CN1278814A - 吡咯并[3,2－b]吡啶的制备方法以及中间体 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了制备5－氨基－3－(1－甲基哌啶－4－基)吡咯并[3,2－b]吡啶的方法以及式(Ⅰ)的中间体,其中X和R如说明书中所定义。
Description
发明领域
本发明属于药物化学和合成有机化学领域，本发明提供了合成N-[丙酰基]-5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)吡咯并[3，2-b]吡啶的方法以及关键中间体，所述化合物是选择性的5-HT1F激动剂。
血清素(5-HT)表现出由至少7种受体类型介导的不同生理学活性，其中亚型种类最多的似乎是5-HT1。Kao及其同事分离出了表达这些5-HT1受体亚型之一、即5-HT1F的人基因(Proc．Natl．Acad．Sci．USA，90，408-412(1993))。该5-HT1F受体表现出与已有记载的所有血清素受体均不相同的药理学特性。
Moskowitz提出，目前未知的疼痛引发剂可以刺激神经支配头部组织内的脉管系统的三叉神经节，导致脉管系统上的轴突释放作用于血管的神经肽。然后，这些释放的神经肽激活一系列的事件，其后果之一便是疼痛。舒马曲坦和麦角生物碱可以通过涉及位于三叉血管纤维上的5-HT受体(据信与5-HT1D亚型密切相关)的机制阻断该神经性的炎症(神经病学(Neurology)，43(第3补编)，S16-S20(1993))。已证实5-HT1F受体激动剂可以抑制由于刺激三叉神经节而引起的肽外渗(Audia和Nissen，U．S．Patent #5，521，196)。
对5-HT1F受体具有亲和性的化合物提供了治疗与异常血清素神经传递有关之疾病的新途径。此外，对5-HT1F受体亚型具有选择性的化合物可用于治疗所述疾病而引起的不利副作用较少。N-[丙酰基]-5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)吡咯并[3，2-b]吡啶是一种选择性的5-HT1F激动剂，该化合物可以通过将5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)吡咯并[3，2-b]哌啶酰化制得。
本发明提供了制备5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)吡咯并-[3，2-b]吡啶(A)的方法，该方法包括如下步骤：
ⅰ)将1-羟基-5-(二甲基氨基亚甲基亚氨基)吡咯并[3，2-b]吡啶(F)与1-甲基-4-哌啶酮在碱的存在下缩合生成1-羟基-5-(二甲基-氨基亚甲基亚氨基)-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)吡咯并[3，2-b]吡啶(J)；
ⅱ)选择性地将(J)脱保护得到1-羟基-5-氨基-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)吡咯并-[3，2-b]吡啶(H)；和
ⅲ)将(J)或(H)氢化。
本发明还提供制备5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)吡咯并-[3，2-b]吡啶(A)的方法，该方法包括如下步骤：
ⅰ)将1-羟基-5-氨基吡咯并[3，2-b]吡啶(G)和1-甲基-4-哌啶酮在碱的存在下缩合生成1-羟基-5-氨基-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)吡咯并[3，2-b]吡啶(H)；和
ⅱ)将(H)氢化。
本发明还提供制备5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)吡咯并-[3，2-b]吡啶
(A)的方法，该方法包括如下步骤：
ⅰ)将6-氨基-2-甲基吡啶硝化得到由3-硝基-和5-硝基-6-氨基-2-甲基吡啶混合物(B)组成的一硝化的6-氨基-2-甲基吡啶；
ⅱ)选择性地将3-硝基-和5-硝基-6-氨基-2-甲基吡啶的混合物(B)分离得到由基本纯净的3-硝基-6-氨基-2-甲基吡啶(C)组成的一硝化的6-氨基-2-甲基吡啶；
ⅲ)将选自(B)或(C)的一硝化的6-氨基-2-甲基吡啶与二甲基氨基甲酰化试剂反应生成2-(2-二甲基氨基乙烯-1-基)-3-硝基-6-(二甲基氨基亚甲基亚氨基)吡啶(E)；和
ⅳ)将(E)在酸的存在下氢化生成1-羟基-5-二甲基氨基-亚甲基亚氨基吡咯并[3，2-b]吡啶(F)；
ⅴ)将(F)与1-甲基-4-哌啶酮在碱的存在下反应生成1-羟基-5-(二甲基氨基亚甲基亚氨基)-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)吡咯并[3，2-b]吡啶(J)；
ⅵ)选择性地将(J)脱保护得到1-羟基-5-氨基-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)吡咯并-[3，2-b]吡啶(H)；和
ⅶ)将(J)或(H)氢化。
本发明另一个实施方案是制备N-[丙酰基]-5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)吡咯并[3，2-b]吡啶的方法，所述方法包括将前述方法中的任意一种方法制备的5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)吡咯并[3，2-b]吡啶(A)酰化。
本发明还提供制备1-羟基-5-二甲基氨基亚甲基亚氨基吡咯并[3，2-b]吡啶(F)的方法，该方法包括如下步骤：
ⅰ)将6-氨基-2-甲基吡啶硝化得到由3-硝基-和5-硝基-6-氨基-2-甲基吡啶混合物(B)组成的一硝化的6-氨基-2-甲基吡啶；
ⅱ)选择性地将3-硝基-和5-硝基-6-氨基-2-甲基吡啶的混合物(B)分离得到由基本纯净的3-硝基-6-氨基-2-甲基吡啶(C)组成的一硝化的6-氨基-2-甲基吡啶；
ⅲ)将选自(B)或(C)的一硝化的6-氨基-2-甲基吡啶与二甲基氨基甲酰化试剂反应生成2-(2-二甲基氨基乙烯-1-基)-3-硝基-6-(二甲基氨基亚甲基亚氨基)吡啶(E)；和
ⅳ)将(E)在酸的存在下氢化。
此外，本发明还提供式Ⅰ的1-羟基吡咯并[3，2-b]吡啶化合物及其酸加成盐：其中：
X是氨基或(CH3)2NCH=N-；
R是氢或1-甲基-1，2，3，4-四氢吡啶-4-基。
中间体1-羟基-5-(二甲基氨基亚甲基亚氨基)吡咯并[3，2-b]吡啶(F)用6-氨基-2-皮考啉(6-氨基-2-甲基吡啶)作为原料通过合成路线Ⅰ中描述的方法制备。合成路线Ⅰ
一硝化的6-氨基-2-甲基吡啶的制备
6-氨基-2-甲基吡啶的硝化可以通过常规的硝化方法进行(Parker和Shive，美国化学会志(Journal of the American Chemical Society)，69，63-67(1947))。优选将约1当量浓硝酸在约等体积浓硫酸中的溶液加入到6-氨基-2-甲基吡啶在约2．5至约10体积(相对于硝酸的体积)浓硫酸的溶液中。特别优选将6-氨基-2-甲基吡啶溶于约5体积(相对于硝酸的体积)浓硫酸中。
在加入硝酸溶液前，6-氨基-2-甲基吡啶溶液的温度为约-15℃至约-5℃。优选在加入硝酸溶液前该溶液的温度为约-15℃至约-10℃。特别优选该溶液的温度为约-15℃。硝酸溶液的加入速度为使反应混合物的温度保持在约-15℃至约160℃。优选在加入硝酸溶液的过程中将反应混合物的温度保持在约-15℃至约室温。更优选在加入硝酸溶液的过程中将反应混合物的温度保持在约-15℃至约0℃。特别优选在加入硝酸溶液的过程中将反应混合物的温度保持在约-1℃至约-2℃。还优选在加入到6-氨基-2-甲基吡啶溶液中之前将硝酸溶液预冷却至约0℃。
在硝酸溶液加完后，将反应混合物逐渐升温至室温(通常在约2小时内)，然后室温搅拌约2小时。优选将升温过程分阶段进行，加料结束后将反应混合物的温度在约-1℃至0℃保持约1小时，将反应混合物在约1小时内升温至约10℃并将反应混合物的温度于大约10℃保持约1小时，将反应混合物在约1小时内升温至约20℃并将反应混合物的温度在20℃保持约1小时。
反应结束后，加入碱将反应混合物的pH值调至9以上。优选将反应混合物调至约pH9。所述的碱可以是能够中和酸并将反应混合物的pH值调至所需水平的任何水溶性碱。典型的碱是氢氧化物如氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钠或氢氧化铵。优选的碱是氢氧化铵。产物(B)通常通过常规方法、优选通过过滤进行分离。
硝化步骤可以产生3-硝基-6-氨基-2-甲基吡啶：5-硝基-6-氨基-2-甲基吡啶一般为约2∶1的混合物。如需要，可以在用于随后的反应之前将这些异构体分离得到基本纯净的3-硝基-6-氨基-2-甲基吡啶(C)。
本发明中所用的术语“一硝化的6-氨基-2-甲基吡啶”既指3-硝基-6-氨基-2-甲基吡啶和5-硝基-6-氨基-2-甲基吡啶的混合物，也指基本纯净的3-硝基-6-氨基-2-甲基吡啶。
本发明中所用的术语“基本纯净的3-硝基-6-氨基-2-甲基吡啶”是指5-硝基-6-氨基-2-甲基吡啶的含量为0％至约2％的3-硝基-6-氨基-2-甲基吡啶。
基本纯净的3-硝基-6-氨基-2-甲基吡啶可以按照Parker和Shive(文献出处同上)的描述通过蒸汽蒸馏从硝化产物的混合物中分离得到。或者，3-硝基异构体可以通过升华分离得到。优选通过在适宜的溶剂中重结晶将基本纯净的3-硝基-6-氨基-2-甲基吡啶从一硝化异构体的混合物中分离出来。用于重结晶的适宜溶剂包括甲醇和甲苯。优选的重结晶溶剂是甲苯。2-(2-二甲基氨基乙烯-1-基)-3-硝基-6-(二甲基氨基亚甲基亚氨基)吡咯并[3，2-b]吡啶(E)的制备
将一硝化的6-氨基-2-甲基吡啶与二甲基氨基甲酰化试剂、通常是二甲基甲酰胺二甲缩醛或三(二甲基氨基)甲烷在适宜的溶剂、通常是二甲基甲酰胺中反应。将反应混合物在其回流温度加热约2天，然后将反应混合物冷却至室温。
如果一硝化的6-氨基-2-甲基吡啶是基本纯净的3-硝基-6-氨基-2-甲基吡啶(C)，产物可以在蒸除二甲基甲酰胺后通过与甲苯进行多次共蒸发循环进行分离。优选在将反应混合物冷却至室温后，通过加入约两体积异丙醇将产物从反应混合物中沉淀出来。
如果一硝化的6-氨基-2-甲基吡啶是3-硝基-和5-硝基-6-氨基-2-甲基吡啶的混合物(B)，将冷却的反应混合物在剧烈搅拌下倒入约20体积约10℃的水中。搅拌至少约10分钟后，将反应混合物过滤得到2-(2-二甲基氨基乙烯-1-基)-3-硝基-6-(二甲基氨基亚甲基亚氨基)吡咯并[3，2-b]吡啶(E)。
在二甲基氨基甲酰化步骤中使用的一硝化的6-氨基-2-甲基吡啶优选是基本纯净的3-硝基-6-氨基-2-甲基吡啶(C)。氢化
将2-(2-二甲基氨基乙烯-1-基)-3-硝基-6-(二甲基氨基亚甲基亚氨基)吡咯并[3，2-b]吡啶(E)用贵金属催化剂在酸的存在下氢化得到1-羟基-5-(二甲基氨基亚甲基-亚氨基)吡咯并[3，2-b]吡啶(F)。将底物(E)溶于含有贵金属催化剂的适宜溶剂。适宜的溶剂包括低级链烷醇如甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇及其混合物。优选的溶剂包括甲醇、乙醇及其混合物。特别优选的溶剂是甲醇以及甲醇和乙醇的混合物。
本领域技术人员可以理解，多种常用的贵金属催化剂在底物(E)的氢化中都是有效的。适宜的催化剂包括铂和钯。优选的催化剂是钯。当贵金属催化剂是钯时，优选将贵金属吸附在碳上。通常，碳负载的催化剂含有约5至约10％的钯。特别优选的贵金属催化剂是10％的钯炭。
当底物在溶剂中溶解后，将反应混合物用约2至约10当量的酸处理。任何可以有效地质子化底物而不会干扰产物形成的酸均可用于本发明的方法。可以使用的酸包括但不仅限于，三氟乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、盐酸、氢溴酸等。优选的酸是盐酸。优选将约5至约10当量的酸加入到反应混合物中。特别优选将约9至约10当量的酸加入到反应混合物中。
然后将反应混合物在约10至约50磅／平方英寸的初始压力和约室温、通常约20℃的初始温度下氢化。优选氢的初始压力为约30磅／平方英寸。反应放热，初始温度可以是约20℃至约40℃。优选将温度范围保持在约20℃至约27℃。
氢化完成后，将反应混合物用乙醇稀释并在常规条件下分离出固体产物，例如过滤或离心。可以通过在适宜的溶剂如甲醇中重结晶将产物与不溶性催化剂分离。可以通过将产物在甲醇和乙醇的混合物中、在酸的存在下室温搅拌约4小时将产物进一步纯化。将1-羟基-5-(二甲基氨基亚甲基-亚氨基)吡咯并[3，2-b]吡啶(F)通过常规方法分离，优选过滤或离心的方法。
合成路线Ⅱ说明了用1-羟基-5-(二甲基氨基亚甲基亚氨基)吡咯并[3，2-b]吡啶(F)为原料制备5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-吡咯并[3，2-b]吡啶(A)。合成路线Ⅱ
将1-羟基-5-(二甲基氨基亚甲基-亚氨基)吡咯并[3，2-b]吡啶(F)和1-甲基-4-哌啶酮在适宜溶剂中的溶液用适宜的碱处理得到1-羟基-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-5-(二甲基氨基亚甲基亚氨基)吡咯并[3，2-b]吡啶(J)。适宜的溶剂包括低级链烷醇如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇及其混合物。优选的溶剂是甲醇、乙醇及其混合物。特别优选的溶剂是乙醇。
将至少约1至约5当量1-甲基-4-哌啶酮加入到反应混合物中。优选加入约2至约3当量。特别优选向反应混合物中加入约3当量1-甲基-4-哌啶酮。
适宜的碱是任何能够促进反应而不会干扰产物形成的碱。适宜的碱包括氢氧化锂、氢氧化钾或氢氧化钠以及胺。当碱是胺时，优选该碱是二烷基仲胺或环状仲胺。二烷基仲胺包括二甲胺、二乙胺、甲乙胺等。环状仲胺包括吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉等。优选的碱是仲胺，特别优选二甲胺。
将反应混合物室温搅拌直至反应结束。反应结束后，通过常规方法分离产物，优选过滤或离心。
将1-羟基-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-5-(二甲基氨基亚甲基亚氨基)-吡咯并[3，2-b]吡啶(J)转化成5-氨基-3-(哌啶-4-基)-吡咯并[3，2-b]吡啶(A)通过在贵金属催化剂的存在下氢化来完成。将底物(J)溶于含有贵金属催化剂的适宜溶剂中。适宜的溶剂包括低级链烷醇如甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇。优选的溶剂是甲醇。贵金属催化剂如上所述，优选10％的钯炭。将反应混合物在约10至约50磅／平方英寸的初始压力下氢化。优选初始压力为约30至约50磅／平方英寸。特别优选初始压力为50磅／平方英寸。反应混合物在室温下氢化。产物通过常规的分离方法分离。
本领域技术人员可以理解，在制备5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)吡咯并[3，2-b]吡啶(A)的另一种方法中，可以根据需要事先将化合物(F)或(J)的5-二甲基氨基亚甲基亚氨基部分选择性地进行修饰以得到相应的5-氨基化合物(G)或(H)。可将化合物(F)在低级链烷醇、优选甲醇或乙醇中回流得到1-羟基-5-氨基吡咯并[3，2-b]吡啶(G)。化合物(H)，1-羟基-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-5-氨基吡咯并[3，2-b]吡啶，可以通过将(G)与1-甲基-4-哌啶酮在上述条件下反应制备，也可以通过将(J)进行酸水解来制备。然后将化合物(H)在上述条件下在水中氢解转变成(A)。优选在氢化制备5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)吡咯并[3，2-b]吡啶(A)之前将化合物(F)或(J)的5-二甲基氨基亚甲基亚氨基部分转变成相应的氨基部分。
式Ⅰ中包括了1-羟基吡咯并[3，2-b]吡啶化合物(F)、(G)、(H)和(J)及其酸加成盐：
其中：X是氨基或(CH3)2NCH=N-；
R是氢或1-甲基-1，2，3，4-四氢吡啶-4-基。式Ⅰ化合物是新的并且代表了本发明的另一个实施方案。
5-HT1F激动剂N-[丙酰基]-5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)吡咯并[3，2-b]吡啶通过将5-氨基吡咯并[3，2-b]吡啶(A)与适宜的丙酰氯、丙酰溴、丙酰碘或丙酸酐在选择性存在酰化催化剂如二甲基氨基吡啶和存在适宜碱的条件下反应制得。适宜的碱包括通常用作酸清除剂的胺，例如吡啶或三乙胺，或市售的与聚合物结合的碱如聚乙烯吡啶。或者，该反应可以在吡啶中进行，其中吡啶作为溶剂和碱。通常，产物可以通过将反应混合物用水洗涤然后减压浓缩剩余的有机物进行分离。当使用了过量的酰化试剂时，可以加入与聚合物结合的伯胺或仲胺如氨基甲基化的聚苯乙烯以与过量的试剂反应。当使用聚合物结合的试剂时，从反应液中分离产物非常简单，仅需将反应混合物过滤然后将滤液减压浓缩。如需要，这些反应的产物可以进行色谱纯化或用适宜的溶剂重结晶。在某些情况下，可能会发生5-氨基部分的二酰化。将二酰化的产物在室温下进行碱解或酸解得到N-[丙酰基]-5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)吡咯并[3，2-b]吡啶。
还可将5-氨基吡咯并[3，2-b]吡啶(A)与丙酸在典型的肽偶联试剂如N，N′-羰基二咪唑(CDI)、N，N′-二环己基碳二亚胺(DCC)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)的存在下反应。文献中记载了聚合物负载形式的EDC(四面体通讯(Tetrahedron Letters)，34(48)，7685(1993))，该物质对于制备N-[丙酰基]-5-氨基-3-(哌啶-4-基)吡咯并[3，2-b]哌啶特别有用，可将产物按照前述方法分离和纯化。
实施例1
一硝化的6-氨基-2-甲基吡啶
将110g(1．02摩尔)熔融的6-氨基-2-甲基吡啶滴加到预先冷却至-15℃的500mL浓硫酸中，控制滴加的速度使硫酸溶液的温度保持在20℃以下。将溶液冷却至约-6℃，然后在大约30分钟内滴加预先冷却至约0℃的49mL 90％硝酸(1．16摩尔)的49mL硫酸溶液，保持温度在大约0℃。将反应混合物于大约0℃搅拌1小时，然后在约1小时内升温至约10℃。将反应混合物的温度在约10℃保持1小时，然后在1小时内升温至约20℃。将反应混合物在约20℃保持2小时。将反应混合物在剧烈搅拌下倒入8L冰中。然后加入1．5L浓氨水将反应混合物调至pH～9，保持反应混合物的温度在约24℃，需要时可加入冰。将形成的浆液过滤并将固体用水洗涤数次。将固体于70℃真空干燥3天得到135．4g(87％)2∶1的3-硝基-：5-硝基-6-氨基-2-甲基吡啶的混合物(B)。升华
每次将20g硝化的混合物在真空下于125℃升华两次，每次6小时。5-硝基异构体升华形成亮黄色粉末，将其弃除。收集保留在升华装置底部的3-硝基异构体。共升华121g混合物，得到60．9g(75．5％)3-硝基异构体粗品。将58g 3-硝基异构体粗品在200mL热的95∶5乙醇∶水中形成浆液。将混合物冷却至室温并用200mL水稀释。2小时后，过滤收集沉淀并用水冲洗数次。将固体在室温下真空干燥得到38g(65％，以58g粗品计)3-硝基-6-氨基-2-甲基吡啶(C)。MS(m／e)：153(M+)C6H7N3O2的理论值：C，47．05；H，4．61；N，27．44。实测值：C，47．08；H，4．53；N，27．53。重结晶
或者，将20g硝化混合物和800mL甲苯加热回流15分钟。将混合物在95℃下过滤并将母液冷却至室温。4小时后，收集结晶状固体，用100mL甲苯洗涤，于50℃下减压干燥16小时得到13．7g(68％)基本纯净的3-硝基-6-氨基-2-甲基吡啶(C)。
m．p．=190．4℃
实施例2
2-(2-二甲基氨基乙烯-1-基)-3-硝基-6-
(二甲基氨基亚甲基亚氨基)吡咯并[3，2-b]吡啶(E)
将60g(0．39摩尔)3-硝基-6-氨基-2-甲基吡啶(C)在260mL二甲基甲酰胺中的混合物用260mL(1．83摩尔)94％二甲基甲酰胺二甲缩醛处理并将该溶液加热回流48小时。将反应液减压浓缩并将残余的固体用甲苯形成浆液。减压蒸除甲苯。将该过程重复5次。将最终的残余物用300mL甲基叔丁基醚形成浆液然后过滤。将该固体用300mL甲基叔丁基醚洗涤3次，然后将黑色固体减压干燥得到90．6g(88％)所需化合物。MS(m／e)：263．1(M+)C12H17N5O2：理论值：C，54．74；H，6．51；N，26．60。实测值：C，54．84；H，6．49；N，26．79。通过结晶分离
将38．8g(0．25摩尔)3-硝基-6-氨基-2-甲基吡啶(C)的172mL二甲基甲酰胺溶液用172mL二甲基甲酰胺二甲缩醛处理并将该混合物在约97℃下加热42小时。然后将反应混合物冷却至室温并用650mL异丙醇稀释。将反应混合物室温放置18小时，然后在搅拌下冷却至3-5℃2小时。将浆液过滤，将固体用2×75mL异丙醇洗涤，于45℃减压干燥16小时得到58．9g(88％)标题化合物。
实施例3
2-(2-二甲基氨基乙烯-1-基)-3-硝基-6-(二甲基氨基亚甲基亚氨基)吡咯
并[3，2-b]吡啶(E)的另一种合成方法
将133g(0．86摩尔)一硝化的6-氨基-2-甲基吡啶(B)在500mL二甲基甲酰胺中的混合物用500mL(3．5摩尔)94％二甲基甲酰胺二甲缩醛处理并加热回流40小时。冷却至室温后，将反应混合物平分成两份并将每一份在剧烈搅拌下倒入10L 0℃的水中。10分钟后，将混合物过滤并将固体用3×1L水浆化／冲洗。将固体于65℃真空干燥2．5天得到183g(81％)红色固体状标题化合物。
实施例4
1-羟基-5-(二甲基氨基甲基亚氨基)吡咯并-[3，2-b]吡啶(F)二盐酸盐
将23．4g(89mmol)2-(2-二甲基氨基乙烯-2-基)-3-硝基-5-(二甲基氨基亚甲基亚氨基)吡咯并[3，2-b]-吡啶(E)和0．7g 10％钯炭在234mL无水甲醇中的混合物用140mL 5．9N氯化氢乙醇溶液处理。将形成的混合物在30磅／平方英寸的初始氢气压力下氢化1．5小时。反应放热，温度达到42℃。将反应混合物用585mL乙醇稀释并室温搅拌1小时。滤出沉淀并用50mL乙醇冲洗。将固体加入1．1L甲醇中，过滤然后减压浓缩。将残余的固体减压干燥得到20．5g(83％)黄色固体状所需化合物(含5％ 5-(二甲基氨基亚甲基-亚氨基)吡咯并[3，2-b]吡啶)。
将3．6g所需化合物悬浮在36mL甲醇中，然后依次加入90mL无水乙醇和10．8mL 5．9N氯化氢的乙醇溶液。将混合物室温搅拌4小时，然后过滤并将固体用2×5mL乙醇洗涤。将得到的黄色固体于45℃减压干燥得到3．39g(94．2％)标题化合物(含3％ 5-(二甲基氨基亚甲基亚氨基)吡咯并[3，2-b]吡啶)。m．p．=213-4℃MS(m／e)=205(M+1)
实施例5
1-羟基-5-(二甲基氨基甲基亚氨基)吡咯并[3，2-b]吡啶(F)
二盐酸盐的另一种制备方法
用1．0g(3．8mmol)2-(2-二甲基氨基乙烯-2-基)-3-硝基-5-(二甲基氨基亚甲基亚氨基)吡咯并[3，2-b]-吡啶(E)作为原料，重复实施例4的反应条件，但控制反应温度不超过27℃。回收得到0．95g(90％)标题化合物。
实施例6
1-羟基-5-氨基吡咯并[3，2-b]吡啶(G)盐酸盐
将0．06g 10％钯炭、2g(0．76mmol)1-羟基-5-(二甲基氨基甲基亚氨基)吡咯并[3，2-b]-吡啶(F)二盐酸盐和7．5mL 9．1N氯化氢乙醇溶液在40mL甲醇中的混合物在10磅／平方英寸的初始氢气压力下催化氢化1．5小时。氢化结束后，将反应混合物于70℃加热3小时。将反应混合物冷却至室温并过滤。将残余的固体用甲醇冲洗并将滤液减压浓缩。将残余的固体于50℃真空干燥6小时得到2．64g(80％)浅棕色固体状的标题化合物。用氯化氢的乙醇溶液重结晶分析样品。m．p．=227-8℃MS(m／e)=150(M+1)C7H7N3O-HCl：理论值：C，45．40；H，4．32；N，22．70；O，8．65；Cl，19．10。实测值：C，45．49；H，4．26；N，22．63；O，8．47；Cl，18．90。
实施例7
1-羟基-5-氨基-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)吡咯并[3，2-b]吡啶(H)
向31．4g(169mmol)1-羟基-5-氨基吡咯并[3，2-b]吡啶盐酸盐(G)的1．33L水溶液中分批加入100g碳酸钾，用冰浴将反应混合物的温度保持在25℃以下。然后向该溶液中加入150mL N-甲基-2-哌啶酮并将反应混合物在室温下剧烈搅拌6小时。将反应混合物过滤并将滤饼用100mL水洗涤两次。将固体在50℃下真空干燥90小时得到20．8g(63％)黄色固体状标题化合物。形成二盐酸盐用于分析。m．p．=282-3℃(分解)MS(m／e)=245(M+1)C13H16N4O-2HCl：理论值：C，49．37；H，5．70；N，17．72；O，5．06；Cl，22．35。实测值：C，49．27；H，5．71；N，17．39；O，5．38；Cl，21．70。
实施例8
1-羟基-5-(二甲基氨基甲基亚氨基)-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)吡咯并[3，2-b]吡啶(J)
将13．5g(48．7mmol)1-羟基-5-(二甲基氨基亚甲基亚氨基)吡咯并[3，2-b]吡啶(F)二盐酸盐和17．5g(155mmol)1-甲基-4-哌啶酮在270mL无水乙醇中的混合物搅拌至均匀。此时加入19．4mL(109mmol)5．6N二甲胺的乙醇溶液并将反应混合物室温搅拌4小时。过滤出黄色沉淀，用2×27mL乙醇洗涤，于45℃减压干燥得到13．4g(92％)黄色固体状所需化合物。m．p．=212-3℃MS(m／e)=300(M+1)
实施例9
5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)吡咯并[3，2-b]吡啶(A)
将0．28g(0．94mmol)1-羟基-5-(二甲基氨基亚甲基亚氨基)-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)吡咯并[3，2-b]吡啶(J)和0．10g 10％钯炭在20mL甲醇中的混合物在50磅／平方英寸的初始氢气压力下氢化约18小时。将反应混合物过滤并将滤液减压浓缩得到0．21g(96％)标题化合物。
实施例10
1-羟基-5-氨基-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)吡咯并[3，2-b]吡啶(H)
二盐酸盐的另一种合成方法
将0．85g(2．8mmol)1-羟基-5-(二甲基氨基亚甲基亚氨基)-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)吡咯并[3，2-b]吡啶(J)在含有1．2mL(14．5mmol)浓盐酸的18mL乙醇中的悬浮液加热回流7小时。将反应混合物冷却至室温然后搅拌约18小时。将悬浮液过滤，将固体用2×1．8mL无水乙醇洗涤，然后在约45℃下减压干燥得到0．84g(93％)标题化合物。
实施例11
5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)吡咯并[3，2-b]吡啶(A)的另一种合成方法
将1g(3．15mmol)1-羟基-5-氨基-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)吡咯并[3，2-b]吡啶(H)二盐酸盐和0．20g 10％钯炭在10mL去离子水中的悬浮液在45磅／平方英寸的初始氢气压力下室温氢化。4小时后，将反应混合物过滤并将滤液用6mL 2N氢氧化钠水溶液处理。加入0．2mL四氢呋喃后，将反应混合物搅拌3小时并过滤收集形成的沉淀。将固体在50℃下减压干燥得到0．59g(94％)标题化合物。
实施例12
N-[丙酰基]-5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)吡咯并[3，2-b]哌啶
将0．5g(2．17mmol)5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)吡咯并[3，2-b]吡啶(A)和0．30g(2．27mmol)丙酸酐在3．5mL四氢呋喃中的悬浮液室温搅拌约18小时。然后将反应混合物用去离子水稀释并将溶液减压浓缩得到7．5g含水残余物。向该黄色溶液中依次加入1．4mL 2N氢氧化钠水溶液和1mL四氢呋喃。将混合物室温搅拌3小时并将形成的悬浮液过滤。将固体用4mL水洗涤并于55℃下减压干燥得到0．59g(94％)标题化合物。
基本按照美国专利5，521，196中的描述测定N-[丙酰基]-5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)吡咯并[3，2-b]吡啶对5-HT1F受体亚型的结合能力。
膜的制备：从生长至100％融合的转染Ltk-细胞制备膜。将细胞用磷酸盐缓冲盐水洗涤两次，从培养皿上刮到5mL冰冷的磷酸盐缓冲盐水中，然后以200xg在4℃离心5分钟。将沉积物重新悬浮在2．5mL冰冷的Tris缓冲液(20mM Tris HCl，23℃时的pH=7．4，5mM EDTA)中并用Wheaton组织研磨机匀化。然后将溶胞产物以200xg在4℃离心5分钟并弃除沉积的大片段。收集上清液并以40，000xg在4℃离心20分钟。将此次离心的沉积物用冰冷的Tris洗涤缓冲液洗涤一次，然后重新悬浮在含有50mM Tris HCl和0．5mM EDTA(23℃时的pH=7．4)的最终缓冲液中。将膜制备物在冰上保存并在两小时内用于放射配体的结合试验。通过Bradford(分析生物化学(Anal．Biochem．)，72，248-254(1976))的方法测定蛋白质浓度。放射配体结合：对Herrick-Davis和Titeler所报道的5-HT1D试验条件(神经化学杂志(J．Neurochem．)，50，1624-1631(1988))稍做改动来进行[3H-5-HT]结合，省略了掩蔽配体。放射配体结合研究在37℃下、在总体积为250μL的缓冲液(50mM Tris，10mM MgCl2，0．2mM EDTA，10μM帕吉林，0．1％抗坏血酸盐，37℃时的pH=7．4)中在96孔微滴定板中进行。饱和研究用从0．5nM到100nM的12种不同浓度的[3H]5-HT进行。置换研究用4．5-5．5nM[3H]5-HT进行。药物在竞争实验中的结合曲线用6-12种化合物的浓度来完成。基于确定平衡结合条件的初始研究，饱和研究和置换研究的保温时间均为30分钟。在10μM 5-HT存在下测定非特异性结合。加入50μL膜匀浆(10-20μg)开始结合。用48R Cell Brandel Harvester(Gaithersburg，MD)通过预浸渍(0．5％聚亚乙基亚胺)的滤纸迅速过滤终止反应。然后，将滤纸用冰冷的缓冲液(50mM Tris HCl，4℃时的pH=7．4)洗涤5秒钟，干燥并置于含有2．5mLReadi-Safe(Beckman，Fullerton，CA)的小瓶中，用Beckman LS 5000TA液体闪烁计数器测定放射性。[3H]5-HT的计数效率平均在45-50％。通过计算机辅助的非线性回归分析(Accufit和Accucomp，LundenSoftware，Chagrin Falls，OH)来分析结合数据。用Cheng-Prusoff方程式(生化药理学(Biochem．Pharmacol．)，22，3099-3108(1973)将IC50转换成Ki值。所有实验均一式三份地进行。
通过上述方法测定发现N-[丙酰基]-5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)吡咯并[3，2-b]吡啶对5-HT1F受体具有亲和性。
据R．L．Weinshank等(WO93／14201)报道，5-HT1F受体与G-蛋白功能性地偶联，这是通过血清素和5-羟色胺药物抑制由福斯高林刺激的在用5-HT1F受体转染的NIH3T3细胞内产生cAMP的能力测得的。与G-蛋白偶联的受体的激动剂激活还会导致GDP从G蛋白的α-亚单位释放以及随后的GTP结合。稳定类似物[35S]GTPγS的结合是受体激活的指标。膜制备物
通过离心收集用人5-HT1F受体稳定转染并且在悬浮液中生长的小鼠LM(tk-)细胞，以每份2×108个细胞重新悬浮在50mMTris-HCl(pH 7．4)中，于-70℃冷冻直至试验当天。试验当天，将细胞等份液解冻，重新悬浮在35mL 50mM Tris-HCl(pH 7．4)中，以39，800xg于4℃离心10分钟。将得到的沉积物重新悬浮在50mM Tris-HCl(pH7．4)中，于37℃保温10分钟，然后以39，800xg于4℃离心10分钟。将沉积物重新悬浮并再次离心，将最终的沉积物重新悬浮在4mMMgCl2，160mM NaCl，0．267mM EGTA，67mM Tris-HCl，pH 7．4中，使每200μL等份液含有约15-25μg蛋白质。[35S]GTPγS结合
所有保温均一式三份地进行，总体积800μL。将药物在水中的稀释液(200μL，生成6个对数单位)加入到400μL含有3mM MgCl2，120mM NaCl，0．2mM EGTA，10μM GDP和0．1nM[35S]GTPγS的Tris-HCl(pH 7．4)中。加入膜匀浆(200μL)然后将试管在37℃下保温30分钟。用Brandel细胞收集器(MB-48R型，Brandel，Gaithersburg，MD)，通过Whatman GF／B滤纸真空过滤终止保温，其中所述滤纸已用水或20mMNa4P2O7浸湿并用4mL冰冷的50mM Tris-HCl(pH 7．4)预冷却。然后将滤纸用4mL冰冷的50mM Tris-HCl(pH 7．4)迅速洗涤。用LS6000IC(Beckman Instruments，Fullerton，CA)通过液体闪烁光谱法测定滤纸上截留的放射性的量。用GTPγS(10μM)测定非特异性结合。用Bradford(分析生物化学，72，248-254(1976))的方法测定蛋白质。统计学分析
试验化合物的效力值用相对于10μM 5-HT的结合百分比来表示。用De Lean等描述的四参数对数方程(分子药理学(Mol．Pharamacol．)，21，5-16(1982))对浓度响应曲线进行非线性回归分析。按照Tukey-Kramer Honestly显著性差异试验(JMP；SAS Institute IncCary，NC)对pEC50值和Emax值进行方差分析。通过上述分析证实，N-[丙酰基]-5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)吡咯并[3，2-b]吡啶是5-HT1F受体的激动剂。
Claims (12)
1．制备5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)吡咯并-[3，2-b]吡啶(A)的方法，该方法包括如下步骤：
ⅰ)将1-羟基-5-(二甲基氨基亚甲基亚氨基)吡咯并[3，2-b]吡啶(F)与1-甲基-4-哌啶酮在碱的存在下缩合生成1-羟基-5-(二甲基氨基亚甲基亚氨基)-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)吡咯并[3，2-b]吡啶(J)；
ⅱ)选择性地将(J)脱保护得到1-羟基-5-氨基-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)吡咯并-[3，2-b]吡啶(H)；和
ⅲ)将(J)或(H)氢化。
2．权利要求1的方法，其中将1-羟基-5-(二甲基氨基亚甲基亚氨基)-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)吡咯并[3，2-b]吡啶(J)脱保护得到1-羟基-5-氨基-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)吡咯并-[3，2-b]吡啶(H)。
3．制备5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)吡咯并-[3，2-b]吡啶(A)的方法，该方法包括如下步骤：
ⅰ)将1-羟基-5-氨基吡咯并[3，2-b]吡啶(G)和1-甲基-4-哌啶酮在碱的存在下缩合生成1-羟基-5-氨基-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)吡咯并[3，2-b]吡啶(H)；和
ⅱ)将(H)氢化。
4．制备5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)吡咯并-[3，2-b]吡啶(A)的方法，该方法包括如下步骤：
ⅰ)将6-氨基-2-甲基吡啶硝化得到由3-硝基-和5-硝基-6-氨基-2-甲基吡啶混合物(B)组成的一硝化的6-氨基-2-甲基吡啶；
ⅱ)选择性地将3-硝基-和5-硝基-6-氨基-2-甲基吡啶的混合物(B)分离得到由基本纯净的3-硝基-6-氨基-2-甲基吡啶(C)组成的一硝化的6-氨基-2-甲基吡啶；
ⅲ)将选自(B)或(C)的一硝化的6-氨基-2-甲基吡啶与二甲基氨基甲酰化试剂反应生成2-(2-二甲基氨基乙烯-1-基)-3-硝基-6-(二甲基氨基亚甲基亚氨基)吡啶(E)；
ⅳ)将(E)在酸的存在下氢化生成1-羟基-5-二甲基氨基-亚甲基亚氨基吡咯并[3，2-b]吡啶(F)；
ⅴ)将(F)与1-甲基-4-哌啶酮在碱的存在下反应生成1-羟基-5-(二甲基氨基亚甲基亚氨基)-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)吡咯并[3，2-b]吡啶(J)；
ⅵ)选择性地将(J)脱保护得到1-羟基-5-氨基-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)吡咯并-[3，2-b]吡啶(H)；和
ⅶ)将(J)或(H)氢化。
5．权利要求4的方法，其中一硝化的6-氨基-2-甲基吡啶是基本纯净的3-硝基-6-氨基-2-甲基吡啶(C)。
6．权利要求4或5的方法，其中在步骤ⅶ)中将(H)氢化。
7．权利要求1、2、3、4、5或6中任意一项所述的方法，还包括将5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)吡咯并[3，2-b]吡啶(A)酰化生成N-[丙酰基]-5-氨基-3-(1-甲基哌啶-4-基)吡咯并[3，2-b]吡啶的步骤。
8．制备1-羟基-5-二甲基氨基亚甲基亚氨基吡咯并[3，2-b]吡啶(F)的方法，该方法包括如下步骤：
ⅰ)将6-氨基-2-甲基吡啶硝化得到由3-硝基-和5-硝基-6-氨基-2-甲基吡啶混合物(B)组成的一硝化的6-氨基-2-甲基吡啶；
ⅱ)选择性地将3-硝基-和5-硝基-6-氨基-2-甲基吡啶的混合物(B)分离得到由基本纯净的3-硝基-6-氨基-2-甲基吡啶(C)组成的一硝化的6-氨基-2-甲基吡啶；
ⅲ)将选自(B)或(C)的一硝化的6-氨基-2-甲基吡啶与二甲基氨基甲酰化试剂反应生成2-(2-二甲基氨基乙烯-1-基)-3-硝基-6-(二甲基氨基亚甲基亚氨基)吡啶(E)；和
ⅳ)将(E)在酸的存在下氢化。
9．式Ⅰ的1-羟基吡咯并[3，2-b]吡啶或其酸加成盐：其中：
X是氨基或(CH3)2NCH=N-；和
R是氢或1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基。
10．权利要求9的化合物，其中X是氨基。
11．权利要求9或10的化合物，其中R是氢。
12．权利要求9或10的化合物，其中R是1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基。
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