CN1266904A - 立体异构羧酸酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及立体异构羧酸酯的制备方法,所述立体异构羧酸酯由各自具有至少一个手性中心的酸和醇部分构成,其中羧酸酯的至少一种立体异构体过量存在,所述方法是使外消旋的羧酸酯与外消旋的醇在羧基酯水解酶(EC3.1.1)存在下反应。
Description
本发明涉及立体异构羧酸酯的制备方法,所述羧酸酯由各自具有至少一个手性中心的酸和醇构成,其中羧酸酯的至少一种立体异构体是过量的。
具有至少两个手性中心的立体异构纯的羧酸酯是重要的生物活性物质例如天然物质、药物和作物保护剂的前体。因此,经济的制备方法是非常重要的。
在有机溶剂中、在羧基酯酶存在下,用手性羧酸烷基酯将外消旋的醇转酯化以制备旋光纯的醇是已知的(Klibanov等,J.Am.Chem.Soc.1984,106,2687-2692)。为了增加反应速度和达到反应平衡,已经证明使用活化的手性羧酸酯、特别是烯醇酯、肟酯或酸酐是非常有用的。经常使用的酰基供体是乙烯基酯[其中特别是乙酸乙烯酯(参见Degueil-Castaing等,Tetrahedron Lett.,1987,28,953-954;Wang等,J.Am.Chem.Soc.1988,110,7200-7205;Laumen等,J.Chem.Soc.,Chem.Commun.,1988,1459-1461)]和肟酯[其中特别是乙酸2-丙酮肟酯和乙酸环己酮肟酯(A.Ghogare,G.S.Kumar,J.Chem.Soc.,Chem.Commun.,1989,1533-1535;J.Chem.Soc.,Chem.Commun.,1990,134-135)]或者酸酐(D.Bianchi,P.Cesti,E.Battistel,J.Org.Chem.1988,53,5531-5534;J.-H.Xu,T.Kawamoto,A.Tanaka,Appl.Microbiol.Biotechnol.1995,43,639-643)。
在有机溶剂中、在脂酶存在下,通过将其外消旋的酯与手性醇反应以制备旋光活性的羧酸也是已知的(参见,Holbmerg等,Appl.Microbiol.Biotechnol.1992,35,572-578;Persichetti等,Tetrahedron Lett.,1996,37,6507-6510;Ozegowski等,LiebigsAnn.1994,215-217)。
在脂酶存在下、通过将外消旋的2-氯丙酸乙酯与外消旋的胺反应以制备立体异构富含的酰胺也是已知的(R.Brieva,J.Chem.Soc.,Chem.Commun.1990,1386-1387)。
在有机溶剂中、在脂酶存在下,通过将内消旋-二醇与外消旋2-氯丙酸2,2,2-三氟乙酯反应以制备四种立体异构酯的混合物也是已知的(F.Theil等,Tetrahedron Lett.1992,33,3457-3460)。该方法的缺点是,尽管反应时间短,但是仅仅得到低的非对映体过量(3.6%de至51.5%de)。
在有机溶剂中、在脂酶存在下,通过用外消旋醇转化外消旋羧酸以制备立体异构富含的羧酸酯在下述两份公开文献中是已知的:P.W.Fowler等描述了外消旋对氯苯氧基丙酸与外消旋双环庚烯醇的反应(J.Chem.Soc.,Chem.Commun.1991,453-454)。该方法的缺点是,尽管非对映体的过量较大(16%de至72%de),但是经过长时间反应仅仅得到低转化率和低对映体选择性(E(醇)=5.8至26.7;E(羧酸)=1.3至15.7),E的含义是如Sih等定义的对映体选择性(J.Am.Chem.Soc.1982,104,7294-7299)。尽管使用乙酰化的外消旋双环庚烯醇导致选择性增加,但是反应时间仍然较长,甚至转化率更低。Chen等描述了外消旋的氯化苯氧基丙酸与外消旋苯基链烷醇的反应。该方法的缺点是尽管经过长反应时间,仅仅得到低转化率和低对映体选择性E(醇)=1.0至13.6;E(羧酸)=2.1至35.6[仅有一个例外(E(酸)=108)]。因此仅仅得到了低非对映体选择性。
最佳的和经济的酶催化制备立体异构羧酸酯的方法应当有利地满足许多条件,所述羧酸酯由各自具有至少一个手性中心的酸和醇构成,所述条件是例如,
1. 高对映体选择性,无论是对于酸或醇部分都是如此,
2. 高非对映体选择性,
3. 良好的空间-时间收益(反应时间短,基于一种对映体的转化率高,原料和产物浓度高),
4. 酶底物谱广,
5. 所需产物的化学产率高,
6. 催化剂(酶)的用量低,
7. 合成的产物易于纯化,
8. 在反应条件下原料和产物的溶解度好,
9. 廉价的合成(可容易地制备原料,原料、溶剂、试剂和酶的良好可处理性)。
因此,本发明的目的是弥补上述现有技术的缺陷,并提供改进的方法,该方法尽可能满足上述条件。
因此,我们已经发现,本发明的该目的可以通过制备立体异构的羧酸酯的方法实现,所述立体异构羧酸酯由各自具有至少一个手性中心的羧酸和醇部分构成,其中羧酸酯的至少一种立体异构体过量存在,其中外消旋的羧酸酯与外消旋的醇在羧基酯水解酶(EC3.1.1)(酶命名法1992,NC-IUBMB,Academic Press,Inc.,San Diego)存在下反应。因此,通过在羧基酯水解酶(EC 3.1.1)存在下使外消旋的羧酸酯转酯化,制备立体异构的羧酸酯,其中羧酸酯的至少一种立体异构体过量存在。
本发明方法具有以下优点:增加反应速度和转化率,同时增加所用酶(羧基酯水解酶)的对映体选择性和非对映体选择性。因此可以以高反应转化率和短反应时间达到高非对映体过量和对映体选择性。以约50%的转化率,可以得到至少50%de的非对映体过量,优选至少55%de。醇的对映体选择性(E)有利地至少为30,优选80,特别优选大于100。
由各自具有至少一个手性中心的羧酸和醇构成的立体异构羧酸酯应理解为所有可能的羧酸酯的立体异构体,其中的羧酸和醇部分各自含有至少一个手性中心。
至少一个手性中心是指分别对于羧酸和醇部分具有1-3个、优选1或2个、特别优选1个手性中心。对于具有i个手性中心的羧酸酯整个分子来说,2i是所得羧酸酯的可能的立体异构体。
因此,外消旋羧酸酯和外消旋醇各自具有至少一个手性中心。一般来说,具有大的结构宽度且各自具有至少一个手性中心的外消旋醇和外消旋羧酸酯都可用于本发明方法。在该方法的一个任选的具体实施方案中,所用的外消旋羧酸酯是活化的外消旋羧酸酯。活化的外消旋羧酸酯是指包括一种外消旋羧酸酯,它含有一个具有羟基的部分作为离去基团,该离去基团在将外消旋羧酸酯的外消旋酰基(酸部分)转化为醇时比乙醇具有更好的离去基团性质。因此,活化的外消旋羧酸酯的离去基团比乙醇的亲核性低。举例来说,可以被提及的活化的外消旋羧酸酯是外消旋羧酸卤代烷基酯例如羧酸三氯乙酯或羧酸三氟乙酯、或者外消旋羧酸卤代芳基酯例如羧酸五氯苯基酯或者酸酐,对于酸酐而言,相应的外消旋羧酸是离去基团。
活化的外消旋羧酸酯还可以理解为是如下的外消旋羧酸酯,其中在释出之后离去基重排或者以另一种方式作为反应物不再为平衡反应可利用,这样可以避免反应逆转并且可以按照所需的方向控制平衡。
举例来说,可以被提及的活化的外消旋羧酸酯是外消旋羧酸烯醇酯例如羧酸乙烯基酯、羧酸(1-甲基)乙烯基酯、羧酸(1-乙基)乙烯基酯、羧酸(1-丙基)乙烯基酯或羧酸(1-丁基)乙烯基酯,或者外消旋肟酯例如羧酸2-丙烷肟酯或羧酸己酮肟酯。优选的是,所用的活化的外消旋羧酸酯是外消旋羧酸烯醇酯,特别是羧酸乙烯基酯或外消旋羧酸(1-甲基)乙烯基酯。
在本发明方法的一个优选的具体实施方案中,立体异构羧酸酯的酸和醇部分各自具有手性中心,因而外消旋羧酸酯和外消旋醇各自也具有手性中心。因此,以两个手性中心计,在整个立体异构羧酸分子中总共得到四个可能的羧酸酯立体异构体(R,R)、(S,S)、(R,S)和(S,R)(在每个括号内,第一个字母表示羧酸部分手性中心的绝对构型(根据Cahn-Ingold-Prelog),第二个字母表示醇部分手性中心的绝对构型),在这种情况下,过量形成至少一种、任选一种立体异构体(双重对映体选择性)。立体异构体过量在这种情况下应该被理解为某种立体异构体在立体异构体混合物中的比例大于25%(摩尔比)。非立体异构体过量在该情况下是指与(S,R)和(R,S)立体异构体比例的总和相比,(R,R)和(S,S)立体异构体比例的总和过量,或者与(R,R)和(S,S)立体异构体比例的总和相比(S,R)和(R,S)立体异构体比例的总和过量,这取决于是哪种立体异构体过量。
其中各取代基和变量具有以下含义
*是可能的手性中心,
n、m、p彼此独立地为0或1,
X是未取代的或者F-、Cl-、Br-、I-、NO2-或C1-C4-烷氧基取代的C1-C10-烷基、C2-C10-链烯基、C2-C10-链炔基或C3-C8-环烯基、C6-C14-芳基、C7-C16-烷芳基、C8-C16-链烯基芳基、C8-C16-链炔基芳基、C7-C18-芳烷基、C8-C18-芳烯基、C8-C18-芳炔基或C4-C12-杂芳基或取代的C6-C14-芳基、C7-C16-烷芳基、C8-C16-链烯基芳基、C8-C16-链炔基芳基、C7-C18-芳烷基、C8-C18-芳烯基、C8-C18-芳炔基或者C4-C12-杂芳基,其中在每种情况下,两个毗邻的芳基取代基可以结合在一起形成具有5-6个环原子并且可以含有一个或多个杂原子例如O、N或S的进一步取代或未取代的芳族、饱和或部分饱和的环,
Y是-CH2-、-CO-、氧或硫,
R2是取代或未取代的、支链或直链的C1-C6-烷基、C1-C4-烷氧基、C3-C6-环烷基、C6-C14-芳基或C4-C12-杂芳基,
R3、R4、R5彼此独立为氢、羟基、卤素、氰基、硝基或氨基或者取代或未取代的、支链或直链C1-C10-烷基、C2-C10-链烯基、C2-C10-链炔基、C1-C10-烷氧基、C2-C10-链烯氧基、C2-C10-链炔氧基、C3-C10-环烷基、C3-C10-环烷氧基、C6-C14-芳基、C7-C18-烷芳基、C4-C12-杂芳基或C5-C16-烷基杂芳基或者取代或未取代的烯属或芳族酰基,或者两个相邻的取代基R3、R4、R5可以结合在一起形成具有5-6个环原子并且可以含有一个或多个杂原子例如O、N或S的进一步取代或未取代的芳族、饱和或部分饱和的环,
R6是氢或取代或未取代的支链或直链的C1-C6-烷基、C1-C4-烷氧基、C3-C6-环烷基、C6-C14-芳基或C4-C12-杂芳基,并且
R7是氢或取代或未取代的支链或直链的C1-C6-烷基、C1-C4-烷氧基或C3-C6-环烷基,其中
如果p=0,则R7不是氢或者X,以及
如果p=1,则R6或R7是氢,但是不同时为氢,并且如果R7=氢,则R6不是X,如果R7不是氢,则R6是氢或X。
以*标记的可能的手性中心可以各自独立地以R或S构型(根据Cahn-Ingold-Prelog)存在。在本发明方法的该特别优选的具体方案中,如上所述式II的外消旋羧酸酯和式III的外消旋醇以及式I的立体异构羧酸酯的酸和醇部分各自仅仅具有一个手性中心。
变量n、m和p彼此独立地为0或1。为了使得式I的立体异构羧酸酯的醇部分仅仅具有一个手性中心,如果p=0,则R7不是氢或X,并且如果p=1,则R6或R7是氢,但是不同时为氢,并且如果R7=氢,则R6不是X,如果R7不是氢,则R6是氢或X。
X是下述基团,它们是未取代或者被F、Cl、Br、I、NO2或C1-C4-烷氧基例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基,优选甲氧基取代的:
C1-C10-烷基,例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基或1-乙基-2-甲基丙基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基,优选乙基、丙基或丁基或者
C2-C10-链烯基例如乙烯基、1-丙烯基、1-丁烯基、1-戊烯基、1-己烯基、1-庚烯基、1-辛烯基、1-壬烯基、1-癸烯基、2-氯乙烯基、3-氯-1-丙烯基、4-氯-1-丁烯基、5-氯-1-戊烯基、6-氯-1-己烯基、7-氯-1-庚烯基、8-氯-1-辛烯基、9-氯-1-壬烯基、10-氯-1-癸烯基、2-硝基乙烯基、3-硝基-1-丙烯基、4-硝基-1-丁烯基、5-硝基-1-戊烯基、6-硝基-1-己烯基、7-硝基-1-庚烯基、8-硝基-1-辛烯基、9-硝基-1-壬烯基或10-硝基-1-癸烯基,优选乙烯基、1-丙烯基、1-丁烯基、1-戊烯基或1-己烯基或者
C2-C10-链炔基例如乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、1-戊炔基、1-己炔基、1-庚炔基、1-辛炔基、1-壬炔基、1-癸炔基、2-氯乙炔基、3-氯-1-丙炔基、4-氯-1-丁炔基、5-氯-1-戊炔基、6-氯-1-己炔基、7-氯-1-庚炔基、8-氯-1-辛炔基、9-氯-1-壬炔基、10-氯-1-癸炔基、2-硝基乙炔基、3-硝基-1-丙炔基、4-硝基-1-丁炔基、5-硝基-1-戊炔基、6-硝基-1-己炔基、7-硝基-1-庚炔基、8-硝基-1-辛炔基、9-硝基-1-壬炔基或10-硝基-1-癸炔基,优选乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、1-戊炔基或1-己炔基
或者
C3-C8-环烯基例如环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基,优选环戊烯基或环己烯基或者
C6-C14-芳基,例如苯基、萘基、蒽基、菲基、对硝基苯基、邻硝基苯基、间硝基苯基、对氯苯基、邻氯苯基、间氯苯基、2,4-二氯苯基、2,3-二氯苯基、3,5-二氯苯基、3,4-二氯苯基、2,4-二甲氧基苯基、2,3-二甲氧基苯基、3,5-二甲氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基、2-氯-4-硝基苯基、对甲氧基苯基、邻甲氧基苯基、间甲氧基苯基或6-甲氧基-2-萘基,优选苯基、对硝基苯基、对氯苯基或6-甲氧基-2-萘基或者
C7-C16-烷芳基,例如苄基、对氯苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、2-(对硝基苯基)乙基、2-(对氯苯基)乙基或2-(对甲氧基苯基)乙基,优选苄基、对氯苄基或对甲氧基苄基或者
C8-C16-链烯基芳基,例如2-苯基乙烯基、2-(对硝基苯基)乙烯基、2-(对氯苯基)乙烯基或2-(对甲氧基苯基)乙烯基或2-苄基乙烯基,优选2-苯基乙烯基或者
C8-C16-链炔基芳基,例如2-苯基乙炔基、2-(对硝基苯基)乙炔基、2-(对氯苯基)乙炔基或2-(对甲氧基苯基)乙炔基,优选2-苯基乙炔基或者
C7-C18-芳烷基,例如对甲基苯基、对乙基苯基、对丙基苯基、对异丙基苯基、对叔丁基苯基、邻甲基苯基、邻乙基苯基、邻丙基苯基、邻异丙基苯基、邻叔丁基苯基、4-氯-2-甲基苯基或4-甲氧基-2-甲基苯基,优选对甲基苯基或者
C8-C18-芳基链烯基,例如对乙烯基苯基,或者
C8-C18-芳基链炔基,例如对乙炔基苯基,或者
C4-C12-杂芳基,例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吲哚基、2-(4-氯)噻吩基,优选呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基。
再者,X是指取代的C6-C14-芳基、C7-C16-烷芳基、C8-C16-链烯基芳基、C8-C16-链炔基芳基、C7-C18-芳烷基、C8-C18-芳基链烯基、C8-C18-芳基链炔基或C4-C12-杂芳基,其中在每种情况下两个毗邻的芳基取代基可以结合在一起进一步形成取代或未取代的芳族、饱和或部分饱和的5-6元环,该环可以含有一个或多个杂原子例如O、N或S。可以例举如下结构,连键的位置以键划线标出:
R2是取代或未取代的、支链或直链C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C4-烷氧基、C6-C14-芳基或C4-C12-杂芳基。
对于R2来说,可以提及的未取代的支链或直链C1-C6-烷基是例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基或1-乙基-2-甲基丙基。优选甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丙基和异丁基。可以提及的取代的C1-C6-烷基是例如具有上述取代基的相应的取代的C1-C6-烷基。
对于R2来说,可以提及的未取代的支链或直链C3-C6-环烷基是例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、1-甲基环丙基、1-乙基环丙基或1-丙基环丙基。环烷基在环中还可以含有杂原子例如S、N和O。可以提及的取代的C3-C6-环烷基是例如具有上述取代基的相应的取代的C3-C6-环烷基。
对于R2来说,可以提及的未取代的支链或直链C1-C4-烷氧基是例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基,优选甲氧基。可以提及的取代的C1-C4-烷氧基是例如具有上述取代基的相应的取代的C1-C4-烷氧基。
对于R2来说,可以提及的未取代或取代的C6-C14-芳基或C4-C12-杂芳基是前面举例描述的C6-C14-芳基和C4-C12-杂芳基,优选苯基、萘基、对氯苯基、对甲氧基苯基或呋喃基。
可以提及的R2基团的取代基是例如一个或多个取代基,例如卤素如氟、氯或溴,或者氰基、硝基、氨基或羟基。优选的是甲基、氯和羟基。
R3、R4、R5彼此独立为氢或羟基、氰基、硝基、氨基或卤素基团例如氟、氯、溴或碘,或者是取代或未取代的、支链或直链C1-C10-烷基、C2-C10-链烯基、C2-C10-链炔基、C1-C10-烷氧基、C2-C10-链烯氧基、C2-C10-链炔氧基、C3-C10-环烷基、C3-C10-环烷氧基、C4-C14-芳基、C7-C18-烷芳基、C4-C12-杂芳基或C5-C16-烷基杂芳基或者取代或未取代的烯属或芳族酰基。此外,两个相邻的取代基R3、R4、R5可以结合在一起形成具有5-6个环原子并且可以含有一个或多个杂原子例如O、N或S的进一步取代或未取代的芳族、饱和或部分饱和的环。在这种情况下,可以形成稠合系统,其中不超过一个环可以与中心环稠合,例如取代或未取代的萘基。在这种情况下可能的取代基优选为卤素基团例如氟、氯、溴或碘或C1-C4-烷氧基例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基。
对于R3、R4或R5来说,可以提及的未取代的、支链或直链C1-C10-烷基是例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基或1-乙基-2-甲基丙基、正庚基、正辛基、正壬基或正癸基。优选甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丙基或异丁基。可以提及的取代的C1-C10-烷基是例如具有上述取代基的相应的取代的C1-C10-烷基。
对于R3、R4或R5来说,可以提及的未取代的、支链或直链C2-C10-链烯基是例如乙烯基、丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1,1-二甲基-2-丙烯基、1,2-二甲基-1-丙烯基、1,2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1,1-二甲基-2-丁烯基、1,1-二甲基-3-丁烯基、1,2-二甲基-1-丁烯基、1,2-二甲基-2-丁烯基、1,2-二甲基-3-丁烯基、1,3-二甲基-1-丁烯基、1,3-二甲基-2-丁烯基、1,3-二甲基-3-丁烯基、2,2-二甲基-3-丁烯基、2,3-二甲基-1-丁烯基、2,3-二甲基-2-丁烯基、2,3-二甲基-3-丁烯基、3,3-二甲基-1-丁烯基、3,3-二甲基-2-丁烯基、1-乙基-1-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、1,1,2-三甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-甲基-1-丙烯基、1-乙基-2-甲基-2-丙烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、5-庚烯基、6-庚烯基、1-辛烯基、2-辛烯基、3-辛烯基、4-辛烯基、5-辛烯基、6-辛烯基、7-辛烯基、1-壬烯基、2-壬烯基、3-壬烯基、4-壬烯基、5-壬烯基、6-壬烯基、7-壬烯基、8-壬烯基、1-癸烯基、2-癸烯基、3-癸烯基、4-癸烯基、5-癸烯基、6-癸烯基、7-癸烯基、8-癸烯基或9-癸烯基。可以提及的取代的C2-C10-链烯基是例如具有上述取代基的相应的取代的C2-C10-链烯基。
对于R3、R4或R5来说,可以提及的未取代的、支链或直链C2-C10-链炔基是例如乙炔基、丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基、正丁-1-炔-1-基、正丁-1-炔-3-基、正丁-1-炔-4-基、正丁-2-炔-1-基、正戊-1-炔-1-基、正戊-1-炔-3-基、正戊-1-炔-4-基、正戊-1-炔-5-基、正戊-2-炔-1-基、正戊-2-炔-4-基、正戊-2-炔-5-基、3-甲基丁-1-炔-3-基、3-甲基丁-1-炔-4-基、正己-1-炔-1-基、正己-1-炔-3-基、正己-1-炔-4-基、正己-1-炔-5-基、正己-1-炔-6-基、正己-2-炔-1-基、正己-2-炔-4-基、正己-2-炔-5-基、正己-2-炔-6-基、正己-3-炔-1-基、正己-3-炔-2-基、3-甲基戊-1-炔-1-基、3-甲基戊-1-炔-3-基、3-甲基戊-1-炔-4-基、3-甲基戊-1-炔-5-基、4-甲基戊-1-炔-1-基、4-甲基戊-2-炔-4-基或4-甲基戊-2-炔-5-基以及该系列的较高级同系物。可以提及的取代的C2-C10-链炔基是例如具有上述取代基的相应的取代的C2-C10-链炔基。
对于R3、R4或R5来说,可以提及的未取代的、支链或直链C1-C10-烷氧基是例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、1-甲基乙氧基、丁氧基、1-甲基丙氧基、2-甲基丙氧基、1,1-二甲基乙氧基、戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、1,1-二甲基丙氧基、1,2-二甲基丙氧基、2,2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、己氧基、1-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、4-甲基戊氧基、1,1-二甲基丁氧基、1,2-二甲基丁氧基、1,3-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、2,3-二甲基丁氧基、3,3-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、1,1,2-三甲基丙氧基、1,2,2-三甲基丙氧基、1-乙基-1-甲基丙氧基或1-乙基-2-甲基丙氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、壬氧基或癸氧基及其支链同系物。可以提及的取代的C1-C10-烷氧基是例如具有上述取代基的相应的取代的C1-C10-烷氧基。
对于R3、R4或R5来说,可以提及的未取代的、支链或直链C2-C10-链烯氧基是例如乙烯氧基、丙烯氧基、1-丁烯氧基、2-丁烯氧基、3-丁烯氧基、2-甲基丙烯氧基、1-戊烯氧基、2-戊烯氧基、3-戊烯氧基、4-戊烯氧基、1-甲基-1-丁烯氧基、2-甲基-1-丁烯氧基、3-甲基-1-丁烯氧基、1-甲基-2-丁烯氧基、2-甲基-2-丁烯氧基、3-甲基-2-丁烯氧基、1-甲基-3-丁烯氧基、2-甲基-3-丁烯氧基、3-甲基-3-丁烯氧基、1,1-二甲基-2-丙烯氧基、1,2-二甲基-1-丙烯氧基、1,2-二甲基-2-丙烯氧基、1-乙基-1-丙烯氧基、1-乙基-2-丙烯氧基、1-己烯氧基、2-己烯氧基、3-己烯氧基、4-己烯氧基、5-己烯氧基、1-甲基-1-戊烯氧基、2-甲基-1-戊烯氧基、3-甲基-1-戊烯氧基、4-甲基-1-戊烯氧基、1-甲基-2-戊烯氧基、2-甲基-2-戊烯氧基、3-甲基-2-戊烯氧基、4-甲基-2-戊烯氧基、1-甲基-3-戊烯氧基、2-甲基-3-戊烯氧基、3-甲基-3-戊烯氧基、4-甲基-3-戊烯氧基、1-甲基-4-戊烯氧基、2-甲基-4-戊烯氧基、3-甲基-4-戊烯氧基、4-甲基-4-戊烯氧基、1,1-二甲基-2-丁烯氧基、1,1-二甲基-3-丁烯氧基、1,2-二甲基-1-丁烯氧基、1,2-二甲基-2-丁烯氧基、1,2-二甲基-3-丁烯氧基、1,3-二甲基-1-丁烯氧基、1,3-二甲基-2-丁烯氧基、1,3-二甲基-3-丁烯氧基、2,2-二甲基-3-丁烯氧基、2,3-二甲基-1-丁烯氧基、2,3-二甲基-2-丁烯氧基、2,3-二甲基-3-丁烯氧基、3,3-二甲基-1-丁烯氧基、3,3-二甲基-2-丁烯氧基、1-乙基-1-丁烯氧基、1-乙基-2-丁烯氧基、1-乙基-3-丁烯氧基、2-乙基-1-丁烯氧基、2-乙基-2-丁烯氧基、2-乙基-3-丁烯氧基、1,1,2-三甲基-2-丙烯氧基、1-乙基-1-甲基-2-丙烯氧基、1-乙基-2-甲基-1-丙烯氧基、1-乙基-2-甲基-2-丙烯氧基、1-庚烯氧基、2-庚烯氧基、3-庚烯氧基、4-庚烯氧基、5-庚烯氧基、6-庚烯氧基、1-辛烯氧基、2-辛烯氧基、3-辛烯氧基、4-辛烯氧基、5-辛烯氧基、6-辛烯氧基、7-辛烯氧基、1-壬烯氧基、2-壬烯氧基、3-壬烯氧基、4-壬烯氧基、5-壬烯氧基、6-壬烯氧基、7-壬烯氧基、8-壬烯氧基、1-癸烯氧基、2-癸烯氧基、3-癸烯氧基、4-癸烯氧基、5-癸烯氧基、6-癸烯氧基、7-癸烯氧基、8-癸烯氧基或9-癸烯氧基。可以提及的取代的C2-C10-链烯氧基是例如具有上述取代基的相应的取代的C2-C10-链烯氧基。
对于R3、R4或R5来说,可以提及的未取代的、支链或直链C2-C10-链炔氧基是例如乙炔氧基、丙-1-炔-1-基氧基、丙-2-炔-1-基氧基、正丁-1-炔-1-基氧基、正丁-1-炔-3-基氧基、正丁-1-炔-4-基氧基、正丁-2-炔-1-基氧基、正戊-1-炔-1-基氧基、正戊-1-炔-3-基氧基、正戊-1-炔-4-基氧基、正戊-1-炔-5-基氧基、正戊-2-炔-1-基氧基、正戊-2-炔-4-基氧基、正戊-2-炔-5-基氧基、3-甲基丁-1-炔-3-基氧基、3-甲基丁-1-炔-4-基氧基、正己-1-炔-1-基氧基、正己-1-炔-3-基氧基、正己-1-炔-4-基氧基、正己-1-炔-5-基氧基、正己-1-炔-6-基氧基、正己-2-炔-1-基氧基、正己-2-炔-4-基氧基、正己-2-炔-5-基氧基、正己-2-炔-6-基氧基、正己-3-炔-1-基氧基、正己-3-炔-2-基氧基、3-甲基戊-1-炔-1-基氧基、3-甲基戊-1-炔-3-基氧基、3-甲基戊-1-炔-4-基氧基、3-甲基戊-1-炔-5-基氧基、4-甲基戊-1-炔-1-基氧基、4-甲基戊-2-炔-4-基氧基或4-甲基戊-2-炔-5-基氧基以及该系列的较高级同系物。可以提及的取代的C2-C10-链炔氧基是例如具有上述取代基的相应的取代的C2-C10-链炔氧基。
对于R3、R4或R5来说,可以提及的未取代的、支链或直链C3-C10-环烷基是例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、1-甲基环丙基、1-乙基环丙基、1-丙基环丙基、1-丁基环丙基、1-戊基环丙基、1-甲基-1-丁基环丙基、1,2-二甲基环丙基、1-甲基-2-乙基环丙基、环辛基、环壬基或环癸基。可以提及的取代的C3-C10-环烷基是例如具有上述取代基的相应的取代的C3-C10-环烷基。
对于R3、R4或R5来说,可以提及的未取代的、支链或直链C3-C10-环烷氧基是例如环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基、1-甲基环丙氧基、1-乙基环丙氧基、1-丙基环丙氧基、1-丁基环丙氧基、1-戊基环丙氧基、1-甲基-1-丁基环丙氧基、1,2-二甲基环丙氧基、1-甲基-2-乙基环丙氧基、环辛氧基、环壬氧基或环癸氧基。环烷氧基还可以进一步含有杂原子例如S、N和O作为环原子。可以提及的取代的C3-C10-环烷氧基是例如具有上述取代基的相应的取代的C3-C10-环烷氧基。
对于R3、R4或R5来说,可以提及的未取代的、支链或直链C7-C16-烷芳基是例如甲基苯基、乙基苯基、丙基苯基、1-甲基乙基苯基、丁基苯基、1-甲基丙基苯基、2-甲基丙基苯基、1,1-二甲基乙基苯基、甲基萘基、乙基萘基、丙基萘基、1-甲基乙基萘基、丁基萘基、1-甲基丙基萘基、2-甲基丙基萘基或1,1-二甲基乙基萘基。可以提及的取代的C7-C16-烷芳基是例如具有上述取代基的相应的取代的C7-C16-烷芳基。
对于R3、R4或R5来说,可以提及的未取代的、支链或直链C5-C18-烷基杂芳基是例如被如上对R2所述的C1-C6-烷基取代的如上对X所述的C4-C12-杂芳基。可以提及的取代的C5-C18-烷基杂芳基是例如具有上述取代基的相应的取代的C5-C18-烷基杂芳基。
对于R3、R4或R5来说,可以提及的未取代或取代的C6-C14-芳基或C4-C12-杂芳基是例如如上对X所述的C6-C14-芳基和C4-C12-杂芳基,它们可以任选地被一个或多个下述取代基或者饱和或不饱和的非芳族环或环系取代。优选的是苯基、甲氧基苯基、对氯苯基和呋喃基或相应的取代的化合物。
对于R3、R4或R5来说,可以提及的未取代的烯属或芳族酰基为C1-C15-酰基,例如C1-C4-烷酰基如甲酰基、乙酰基、丙酰基或丁酰基,或者C7-C15-芳酰基例如苯甲酰基或萘甲酰基。可以提及的取代的酰基是例如具有上述取代基的相应的取代的酰基。
可以提及的R3、R4和R5基团可能的取代基原则上是所有可以想到的取代基,例如一个或多个取代基,例如卤素如氟、氯、溴或碘,或者如氰基、硝基、氨基、羟基、烷基、芳基、环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、苄氧基、苯基或苄基的基团。
R6是氢或未取代或取代的、支链或直链C1-C6-烷基、C1-C4-烷氧基、C3-C6-环烷基、C6-C14-芳基或C4-C12-杂芳基。
对于R6来说,可以提及的未取代的C1-C6-烷基是例如如上对R2所述的未取代的C1-C6-烷基,优选甲基或乙基。可以提及的取代的C1-C6-烷基是例如具有上述取代基的相应的取代的C1-C6-烷基,优选氯甲基、2-氯乙基或甲氧基甲基。
对于R6来说,可以提及的未取代的C1-C4-烷氧基是例如如上对R2所述的未取代的C1-C4-烷氧基,优选甲氧基或乙氧基。可以提及的取代的C1-C4-烷氧基是例如具有上述取代基的相应的取代的C1-C4-烷氧基,例如氯甲氧基。
对于R6来说,可以提及的未取代的C3-C6-环烷基是例如如上对R2所述的未取代的C3-C6-环烷基,优选环戊基或环己基。环烷基还可以含有杂原子例如S、N或O作为环原子。可以提及的取代的C3-C6-环烷基是例如具有上述取代基的相应的取代的C3-C6-环烷基。
对于R6来说,可以提及的未取代的C6-C14-芳基或C4-C12-杂芳基是例如如上对X所述的未取代的C6-C14-芳基或C4-C12-杂芳基,优选苯基、萘基或呋喃基。可以提及的取代的C6-C14-芳基或C4-C12-杂芳基是例如具有上述取代基的相应取代的C6-C14-芳基或C4-C12-杂芳基,优选对氯苯基或对甲氧基苯基。
可以提及的R6基团可能的取代基是例如一个或多个取代基,例如卤素如氟、氯、溴或碘,优选氯,或者如氰基、硝基、氨基、羟基的取代基或者如上面在各种情况下对R2所述的C1-C6-烷基或C1-C4-烷氧基的取代基。
R7是氢或未取代或取代的、支链或直链C1-C6-烷基、C1-C4-烷氧基或C3-C6-环烷基。
对于R7来说,可以提及的未取代的C1-C6-烷基是例如如上对R2所述的未取代的C1-C6-烷基,优选甲基或乙基。可以提及的取代的C1-C6-烷基是例如具有上述取代基的相应的取代的C1-C6-烷基,优选氯甲基、2-氯乙基或甲氧基甲基。
对于R7来说,可以提及的未取代的C1-C4-烷氧基是例如如上对R2所述的未取代的C1-C4-烷氧基,优选甲氧基或乙氧基。可以提及的取代的C1-C4-烷氧基是例如具有上述取代基的相应的取代的C1-C4-烷氧基,例如氯甲氧基。
对于R7来说,可以提及的未取代的C3-C6-环烷基是例如如上对R2所述的未取代的C3-C6-环烷基,优选环戊基或环己基。环烷基还可以含有杂原子例如S、N或O作为环原子。可以提及的取代的C3-C6-环烷基是例如具有上述取代基的相应的取代的C3-C6-环烷基。
可以提及的R7基团可能的取代基是例如一个或多个取代基,例如卤素如氟、氯、溴或碘,优选氯,或者如氰基、硝基、氨基、羟基的取代基或者如上面在各种情况下对R2所述的C1-C6-烷基或C1-C4-烷氧基的取代基。
在本发明方法的该特别优选的具体方案中,在羧酸酯水解酶(EC3.1.1)存在下,通过通式II的外消旋羧酸酯其中R1是氢或C1-C4-烷基,与通式III的外消旋醇反应,制备通式I的立体异构羧酸酯
R1是氢或C1-C4-烷基,例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基,优选氢或甲基。
其中变量m和基团Y、R2、R3、R4和R5具有如上所述的含义,并且R1是氢或甲基,例如
(RS)-2-苯基丙酸乙烯酯,
(RS)-2-苯基丙酸1-甲基乙烯酯,
(RS)-2-苯基丁酸乙烯酯,
(RS)-2-苯基丁酸1-甲基乙烯酯,
(RS)-2-(4-氯苯基)丙酸乙烯酯,
(RS)-2-(4-氯苯基)丙酸1-甲基乙烯酯,
(RS)-2-(4-氯苯基)丁酸乙烯酯,
(RS)-2-(4-氯苯基)丁酸1-甲基乙烯酯,
(RS)-2-(4-甲基苯基)丙酸乙烯酯,
(RS)-2-(4-甲基苯基)丙酸1-甲基乙烯酯,
(RS)-2-(4-甲基苯基)丁酸乙烯酯,
(RS)-2-(4-甲基苯基)丁酸1-甲基乙烯酯,
(RS)-2-(4-异丁基苯基)丙酸乙烯酯,
(RS)-2-(4-异丁基苯基)丙酸1-甲基乙烯酯,
(RS)-2-(4-异丁基苯基)丁酸乙烯酯,
(RS)-2-(4-异丁基苯基)丁酸1-甲基乙烯酯,
(RS)-2-(4-苯甲酰基苯基)丙酸乙烯酯,
(RS)-2-(4-苯甲酰基苯基)丙酸1-甲基乙烯酯,
(RS)-2-(4-苯甲酰基苯基)丁酸乙烯酯,
(RS)-2-(4-苯甲酰基苯基)丁酸1-甲基乙烯酸,
(RS)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸乙烯酯,
(RS)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸1-甲基乙烯酯,
(RS)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丁酸乙烯酯,
(RS)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丁酸1-甲基乙烯酯,
(RS)-2-苄基丙酸乙烯酯,
(RS)-2-苄基丙酸1-甲基乙烯酯,
(RS)-2-苄基丁酸乙烯酯,
(RS)-2-苄基丁酸1-甲基乙烯酯,
(RS)-2-(4-氯苄基)丙酸乙烯酯,
(RS)-2-(4-氯苄基)丙酸1-甲基乙烯酯,
(RS)-2-(4-氯苄基)丁酸乙烯酯,
(RS)-2-(4-氯苄基)丁酸1-甲基乙烯酯,
(RS)-2-苯氧基丙酸乙烯酯,
(RS)-2-苯氧基丙酸1-甲基乙烯酯,
(RS)-2-(4-氯苯氧基)丙酸乙烯酯,
(RS)-2-(4-氯苯氧基)丙酸1-甲基乙烯酯,
(RS)-2-(2,4-二氯苯氧基)丙酸乙烯酯,
(RS)-2-(2,4-二氯苯氧基)丙酸1-甲基乙烯酯,
(RS)-2-(3-氯苯氧基)丙酸乙烯酯,或
(RS)-2-(3-氯苯氧基)丙酸1-甲基乙烯酯。
对于特别适用于本发明方法的优选的通式III的外消旋醇来说,基团X是取代或未取代的C2-C10-链烯基、C2-C10-链炔基、C4-C12-杂芳基或C6-C14-芳基,同时变量p和基团R6与R7具有上述含义。
其中R7具有上述含义,并且R8、R9和R10彼此独立地具有上述R3、R4和R5的含义。
可以提及的醇是例如
(RS)1-苯基乙醇、(RS)1-苯基丙醇、
(RS)1-(4-氯苯基)乙醇、(RS)1-(4-氯苯基)丙醇、
(RS)2-氯-1-苯基乙醇、(RS)3-氯-1-苯基丙醇、
(RS)2-氯-1-(4-氯苯基)乙醇、
(RS)3-氯-1-(4-氯苯基)丙醇、
(RS)2-氯-1-(3-氯苯基)乙醇、
(RS)3-氯-1-(3-氯苯基)丙醇、
(RS)2-氯-1-(2-氯苯基)乙醇、
(RS)3-氯-1-(2-氯苯基)丙醇、
(RS)1-(4-硝基苯基)乙醇、(RS)1-(4-硝基苯基)丙醇、
(RS)1-萘基乙醇、(RS)1-萘基丙醇、
(RS)1-(6-甲氧基萘基)乙醇、
(RS)1-(6-甲氧基萘基)丙醇、
(RS)2-氯-1-萘基乙醇、(RS)3-氯-1-萘基丙醇、
(RS)2-氯-1-(6-甲氧基萘基)乙醇、
(RS)3-氯-1-(6-甲氧基萘基)丙醇、
(RS)1-(4-甲基苯基)乙醇、(RS)1-(4-甲基苯基)丙醇、
(RS)2-氯-1-(4-甲基苯基)乙醇、
(RS)3-氯-1-(4-甲基苯基)丙醇、
(RS)1-(4-乙基苯基)乙醇、(RS)1-(4-乙基苯基)丙醇、
(RS)2-氯-1-(4-乙基苯基)乙醇、
(RS)3-氯-1-(4-乙基苯基)丙醇、
(RS)1-(4-甲氧基苯基)乙醇、(RS)1-(4-甲氧基苯基)丙醇、
(RS)2-氯-1-(4-甲氧基苯基)乙醇、
(RS)3-氯-1-(4-甲氧基苯基)丙醇、
(RS)1-(2-甲基苯基)乙醇、(RS)1-(2-甲基苯基)丙醇、
(RS)2-氯-1-(2-甲基苯基)乙醇、
(RS)3-氯-1-(2-甲基苯基)丙醇、
(RS)1-(2-乙基苯基)乙醇、(RS)1-(2-乙基苯基)丙醇、
2-氯-1-(2-乙基苯基)乙醇、
(RS)3-氯-1-(2-乙基苯基)丙醇、
(RS)1-(2-甲氧基苯基)乙醇、(RS)1-(2-甲氧基苯基)丙醇、
2-氯-1-(2-甲氧基苯基)乙醇、
(RS)3-氯-1-(2-甲氧基苯基)丙醇、
(RS)1-(3-甲基苯基)乙醇、(RS)1-(3-甲基苯基)丙醇、
(RS)2-氯-1-(3-甲基苯基)乙醇、
(RS)3-氯-1-(3-甲基苯基)丙醇、
(RS)1-(3-乙基苯基)乙醇、(RS)1-(3-乙基苯基)丙醇、
(RS)2-氯-1-(3-乙基苯基)乙醇、
(RS)3-氯-1-(3-乙基苯基)丙醇、
(RS)1-(3-甲氧基苯基)乙醇、(RS)1-(3-甲氧基苯基)丙醇、
(RS)2-氯-1-(3-甲氧基苯基)乙醇、
(RS)3-氯-1-(3-甲氧基苯基)丙醇,或者
(RS)1-(1,3)-苯并间二氧杂环戊烯乙醇。
按照本发明的方法,有利地使用等摩尔量的外消旋醇和外消旋羧酸酯。
原则上,所有羧基酯水解酶(EC 3.1.1)例如微生物、动物或植物羧酸酯水解酶均适用于本发明的方法。所述羧基酯水解酶可以以游离酶或者酶制剂形式例如以固定的形式使用。该反应还可以在整个生物体或者生物体的粗提物存在下进行。有利的是,用羧基酯酶(酯酶(EC3.1.1.1))或脂酶(EC 3.1.1.3)作为羧基酯水解酶。细菌、真菌、动物或植物脂酶或羧基酯酶是优选使用的。可以提及的那些羧基酯酶是例如由Bacterium subtilis、Bacterium stearotheromphilus、Bacterium thermoglucosidasius、解脂假丝酵母(Candidalipolytica)、米赫毛酶(Mucor Miehei)、马肝、猪肝、啤酒糖酵母(Saccharomyces cerevisiae)、布氏热厌氧杆菌(Thermoanaerobiumbrockii)或Electrophorus electricus)。
特别优选使用脂酶。合适的脂酶是猪胰腺脂酶(PPL)或小麦胚芽脂酶以及可以从曲霉属(Aspergillus)、节杆菌属(Arthrobacter)、产碱杆菌属(Alcaligenes)、芽孢杆菌属(Bacillus)、短杆菌属(Brevibacterium)、假单孢菌属(Pseudomonas)、伯克霍尔德氏菌属(Burkholderia)、色杆菌属(Chromobacterium)、假丝酵母菌属(Candida)、镰孢属(Fusarium)、地霉属(Geotrichum)、腐植霉属(Humicola)、毛霉菌(Mucor)、毕赤氏酵母属(Pichia)、青霉属(Penicillium)、根粘菌(Rhizomucor)、根霉属(Rhizopus)或Thermus中分离的细菌或真菌脂酶。其中特别适合的是来源于下列属和种的脂酶:节杆菌属、产碱杆菌属、蜡状芽孢杆菌(Bacillus cereus)、枯草芽孢杆菌(Bacillus subtilis)、凝结芽孢杆菌(Bacilluscoagulans)、植物伯克霍尔德氏菌(Burkholderia plantarii)、产氨短杆菌(Brevibacterium ammoniagenes)、铜绿假单孢菌(Pseudomonas aeruginosa)、葱头假单孢菌(Pseudomonascepacia)、荧光假单孢菌(Pseudomonas fluorescens)、恶臭假单孢菌(Pseudomonas putida)、假单孢菌属(Pseudomonas sp.)、粘稠色杆菌(Chromobacterium viscosum)、黑色曲霉(Aspergillusniger)、米曲霉(Aspergillus oryzae)、Candida antarctica、Candida cylindracea、皱褶假丝酵母(Candida rugosa)、解脂假丝酵母(Candida lipolytica)、产脘假丝酵母(Candida utilis)、茄病镰孢(Fusarium solani)、白地霉(Geotrichum candidum)、Humicola lanuginosa、爪哇毛霉(Mucor javanicus)、日本毛霉(Mucor japonicus)、米赫毛霉(Mucor miehei)、毛霉属(Mucor sp.)、Penicillium acylase、娄格法尔特氏青霉(Penicilliumroquefortii)、豆酱毕赤氏酵母(Pichia miso)、变黑色根霉(Rhizopus nigricans)、米根霉(Rhizopus oryzae)、无根根霉(Rhizopus arrhizus)、德列马根霉(Rhizopus delemar)、雪白根霉(Rhizopus niveus)、根霉属(Rhizopus sp.)、米赫根粘菌(Rhizomucor miehei)、Thermus aquaticus、Thermus flavus、Thermus thermophilus。
可购买到的脂酶或这些脂酶的制剂,例如可以从Amano、Novo或Boehringer Mannheim得到的那些,都适用于本发明的方法。优选的脂酶是来源于Candida antarctica的脂酶(它可以以两种异型A或B或其混合物的形式获得)或是来源于Candida cylindracea的脂酶。这些酶适合于以游离酶或酶制剂的形式用于本发明的方法,例如得自Boehringer Mannheim的Chirazyme L12或者得自Novo的Novozym 435。Candida antarctica脂酶B(=CAL-B)是特别适合的。
在本发明方法中,形成立体异构的羧酸酯,至少一种立体异构体过量存在。有利的是,以大的过量形成一种异构体,这样在反应发生后,反应混合物含有作为主要产物的过量的该立体异构体、未反应的或者仅仅略微反应的羧酸对映体和未反应的或者仅仅略微反应的醇对映体。
本发明的方法有利地在至少一种有机溶剂中进行,但也可以在无溶剂存在下进行。在这种情况下,通式(III)的外消旋醇用作溶剂。可能的溶剂是所有可以增加原料和产物溶解度并且对反应时间和对映体选择性产生正面影响的所有有机溶剂。当使用有机溶剂时,该溶剂可以对对映体选择性产生影响。根据所用溶剂的不同,对映体选择性可以增加或减少甚至逆转。通过简单的初步实验可以确定适用于具体原料和酶的最佳溶剂。优选的是,用于本发明方法的有机溶剂是非质子溶剂例如甲苯、己烷或苯,或者极性非质子溶剂例如DMSO、DMF或N-甲基吡咯烷酮。
本发明方法可以在-50℃至+100℃的温度范围内进行。当使用热稳定的酶时,甚至可以达到更高的反应温度(参见例如Ikeda等,在大肠杆菌中由高度嗜热太古激烈热球菌(Pyrococcus furiosus)分子克隆极端热稳定的酯酶,Biotechnol.Bioeng.,57,1998:624-629)。在0℃或者更低温度范围内,反应速度明显降低。然而从理论上讲,在该温度范围内的反应是可能的,参见Sakai等(通过降低反应温度至-40℃提高脂酶催化的动力拆分3-苯基-2H-azirine-2-甲醇的对映体选择性,J.Org.Chem.,62,1997:4906-4907)。优选的是,该反应在0℃至90℃、特别优选在10℃至80℃温度范围内进行。
至建立平衡的反应时间通常为1小时至60小时,优选2-40小时。
本发明方法可以连续或分批进行。如果连续进行反应,则按照本身已知的方法将例如液体流动相通过游离或固定的羧基酯水解酶的填充床导入反应器中。流动相可以是在上述有机溶剂中的外消旋原料的溶液,或是不含溶剂的液体原料混合物。流速不是关键的,但是取决于方法的技术特征例如填充床的高度、直径和粒径以及反应器的形式。连续反应方法所用的反应器优选为通常适用于连续、非均相的催化方法(液体/固体反应)的反应器(J.Hagen,ChemischeReaktionstechnik,[化学反应技术]VCH,Weinheim 1992,第165-169页)。例如,流化床反应器和固定床反应器,例如管状反应器、柱状反应器、全空间(full-space)反应器、盘状反应器、多管反应器和平板床接触反应器。
在分批反应方法中,按照本身已知的方法,在反应器中,将羧基酯水解酶悬浮于在上述有机溶剂中的外消旋原料溶液中或者含有或不合有机溶剂的液体原料混合物中,并将该悬浮液充分混合。分批反应方法所用的反应器优选为通常适用于分批、非均相的催化方法(液体/固体反应)并具有振摇、混合或搅拌装置的反应器。例如,可以提及的是搅拌容器以及由其衍生的具体装置和具有振摇装置的反应容器。
在进行本发明方法后,通过本身已知的物理或化学纯化与分离方法可以分离过量存在于产物混合物中的立体异构羧酸酯。例如可以提及的是萃取方法、色谱法(如硅胶色谱或手性柱上的HPLC)、结晶法(例如从有机溶剂如正己烷、甲苯或二氯甲烷中结晶与重结晶)或者精馏法例如蒸馏。
此外,本发明方法适用于一锅反应拆分外消旋的醇和外消旋的羧酸酯。
与现有技术相比,本发明方法具有以下优点:
-在明显缩短的反应时间内转化率增加至约50%。
-在相同的时间得到高对映体选择性和高非对映体过量。
-通过直接重结晶而无需进一步纯化,可以进一步增加所得产物中非对映体过量。
下列实施例用于说明本发明:
一般性实验条件
如果没有另外描述,1H-NMR谱是在250.1和500.1 MHz下、13C-NMR谱是在62.9和125.7MHz下,在CDCl3中、用四甲基硅烷作内标条件下记录的。以斜体字给出的符号对应于过量非对映体,为了进行化学鉴定,还对羧酸酯进行化学制备。
如下测定绝对构型以及对映体和非对映体的过量。
在七(heptakis)(2,3-二-O-乙酰基-6-O-TBDMS)-β-环糊精柱(25m×0.25mm,Prof.W.A.Knig,University of Hamburg)上通过GC测定羧酸酯的对映体过量。
在七(2,3,6-三-O-甲基)-β-环糊精柱(50m×0.25mm,CS-Chromatographie-Service,Langerwehe)通过GC测定醇的对映体过量。在Optima 5柱(25m×0.25mm,Macherey & Nagel,Düren)上通过GC测定羧酸酯的及转化的非对映体过量。还可以通过比较NMR实验中非对映体信号的强度证实非对映体过量。经化学水解后,测定所制备立体异构羧酸酯的羧酸和醇部分的对映体过量。通过下述方法进行水解:将羧酸酯(3毫克)溶解在庚烷(20μl)中,加入氢氧化钾的甲醇溶液(2N,90μl),然后搅拌1分钟。经上述手性柱GC分析有机相中的样品,其中含有由羧酸酯的醇部分形成的醇和由羧酸部分形成的羧酸甲酯。通过在Perkin Elmer 241 Polarimeter上测量比旋光度证实对映体过量。通过与旋光纯样品的比旋光度进行比较确定绝对构型。
以下式表示对映体选择性
E=[ln{(1-c)×(1-ees)}]/[ln{(1-c)×(1+ees)}],或
E=[ln{1-cx(1+eep)}]/[ln{1-cx(1-eep)}]
该等式适用于醇和羧酸部分,其中
c是转化率,
ees是底物对映体的对映体过量,以及
eep是产物对映体的对映体过量(Sih等,J.Am.Chem.Soc.1982,104,7294-7299)。
如果没有另外描述,所用固定脂酶是得自Boehronger Mannheim(Penzberg)的、来源于Candida antarctica的脂酶(SP435)(CAL-B;Chirzyme L-2,c.-f..,C2,5000U/g)。除非另外描述,所有化学物质均得自Fluka,Buchs,Switaerland。在使用前将溶剂和脂酶经活化的分子筛(4埃)干燥。
实施例1
制备外消旋羧酸酯
1.1制备外消旋羧酸乙烯酯
一般处理方法:
按照Wang等所述的方法(J.Am.Chem.Soc.1988,110,7200)制备外消旋羧酸乙烯酯。将500毫克羧酸和HgOAc2(70毫克,0.22毫摩尔)溶解在乙酸乙烯酯(10毫升)中。在室温(23℃)搅拌该溶液30分钟,然后加入0.1毫升浓硫酸,将该溶液回流6小时并冷却至室温。然后加入400毫克乙酸钠以终止催化。将该溶液过滤并浓缩。然后经硅胶色谱纯化粗产物(石油醚∶乙醚,20∶1)。得到所有的乙烯酯,为无色液体,无需进一步纯化。用60-120毫克旋光纯的羧酸少量合成旋光纯的乙烯酯。
1.1.1(RS)-2-苯基丁酸乙烯酯((RS)IIaa):
按照上述方法,用500毫克(=3.05毫摩尔)相应的外消旋羧酸[(RS)2-苯基丁酸]进行制备。得到290毫克(RS)IIaa(1.52毫摩尔,50%)。
分析数据:C,75.80;H,7.41.;calc.for C12H14O2:C,75.76;H,7.42;1H-NMR(500.1MHz;CDCl3)δ[ppm]=0.91(t,J=7.4,3H),1.80-2.16(m,2H),3.51(t,J=7.7,1H),4.54(dd,J=6.32,1.6,1H),4.85(dd,J=14.0,1.7,1H),7.23-7.34(m,6H);13C-NMR(125.8MHz;CDCl3)δ[ppm]=12.08,26.62,53.17,97.90,127.41,128.00,128.67,138.28,141.32,171.12;IR(KBr)/cm-1:3080w,3050w,3015w,2955vs,2920s,2860w,1750vs,1640vs,1595w,1475s,1447s,1130br,860s,720s,680vs.
1.1.2 R-(-)-2-苯基丁酸乙烯酯(R-(-)-IIaa):
用120μl R-(-)-2-苯基丁酸(126.6毫克,0.77毫摩尔)得到44毫克R-(-)-IIaa(0.23毫摩尔,30%);[α]D 22=-23.9°(c 0.664,CHCl3)。
1.1.3(RS)-2-苯基丙酸乙烯酯((RS)IIab):
用420μl(RS)-2-苯基丙酸(460.7毫克,3.07毫摩尔)得到210毫克(RS)IIab(1.19毫摩尔,39%)。
分析数据:
C,74.73;H,6.93;calc.for C11H12O2;C,74.98;H,6.86;
1H-NMR(500.1MHz;CDCl3)δ[ppm]=1.53(d,J=7.2,3H),3.79
(q,J=7.1,1H),4.54(d,J=6.18;1H),4.77(d,J=14.0,1H),
7.23-7.35(m,6H);
13C NMR(125.7MHz;CDCl3)18.41,45.26,97.92,127.36,127.52,
128.73,139.71,141.36,171.59 ;
IR(KBr)/cm-1:3080w,3050w,3020s,2970s,2920s,2860w,1750vs,
1640vs,1595w,1485s,1445s,1140br,860s,715s,680vs.
1.1.4 R-(-)-2-苯基丙酸乙烯酯(R-(-)-IIab):
用60μl R-(-)-2-苯基丙酸(65.8毫克,0.44毫摩尔)得到18毫克R-(-)-IIab(0.10毫摩尔,23%);[α]D 22=-34.6°(c 0.900,EtOH)。
1.1.5 (RS)-3-苯基丁酸乙烯酯((RS)IIb):
用500毫克(RS)-3-苯基丁酸(3.05毫摩尔)得到300毫克(RS)IIb(1.58毫摩尔,52%)。
分析数据:
C,75.63;H,7.68;calc.for C12H14O2:C,75.76;H,7.42;
1H NMR(250.1MHz;CDCl3)δ1.25(d,J=7.0,3H),2.59(m,2H),
3.24(m,1H),4.47(dd,J=6.3,1.5,1H),4.77(dd,J=14.0,
1.5,1H),7.13-7.27(m,6H);
13C NMR(62.9MHz;CDCl3)δ21.82,36.27,42.60,97.76,126.63,
126.78,128.66,141.18,145.41,169.48;
IR(KBr)/cm-1:3070w,3050w,3010s,2950s,2910w,2860w,1750vs,
1640vs,1595w,1485s,1445s,1140br,860s,745s,680vs.
1.1.6 R-(-)-3-苯基丁酸乙烯酯(R-(-)-IIb):
用120μl R-(-)-3-苯基丁酸(128.3毫克,0.78毫摩尔)得到29毫克R-(-)-IIb(0.15毫摩尔,19%);[α]D 22=-21.2°(c 1.543,1,4-二噁烷)。
实施例2
外消旋羧酸酯与外消旋醇的脂酶催化反应
实施例2.1
外消旋羧酸乙烯酯与外消旋醇的脂酶催化反应
一般处理方法:
将外消旋羧酸乙烯酯(0.65毫摩尔)和外消旋醇(0.65毫摩尔)溶解在6毫升甲苯中,并在40℃搅拌该溶液。通过加入300毫克CAL-B脂酶开始反应。从反应物中取样,用甲苯稀释,用Optima 5柱经气相色谱(GC)分析。在达到50%转化率时,经离心除去脂酶以终止反应。经硅胶闪式色谱纯化产物和未反应的底物。
2.1.1通过(RS)-2-苯基丁酸乙烯酯((RS)IIaa)与(RS)-1-苯基乙醇((RS)IIIaa)的脂酶催化反应制备(R)-2-苯基丁酸(R)-1-苯乙基酯((R,R)Ia)。
反应方案1描述了该反应。反应后的主要产物是(R)-2-苯基丁酸(R)-1-苯乙基酯((R,R)Ia),由离去基团乙烯基乙醇互变异构的乙醛和未反应的底物(S)-(-)-2-苯基丁酸乙烯酯((S)-(+)-IIaa)和(S)-1-苯基乙醇((S)-IIIaa)。
反应方案1
按照上述一般处理方法进行反应,在反应35小时后,得到无色液体状的70毫克(R,R)Ia(0.26毫摩尔,产率40%,>98%ee(水解后的醇部分(R)-(+)-IIIaa),56%de(GC))。
未反应的乙烯酯(S)-(+)-IIaa:50毫克,0.26毫摩尔,产率41%,58%ee,[α]22 D=+14.9°(c=1.35,CHCl3);
未反应的醇(S)-(-)-IIIa:31毫克,0.25毫摩尔,产率39%,94%ee,[α]22 D=-36.8°(c=1.1,MeOH)。
所得结果和由其计算的E值总结于表1中。
(R,R)Ia的分析数据
元素分析:
C 80.42,H 7.53,calc.for C18H20O2:C 80.56,
H 7.51,O 11.92.
1H-NMR(500.1MHz;CDCl3):δ1.06(3H,t,J3,4 7.4,4-H),1.10(3H,
t,J3,4 7.3,4-H),1.63(3H,d,J1′,2′6.7,2′-H),1.71(3H,d,
J1′,2′6.5,2′-H),1.98-2.34(2H,m,3-H);3.69(1H,m,2-H),6.06
(1H,q,J1′,2′6.6),7.31-7.53(10H,m,Ph-H);
13C-NMR(125.8MHz;CDCl3):δ12.54(4-C),22.36,22.75(2′-C),
26.90,27.07(3-C),54.02,54.09(2-C),72.78,72.90(1′-C),
126.10,126.42,127.47,127.50,127.95,128.17,128.38,128.46,
128.69,128.83,128.86,128.89,139.38,139.51,142.04,142.10
(Ph-C),173.72,173.72(1-C);
IR(KBr)[cm-1]:2950m,2910m,1740s,1485m,1445m,1190s,1150s,
1050s,1015m,740m,680m;
2.1.2通过(RS)-2-苯基丙酸乙烯酯((RS)IIab)与(RS)-1-苯基乙醇((RS)IIIaa)的脂酶催化反应制备(R)-2-苯基丙酸(R)-1-苯乙基酯((R,R)Ib)。
反应方案2描述了该反应。反应后的主要产物是(R)-2-苯基丙酸(R)-1-苯乙基酯((R,R)Ib),由离去基团乙烯基乙醇互变异构的乙醛和未反应的底物(S)-(+)-2-苯基丙酸乙烯酯((S)-(+)-IIaa)和(S)-(-)-1-苯基乙醇((S)-(-)-IIIaa)。反应方案2
按照上述一般处理方法进行反应,在反应2.5小时后,得到74毫克(R,R)Ib(0.29毫摩尔,产率45%,>98%ee(水解后的醇部分(R)-(+)-IIIaa),64%de(GC),熔点92-93℃)。从正己烷中重结晶,得到((R,R)Ib),产率98%de(GC;>95%de,1H NMR)。
未反应的乙烯酯(S)-(+)-IIab:42毫克,0.24毫摩尔,产率36%,67%ee,[α]22 D=+24.9°(c=1.19,EtOH);
未反应的醇(S)-(-)-IIIaa:33毫克,0.27毫摩尔,产率41%,98%ee,[α]22 D=-40.8°(c=1.3,MeOH)。
所得结果和由其计算的E值总结于表1中。
(R,R)Ib的分析数据
元素分析:
C 80.21,H 7.21;calc.for C17H18O2:C 80.28,H 7.13,O 12.58.1H NMR(250.1MHz;CDCl3):δ1.48(3H,d,J1′,2′6.6,2′-H),1.49(3H,d,J2,3 7.2,3-H),3.75(1H,q,J2,3=7.2,2-H),5.85(1H,q,J1′,2′=6.6,1′-H),7.06-7.31(10H,m,Ph-H);13C NMR(62.9MHz;CDCl3):δ18.47(3-C),22.48(2′-C),45.86(2-C),72.59(1′-C),125.80,127.16,127.73,128.42,128.66,140.57,141.81(Ph-H),173.67(1-C);IR(KBr)[cm-1]:2960m,1725s,1325m,1190s,1160s,1045m,740m,680s。表1
实施例 | 反应时间(时间) | 转化率[%] | 对映体过量[%ee] | 对映体选择性E | 非对映体过量[%de](f) | |||
S-II(a) | S-III(b) | R-III(c) | 酸(d) | 醇(e) | ||||
2.1.1 | 35 | 50 | 58 | 94 | 98 | 7 | >100 | 56 |
2.1.2 | 2.5 | 50 | 67 | 98 | 98 | 10 | >100 | 64(98)(g) |
对映体过量
(a)剩余的式II(S)-羧酸乙烯酯的
(b)剩余的式III(S)-醇的
(c)水解后形成的式I羧酸酯立体异构体的(R)-醇部分的
与下列相比的对映体选择性E
(d)羧酸部分
(e)醇部分
(f)与(R,S)和(S,R)立体异构体的总和相比的(R,R)和(S,S)立体异构体总和的非对映体过量
(g)从正己烷中重结晶后。
Claims (10)
1.立体异构羧酸酯的制备方法,所述立体异构羧酸酯由各自具有至少一个手性中心的酸和醇部分构成,其中羧酸酯的至少一种立体异构体过量存在,所述方法包括,使外消旋的羧酸酯与外消旋的醇在羧基酯水解酶(EC 3.1.1)存在下反应。
2.权利要求1的方法,其中所用的外消旋羧酸酯是活化的外消旋羧酸酯。
3.权利要求1的方法,其中所用的外消旋羧酸酯是外消旋烯醇酯。
其中各取代基和变量具有以下含义:
*是可能的手性中心,
n、m、p彼此独立地为0或1,
X是未取代的或者F-、Cl-、Br-、I-、NO2-或C1-C4-烷氧基取代的C1-C10-烷基、C2-C10-链烯基、C2-C10-链炔基或C3-C8-环烯基、C6-C14-芳基、C7-C16-烷芳基、C8-C16-链烯基芳基、C8-C16-链炔基芳基、C7-C18-芳烷基、C8-C18-芳烯基、C8-C18-芳炔基或C4-C12-杂芳基或取代的C6-C14-芳基、C7-C16-烷芳基、C8-C16-链烯基芳基、C8-C16-链炔基芳基、C7-C18-芳烷基、C8-C18-芳烯基、C8-C18-芳炔基或者C4-C12-杂芳基,其中在每种情况下,两个毗邻的芳基取代基可以结合在一起形成具有5-6个环原子并且可以含有一个或多个杂原子例如O、N或S的进一步取代或未取代的芳族、饱和或部分饱和的环,
Y是-CH2-、-CO-、氧或硫,
R2是取代或未取代的、支链或直链的C1-C6-烷基、C1-C4-烷氧基、C3-C6-环烷基、C6-C14-芳基或C4-C12-杂芳基,
R3、R4、R5彼此独立为氢、羟基、卤素、氰基、硝基或氨基或者取代或未取代的、支链或直链C1-C10-烷基、C2-C10-链烯基、C2-C10-链炔基、C1-C10-烷氧基、C2-C10-链烯氧基、C2-C10-链炔氧基、C3-C10-环烷基、C3-C10-环烷氧基、C6-C14-芳基、C7-C18-烷芳基、C4-C12-杂芳基或C5-C16-烷基杂芳基或者取代或未取代的烯属或芳族酰基,或者两个相邻的取代基R3、R4、R5可以结合在一起形成具有5-6个环原子并且可以含有一个或多个杂原子例如O、N或S的进一步取代或未取代的芳族、饱和或部分饱和的环,
R6是氢或取代或未取代的支链或直链的C1-C6-烷基、C1-C4-烷氧基、C3-C6-环烷基、C6-C14-芳基或C4-C12-杂芳基,并且
R7是氢或取代或未取代的支链或直链的C1-C6-烷基、C1-C4-烷氧基或C3-C6-环烷基,其中
如果p=0,则R7不是氢或者X,以及
如果p=1,则R6或R7是氢,但是不同时为氢,并且如果R7=氢,则R6不是X,如果R7不是氢,则R6是氢或X,
5.权利要求1-4的方法,其中使用等摩尔量的外消旋醇和外消旋羧酸酯。
6.权利要求1-5的方法,其中所用的羧基酯水解酶是羧基酯酶(EC 3.1.1.1)或脂酶(EC 3.1.1.3)。
7.权利要求1-6的方法,其中所用羧基酯水解酶是猪胰腺脂酶(PPL)、小麦胚芽脂酶或者可以从曲霉属(Aspergillus)、节杆菌属(Arthrobacter)、产碱杆菌属(Alcaligenes)、芽孢杆菌属(Bacillus)、短杆菌属(Brevibacterium)、假单孢菌属(Pseudomonas)、伯克霍尔德氏菌属(Burkholderia)、色杆菌属(Chromobacterium)、假丝酵母菌属(Candida)、镰孢属(Fusarium)、地霉属(Geotrichum)、腐植霉属(Humicola)、毛霉菌(Mucor)、毕赤氏酵母属(Pichia)、青霉属(Penicillium)、寄生根粘菌(Rhizomucor)、根霉属(Rhizopus)或Thermus中分离的细菌或真菌脂酶。
8.权利要求1-7的方法,其中所用羧基酯水解酶是Candidaantarctica脂酶(B)。
9.权利要求1-8的方法,其中所用羧基酯水解酶是固定的酶制剂。
10.权利要求1-9的方法,其中该方法在有机溶剂存在下进行。
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