8(1H，s)

实施例6

进行如下的Friedel—Crafts酰化反应：

在—5℃下经40分钟向氯化铝(0．64g，4．8mmol)在硝基苯(6ml)中的溶液中滴加丁酰氯(0．42g，4mmol)和甲磺酰化愈创木酚(0．8g，4mmol)的混合物。

使温度返回室温，然后搅拌反应混合物12小时。

此后，添加25ml水，然后使用碳酸钠饱和溶液将pH调整至8到9。

用乙酸乙酯(50ml)萃取水相三次。

合并有机相，在硫酸钠上干燥，然后在减压(10mm汞柱)下浓缩。

在使用8／2乙酸乙酯／己烷混合物作为洗脱剂通过硅胶色谱法纯化后所获得的产物的收率为65％。RMN¹H(300 MHz，CDCl₃)δ(ppm)：1．04(3H，t，J=7．3 Hz)，1．78(2H，m)，2．9(2H，t，J=7．3 Hz)，3．24(3H，s)，3．98(3H，s)，7．08(1H，d，J=8．3 Hz)，7．93(2H，m)。

Claims (52)

1．一种在被酚类化合物所载有的给电子基团的对位进行官能化的方法，其特征在于使载有给电子基团的酚类化合物经受如下步骤：

·第一步包括以磺酸酯官能团的形式对羟基进行保护；

·第二步包括使被保护的酚类化合物与亲电试剂反应；

·第三步骤，视具体情况而定使羟基解保护。

2．权利要求1的方法，其特征在于起始酚类化合物在羟基的邻位载有至少一个给电子基团，并在所述给电子基团的对位载有一个氢原子。

3．权利要求1或2的方法，其特征在于起始酚类化合物具有通式(Ⅰ)：

在通式(Ⅰ)中：

·A代表给电子基团；

·R₁、R₂和R₃可相同或不同，代表：

  ·氢原子；

  ·含1至20个碳原子的直链或支链烷基，也可载有一或多个卤原子；

  ·含3至8个、优选6个碳原子的环烷基；

  ·含6至20个碳原子的芳烷基；

  ·含6至20个碳原子的芳基；

  ·卤原子；

  ·吸电子基团；

·两个基团R₁和R₂与承载它们的两个原子一起可形成饱和、不饱和或芳族的含3至8个碳原子的碳环。

 4．权利要求3的方法，其特征在于所述给电子基团是优选含有3至8个碳原子的羧基或酯基团或腈基或硝基。

5．权利要求1至4中任一项的方法，其特征在于起始酚类化合物具有通式(Ⅰ)，其中R₁、R₂和R₃代表氢原子、含1至4个碳原子的直链或支链烷基、卤原子或三氟甲基。

6．权利要求1至5中任一项的方法，其特征在于起始酚类化合物具有通式(Ⅰ)，其中A代表一个如下基团或官能团：

·优选含1至6个、更优选1至4个碳原子的直链或支链烷基；

·含3至8个、优选6个碳原子的环烷基基团；

·苯基；

·苯甲基或苯乙基；

·羟基；

·氟原子；

·在烷基部分含1至6个、优选1至4个碳原子的烷氧基或苯氧基；

·氨基，优选带有两个取代基，所述取代基可相同或不同，为含1至6个原子、更优选1至4个碳原子的直链或支链烷基或苯基；

·烷基酰胺或芳基酰胺基团，其中烷基含1至6个，优选1至4个碳原子，芳基含6至12个碳原子，且优选是苯基。

7．权利要求1至6中任一项的方法，其特征在于起始酚类化合物具有通式(Ⅰ)，其中A代表甲氧基或乙氧基。

8．权利要求1至7中任一项的方法，其特征在于所述起始酚类化合物选自：

·邻苯二酚；

·间苯二酚；

·邻—甲酚；

·间—甲酚；

·2—乙基苯酚；

·3—乙基苯酚；

·2—丙基苯酚；

·2—仲丁基苯酚；

·2—叔丁基苯酚；

·3—叔丁基苯酚；

·2—甲氧基苯酚；

·3—甲氧基苯酚；

·2—乙氧基苯酚；

·3—乙氧基苯酚；

·2—氯苯酚；

·3—氯苯酚；

·2，3—二甲基苯酚；

·2，5—二甲基苯酚；

·2，6—二甲基苯酚；

·3，5—二甲基苯酚；

·香草醛；

·2，3—二氯苯酚；

·2，6—二氯苯酚；

·3，5—二氯苯酚；

·1，2，3—苯三酚；

·2，3，5—三甲基苯酚；

·2，3，6—三甲基苯酚；

·2，6—二叔丁基苯酚；

·3，5—二叔丁基苯酚；

·2，3，6—三氯苯酚；

·1，2—二羟基萘；

·1，4—二羟基萘；

·1，5—二羟基萘；

·2，3—二羟基萘；

·2，6—二羟基萘；

·2，7—二羟基萘；

·4—甲氧基—1—萘酚；

·6—溴—2—萘酚；

·2—苯氧基苯酚；

·3—苯氧基苯酚。

9．权利要求1的方法，其特征在于在第一步骤中，通过将羟基官能团转化为磺酸酯而对其进行保护。

10．权利要求9的方法，其特征在于优选的磺酸酯基团是：

·甲苯磺酸酯(对甲苯磺酸酯)—OSO₂—C₆H₄—CH₃；

·对溴苯磺酸酯—OSO₂—C₆H₄—Br；

·硝基苯磺酸酯(对硝基苯磺酸酯)—OSO₂—C₆H₄—NO₂；

·甲磺酸酯—OSO₂—CH₃；

·胺基烷烃磺酸酯—OSO₂—(CH₂)_nNMe₃ ⁺，其中n为0至6；

·三氟甲磺酸酯—OSO₂—CF₃；

·九氟丁磺酸酯—OSO₂—C₄F₉；

·三氟乙磺酸酯(2，2，2—三氟乙磺酸酯)—OSO₂—CH₂—CF₃。

11．权利要求1至10中任一项的方法，其特征在于被保护形态的酚类化合物具有通式(Ⅱ)：

在通式(Ⅱ)中：

·Y代表如下基团：

其中R₄代表含1至20个碳原子的烃基，更特别是：

·含1至10个、优选1至4个碳原子的烷基，更优选是甲基或乙基，也可载有卤原子、CF₃基团或铵基团(N(R₅)₄，R₅可相同或不同，代表含1至4个碳原子的烷基；

·含3至8个碳原子的环烷基，优选环己基；

·含6至12个碳原子的芳基，优选视具体情况而定载有含1至10个、优选1至4个碳原子的烷基、更优选甲基或乙基、卤原子、CF₃基团或NO₂基团的苯基；

·CX₃基团，其中X代表氟、氯或溴原子；

·CF₂—CF₃基团；

·A、R₁、R₂和R₃具有上述意义。

12．权利要求11的方法，其特征在于通过在碱存在下、使具有通式(Ⅰ)的起始酚类化合物与具有如下通式(Ⅲ)的保护试剂进行反应来获得通式(Ⅱ)的被保护的酚：

在通式(Ⅲ)中：

·R₄具有上述意义；

·Z代表：

·羟基或卤原子，优选氯或溴原子；

·—O—SO₂—R₄基团，其中R₄可与R₄相同或不同，具有与R₄相同的意义。

13．权利要求12的方法，其特征在于所述保护试剂具有通式(Ⅲ)，其中Z代表氯或溴原子。

14．权利要求12或13的方法，其特征在于所述保护试剂选自：

·三氟甲磺酸酐；

·甲磺酰氯；

·苯磺酰氯；

·对甲苯磺酰氯。

 15．权利要求9至14中任一项的方法，其特征在于使用无机或有机碱。

 16．权利要求15的方法，其特征在于所使用的碱是碱金属氢氧化物，优选氢氧化钠或氢氧化钾；碱金属碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、乙酸盐或三氟乙酸盐，优选钠或钾盐；或叔胺。

 17．权利要求16的方法，其特征在于所述叔胺具有通式(Ⅳ)：

     N—(R₆)₃    (Ⅳ)

其中：

·基团R₆可相同或不同，代表含1至20个碳原子的烃残基，如烷基、环烷基、芳基或杂环基团；

·两个基团R₆可与氮原子一起形成含4至5个原子的杂环。

18．权利要求17的方法，其特征在于所述胺是三乙胺、三正丙胺、三正丁胺、甲基二丁基胺、甲基二环己基胺、乙基二异丙基胺、N，N—二乙基环己基胺、二甲基氨基—4—吡啶、N—甲基哌啶、N—乙基哌啶、N—正丁基哌啶、1，2—二甲基哌啶、N—甲基吡咯烷、或1，2—二甲基吡咯烷。

19．权利要求9至18中任一项的方法，其特征在于所述酚类化合物的保护反应在有机极性或非极性溶剂，优选卤代或未卤代的脂肪族或脂环族烃；酯；醚或腈中进行。

20．权利要求9至19中任一项的方法，其特征在于以OH^-当量数与通式(Ⅰ)酚类化合物摩尔数比值表达的碱的用量范围为0．5至3．0，优选为1．0至2．0。

21．权利要求9至20中任一项的方法，其特征在于以保护试剂摩尔数与起始酚类化合物摩尔数的比值表达的保护试剂的用量范围为1．0至1．5，且优选为约1．1。

22．权利要求9至21中任一项的方法，其特征在于进行酚类化合物羟基基团保护操作的温度为0℃至室温(通常为15℃至25℃)。

23．权利要求9至22中任一项的方法，其特征在于酚类化合物的被保护的形态以其实际状态在随后的操作中使用，或通过从有机溶剂优选乙醚中重结晶来纯化。

24．权利要求1的方法，其特征在于在酰胺烷基化反应、Friedel—Crafts反应尤其是如酰化、磺酰化、烷基化、氨烷基化反应、羟基烷基化反应、甲酰化反应、羧化反应或其它亲电取代反应中，酚类化合物的被保护的形态与亲电反应物进行反应。

25．权利要求24的酯方法，其特征在于优选具有通式(Ⅱ)的被保护的酚类化合物与酰胺或氨基甲酸酯及更特别地具有通式(Ⅴ)的羰基化合物在强酸存在下进行反应：

在通式(V)中：

·R₇代表氢原子；

·R₈代表氢原子、含1至6个碳原子的直链或支链烷基、含3至8个碳原子的环烷基、含2至6个碳原子的链烯基、或可被取代的苯基或吸电子基团。

26．权利要求25的方法，其特征在于所述吸电子基团是：

·—CHO基团；

·R₉—CO—或R₉—CO—(CH₂)_m—酰基，其中R₉代表含1至6个碳原子的直链或支链烷基，m代表1至3；

·—COOR₁₀基团，其中R₁₀代表氢原子或含1至6个碳原子的直链或支链烷基；

·—CX₂H基团，其中X代表卤原子，优选氟、氯或溴原子；

·—CX₃基团，其中X代表卤原子，优选氟、氯或溴原子；

·硝基。

27．权利要求25或26的方法，其特征在于通式(Ⅴ)羰基化合物是甲醛或产生甲醛的物质；乙二醛；二羟乙酸；三溴乙醛；或三氟乙醛；优选多聚甲醛。

28．权利要求25的方法，其特征在于所使用的酰胺或氨基甲酸酯具有如下通式(Ⅵ)：

其中：

·R₁₁和R₁₂中的至少一个代表基团：

·基团R₁₁、R₁₂和R₁₃可相同或不同，代表：

·氢原子；

·含1至12个碳原子的可载有卤原子的直链或支链烷基；

·含3至8个碳原子的环烷基，优选环戊基、环己基、或环庚基；

·环烷基烷基，优选环戊基烷基、环己基烷基或环庚基烷基，其中所述烷基部分含1至4个碳原子；

·烷基芳基，优选苯基烷基，其中烷基部分含有1至4个碳原子，优选苯甲基；

·两个基团R₁₁和R₁₂与承载它们的两个原子一起可形成饱和、不饱和或芳族的含3至8个碳原子的碳环。

29．权利要求28的方法，其特征在于通式(Ⅵ)化合物是乙酰胺、氯乙酰胺、苯甲酰胺或氨基甲酸苯甲基酯。

30．权利要求25至29中任一项的方法，其特征在于在pKa小于或等于4．00、优选小于或等于3．00的质子酸存在下进行被保护的酚类化合物的酰胺烷基化反应。

31．权利要求30的方法，其特征在于所述酸选自卤化或非卤化的无机含氧酸，优选硫酸；磷酸；膦酸；全卤化或非全卤化羧酸；和卤化磺酸。

32．权利要求25至31中任一项的方法，其特征在于所述反应在有机溶剂，优选脂肪族羧酸中进行。

33．权利要求32的方法，其特征在于所述脂肪族羧酸是饱和脂肪族羧酸，优选乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸、戊酸或2—甲基丁酸。

34．权利要求25至33中任一项的方法，其特征在于羰基化合物摩尔数与被保护的酚类化合物摩尔数之间的比值至少为1，优选为1．0至2．0。

35．权利要求25至34中任一项的方法，其特征在于酰胺或氨基甲酸酯的摩尔数与羰基化合物摩尔数之间的比值范围为1．0至3．0，优选为约2．0。

36．权利要求25至35中任一项的方法，其特征在于强酸的用量为使得H⁺／被保护的酚类化合物的摩尔比值范围为1．0至20，优选为2．0至3．0。

37．权利要求25至36中任一项的方法，其特征在于所述反应有利地在室温至120℃，优选为40℃至80℃之间进行。

38．权利要求1至37中任一项的方法，其特征在于使用碱对其中羟基被保护的酰胺烷基化产物进行处理，碱的用量使得pH范围为7至10，以解除磺酰基团并释出羟基，获得其中酰胺烷基基团处在所述给电子基团的对位的酰胺烷基化酚类化合物。

39．权利要求1至38中任一项的方法，其特征在于其中羟基被保护的酰胺烷基化产物与酸溶液、优选盐酸溶液进行反应，以获得被保护并被氨烷基化的其中氨烷基基团处在所述给电子基团的对位的酚类化合物。

40．权利要求24的方法，其特征在于在Friedel—Crafts催化剂存在下优选具有通式(Ⅱ)的被保护的酚类化合物与亲电反应物进行反应。

41．权利要求40的方法，其特征在于作为亲电反应物使用羧酸及其卤化物或酸酐衍生物，优选酸酐；磺酰或氨基磺酰卤化物或酸酐；或卤化物或醇类型的烷基化剂。

42．权利要求40或41的方法，其特征在于所述酰基化或磺酰化反应物更具体地具有如下通式：

·在通式(Ⅷ)或(Ⅸ)中：

·R₁₄代表直链或支链、饱和或不饱和的含1至24个碳原子的脂肪族基团；饱和、不饱和的或芳族、单环或多环的含4至12个碳原子的脂环族基团；或直链或支链、饱和或不饱和的、载有环状取代基的脂肪族基团；

·X｀代表卤原子、优选氯或溴原子；

·在通式(Ⅷ)中：

·X｀代表—O—CO—R₁₅基团，其中R₁₅可与R₁₄相同或不同，具有与R₁₄相同的意义；

·在通式(Ⅸ)中：

·X｀代表—O—SO₂—R₁₅基团，其中R₁₅可与R₁₄相同或不同，具有与R₁₄相同的意义；

·R₁₄代表：

·R₁₆—O—烷氧基，其中R₁₆具有与R₁₄相同的意义；

·胺基(R₁₇)(R₁₈)—N—，其中R₁₇可与R₁₈相同或不同，具有与R₁₄相同的意义。

43．权利要求40或41的方法，其特征在于所述烷基化反应物具有通式(Ⅹ)：

    R₁₈—X    (Ⅹ)

在通式(Ⅹ)中：

·X代表羟基或卤原子；所述羟基或卤原子必须不在乙烯基或炔基位；

·R₁₈可被取代，代表直链或支链、饱和或不饱和无环脂肪族基团；饱和或不饱和、单环或多环脂环族基团；或直链或支链、饱和或不饱和载有环状取代基的脂肪族基团。

44．权利要求24的方法，其特征在于优选具有通式(Ⅱ)的被保护的酚类化合物与羰基化合物在仲胺存在下进行反应。

45．权利要求44的方法，其特征在于所述羰基化合物具有通式(Ⅺ)：

在通式(Ⅺ)中：

·R₂₁代表氢原子、含1至6个碳原子的直链或支链烷基、含2至6个碳原子的烯基、或可被取代的苯基；

·R₂₂可与R₂₁相同，或代表吸电子基团。

46．权利要求44的方法，其特征在于所述仲胺具有如下通式(Ⅻ)：

其中：

·R₂₅和R₂₆可相同或不同，代表：

·含1至12个碳原子的直链烷基、含3至12个碳原子的仲烷基或含4至12个碳原子的叔烷基；所述烷基可含一或两个醚官能团—O—或羟基、叔胺、羧酸或羧酸酯官能团；

·苯基、环己基、环庚基或环戊基；

·苯基烷基、环己基烷基、环庚基烷基、或环戊基烷基，其中烷基部分含1至4个碳原子；

·氢原子；

·R₂₅或R₂₆与氮原子一起形成杂环，所述杂环可是饱和的或含一或多个双键，也可被一或多个含1至4个碳原子的烷基取代；

·R₂₅和R₂₆与氮原子及与一或多个氮和／或氧和／或硫原子一起形成饱和或不饱和的杂环，所述杂环可被一或多个含1至4个碳原子的烷基取代；

·R₂₅和R₂₆与氮原子一起形成不饱和杂环，所述杂环可被一或两个甲基或乙基取代；

·R₂₅和R₂₆与氮原子并且视具体情况而定与一或多个氮和／或氧和／或硫原子一起形成饱和或不饱和的多元环化合物，所述多元环化合物可被一或多个含1至4个碳原子的烷基取代。

47．权利要求44的方法，其特征在于所述羰基化合物首先进行反应，然后是仲胺进行反应，以形成半缩醛胺反应物，然后引入被保护的酚类化合物和酸催化剂。

48．权利要求24的方法，其特征在于优选具有通式(Ⅱ)的被保护的酚类化合物在布朗斯台或沸石类型催化剂存在下与羰基化合物进行反应。

49．权利要求48的方法，其特征在于所述羰基化合物具有在权利要求45中限定的通式(Ⅺ)。

50．权利要求24的方法，其特征在于优选具有通式(Ⅱ)的被保护的酚类化合物与氯醛或六亚甲基四胺进行反应。

51．权利要求50的方法，其特征在于所述反应在酸中进行，优选三氟乙酸、硫酸、氢氟酸或硼酸。

52．权利要求40至51中任一项的方法，其特征在于所述亲电取代步骤之后优选通过采用权利要求38所述的实施方案进行羟基解保护步骤。