CN1271250A - 神经紊乱的多元胺治疗 - Google Patents

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Abstract

在实验动物注射MPTP后2,3,2四胺(3,7－二氮杂壬烷－1,9－二胺)能够完全抑制MPTP的多巴胺—消除效应达12小时,还能在次优细胞组织含量上保持部分保护作用长达36小时,因此,提出将该化合物用于帕金森氏症和以线粒体损伤为特征的痴呆症的治疗。注射MPTP和/或还原剂和/或异型生物质和/或脱色剂的混合物对多巴胺,去甲肾上腺素,血清素和肾上腺素含量的影响说明MPTP和MPP+发挥的是能够转移铜和钙且能与铁螯合的还原剂的作用,并说明多巴胺受这些类型的神经毒素、异型生物质和金属的损伤可由2,3,2四胺的用药来纠正。类似于一些内生多元胺的解毒功效,2,3,2四胺将不同的储存处间的金属重新分布,释放胞液中的金属,并且调节受体中介作用。

Description

神经紊乱的多元胺治疗
发明领域
本发明涉及哺乳动物神经紊乱的治疗，更具体地说涉及帕金森氏症，橄榄体脑桥的小脑萎缩症，阿尔茨海默氏症和娄格河瑞哥(LouGehrig)氏症的诊断和治疗。发明背景
帕金森氏症是一种神经系统退化疾病，一个人有可能在五十多岁发病，也可能在二十岁或七十多岁发病，而且不分男女和种族。1817年帕金森首次描述了它的症状，它是由安静时震颤、肌肉僵硬和行动迟缓三征组成的震颤麻痹症。工业革命时代得以准确描述的疾病使得人们推测暴露在化学毒物的环境下会促使该疾病的发生。与锰接触的矿工会得包括精神分裂症样行为在内的帕金森氏综合症。Gorell J.M.等人流行病学的研究已经发现帕金森氏症发病率与工业上接触铜、锰及与铁共存的铜之间的关系，帕金森氏症发病率与血液中汞浓度之间的关系(Ngim C.H.等人的工作)以及帕金森氏症死亡率与相关工业过程中密切接触铜和铁之间的关系(Rybicki B.A.等人的工作)。异型生物质，自然和人造杀虫剂也是候选试剂，因为它们会促使动物和人体的类似于帕金森氏症的诱发运动神经失调的发生。因此无机和有机化学品都对中毒机制有所贡献。其它类型的帕金森氏症包括脑炎后遗症，威尔森氏症以及由脑血管意外，空间占位损伤和药物诱发的第二期帕金森氏症。虽然不是所有情况都如此，但这种疾病是进行性的。大约四分之一的病例中，阿尔茨海默氏症型痴呆的病理变化是随后发生的，它不会先于帕金森氏症的发展。
常见的消瘦，厌食也会发生，疾病的代谢部分不属于下丘脑多巴胺能的功能障碍。发展情况
不同的帕金森氏症患者会发展到不同的程度，最普遍的是从诊断出开始要经历七到十年的发展期。某些患者会有常见的消瘦和厌食症状，抑郁症和精神病变也经常发生，并且大约四分之一的患者发展为有感知功能的阿尔茨海默氏症类型的临床变化，多达百分之四十的病例有阿尔茨海默氏症的病理变化。现象学
A.铁沉积和铜的置换
铁作为细胞质中的血铁黄蛋白颗粒沉积，Earle K.M.，AsenjoA.，Riederer P.等人已经在帕金森氏症患者的大脑的丘脑外侧，尾状及扁豆状的细胞核，黑质(塞海恩茨氏体)的神经原和神经胶质细胞中观察到了充满铁蛋白的颗粒体，而铜则溢出到脑脊髓液中，虽然它在大脑中并不过量。Pall H.S.等人发现铜溢出的含量与帕金森氏症的临床严重程度及出现在患者身上的阿尔茨海默氏症型损伤密切相关。
虽然其它金属也能诱发帕金森氏综合症，例如，导致矿工中类似帕金森氏症和精神症状的铬锰中毒以及威尔森氏症患者由于铜沉积引起的肝豆状核的退化，在原发或帕金森脑炎后遗症的患者中并没有观察到除铁以外的其它过量含量的金属。
B.线粒体的形态学
线粒体在形状上是扭曲的而且有铁大量沉积，没有其它金属沉积的证据(Earle K.M.，Asenjo A.，Riederer P.等人的工作)。铁和铜可以从神经黑色素及受损的线粒体中释放。发生线粒体和细胞液中自由铁浓度的升高以及明显的铜从储存处通过细胞液溢出到脑脊髓液中。帕金森氏症患者会发生抑制降低线粒体呼吸的线粒体电子传输链中络合物1。
C.巯甲基转移酶
Waring等人1989年发现帕金森氏症患者的巯甲基转移酶的活性降低而在运动神经原疾病中其活性升高。在少突神经胶质细胞，星形胶质突触小节，脉络丛以及室管膜细胞中谷胱甘肽硫转移酶有活性。这种酶的异构体不会在神经原中出现。象yp形式一样，这种酶在少突神经胶质细胞白质和灰质中有活性。yp形式出现在星形胶质细胞，室管膜细胞以及脑室膜细胞中。这种酶的分布说明它们是抵御有毒物质的第一道防线(Cammer W.等人1989年的工作)。
D.铜锌过氧化物歧化酶
1988年，Delacourte A.等人的免疫组织化学研究表明在对照组和阿尔茨海默氏症患者的大脑大角锥状细胞中铜锌过氧化物歧化酶的含量很高。过氧化物歧化酶基因位于二十一对染色体上，并且在道氏(Down)症中阿尔茨海默氏症的早期出现表明过氧化物歧化酶的活性和过氧化氢的生成对阿尔茨海默氏症的发病机理有影响。含有高浓度NADPH心肌黄酶的神经原在新生的组织缺氧和低血糖症患者中也是相对过剩的，但对阿尔茨海默氏症有影响。Zubenko G.S.等人1989年在对一组阿尔茨海默氏症患者的观察中发现，血小板膜流动性的增加可能是由于血小板膜生物合成的调节功能紊乱造成的，与过氧化物歧化酶较高的红血球含量无关。
E.单胺氧化酶和NADPH心肌黄酶
产生帕金森氏症损伤的能力与物种黑质的黑色素化水平，单胺氧化酶B和NADPH心肌黄酶在基底神经节中的活性有关。
单胺氧化酶
Zimmer J.等人1987年发现与年龄有关的星形神经胶质增生(astrogliosis)导致了单胺氧化酶B活性及对毒素MPTP敏感性的增加，正如在不同鼠种之间单胺氧化酶B的活性不同一样。Oreland L.等人1986年发现人体中单胺氧化酶B随年龄增加，而单胺氧化酶A则不然。单胺氧化酶B的活性在白质中的增加要大于在灰质中。阿尔茨海默氏症患者与年龄相当的对照组相比单胺氧化酶B的活性增加，且在白质中的增加要高于在灰质中，相对于每十年增加12％，每十年增加32％。在自杀的酒精中毒者的大脑中单胺氧化酶活性低于非自杀的酒精中毒者和对照组(Gottfries C.G.等人1975年的工作)。
烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸心肌黄酶
人脑中NADPH心肌黄酶在灰质中的活性高于在白质中，羟基丁二酸脱氢酶，丁二酸脱氢酶和细胞色素氧化酶性质也是一样。猴子大脑中NADPH心肌黄酶的活性在含有很多神经纤维网的细胞核中比主要是核周体(perikaryal)的细胞核中的活性强，它在白质中也具有低活性(Friede R.L.等人1963年的工作)。在人脑的任意部分中观察到NADPH心肌黄酶，丁二酸脱氢酶和细胞色素氧化酶类似的分布形式(Friede R.L.等人1962年的工作)。
人脑中含有NADPH心肌黄酶的神经原位于含有黑色素神经原的附近，例如，迷走神经，蓝斑，及黑质的背侧运动神经核，说明它能在黑色素和脂褐素的形成过程中发挥作用(Kowall N.W.等人1988年，Friede R.L.等人1962年的工作)。
脂褐素的生成与氧化性酶的活性有关，它会立刻由神经胶质细胞从神经纤维网中移走，而在核周体中积累(Friede R.L.等人1962年的工作)。Kowall N.W.等人1988年发现在阿尔茨海默氏症患者中，一组非锥体神经原易受损害，该神经原在大脑皮层的第二，三，五和六层以及含有生长激素抑制素，神经肽Y及高活性的NADPH心肌黄酶的皮下白质中。在免疫组织化学上生长激素抑制素，神经肽Y存在于反常的轴突中，而核周体则出现在正常的轴突中。相反，含NADPH心肌黄酶的神经原不受新生的组织缺血-局部缺血的损害。它们可以通过调节NMDA受体来抵御外部毒素的侵袭。FerranteR.J.1987年发现，Huntington氏症患者存在着NADPH心肌黄酶阳性的中等大小的神经原和生长激素抑制素及神经肽Y的着色斑。在阿尔茨海默氏症患者的大脑中神经原的NADPH心肌黄酶的活性随神经纤维网着色下降而降低，表明了退行性变化。Jacobs R.W.等人1985年发现阿尔茨海默氏症患者的大脑神经胶质细胞中NADPH心肌黄酶的活性升高。
F.痴呆患者中导致过量淀粉生成，神经原纤维混乱及组织损伤的金属肽链内切酶
天冬氨酸酯前体蛋白酶
天冬氨酸酯前体的位置不是前体或前序列断裂或作为已知蛋白质序列退化位置的一般位置。由于它们是出现在阿尔茨海默氏症，遗传性荷兰型-淀粉样病变脑出血，脑和脊髓血管畸形，脊髓的Batten氏症，神经原的老化以及带有天冬氨酸残基的高密度脂蛋白中的几种蛋白质和肽的始端，研究它们是非常有趣的。
由于缩胆囊肽8和缩胆囊肽5的水解表明缺乏这样一种肽链内切酶，所以很明显老鼠大脑中缺乏能够切断蛋氨酸天冬氨酸酯键的肽链内切酶类型的一种酶。以CCK5为底物生成Gly Trp Met序列的速率是以CCK8为底物的三十倍，而且在CCK8中没有生成由蛋氨酸天冬氨酸酯键断裂所形成的五肽氮末端(Rose C等人1988，1989年的工作)。在老鼠大脑中没有观察到淀粉样斑块，缺乏相关酶的活性可以解释这种不同。
白介素1β的形成
Black R.等人1989年发现白介素1β被一种钙或镁与锌依赖型酶在天冬氨酸酯前体位置断裂所激活。注射到老鼠大脑中的白介素1β刺激星形神经胶质增生与新血管形成(Giulian D.等人1989年的工作)。阿尔茨海默氏症的患者被确认有非孔血管的微血管病(Scheibel A.B.等人1989年的工作)。白介素1β刺激后一种蛋白质沉积在淀粉样斑块上的α抗凝乳蛋白酶mRNA的转录(Baumann H.等人1989年的工作)。虽然免疫组织化学表明在新生儿的大脑中不能观察到α抗凝乳蛋白酶，但在成人大脑的灰质和白质，脉络膜和室管膜细胞中观察到了α抗凝乳蛋白酶。星形胶质细胞可以在中枢神经系统中产生白介素1β。Cacabelos R.等人1991年发现在阿尔茨海默氏症患者的脑脊髓液中IL-1β含量提高。
ATP酶亚单元9的形成
1989年，Wisniewski K.E.等人证明了Batten氏症中淀粉样β肽的免疫反应性，而且以天冬氨酸酯残基为始端的线粒体ATP酶亚单元9蛋白被储存起来(Palmer D.N.等人1989年的工作)。所生成的肽酶也是一种金属肽链内切酶(Schmidt B.等人1984年的工作)。
生成阿朴脂蛋白A1
阿朴脂蛋白A1除了它的前体序列之外，还有一个六肽原序列。该原序列在天冬氨酸酯前体位置上被一种细胞外金属肽链内切酶打断(Edelstein C.等人1983年，Kooistra T.等人1984年，Scanu A.M.等人1987年，Edelstein C.等人1987的工作)。阿朴脂蛋白C111同样位置上有相同的六肽但它没有被金属肽链内切酶打断。Schellenberg G.D.等人在1987年已经观察到阿朴脂蛋白C111蛋白等位基因与阿尔茨海默氏症之间的遗传联系。
形成β淀粉样蛋白
在阿尔茨海默氏症，遗传性荷兰型-淀粉样病变脑出血病中出现的β淀粉样蛋白具有一种天冬氨酸氨基末端(Prelli F.等人1988的工作)，脑血管畸形及脊髓的β淀粉样蛋白也具有一种天冬氨酸氨基末端(Hart M.等人1988的工作)。一种能够在蛋氨酸天冬氨酸酯的位置切断键的钙依赖性血清蛋白酶受1，10-邻菲罗啉，EGTA，DEP以及α1抗凝乳蛋白酶的抑制，而且在阿尔茨海默氏症脑组织中找到了分泌的β前体蛋白质(Abraham C.R.等人1991a的工作)。一种需要还原剂的金属依赖性巯基蛋白酶也被部分纯化了(Abraham C.R.等人1991b的工作)。
目前还不清楚在如Sisodia S.S所证明的β肽序列的生理断裂位置切断β前体蛋白质所用的酶的类型。
蛋白质C是一种半胱氨酸蛋白酶，它能够使Va因子，VIII因子失活，使纤维蛋白溶解，因此有抗凝作用。如果cystatin C是蛋白质C的生理抑制剂，冰岛遗传性脑出血患者血清和脑脊髓液中的cystatinC变形蛋白质由于缺少调节抗凝与纤维蛋白溶解的蛋白质C的抑制作用而引起出血。还不清楚冰岛遗传性脑出血的出血位置与这种蛋白醇及其抑制剂分布形式的关系。因子V对巯基蛋白酶的需求使它的调节含量更复杂化，这种蛋白酶也受到巯基蛋白酶抑制剂的影响(RodgersG.M.等人1987的工作)。金属依赖型巯基蛋白酶能够切断淀粉样前体蛋白质的蛋氨酸天冬氨酸酯键(Abraham C.R.等人1991的工作)。
细菌天冬氨酸前体蛋白酶
天冬氨酸前体蛋白酶存在于早期发展中，假单胞菌中含有锌和钴依赖型的天冬氨酸前体蛋白酶(Noreau J.等人1979的工作)。目前还不清楚天冬氨酸蛋白酶前体在中枢神经系统和血管中的分布。
大脑组织蛋白酶D的生成
成年牛脑中的组织蛋白酶D具有带氨基末端的天冬氨酸残基(Whitader J.N.等人1979的工作)，而牛脾中的组织蛋白酶D以甘氨酸残基为始端。(Press E.M.等人1960的工作)
组织蛋白酶D是一种天冬氨酰蛋白酶，它能够切断β内啡肽的亮氨酸苯基丙氨酸键，促脂解素中的丙氨酸丙氨酸键以及髓磷脂碱性蛋白质，物质P和生长激素抑制素中的苯基丙氨酸苯基丙氨酸键。组织蛋白酶D在兔子皮质中，海马样突起及注入铝的脊髓中活性增强(Suzuki H.等人1988年的工作)。对不同年龄阶段的老鼠注入乙醇大大增强组织蛋白酶B和D的活性(Suleiman S.A.1987年的工作)。在胎儿发育过程中组织蛋白酶的活性一直增加(Dorn A.等人1986年的工作)。1987年Matus A.等人在成年老鼠的大脑中观察到随着MAP 1和MAP 2降解程度的增加，组织蛋白酶D型的蛋白酶的活性增加两倍，正如Iqbal等人所指出的那样MAP 1和MAP 2会导致阿尔茨海默氏症患者大脑中微小血管组合的缺损。
其它肽链内切酶
物质P的形成
产生物质P(1-7)和物质P(1-8)的肽链内切酶是一种带有基本的巯基SH集团能够切断Phe-Phe和Phe-Gly键的金属酶，并且以一种剂量依赖方式受到降钙素基因的抑制，脊髓中没有髓鞘的传入纤维C相关肽(Nyberg F.等人1988年的工作)。
髓磷脂碱性蛋白质肽链内切酶
Chantry A.，Eark C.，Groome N.等人1988年分离出一种不同于能够降解啮齿动物体内的髓磷脂碱性蛋白质的钙激活中性蛋白酶的锌依赖型降解肽链内切酶的髓磷脂碱性蛋白质。它在大脑中的分布还不清楚。
钙激活的神经蛋白酶I和II
胼胝体白质中钙激活的神经蛋白酶的活性含量是大脑灰质中的七倍(Chakrabasti A.K.等人1989年的工作)。在含有50％与神经蛋白酶活性有关的白质钙的髓磷脂部分，钙激活的神经蛋白酶的活性进一步加强。与神经蛋白酶的活性有关的钙在髓磷脂中同样非常明显。BanikN.L.等人1987年观察到白质中的钙调节的蛋白水解活性能降解兔子，老鼠和牛脑中含蛋白质脂的蛋白质，髓磷脂碱性蛋白质和神经丝三线态蛋白质，还观察到它在灰质中的活性含量要低于白质中。钙激活中性蛋白酶能够导致局部缺血患者神经丝蛋白质的损伤(Ogata等人1989年的工作)。Perlmutter L.S.等人的免疫组织化学研究表明CANP 1的活性表现在脑和颈部脊骨及神经胶质细胞中神经原的核周体，轴突，树枝状的形成过程中。CANP 11，高钙临界值的CANP更多地被限制在神经胶质中(Hamakubo T.等人1986年的工作)。calspastatin的含量在大脑中要比在其它组织中低(Blomgren K.等人1989年的工作)。
组织蛋白酶B
巴氏症患者的组织蛋白酶B活性降低，神经原的蜡状脂褐质沉积质可能是醛或过氧化物累积的继发性结果(Dawson G.等人1987，1988年的工作)。巯基蛋白酶抑制剂亮氨酸的注入导致了一种具有高含量多萜醇的类似于脂褐素的色素沉积。
丝氨酸肽链内切酶
1988年Rose C.等人确认在老鼠大脑皮质中丝氨酸肽链内切酶灭活缩胆囊肽。它在中枢神经系统中的分布还不清楚。Abraham等人1991年发现分子量为20-35KD的钙激活的丝氨酸蛋白酶能够在阿尔茨海默氏症患者的脑血管及淀粉样斑块β蛋白质氨基末端断裂位置切断蛋氨酸天冬氨酸酯键，同时观察到组织蛋白酶G与一种金属依赖型半胱氨酸蛋白酶也可以在这个位置断裂。
二价金属依赖型酶在痴呆病理学上的重要意义
金属依赖型肽链内切酶象切断肽酶的生理学前体，例如，溶酶体蛋白酶，以及钙激活中性蛋白酶由体内的自由的金属激活。它们可能与痴呆症，包括：β淀粉样蛋白，神经纤维紊乱以及脱髓鞘等的病理学变化有关。包含产生的Lewy体，Hirano体，Pick体以及成髓空泡退化的分子目前还不清楚。大脑铜含量在蓝斑，黑质，核及球膜中依次升高。大脑铁含量在球膜，核和黑质中依次升高。在特殊的亚细胞位置金属的释放可能在阿尔茨海默氏症，帕金森氏症，巴氏症，Pick痴呆，分解铝诱发的脑炎等的发病机理中是普遍现象。能够影响二价金属的亚细胞分隔与分布的试剂将在防止发病方面有医疗前途。天冬氨酸前体蛋白酶的酶抑制剂可能没有治疗应用性，因为这些蛋白酶具有生理功能。通过控制自由金属含量来调节切断酶活性的肽前体是一种有利的治疗途径。它在痴呆发病机理上的重要意义在于由于缺乏其它类型的酶而能够在天冬氨酸前体位置切断。
锰矿矿工型帕金森氏症，威尔森氏症和分解诱发的脑炎
阿尔茨海默氏症的淀粉样蛋白生成，神经纤维紊乱和脱髓鞘作用与上述的二价金属有关。然而，与下面的模型中帕金森氏症，阿尔茨海默氏症，娄格河瑞哥氏症的三个疾病发展阶段相反，锰矿工型帕金森氏症，威尔森氏症和分解铝诱发的脑炎不包括斑块，紊乱和脱髓鞘作用。因此，铜，锰和铝过量与斑块，紊乱的形成和脱髓鞘没有关系。
威尔森氏症患者血清中自由铜过量，这是由遗传性的缺乏与铜结合的蛋白质血浆铜蓝蛋白所造成的，这些过量的自由铜在生病初期就沉积在大脑和肝脏中。帕金森氏症，阿尔茨海默氏症，娄格河瑞哥氏症，橄榄体脑桥小脑萎缩症，宾斯万格氏痴呆，淀粉样脑血管病，和遗传性荷兰型脑出血与遗传性缺乏血浆铜蓝蛋白或其它金属结合蛋白无关。威尔森氏症患者的细胞死亡直接由铜中毒作用造成，比如克雷布氏循环酶(三羧酸循环酶)的抑制作用。未经治疗的患者大脑和肝脏中的铜含量很高，即使是经过连续治疗的患者也高出正常值很多。威尔森氏症患者对于任何类型的铜螯合剂，单硫醇，双硫醇，四胺和作为铜置换剂的锌的治疗都有反应。根据尿铜排泄和组织中铜含量下降来判断的治疗效果在几天到几个星期内显现。多巴胺受体亚型的受体密度的变化并不是威尔森氏症患者所特有的，精神分裂患者和杭廷顿氏症患者中也有类似情况。随着由基本的疾病状态所决定的多巴胺含量的减少，不变和增加受体亚型密度增加。
帕金森氏症，阿尔茨海默氏症，娄格河瑞哥氏症，橄榄体脑桥小脑萎缩症，宾斯万格氏痴呆，淀粉样脑血管病的患者中铜没有在毛细血管周围沉积。帕金森氏症，脑炎后的帕金森氏症，阿尔茨海默氏症，橄榄体脑桥小脑萎缩症，娄格河瑞哥氏症和淀粉样脑血管病的病理研究结果包括：神经纤维紊乱，淀粉样斑块，成髓空泡退化，Hirano体，Lewy体，Bumina体，脱髓鞘作用及大脑中脑腓肽分布的变化。这些变化在威尔森氏症中没有观察到。同样威尔森氏症与对异型生物质的敏感性无关，而异型生物质模仿并产生MPTP损伤且导致哺乳动物和人的运动损伤。金属，例如：铁，锌，铅，钴，汞或镍不会导致威尔森氏症或锰矿工型帕金森氏症的病理变化。
v.自由基“产生”与“保护性”酶
帕金森氏症患者的过氧化氢酶，还原型谷胱甘肽和谷胱甘肽过氧化酶降低(Ambani A.，Perry T.L.等人的工作)。帕金森氏症患者黑质中的还原型谷胱甘肽的含量极低，正常的黑质是一种与其它人脑细胞核相比具有还原型谷胱甘肽含量较低的细胞核(Perry T.L.等人的工作)。精脒与谷胱甘肽的结合及多元胺随年龄丢失降低了谷胱甘肽的含量(Dubin D.T.1959年的工作)。人体的尾状以及豆状核与其它脑的部位相比精脒含量较低而且精脒与精胺比也较低(Kremzner L.T.的工作)。在肝脏中精脒含量随年龄降低，而精胺含量稍微升高，因此精脒与精胺比下降。但是，在大脑中该比值上升，因为精胺含量下降的比精脒下降的多。(Janne J.1964年的工作)
过氧化酶的活性在黑质，尾状以及豆状核中降低正如过氧化氢酶的活性在帕金森氏症患者大脑的黑质和尾状状核中降低一样(AmbaniA.等人的工作)。合成谷胱甘肽所需的半胱氨酸在多巴胺能神经原中被聚合成神经黑色素的嗜黑色素所耗尽(Protaq G.的工作)。这种失调可以用在多巴胺能神经原中与合成黑色素有关的增加的氧化还原性应激反应来解释(Seals R.C.的工作)。在人脑中谷胱甘肽过氧化酶和谷胱甘肽还原酶的活性随年龄下降(Marttila R.J.等人1988的工作)。
1988年，Delacourte A.等人的免疫组织化学研究表明在对照组和阿尔茨海默氏症患者的大脑大角锥状细胞中具有高含量的铜锌过氧化物歧化酶(CuZn SOD)。过氧化物歧化酶基因位于二十一对染色体上以及在Down氏症中阿尔茨海默氏症的早期出现表明过氧化物歧化酶的活性和过氧化氢的生成对阿尔茨海默氏症有影响。含有高浓度NADPH心肌黄酶的神经原在新生的组织缺氧和低血糖症患者中也是相对过剩的，但对阿尔茨海默氏症有影响。Zubenko G.S.等人1989年在对一组阿尔茨海默氏症患者的观察中发现，血小板膜流动性的增加可能是由于血小板膜生物合成的调节功能紊乱造成的，与过氧化物歧化酶较高的红血球含量无关。
Pigeolet E等人发现过氧化物是过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化酶的抑制剂。过氧化物和羟基自由基抑制过氧化氢酶，过氧化氢和羟基自由基抑制谷胱甘肽过氧化酶，过氧化氢抑制过氧化物歧化酶。
基底神经节中酶系统的运行受到以下限制：除去过氧化氢的酶受年龄和有关疾病的影响活性降低，特别是在毛细血管中，因此保护酶的能力超出了活化的铜锰依赖性的过氧化物歧化酶的范围。由于过量底物或产物会抑制它们的活性，所以酶只在有限范围内有活性。
帕金森氏症氧化还原环境的总结，MPTP帕金森和Guamanian帕金森痴呆
帕金森氏症的现象学包括过量氧化铁及铜的置换。黑色素和脂褐素的生理结构包含低含量谷胱甘肽过氧化酶与过氧化氢酶的细胞核，其中所述酶的活性受到过量过氧化物底物或产物的抑制，这表明任一方向的氧化还原活性的有限变化才是允许的。在新生的缺氧症中NADPH心肌黄酶可以保护细胞核免受氧化压力，但却易受还原剂的伤害。Pigeolet E等人发现过氧化物和羟基自由基抑制过氧化氢酶，过氧化氢和羟基自由基抑制谷胱甘肽过氧化酶，过氧化氢抑制过氧化物歧化酶。
锌取代一种氧化还原金属而且有效地避免大肠杆菌中百草枯的毒性(Korbashi P.等人的工作)，组氨酸可以有效避免大肠杆菌中MPP+诱导的损伤(Haskel Y.等人的工作)。一种过氧化物歧化酶抑制剂，二乙基硫代氨基甲酸酯产生降低老鼠纹状体中多巴胺含量的MPTP效应。相反地，MPTP在肝细胞的毒性不会由加入1，3-双(2-氯乙基)-1-亚硝基脲(BCNU)而增加(Smith M.等人的工作)，在游离的肝细胞(Smith M.等人的工作)和豹纹蛙中(Barbeau A.等人1985b年的工作)去铁敏和青霉胺对防止MPTP的毒性无效。MPTP和MPP+也不会在游离的肝细胞中引起脂质的过氧化，而MPDP+则可以(Ekstrom G.等人的工作)。
在细菌培养物中金属被锌置换以及金属与组氨酸结合能够对抗MPTP的毒性。还原剂，过氧化物歧化酶抑制剂以及能够使铜运动的试剂，例如铁螯合剂去铁敏会产生MPTP毒性。
Smith和Ekstrom的工作说明MPTP与MPP+是还原剂。更进一步说，很明显含有象二乙基硫代氨基甲酸酯和青霉胺这些作为还原剂化合物的硫醇会降低多巴胺的含量，并且减少由MPTP产生的大脑多巴胺，二乙基硫代氨基甲酸酯是一种过氧化物歧化酶抑制剂。
去铁敏也降低大脑多巴胺(Barbeau A.等人1985年的工作)。去铁敏的神经毒性来自于铜的运动。
对于MPP+损伤和人类Guamanian帕金森痴呆患者来说，还原压力是普遍现象。Frei B.发现MPP+的毒性与从线粒体中释放的钙有关。线粒体钙的运动可以使钙随着NMDA受体拮抗作用进入细胞。NMDA拮抗物显示出对用MPTP处理过的老鼠黑质中出现的组织损伤有防护作用(24L Turski等人的工作)。该防护MPTP损伤的效力与quisqualate拮抗机理无关。BN甲氨基-L-丙氨酸，一种从苏铁科植物种子发现的氨基酸，其毒性以及有关肌萎缩侧硬化症，Guamanian帕金森痴呆和帕金森模型也可以通过2-氨基-7-膦酰庚酸(AP7)(Ross S.M.1987a，1987b的工作)和MK801(Zeevalk G.D.等人的工作)谷氨酸盐A1受体拮抗体来防止。还原剂二硫苏糖醇增加了在视黄醇神经节细胞中调节细胞死亡的NMDA受体，这表明细胞的氧化还原状态影响它对谷氨酸盐和钙进入的响应(Levy D.I.的工作)。
氧化还原引起的色素沉着与去色素过程
帕金森氏症残存的神经原中多巴胺翻转物增加。对损伤最为敏感的脑细胞核具有高的代谢速率，因此要求高含量的线粒体酶的翻转物。它们含有高浓度以氧化和还原形式结合的金属，由于保护性酶的浓度低，它们具有有限的承受氧化还原压力的能力。如果神经原能够氧化胺前体，胺及其产物成神经黑色素并保持一定的沉积而不是破坏黑色素，它们可以继续储存金属。甚至在某些金属过量存在时，儿茶酚胺和吲哚胺的合成会增加，正如神经胺的产生受金属依赖型羟基化反应的影响。帕金森氏症中残存的神经原表现出多巴胺翻转物增加，该翻转物是由还原铁的绝对浓度较高所产生的，虽然氧化型和还原型铁的比是移向氧化型的铁(Riederer P.等人的工作)。
神经黑色素的沉积是逐渐发生的，人体中至少到六岁才可以观察到。神经黑色素的沉积随年龄的增长而增加。多巴胺，去甲肾上腺素和肾上腺素被酪氨酸酶氧化形成氨基色素，非肾上腺素红和肾上腺素红。胺的自动氧化是通过环化成神经黑色素高分子的醌中间体进行(Graham D.G.等人1978a的工作)的。二价铁和锰使体外的多巴胺的自动氧化加快(Barbeau A.等人1986年的工作)。
作为多酚络合物来源的多巴胺对于C1300成神经原瘤细胞比对β羟基化的儿茶酚胺，去甲肾上腺素及肾上腺素的细胞毒性强，这可能是由于它在细胞内氧化更快，也可能因为醌产物的反应性更强(GrahamD.G.等人的工作)。6-羟基多巴胺的氢醌产物与谷胱甘肽的谷胱甘肽残端以共价键相连(Liang Y.O.等人的工作)。随着动物和人在进化程度上更加接近，黑质中的色素沉着增加(Marsden C.等人的工作)。自动氧化速率与生物寿命最大值的变化相反(Cutler R.G.等人的工作)。
黑质，球状核，红细胞核及豆状核中铁的含量在人脑中是最高的，铜含量在蓝斑和黑质中最高，球状核，豆状核中的铜含量也高。
这些高分子会形成一个金属和电子吸收剂并且可以在去色素过程过程中释放金属。自由的铁和铜也可以提高天冬氨酸蛋白酶的活性，其中七种为金属肽链内切酶，和钙激活中性蛋白酶的活性。
帕金森氏症和阿尔茨海默氏症的线粒体损伤
A.线粒体的细胞色素
原发性帕金森氏症患者血小板线粒体具有还原性络合物I(NADH：辅酶Q氧化还原酶)的活性(Parker W.D.等人1989的工作)。阿尔茨海默氏症患者中血小板血浆内网状组织NADH-细胞色素C还原酶缺乏活性(Zubenko G.S.等人1989的工作)，而且他们还缺少血小板线粒体细胞色素氧化酶(络合物IV)(Parker W.D.等人1990的工作)。MPTP神经毒素抑制NADH脱氢酶(Singer I.P.等人的工作)。抗生素诸如氯霉素等也会抑制线粒体NADH脱氢酶的活性。
象甲基紫精这样的络合物，可以从电子传输链上除去电子，长期接触后导致运动效应并且大大降低大脑多巴胺和去甲肾上腺素的含量。
B.帕金森氏症中的脑腓肽
帕金森氏症患者大脑的豆状核，黑质及前盖区的蛋氨酸(met)和脑腓肽含量下降。纹状体中的蛋氨酸和亮氨酸脑腓肽可能储存在同样的神经原里，并且来自于脑腓肽前体A。黑质和丘脑前侧区域中的蛋氨酸和亮氨酸(leu)脑腓肽不会储存在同样的神经原里，或不是来自于相同的前体。脑腓肽前体B包括一系列络合物，新脑腓肽前体，强腓肽和亮氨酸脑腓肽但没有蛋氨酸脑腓肽。黑质中强腓肽和新内腓肽以很高的浓度出现，而纹状体中强腓肽和新内腓肽的浓度不高。脑腓肽前体A路径或神经原的选择性退化能够解释两种肽的含量在纹状体中降低而在黑质中只有蛋氨酸脑腓肽含量受影响(Taquet H.等人的工作)。在帕金森氏症患者黑质的同类物质中麻醉剂受体结合减弱，它是以D-ala-2met-5(3H)脑腓肽酰胺结合来衡量的。帕金森氏症患者脑腓肽酶活性也同样下降(Llorens-Cortes C.等人的工作)。恒河猴的MPTP治疗选择性降低了黑质中蛋氨酸脑腓肽的浓度，而不影响其它肽的浓度。蛋氨酸脑腓肽arg gly leu和脑腓肽前体B产生α新内腓肽，且强腓肽在豆状核中降低，但是，在进行MPTP治疗后met和leu脑腓肽在球状核中不会降低(Lamir N的工作)。
C.脑腓肽与MPTP
神经毒素MPTP也会减少恒河猴黑质met脑腓肽的含量。脑腓肽变化与解剖位置之间的关系表明了脑腓肽前体A路径或它们在帕金森氏症中基因表达的选择性退化(Taquet H.等人1983年的工作)。MPTP产生帕金森氏症的能力与它对鸦片样物质的表达的影响及脑腓肽结合位置有关。脑腓肽影响翻转，释放及多巴胺，也影响大脑中基底神经节的基础代谢。
D.Cytocrophins
假如MPTP，一种麻醉剂衍生物能够诱发帕金森氏综合症并且帕金森氏症中脑腓肽前体A产物减轻，那么内生鸦片样物质可能是一种导致帕金森氏综合症某些病理生理失调的物质。牛细胞色素b的酶消化产生一种肽，它的序列是Tyr，-Pro，-Phe，-Thr，即，人线粒体细胞色素b的碎片345-349被称为Cytocrophin-4。它具有用鸦片样物质范围度量的鸦片样物质的活性，它能够抑制电诱导的豚鼠回肠髓鞘丛的收缩及纵向肌肉的生成(Brantl V.等人的工作)。相同的五肽序列Tyr，-Pro，-Phe，-Thr，Ile出现在人线粒体细胞色素b中(Anderson S.等人的工作)，而在老鼠线粒体细胞色素b中则没有出现(Bibb M.J.等人的工作)。这些Cytocrophin序列也出现在人NADH-辅酶Q氧化还原酶链4，(络合物1)中，它的活性在帕金森氏症患者中降低。
帕金森氏症的发病机理
帕金森氏症中的铁过量，低净化酶活性，线粒体代谢的抑制，线粒体的形态损伤及脑炎脑腓肽能路径损伤是由线粒体DNA损伤以及从该损伤转化来的非功能细胞色素的蛋白质水解引起的。线粒体DNA的环境，它的损伤及嘧啶二聚体修复系统的缺乏使得帕金森氏症进一步发展。由此而来的帕金森氏症和阿尔茨海默氏症中斑块及紊乱的形成是由能够激活金属肽链内切酶的铁，铜，钙的释放造成的。脑炎后遗症引起的帕金森氏症损伤的不同解剖学分布与流感病毒影响细胞核DNA及蛋白质合成有关。
帕金森氏症来自于与年龄相关的线粒体DNA损伤，而DNA损伤是由自由基，异型生物质，多巴胺，醌，辐射的积累以及多元胺含量随年龄下降所造成的。在产生异型生物质诱发DNA碱基损伤方面铜非常活跃(Yourtee D.M.等人1992年的工作)。百草枯，多元胺，腐胺和精脒表现出相互竞争的吸收抑制作用。这表明百草枯使用的是多元胺的吸收系统(Grabie V等人1993年的工作)。编码序列中线粒体DNA的变异速率比细胞核DNA快17倍(Wallace D.G.等人1987年的工作)，是安静时变异速率的六倍(Lanave C.1984年，Miyata T.等人1982年的工作)。线粒体缺少嘧啶二聚体修复系统(Clayton D.A.等人的工作)。
在不断老化和帕金森氏症患者的大脑的某些区域中已经观察到5000种碱基对的删除(Ikebe S.等人的工作)。在某几个位置中任何一处单个碱基对的变异或删除会导致线粒体肌病患者络合物I的缺乏(Holt I.J.等人的工作)。虽然在所有帕金森氏症中可能非常少，但这些删除的重要性在于偶然的DNA碱基损伤会产生同样情况的疾病。
在六七十岁发病的肌萎缩硬化症患者白血球中表现出接触烷基化试剂后的抵抗性DNA合成的损伤(Lambert C.W.等人1989年的工作)。这些变化在发病年龄较小的患者中不明显，可能是继发性的。曾经报道在阿尔茨海默氏症患者的纤维原细胞中缺乏DNA修复(Li J.C.等人1985年的工作)。
细胞色素调节功能失调会导致铁和鸦片样物质的缺乏。正常线粒体的转录产物或反常序列或一个片段的过度转录，过度翻译，或者过度的线粒体内蛋白质分解是线粒体内铁升高，细胞内铁升高及内生鸦片样物质，cytocrophin的一个原因。
体液中自由铁的含量在10-18M数量级。血清中绝大多数铁是与铁传递蛋白相连的，而且细胞对铁的吸收取决于铁传递蛋白受体的活性(Testa U等人的工作)。
铁含量的升高导致了通过醌中间体和自由基毒性的儿茶酚胺的氧化。内生鸦片样物质使脑腓肽前体A转录受到抑制或影响其转录后的调节，并且也会影响囊泡中多巴胺和其它胺的储存与后期综合效应。
由线粒体转录或线粒体翻译阻滞引起的线粒体细胞色素抑制使氧化还原状态变成纯粹还原态和产生去色素过程。试验了以下几种异型生物质：利福平，溴乙非啶，氯霉素和土霉素。
帕金森氏症中蛋白质和信息核糖核酸的改变
Friede R.发现原发性帕金森氏症中神经胶质增生是常见现象，即使没有观察到神经原损失，黑质神经原的去黑素作用也经常发生。Gomirato G.等人观察到发病早期异常的信息RNA在神经胶质中大大增加，以及发病晚期神经原信息RNA同样的增加。RNA中影响神经胶质的腺嘌呤比例增加而尿嘧啶和鸟嘌呤的比例下降。在发病早期死亡的帕金森氏症患者的黑质神经原中信息RNA的增加与黑色素含量成反比。Chou S.M.等人1979年发现肌萎缩硬化症患者残存的运动神经原中包含Bumina体夹杂物，该夹杂物含有高含量的核糖核酸并可能是类Lewy体或嗜曙红细胞的络合物。
帕金森氏症患者红血球中蛋白质的异常电泳形式证明帕金森氏症患者可能有神经胶质中蛋白质合成的功能紊乱，它会导致生化和功能性的特殊细胞形态的消失(Weisberger A.S.等人的工作)。根据代谢要求线粒体DNA，rRNA，mRNA和蛋白质的合成增加，这可以用线粒体细胞色素b在肌肉组织中对输送活性的反应来说明(Williams S.R.等人1986年的工作)。1986年Williams S.等人发现复制次数的增加要大于发生在细胞核基因中的情况，且16s rRNA和12S rRNA的比例不变。氯霉素增加线粒体RNA的生成，抑制线粒体蛋白质的合成而且降低线粒体NADH脱氢酶的活性。基于氯霉素抑制繁殖细胞中蛋白质的合成(Weisberger A.S.等人的工作)，在帕金森氏症患者中进行了每天服用氯霉素1.5到2.0克连续服用六星期的没有对照的试验。开始进行治疗四到十七天内帕金森氏症患者的僵硬，运动障碍及连续震颤等症状有临床改善，从医生和患者第一次有明显感觉后，10到28天改善增加(Steffanis G.N.等人的工作)。如果细胞色素翻转物的降低对控制病情发展有利，它可以通过抑制NADH脱氢酶来调节并且特殊解毒作用是氯霉素所必需的。
MPTP帕金森氏症与原发性帕金森氏症的比较
MPTP型帕金森氏症产生的大脑中鸦片样物质变化与帕金森氏症的不同。线粒体和胞液中的MPP+起还原剂的作用，避免了从细胞色素释放出的二价铁的需要。自由基能够影响脑腓肽的活性，从电子传输链吸引电子并且与金属结合或释放出金属。因此在产生鸦片样物质路径损伤中，介入电子转移反应，细胞色素抑制，删除ATP，改变氧化还原金属的效用等形式迅速模仿帕金森氏症的后续损伤但并没有造成DNA损伤或转录的缺损。然而三磷酸腺苷的删除及二磷酸腺苷的上升加快了线粒体翻译速度，这是一种自我平衡调节机制。没有Lewy体存在。但是MPTP对猴子减弱的调节作用会产生不成熟的Lewy体类型的病状。Forno L.S.等人1988年发现它们包含象神经细管一样随机地伸展成的细丝或细管。虽然在啮齿动物中没有帕金森氏综合症，但具有高剂量的细胞毒素。不同物种帕金森氏症的MPTP诱发性取决于黑色素化含量及随年龄增长谷胱甘肽过氧化酶和过氧化氢酶的损失程度。
Guamanian帕金森氏痴呆与NMDA受体
MPP+的毒性与从线粒体释放的钙有关(Frei B.的工作)。线粒体钙的运动遵循钙按照NMDA受体拮抗体进入细胞的规律。在防止MPTP处理过的老鼠黑质出现组织损伤方面NMDA拮抗剂表现出一定效果(24 L.Turski等人的工作)。防止MPTP损伤的能力与quisqualate拮抗机理无关。B N甲氨基-L-丙氨酸，一种从苏铁类植物种子发现的氨基酸，B N的毒性以及有关肌萎缩侧硬化症，Guamanian帕金森痴呆和帕金森类型也可以通过2-氨基-7-膦酰庚酸(AP7)(Ross S.M.1987a，1987b的工作)和MK801(Zeevalk G.D.等人的工作)谷氨酸盐A1受体拮抗体来防止。还原剂二硫苏糖醇增加了在视黄醇神经节细胞中调节细胞死亡的NMDA受体，这表明细胞氧化还原状态影响它对谷氨酸盐和钙进入的响应(Levy D.L.的工作)。
NMDA受体和多元胺
多元胺对NMDA受体有两种作用，较低剂量时的竞争作用与较高剂量时拮抗作用，竞争作用与拮抗作用的范围和强度随链长及终端氮原子周围的电荷分布而变化。精胺在海马样突起中提高NMDA受体的活性。1mM精胺的存在使得对氨基乙酸的亲和力增加3.5倍，对NMDA的最大反应也增加了。出现的电压依赖型阻碍，可能是多元胺与离子通道(3H)MK801位置的结合造成的(Beneviste M等人1993年的工作)。其它多元胺如腐胺能够抑制精胺诱发的NMDA响应的增强作用(McGurk J.F.1990年的工作)。
铜和麻醉剂受体
注入到老鼠脑血管的铜离子，硫醇氧化剂导致钠洛酮反转的痛觉丧失。二硫苏糖醇，一种硫醇还原剂能使痛觉丧失反转但不影响其氧化形式(Mazullo G.等人1980年的工作)。人体红血球中的谷胱甘肽铜络合物抑制麻醉剂受体。铜将与麻醉位置的亲合性由高变低，这是激活及偶合受体系统所必需的步骤(Sadee W.等人1982年的工作)。铜，镉和汞鸦片样物质拮抗体结合mu受体的抑制作用要比δ受体结合强。锌抑制mu受体的结合而δ受体及κ受体则对锌不敏感。在老鼠的大脑皮质中镁和锰促进与上述受体的结合(Tejwani G.A.等人1990年的工作)。微摩尔浓度的锌和铜降低老鼠大脑中脑腓肽位置的数量及亲和力(Ogawa N.等人1985年的工作)。
多元胺与蛋白质活化酶C
多元胺例如精胺能够抑制蛋白质活化酶C的催化范围，最佳浓度是5mM(Mezetti G.等人1988年的工作)。与组蛋白磷酸化的抑制作用不是竞争性的，是由离子化的多元胺与磷脂结合得到的。三乙烯四胺也抑制蛋白质活化酶C与磷脂磷脂酰丝氨酸的结合(Moruzzi M.S.等人1990年的工作)。末端氨基带有正电荷，合适的脂肪侧链，内部氮原子之间合适的空间位置以及分子内的疏水性是必需的结构要求。当钙浓度低于0.1微摩尔时，精胺能够抑制蛋白质活化酶C与膜之间络合物的生成。当钙浓度高时，精胺将影响酶分子与膜可逆结合与不可逆结合的比例(Moruzzi 1995年的工作)。
铜抑制蛋白质活化酶C与IC 50的结合，浓度大约是30微摩尔。这种抑制作用通过增加磷脂酰丝氨酸的浓度来克服(Speizer L.A.等人的工作)。
多元胺与神经原的再生
Chu P等人的工作表明精胺，精脒和腐胺使受到损害的海马趾神经原轴突再生。Gilad G.等人发现老鼠皮下注射腐胺，精胺，精脒提高了免疫组织化学检测的神经生长因子。Reeben M.等人发现过分表达的杂交老鼠鸟氨酸脱羧酶，它们组织腐胺含量高，从北曲线分析中发现在海马样突起中大脑产生的神经营养因子(BDNF)，神经生长因子(NGF)，和神经营养-3(NT-3)的mRNA有高含量(Reeben M.等人的工作)。
铜与胆碱能受体
铜在3微摩尔浓度时降低了与(3H)-奎宁环基联苯酰盐结合位置数量，亲和力增强了40-50％，在毒蕈碱的位置上拮抗体亲和力降低。2，2，2四胺与铜作用相反。青霉胺与铜作用类似，可能是由于与硫羟基生成了二硫键(Farrar等人1984年的工作)。铜在老鼠海马样突起和皮质中增加M1和M2拮抗体的亲和力(Fisher A.等人的工作)而不影响毒蕈碱抗体的亲和力，牛脑中也是如此(Barton B等人1984年的工作)。在老鼠大脑中铜缺乏降低毒覃碱的胆碱能受体的数量及亲和力(Farrar等人1985年的工作)。本发明总结
本发明来自于寻找取代传统物质治疗退化性神经紊乱的努力，例如用多巴胺取代L Dopa疗法，通过使用抗胆碱酯酶药物在后期综合位置增加乙酰胆碱来治疗阿尔茨海默氏症，或提供生长因子或扩散性的神经肽如物质P通过与细胞结合来治疗帕金森氏症和阿尔茨海默氏症。
另外，本发明适用于帕金森氏症，阿尔茨海默氏症，Guamanian帕金森氏痴呆，肌萎缩硬化症，橄榄体脑桥小脑萎缩症，遗传性荷兰型脑出血，淀粉样脑血管病，巴氏症以及神经原紊乱的宾斯万格氏症患者的细胞活性的内部调节。已经了解了为什么这些疾病特殊神经原是损伤的首要目标，从帕金森氏症到阿尔茨海默氏症的发展机制，如何区分病因学情况决定帕金森氏症和阿尔茨海默氏症中损伤形式，以及Batten病在肌萎缩硬化症(娄格河瑞哥氏症)和Guamanian帕金森氏痴呆的一连串发病机理过程中后者情况的相对重要性。还进一步了解到诊断试验在哪个步骤进行以及可能在哪一步进行治疗。
发病机理的一连串过程
在自然产生的多元胺含量下降的情况下帕金森氏症患者的线粒体DNA被多巴胺和异型生物质所破坏。多元胺保护被有机分子与立体相互作用所损伤的DNA。多元胺竞争性地阻碍异型生物质的吸收。它们还能诱导生长因子的转录，例如神经生长因子和大脑产生的神经营养因子(BDNF)。多元胺调节NMDA受体的活性并且在MK801离子通道上影响拮抗体和抗体的含量。多元胺通过与谷胱甘肽结合来调节自我氧化还原平衡。与多元胺缺乏相关的这些基本的欠缺通过改变生长因子含量或比例导致了上述疾病的特殊细胞形态的消失，通过MK801离子通道的直接钙路径以及由受损RNA转录的代谢结果引起有缺陷细胞色素的生成。
第二、有缺陷细胞色素被蛋白质水解并释放出脑腓肽，而且还释放自由的铁进入线粒体基质。铁从受损的充满钙的线粒体中沥出进入神经原的胞液。NMDA受体活化导致钙进入细胞。
第三，金属如铁自由含量显著升高导致其它金属，例如铜，镍，钴，铅，从它们的结合位置被置换下来。这些金属中的一个或多个使天冬氨酸酯前体蛋白酶过度活化，产生有关蛋白质的β淀粉斑块及紊乱。帕金森氏症和阿尔茨海默氏症中在不存在铜含量的绝对增加或者由于在脑脊髓液中的流失，所有组织中铜含量还可能下降的情况下出现自由铜含量的增加。自由铜将激活氨基氧化酶，酪氨酸酶，铜锌过氧化物歧化酶和单胺氧化酶B。天冬氨酸酯前体蛋白酶可能被几种二价金属离子激活，这些离子包括锌，铁，钙，钴。有关这些蛋白酶的文献表明锌和钙非常相似。假如二价金属活化天冬氨酸酯前体蛋白酶且淀粉斑块产生的作用是这个模型的三级事件，临床症状出现的顺序是先帕金森氏症后阿尔茨海默氏症而不是相反，这与上述假设一致。Guamanian帕金森氏痴呆中同样有斑块形成，随后是运动神经原及帕金森氏症的症状。
更具体地说，在这个一连串的过程中从DNA损伤到淀粉斑块的形成的各个阶段治疗药物具有多种功效；
e)在多元胺传输位置上竞争性地抑制异型生物质的吸收，这类有机分子是造成DNA损伤的一个原因；
e)用一种脂肪四胺除去自由的铜，铁和镍离子限制线粒体DNA的损伤；
e)诱导神经生长因子，大脑产生的神经营养因子和神经营养-3基因的转录；
e)NMDA受体亲和力的调节及MK801离子通道的阻碍；
e)还原型谷胱甘肽的结合与保留；
e)大脑中氧化还原环境自我平衡的保持；
e)金属巯基组氨酸三甲基内盐的引入；
e)蛋白质活化酶C的抑制；
e)大脑中二价金属的非毒性螯合；
e)天冬氨酸酯前体蛋白酶活性的调节；
e)过氧化物歧化酶，胺氧化酶和单胺氧化酶B的抑制；
e)用维持内生多元胺含量来调节痴呆症患者大脑中的多元胺含量。试验背景
注射一定剂量的MPTP的青蛙发生了运动徐缓，僵硬，震颤，与对人和猴子造成的影响相当(Barbeau A.等人1985年的工作)。MPTP和百草枯导致青蛙僵硬，运动徐缓，震颤。百草枯开始导致大脑中多巴胺浓度上升然后下降(Barbeau A.等人1985年的工作)。此处也观察到氯霉素的运动效应。
年龄的色素沉着过度超过了痴呆病理学的去色素过程而且MPTP也按顺序造成色素沉着过度与去色素过程。色素沉着是一个氧化过程需要铜激活酪氨酸酶。除去铜和/或改变氧化还原状态成纯粹的还原态可以不经过色素沉着过度产生去色素过程，正如采用自旋捕获及自旋标记络合物所观察到的一样。
假如抑制明显来自于使亚细胞金属区分及氧化还原酶系统刚性紊乱的异型生物质和螯合剂的使用，那么就需要一种有效的络合物从酪氨酸酶，过氧化物歧化酶，单胺氧化酶B，胺氧化酶中除去过量的铜及原发性帕金森氏症中从储存位置置换铜的过量铁。它不一定是过氧化物歧化酶的抑制剂或含有的还原剂硫醇。三乙烯四胺可以降低过氧化物歧化酶的活性而不氧化谷胱甘肽(Kelner M.J.等人1989年的工作)。除去过量金属和限制多元胺降解可能是防止线粒体DNA损伤及帮助DNA碱基准确复制的最有效的手段。四胺是有希望达到上述要求的化合物，因此在这个系统进行测试。它们影响铜，铁，镍的代谢机理(Sunderman F.W1976年，Baselt R.C等人1977年的工作)，是一种低毒性且可以诱导金属巯基组氨酸三甲基内盐合成的非常有效的螯合剂。试验现象
Barbeau等人(在Barbeau A.等人1985b，1986年的文章中)证实MPTP能够诱发豹纹蛙的帕金森氏综合症。采用与以前一样的MPTP剂量40mg/Kg，这个模型用于证实MPTP和儿茶酚胺作用的试验并扩展到观察吲哚胺的作用，因为豹纹蛙模型方便而且可重复。经过中等长度时间检测神经胺为了解MPTP的神经毒性提供信息，因为它不同于在短暂细胞培养实验持续时间内所观察到的细胞死亡的非特定机制。材料和方法
20-40克的青蛙(豹纹蛙)饲养在人工条件的半湿环境中。将青蛙人工杀死。包括骨髓的大脑在-70℃下储存。MPTP溶解在每天新制备的磷酸缓冲溶液中。动物实验采用单一MPTP剂量腹膜内给药40mg/Kg。金属，TEMPO，PBN，异型生物质，去色素剂或盐水在给药MPTP之前一个小时加入。每一个治疗组和对照组使用六只动物。大脑样品在含有20mg/ml 3，4-二羟基苯胺的0.1M HClO4冷溶液中超声处理。匀浆样品在4℃以15000r.p.m.的速度离心15分钟。浮在表面上的物质直接进入HPLC的分离柱。高效液相色谱采用带有Rheodyne注射器的Rabbit Rainin系统。采用Wester方法，用200nM的磷酸钠缓冲液取代柠檬酸钠缓冲液(Wester P.1987年)调节，在5皮摩尔含量检测到十五种神经胺，前体，和降解产物。大脑金属含量使用Zeeman原子吸收光谱仪来检测。根据以前的工作系统来标定速度(Barbeau A.等人1985年的工作)。色素沉着采用Hogben和Slome所描述的速度范围来检测。
2，3，2四胺(3，7-二氮杂壬烷-1，9-二胺)
2，3，2四胺(2，3，2四胺，2，3，2四-胺)1936年就已经合成出来了(VanAlpen J.1936)，这一类的四胺化合物最初是用作工业上环氧树脂的固化剂，杀真菌剂的粘合剂和涂层。一系列具有结构联系或表现出相似的物理/化学/生化行为的化合物总结在后面，不排除其它种类。在老鼠中2，3，2四胺2，2，2四胺(三亚乙基四胺)是有效的尿铜排泄剂，Borthwick等人1980年的工作表明2，3，2四胺更加有效。较高的有效性部分由于它与铜的亲和力比2，2，2四胺大10000倍。与2，2，2四胺相反2，3，2四胺中的发色团CuN4接近平面。2，2，2四胺在治疗威尔森氏症上获得了成功，包括那些因为可能导致红斑狼疮而不能使用青霉胺的病例。(Walshe J.M.1969，Harder H.1977，Walshe J.M.1975)
2，3，2四胺
在注入MPTP之前一小时加入的12.mM剂量的2，3，2四胺彻底有效地防止了注入MPTP12小时后由MPTP诱发的多巴胺损失，部分保护可持续36小时。如图1所示，2，3，2四胺有三到四小时的半衰期而MPTP的排泄超过24到48小时。在最初12小时期间每6小时进行腹膜内注射动物剂量的2，3，2四胺不足以在36小时内起完全的保护作用。2，3，2四胺对色素沉着无害，这与能在某些动物中导致色素沉着过度的铁螯合剂1，2二乙基-3羟基吡啶-4-酮(CP94)的行为不一样。
图1
多巴胺浓度μM对时间小时
多巴胺浓度μM曲线图
效应：组*时间
误差范围：±1标准误差
                         表 1
      随MPTP和2，3，2四胺变化的大脑多巴胺的微摩尔浓度
                           小时
                  0          3           12          36盐水
                3.358       3.199       3.423       2.903
                2.245       2.640       1.638       1.439
                1.419       1.546       1.931       2.773
                2.176       2.832       2.633       1.272
                1.969       2.109       2.370       3.836
                2.597       2.560       1.609       2.376平均值              2.294       2.481       2.268       2.4332，3，2四胺         3.124       1.631       2.774       2.515
                2.690       3.971       3.552       2.072
                3.091       1.462       2.395       2.242
                1.585       2.779       1.972       2.972
                2.307       2.185       1.479       1.951
                2.901       2.470       2.370       1.564平均值              2.616       2.416       2.419       2.219MPTP                3.358       1.972       2.924       1.860
                2.245       2.094       2.174       1.758
                1.419       1.988       1.604       1.499
                2.176       2.278       1.187       0.821
                1.969       1.406       0.903       1.590
                2.597       1.915       0.482       1.312平均值              2.294       1.942       1.546       1.4732，3，2四胺+MPYP    3.124       1.457       4.615       3.051
                2.690       2.679       2.132       2.253
                3.091       2.883       1.431       2.059
                1.585       2.298       1.899       1.714
                2.307       3.773       1.986       1.487
                2.901       2.551       1.869       1.276平均值              2.616       2.607       2.921       1.973表1中所有样品的因子分析多巴胺的Bonferroni/Dunn效应：组有效含量：5％平均偏差     标准偏差             P-值
    .547   .558     .0097
   -.058   .558     .7799
   -.020   .558     .9237
   -.605   .558     .0044
   -.567   .558     .0075
    .038   .558     .8543
盐水，MPTP盐水，2，3，2四胺盐水，2，3，2四胺+MMPTP，2，3，2四胺M，2，3，2四胺+M2，3，2四胺，2，3，2四胺+MMPTP和2，3，2四胺有效误差p＜0.005MPTP和2，3，2四胺+MPTP组有效误差p＜0.008
                        表 2
      随MPTP和2，3，2四胺变化的大脑多巴胺的百分数
                        小时
               0          3         12        36盐水               100        100       100       1002，3，2四胺        114        97        107       91MPTP               100        78        68        612，3，2四胺+MPTP   114        105       102       81
在95％的可信度含量上2，3，2四胺+MPTP和MPTP有效误差p-值0.01图2多巴胺浓度μM对时间小时多巴胺浓度μM棒状图效应：组*时间误差范围：±1标准误差
Figure A9880940100341
图3所有样品组平均多巴胺浓度多巴胺浓度μM棒状图效应：组误差范围：±1标准误差图4所有样品组平均多巴胺浓度多巴胺浓度μM曲线图效应：组误差范围：±1标准误差
大脑金属含量
豹纹蛙腹膜内注射金属及螯合剂每天一次一共5天，大脑中铁，铜，锰含量使用原子吸收光谱仪来检测。
15mM NTA(次氮基三乙酸)增加大脑中铁含量至354纳摩尔/克湿重，179％盐水对照。
15mM NTA增加大脑中铁含量至270纳摩尔/克湿重，136％盐水对照。
FeNTA增加大脑中铜含量至56纳摩尔/克湿重，169％盐水对照。
NTA单独增加大脑中铜含量至45纳摩尔/克湿重，137％盐水对照。
15mM MnNTA降低大脑中铜含量至25纳摩尔/克湿重，76％盐水对照。
MnNTA增加大脑中锰含量至15纳摩尔/克湿重，157％盐水对照。
1.2mM的2，3，2四胺，9mM去铁敏，1.8Mm的铜三盐酸盐(Tris)不会造成大脑中铁，或锰可检测到的改变。
  表2加入金属及螯合剂5天后大脑中铁，铜，锰的含量
       大脑金属含量纳摩尔/克湿重(nMoles/Gm)
             Fe           Cu          Mn盐水             198          33          9.8Tris             150          42          5.9CuTris           166          35          5.22，3，2T         242          41          8.6NTA              270          45          8.4FeNTA            354          56          9.4DFO              178          31          8.2MnNTA            166          25          15.4
动物剂量的铁在某些动物中导致震颤。铜的加入会产生色素沉着过度及僵硬。加入铁诱发震颤，加入铜诱发僵硬和运动徐缓。
异型生物质
由线粒体转录或线粒体翻译阻滞引起的线粒体细胞色素抑制使氧化还原状态变成纯粹还原态和产生去色素过程。所用的异型生物质，利福平，溴乙非啶，氯霉素，土霉素，单独使用或与MPTP一起使用时导致多巴胺的消除，它们也导致去色素过程。与MPTP一起使用时去色素过程经常在色素沉着过度之前发生，特别是用氯霉素时。这可能是由于当细胞色素含量被氯霉素降低时，随着氧化还原环境变成还原态金属置换首先发生。每天与MPTP一起服用氯霉素31mg/Kg在24小时内将多巴胺降低至对照值的33％。单独服用氯霉素400mg/Kg在24小时内将多巴胺降低至对含量的38％。与利福平相反，溴乙非啶会导致更快的去色素过程。
自旋捕获/自旋标记络合物
自由基清除与还原试剂(氧化氧化还原金属的结果)TEMPO和PBN作为一种还原或氧化络合物被用于进一步测试MPTP的行为。单独使用MPTP或与自旋捕获/自旋标记物共同使用，TEMPO(2，2，6，6，-四甲基哌啶-N-氧化物)的使用剂量为0.1mM，0.25mM，10.mM，PBN(N-叔丁基-a-苯基硝酮)的使用剂量为0.18mM，1.7mM，比MPTP提前一小时给药，结果表明它们的作用方式是将胺前体羟基化。MPTP降低多巴胺的含量，提高去甲肾上腺素和血清素的含量，而TEMPO及PBN则降低去甲肾上腺素，血清素和多巴胺的含量。单独使用降低色素沉着的密度。
用MPTP，TEMPO和PBN治疗动物的多巴胺含量
与MPTP一起使用的PBN将多巴胺含量降至基线以下大约10％。对于PBN和MPTP毒性都依赖于剂量并且是累积的。TEMPO同样降低多巴胺比单独使用MPTP下降的多。TEMPO的毒性对剂量的依赖性小。
图5
PBN和或TEMPO和或MPTP给药后参照值的多巴胺百分数对时间
        表3 微摩尔浓度大脑多巴胺平均值对时间
             0           3           12         36盐水             2.495       2.477       2.214      2.067MPTP             2.495       2.059       1.296       .9080.1TEMPO         2.230       1.722       1.722      2.1520.1T+MPTP        2.230       2.029       1.601      0.5190.25TEMPO        2.007       1.805       1.331      1.4960.25T+MPTP       2.007       1.686       0.865      0.4891.0TEMPO         5.689       2.432       2.056      1.0531.0T+MPTP        5.689       2.907       1.445      1.4250.18PBN          2.137       1.837       2.210      1.7680.18PBN+MPTP     2.137       1.863       1.152      0.7751.7PBN           2.026       1.400       1.825      1.8791.7PBN+MPTP      2.026       1.600       0.822      0.215
MPTP剂量40mg/Kg，TEMPO和PBN毫摩尔浓度，
每一次平均n＝6。
用MPTP，TEMPO和PBN治疗的动物的去甲肾上腺素含量
0.18mM的PBN可以部分地使MPTP升高去甲肾上腺素的效应反转，在小于4个小时的时间内降低至80％。这对应于PBN发挥最大影响的时间。
与PBN相反，0.1mM的TEMPO在3小时内对MPTP诱导的去甲肾上腺素升高没有影响，但是经过13小时它将去甲肾上腺素降至基线以下。
图6
PBN和/或TEMPO和/或MPTP给药后参照值的去甲肾上腺素百分数对时间
Figure A9880940100391
       表4 微摩尔浓度大脑去甲肾上腺素平均值对时间
            0             3            12          36盐水            3.067         2.508        2.069       2.644MPTP            3.0673        3.3143       3.049       2.8890.1TEMPO        2.260         1.829        1.367       1.8000.1T+MPTP       2.260         3.051        2.013       1.4880.25TEMPO       3.541         1.947        1.810       1.6380.25T+MPTP      3.541         2.309        2.125       1.7001.0TEMPO        3.873         6.235        5.269       4.3021.0T+MPTP       3.873         1.873        1.992       1.6950.18PBN         2.379         1.519        2.124       1.5980.18PBN+MPTP    2.379         2.010        2.536       2.5671.7PBN          1.360         1.594        1.989       2.4281.7PBN+MPTP     1.360         1.622        1.183       0.230
MPTP剂量40mg/Kg，TEMPO和PBN毫摩尔浓度，
每一次平均n＝6。
用MPTP，TEMPO和PBN治疗的动物的血清素的含量
与MPTP一起使用的PBN不管小剂量还是大剂量对MPTP诱导的血清素升高都没有保护作用。TEMPO也是一样。
图7
PBN和/或TEMPO和/或MPTP给药后参照值的血清素百分数对时间
           表5 微摩尔浓度大脑血清素平均值对时间
              0            3            12           36盐水              9.479        12.183       8.010        11.339MPTP              9.479        19.436       16.321       14.7490.1TEMPO          8.954        7.322        6.507        13.5710.1T+MPTP         8.954        17.775       17.279       15.5790.25TEMPO         7.718        7.406        5.203        7.0620.25T+MPTP        7.718        14.973       15.151       16.4781.0TEMPO          9.617        12.289       6.936        5.8741.0T+MPTP         9.617        8.036        4.386        4.5480.18PBN           7.494        8.736        11.364       8.1530.18PBN+MPTP      7.494        14.086       16.728       16.2691.7PBN            1.704        6.408        8.814        7.2541.7PBN+MPTP       1.704        16.838       15.290       17.084
MPTP剂量40mg/Kg，TEMPO和PBN为毫摩尔浓度，
每一次平均n＝6。
用MPTP，TEMPO和PBN治疗的动物的肾上腺素含量
较大剂量的PBN和TEMPO在4到37小时内使MPTP降低肾上腺素的效应增强。较小剂量的PBN和TEMPO使MPTP诱导的肾上腺素的损失减小。虽然在第一个12小时内去甲肾上腺素被MPTP升高，肾上腺素的含量从MPTP给药开始就下降。这表明与MPTP接触后有更多的去甲肾上腺素前体可获得。然而也有细胞死亡发生，肾上腺素的含量在随后的时间里被单独使用MPTP及与TEMPO和PBN共同使用的MPTP所降低。
图8
在PBN和/或TEMPO和/或MPTP给药后参照值的肾上腺素百分数对时间
                   表 6
         微摩尔浓度大脑肾上腺素平均值对时间
                0           3          12         36盐水                12.996      9.466      10.315     8.807MPTP                12.996      8.953      7.389      6.3670.1TEMPO            10.687      9.059      8.268      10.6100.1T+MPTP           10.687      10.183     10.342     9.3080.25TEMPO           10.868      9.245      7.167      6.5320.25T+MPTP          10.868      8.639      6.587      6.9041.0TEMPO            9.779       12.043     6.379      3.2061.0T+MPTP           9.779       12.631     6.881      8.0340.18PBN             9.775       7.390      10.330     8.0360.18PBN+MPTP        9.775       7.904      8.348      11.2831.7PBN              7.186       7.155      8.521      8.6071.7PBN+MPTP         7.186       5.880      8.607      2.198
MPTP剂量40mg/Kg，TEMPO和PBN为毫摩尔浓度，
每一次平均n＝6。
在所检测的剂量内PBN效应是剧烈而短暂的。TEMPO的效应发生在PBN之后，但能在整个实验过程中一直保持。TEMPO和PBN的作用没有表现出不同。与时间相关的区别可能反映出具有不同亲水和亲脂性质的两种络合物药效的区别。TEMPO和MPTP发挥最大影响的时间大约是12小时，而PBN对神经胺有显著影响的时间是1到4个小时。多巴安下降依赖于TEMPO的剂量，而PBN在后一时间内不将多巴胺下降到基线以下。这两种络合物在小剂量时对MPTP诱导的去甲肾上腺素上升的抗体作用明显，特别是PBN。这再次强调在MPTP诱发的帕金森氏症中铜运动的重要性。讨论
四胺
大脑中的多巴胺的含量受到多种神经毒素和异型生物质的伤害。它在体内被2，3，2四胺成功地保存为帕金森氏症及具有相同发病机理的痴呆提供了一种治疗手段。铁螯合剂，青霉胺，氧化剂对防止多巴胺损失与MPTP损伤的无能为力表明这一族四胺化合物有独特的作用机理，例如内生多元胺的模仿，防止DNA损伤，在NMDA和毒蕈碱胆碱能的位置改变拮抗体，生长因子的引入，金属巯基组氨酸三甲基内盐的引入，异型生物质细胞吸收抗体，蛋白质活化酶的抑制，谷胱甘肽的结合，金属在不同的储存处与细胞液中的自由金属含量之间的重新分布，天冬氨酸酯前体蛋白酶，胺氧化酶，单胺氧化酶及过氧化物歧化酶活性的抑制。
金属的重新分布与氧化还原态
铁进入和从神经原排出依赖于铁传递蛋白受体，当铁从细胞内位置被释放出来时，该受体能够防止过量铁的排出。2，3，2四胺不会大大改变大脑中铁，铜或锰的总体含量。铜的加入能够导致色素沉着和行为显著改变，而且去铁敏也不会改变大脑中铁，铜或锰的总体含量。简单的螯合在MPTP模型中不起作用实际上还会使损伤加大，例如，在硫醇存在的情况下，当青霉胺作为还原剂使用，去铁敏和CP94被金属置换时。Barbeau A.等人同样观察到了去铁敏和青霉胺在被单独使用或与MPTP共同使用时的神经毒性。具体地说，损伤的增加是由还原剂，能够捕获有机自由基的自旋捕获剂及金属造成的，这些结果支持降低绝对金属含量和改变氧化态到还原态是损伤的观察结果，细胞的正常状态是自我平衡而不是极端的氧化或还原。NMDA受体在其还原态时被激活。因此，氧化还原的自我平衡而非防止氧化态是与防止损伤相关的。在MPTP模型中2，3，2四胺对在开始的时间内所有的多巴胺的保存与MPTP引起的直接损伤有影响。因此2，3，2四胺对来自有机分子的DNA空间保护，NMDA受体，异型生物质吸收阻滞及谷胱甘肽的保存的影响是其功能的主要方面，它与经过几天或几星期时间降低金属含量的螯合剂在较长时间发挥影响不同。
此外，考虑到过量铁在帕金森氏症患者大脑中，过量的铁和锌在阿尔茨海默氏症患者大脑中以及它们在激活天冬氨酸酯前体蛋白酶上的潜在作用，除去铁或锌有助于治疗帕金森氏症，阿尔茨海默氏症和娄格河瑞哥氏症。除去钴，汞，镍，铅如果过量存在的话可能会有帮助。假设由于脑脊髓液的损失，组织铜含量可能下降，从大脑中除去铜不是治疗所必需的步骤。2，3，2四胺在亚细胞位置对某一种二价金属含量上产生的净影响由下列因素共同决定：金属出入组织传输的影响，金属巯基组氨酸三甲基内盐的引入以及它对能够从结合位置置换的其它金属的影响。
L Dopa取代治疗
帕金森氏症的临床治疗集中于以dopa前体给药取代缺损的多巴胺含量。它看来简单，帕金森氏症L-Dopa疗法的相对治疗效果受到残存神经原中事先存在的增加了的多巴胺翻转物的影响，dopa作为色素形成底物的作用及dopa作为金属螯合剂或传送剂的功能的影响。而且，大脑中的吲哚胺在某些帕金森氏症患者中被还原，正如本发明MPTP模型中48小时和更长时间所观察到的那样。
胺生成与降解酶的金属依赖性
MPTP表现出降低多巴胺，升高血清素和去甲肾上腺素的性质。还原的铁在酪氨酸羟基酶的反应中是决速步，铜则不起作用(FitzpatrickP.F.)。人体酶的四种异构体需要还原铁来催化并且受到镍的抑制(Haavik J.)。酪氨酸羟基酶和色氨酸羟基酶通过两步被调钙蛋白依赖性蛋白质活化酶II(Haavik J.)与一种活化蛋白质I4-3-3(Ichimura T.)激活。然而钙依赖性蛋白质活化酶在激活色氨酸羟基酶时比激活人体尾状细胞酪氨酸羟基酶更加有效(Rausch W.D.等人)。二价铁或钙能激活色氨酸羟基酶而铜不能(Imai Y.等人)，而调钙蛋白只微微增加酪氨酸羟基酶的活性(Rausch等人)。多巴胺β羟基酶是铜专一性的，脉冲电子顺磁共振证明四个咪唑与铜相连(McCracken J.等人)。铜在亚单位进行的催化还原和再氧化过程中都有铜过氧化氢中间体的生成(Klinman J.P.)。Barbeau和Ekstrom以前报道的MPTP及其自由基产物MPDP+和MPP+不同的氧化还原效应是由铜的运动以及在不同亚细胞位置上铁的螯合造成的。
有机自由基与金属的相互作用
TEMPO氧化已被还原的金属可以减小铁和铜依赖性酶的活性是可以预期的行为，正如在降低多巴胺，去甲肾上腺素和血清素含量中确实观察到的那样。有趣的是，PBN具有与TEMPO同样的功效，表明了化学作用的重叠。TEMPO和PBN与MPTP共同使用对铜依赖性的多巴胺β羟基酶起反作用，而对中和MPTP-诱导的色氨酸羟基酶的活性增加则不起作用。PBN和TEMPO在与MPTP共同使用时不能降低血清素可能是因为它们对MPTP可以影响的自由钙不发生作用。由于产生这些神经胺的反应的金属依赖性，MPTP使铜和钙运动，与铁螯合似乎是可能的。假设MPTP，TEMPO和PBN间的作用相似，这与MPTP和MPP+是还原剂的结论是一致的。项目发展
治疗
进行小动物和哺乳动物研究的多元胺化合物分子通式如下，其衍生物的研究正在进行中。
                 H2N-[(CH2)n-NH]n-CH2-NH2
                 [X-[(CHY)n-NH]n-CH2-X]s
式中末端氨基可以被X取代，当化合物成盐时用Y和S取代亚甲基：
            X＝NH2          非支链的
Figure A9880940100472
Figure A9880940100474
Figure A9880940100475
其中n为1-7的整数。
有支链脂肪族的实例脂溶性更强。一些直链和支链脂肪族的实例抑制鸟氨酸脱羧酶，减少内生多元胺的合成，因此不是最佳化合物。四胺，例如，2，3，2四胺制备成盐；(OCl4)2和(SO4)2盐。
比较多元胺的作用，2，3，2四胺，2，2，2四胺，3，3，3四胺，cyclam，tet a等在动物模型中作为治疗用化合物，随后将在帕金森氏症，阿尔茨海默氏症，Guamanian帕金森氏痴呆，肌萎缩硬化症，橄榄体脑桥小脑萎缩症，遗传性荷兰型脑出血，巴氏症，宾斯万格氏症和淀粉样脑血管病患者中进行临床试验。
与2，3，2四胺，1，4，8，11-四-氮环十四烷(cyclam)和内消旋-5，7，7，12，14，14-六甲基-1，4，8，11-四-氮环十四烷(tet a meso-1，7 CTH)，1，4，7，10-四氮环十四烷，1，4，7，10-四氮环十三烷，1，4，7-三氮环壬烷，3-氮杂戊烷-1，5-二胺的CuN4接近平面的结构相反，2，2，2四胺和3，3，3四胺的CuN4是扭曲的。平面性和其它构象详细情况的比较被用来了解不同的直链，支链和环状多元胺作为储存位置之间铜转移剂，金属位置转移剂的效力并且评价它们对金属巯基组氨酸三甲基内盐的引入，蛋白质活化酶C的抑制，NMDA受体作用以及DAN损伤的限制的影响。
下面列出比较研究所用的直链，支链和环状多元胺的实例。
非环状四元胺包括：
3，3′，3-三氨基三丙基胺(tpt)，
N，N′-二(3-氨丙基)丙二胺(3，3，3-tet)，
2，2′，2”-三氨基三乙基胺(tren)，
N，N′-二(2-氨乙基)乙二胺(trien)，
N，N′-二(2-氨乙基)丙二胺(2，3，2-tet)，
环状多元胺包括下列衍生物：
1，4，8，11-四-氮环十四烷(cyclam)
内消旋-5，7，7，12，14，14-六甲基-1，4，8，11-四-氮环十四烷(tet a或meso-1，7 CTH)，
1，4，7，10-四氮环十四烷，1，4，7，10-四氮环十三烷，1，4，7-三氮环壬烷，3-氮杂戊烷-1，5-二胺。
聚乙二胺的通式NH2(CH2CH2NH)nH，其中n是从1到5的整数，包括二乙三胺，三乙四胺，四乙五胺，五乙六胺和六乙七胺，丙二胺，氨基丙基乙二胺，双氨丙基乙二胺，己二胺，单或二乙醇胺，以及氨乙基乙醇胺。
环多元乙二胺包括丙烯连接；
三乙四胺-四乙五胺，
氨乙基哌嗪，
二乙三胺-三乙四胺，
四乙五胺，
氨乙基哌嗪-三乙四胺，
氨乙基哌嗪-四乙五胺，
二乙三胺-氨基-丙基三乙四胺，
三乙四胺，
二乙三胺。
痴呆症中具有相似和相反生化活性的其它类型化合物的研究也是有关系的；
咪唑聚环亚胺异二氢氮杂茚螯合剂，磷酸烷基氨基酯，α氨基酸二酰胺，异羟肟酸，N-羧基甲基-N-(羟基苯基)-天冬氨酸，N，N-氟化双酰基酰肼和四酰基酰肼以及研究的上述支链化合物。诊断试验
帕金森氏症和阿尔茨海默氏症患者的线粒体DNA损伤用白血球和尿来化验。
帕金森氏症，阿尔茨海默氏症和Pick氏症患者的内生多元胺用尿和脑脊髓液来化验。
帕金森氏症和阿尔茨海默氏症患者脑脊髓液中的脑腓肽和Cytocrophin肽的化验。结论
因此，2，3，2-四胺以及行为相似的化合物可以为帕金森氏症，阿尔茨海默氏症，Guamanian帕金森氏痴呆，肌萎缩硬化症，橄榄体脑桥小脑萎缩症，遗传性荷兰型脑出血，巴氏症，宾斯万格氏症和淀粉样脑血管病患者提供一个连续的诊断和治疗方法。已经了解了为什么这些疾病特殊神经原是损伤的首要目标，从帕金森氏症到阿尔茨海默氏症的发展机制，如何区分决定帕金森氏症和阿尔茨海默氏症中损伤形式的病因学情况，以及Batten病引起更重要的肌萎缩硬化症，Guamanian帕金森氏痴呆和橄榄体脑桥小脑萎缩症，并且还了解到可能在哪个阶段进行诊断和治疗。
更具体地说，在这一连串过程中从DNA损伤到淀粉斑块的形成的各个阶段治疗药物具有多种功效；
a)在多元胺传输位置上竞争性地抑制异型生物质的吸收，这类有机分子是造成DNA损伤的一个原因；
b)用一种脂肪族四胺除去自由的铜，铁和镍离子限制线粒体DNA的损伤；
c)诱导神经生长因子，大脑产生的神经营养因子和神经营养-3基因的转录；
d)NMDA受体亲和力的调节及MK801离子通道的阻碍；
e)还原型谷胱甘肽的结合与保留；
f)大脑中氧化还原环境自我平衡的保持；
g)金属巯基组氨酸三甲基内盐的引入；
h)蛋白质活化酶C的抑制；
i)大脑中二价金属的非毒性螯合；
j)天冬氨酸酯前体蛋白酶活性的调节；
k)过氧化物歧化酶，胺氧化酶和单胺氧化酶B的抑制；
l)用维持内生多元胺含量来调节痴呆症患者大脑中的多元胺含量。

Claims (14)

1.一种在动物中通过DNA的空间保护、生长因子序列的转录的增加、NMDA受体的调节、MK801离子通道活性和其它大脑细胞生理稳定性来治疗帕金森氏症、阿尔茨海默氏症、娄格河瑞哥氏症、宾斯万格氏症和橄榄体脑桥的小脑萎缩症的方法，该方法包括给所说动物服用有效剂量的多元胺，该多元胺选自由环状，直链和支链多元胺所组成的组中。
2.权利要求1的方法，其中所说的多元胺选自由2，3，2四胺，2，2，2四胺，和3，3，3四胺所组成的组中。
3.权利要求2的方法，其中所说的动物是豹纹蛙。
4.权利要求1的方法，其中所说的疾病症状是由给所说的动物腹膜内注射40mg/Kg单一剂量的MPTP所诱发的。
5.权利要求4的方法，其中所说的有效量包括一个单一的1.2mM的剂量。
6.权利要求1的方法，其中所说的剂量包括2，3，2四胺。
7.权利要求6的方法，其中所说的动物是豹纹蛙。
8.权利要求7的方法，其中所说的疾病症状是由给所说的动物腹膜内注射40mg/Kg单一剂量的MPTP所诱发的。
9.权利要求8的方法，其中所说的有效量包括一个单一的1.2mM的剂量。
10.权利要求1的方法，其中所说的多元胺具有下列通式：
                 X-[(CH2)n-NH]n-CH2-X
其中的X是一个末端氨基。
11.权利要求10的方法，其中所说的末端氨基选自由具有下列通式的基团所组成的组中：
NH2，
Figure A9880940100031
其中n为1-7的整数。
12.权利要求1的方法，其中所说的多元胺具有下列通式：
                 X-[(CHY)n-NH]n-CH2-X
其中X是一个末端氨基，Y是一个亚甲基。
13.权利要求12的方法，其中所说的亚甲基是(CH2)n-H。
14.权利要求10的方法，其中所说的通式还包括一种盐，由(OCl4)2和(SO4)2组成。
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