CN1266851A - α－维生素E环丙烷羧酸酯、新的维生素E衍生物及其制备方法 - Google Patents
α－维生素E环丙烷羧酸酯、新的维生素E衍生物及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1266851A CN1266851A CN 99104104 CN99104104A CN1266851A CN 1266851 A CN1266851 A CN 1266851A CN 99104104 CN99104104 CN 99104104 CN 99104104 A CN99104104 A CN 99104104A CN 1266851 A CN1266851 A CN 1266851A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- alpha
- carboxylic acid
- tocopherol
- cyclopropane
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Images
Landscapes
- Pyrane Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及一种由下式Ⅰ表示的α－维生素E环丙烷羧酸酯,式中,R1、R2、R2’、R3和R3’可相同或不相同,分别是氢、直链或支链的C1－C10烷基、苯基乙酰基或卤素。
Description
本发明总体上涉及新的α-维生素E环丙烷羧酸酯、新的维生素E衍生物及其制备方法，更具体地说，本发明涉及脂溶性维生素E的饱和环烃羧酸酯(即用下式I表示的新的α-维生素E环丙烷羧酸酯，它包括带环丙基官能团的环烃羧酸)及其制备方法。：
式中，R1、R2、R2’、R3和R3’可相同或不相同，分别是氢、直链或支链的C1-C10烷基、苯基、乙酰基或卤素。
环丙烷羧酸衍生物一般可用下式表示：式中，R1、R2、R2’、R3和R3’可相同或不相同，分别是氢原子、直链或支链的C1-C10烷基、苯基、乙酰基或卤素。
用式II表示的化合物作为具有特定活性的官能团被广泛地用于近来用于各种药物和农药的化合物中。它的各种衍生物(如环丙烷羧酸及其酯衍生物、环丙烷甲醇)被广泛地用于拟除虫菊系(pyrenoids)杀虫剂和抗菌素，各种形态的衍生物在医药/农药领域中起很重要的作用。
另外，在各种维生素(如维生素A、C、D、K、β-胡萝卜素等)中，用下式III表示的维生素E(DL-α-维生素E)是生理上必不可少的。维生素E的结构相对复杂，它被广泛地用作营养素、药物、催产药、抗氧剂等。
尽管维生素E很重要，但是由于是苯环上带羟基的化合物，维生素E是不稳定的，它本身容易氧化。维生素E醌(一种维生素E的氧化产物)不再具有维生素E的生物活性。由于储存和处理维生素E本身较困难，因此进行了许多尝试，旨在将其转化成其衍生物形态来增加维生素E的稳定性。
所述衍生物的代表性例子是酯，通过将酚环上的羟基转化成酯的形态使之具有增强的稳定性，尤其是难以氧化。在上述方法中，制得了各种维生素E，这种衍生物的例子包括维生素E乙酸酯、维生素E丁二酸酯、维生素E磷酸酯钠+盐等，它们可用下式IV表示：
除非常容易加工以外，由于这些酯具有药学上可接受的稳定性。因此它们能有效地代替维生素E。
通过口服给药，维生素E酯在肠道内被吸收并完全水解，即被胰酶和肠道酶分解成游离的维生素E和酸。从而使维生素E酯以游离维生素E的形态被身体吸收。换句话说，当在体内用这种酯代替维生素E时，该酯被转化成游离维生素E并被身体吸收，使得这种酯在体内的生物效应与维生素E的生物效应实际相等。
用下式V表示的维生素E已由本申请人在1997年4月28日在韩国提出专利申请，申请号为97-15961：
式中，R4和R5可相同或不同，分别是氢原子或C1-C4的直链或支链烷基。
因此，本发明的一个目的是提供一种新的药物活性的化合物，它的生物活性与维生素E相当，但在体内具有更有利的效果。
本发明的另一个目的是提供一种这种化合物的制备方法。
本发明的一个实例提供一种由下式I表示的化合物：
式中，R1、R2、R2’、R3和R3’可相同或不相同，分别是氢、直链或支链的C1-C10烷基、苯基、乙酰基或卤素。
本发明的另一个实例是提供一种式I化合物的制造方法，它包括在溶剂中在碱催化剂的存在下使环丙烷羧酸酰卤与用下式III表示的α-维生素E反应：
所述羧酸酰卤是用式II表示的环丙烷羧酸作为原料制得的，
式中，R1、R2、R2’、 R3和R3’如上所定义。
图1是实施例1制得的化合物的红外吸收光谱；
图2是实施例1制得的化合物的1H-NMR光谱；
图3是实施例1制得的化合物的14C-NMR光谱；
图4是实施例1制得的化合物的质谱。
由环丙烷羧酸和α-维生素E组成的式I化合物是一种代表性的酯，但是据我们所知是至今为止未报道过的新化合物。
这些新的化合物可用环丙烷羧酸酰卤对α-维生素E进行酯化而制得。适用的羧酸酰卤可由亚硫酰氯与环丙烷羧酸反应制得，如下面反应流程I所示：
(反应流程I)
式中， R1、R2、R2’、R3和R3’可相同或不相同，分别是氢、直链或支链的C1-C10烷基、苯基、乙酰基或卤素。
环丙烷羧酸酰卤是用现有文献中描述的方法加以改进而制得的。无需使用特别的溶剂就可进行该反应：亚硫酰氯兼作反应试剂和溶剂。反应完成后，根据制得的环丙烷羧酸酰卤的不同，可通过加热和分馏除去未反应的亚硫酰氯和盐酸(一种副产品)，在真空中蒸馏残余物以获得环丙烷羧酸酰卤。
由式I表示的α-维生素E环丙烷羧酸酯的制备可用下列反应流程II表示：
(反应流程II)
式中，R1、R2、R2’、R3和R3’如上面所定义。
可在非质子传递溶剂或芳香烃溶剂中，在碱(如叔胺)的存在下进行所述反应。
非质子传递溶剂可选自乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷等。芳香烃溶剂可选自苯、甲苯等，但是从反应速度和产率的观点出发，较好是乙腈。
此外，对于碱，它可选自吡啶、吡啶/4-(二甲基氨基)吡啶和三乙胺。前两种相互之间表现出相似的反应速率和产率，三乙胺的反应速率和产率相对较差。
一般来说，反应试剂和碱的比例，如α-维生素E：环己烷羧酸酰卤∶碱的摩尔比，为1.0∶1.5-8.0∶1.2-5.0，较好为1.0∶4.0-7.0∶1.5-2.5。
该反应是在0-溶剂的沸点(约120℃)，较好在室温至35℃的温度下进行的。
反应开始后在5小时结束，该反应最好进行4-5小时。
目标产物可通过溶剂萃取、柱色谱法和/或重结晶从反应混合物中分离并纯化。当反应混合物中存在不溶产物时，可先过滤除去之，随后用相同的技术进行纯化以得到最终产物。
从下面的实施例可更好地理解本发明。这些实施例是说明性的，不对本发明构成限制。
实施例1
在一个1升的圆底烧瓶中，在氮气氛中边搅拌边将α-维生素E(20g，46mM)溶解在无水乙腈(300ml)中。加入吡啶(8ml，103mM)并搅拌10分钟。随后在氮气中用滴液漏斗缓慢地加入用环丙烷羧酸酰氯(29.5ml，245mM)溶解在乙腈中制得的环丙烷羧酸酰氯溶液(150ml)(各反应试剂的摩尔比，α-维生素∶环丙烷羧酸酰氯∶吡啶为1.0∶5.3∶2.2)。
加样完成1小时后，在室温搅拌该混合物。用薄层色谱法或气相色谱法监测反应进程。随时观察结果，发现自搅拌后4小时，反应即告完成。接着，用旋转蒸发器除去反应混合物中的乙腈溶剂。
将残余物溶解在乙醚(200ml)中并将溶液倒入分液漏斗。随后依次用蒸馏水(200ml×1)、1N盐酸水溶液(150ml×2)和蒸馏水(150ml×2)洗涤有机层。得到的有机层用硫酸镁(MgSO4)干燥并过滤，用旋转蒸发器从有机层中除去溶剂。
HPLC分离得到95％纯度的α-维生素E环丙烷羧酸酯，用硅胶柱色谱法分离纯化，用己烷/乙酸乙酯混合液(10∶1，v/v)洗脱，得到浅黄色油状的纯α-维生素E环丙烷羧酸酯(20.1g)：产率87％。
其结果通过红外光谱法(图1)、质子核磁共振光谱法(1H-NMR，图2)、碳核磁共振光谱法(图3)和质谱法(图4)得到确认。
实施例2
用与实施例1相似的方法，在吡啶存在下使α-维生素E与环丙烷羧酸酰氯反应，但是α-维生素E、环丙烷羧酸酰氯和吡啶的量分别为11.6mM、23.1mM和20.0mM(摩尔比＝1.0∶2.0∶1.7)。用与实施例1相同的方法进行该反应，得到纯α-维生素E环丙烷羧酸酯(3.47g，产率60％)。
实施例3
用与实施例1相似的方法制备α-维生素E环丙烷羧酸酯，但是使用二氯甲烷代替乙腈，α-维生素E、环丙烷羧酸酰氯和吡啶的摩尔比为1.0∶5.3∶2.2)。该反应在室温进行4小时。
气相色谱法表明，所使用的α-维生素E中76％未发生反应，其余的方法与实施例1相似，制得α-维生素E环丙烷羧酸酯(产率20％)。
实施例4
重复实施例2的步骤，但是使用二氯甲烷作为溶剂，重复其余的实施例1步骤，制得α-维生素E环丙烷羧酸酯(产率50％)。
实施例5
重复实施例3的步骤，但是使用四氢呋喃作为溶剂，重复其余的实施例1步骤，制得α-维生素E环丙烷羧酸酯(产率29％)。
实施例6
重复实施例3的步骤，但是使用苯作为溶剂，重复其余的实施例1步骤，制得α-维生素E环丙烷羧酸酯(产率5％)。
实施例7
重复实施例3的步骤，但是使用甲苯作为溶剂，重复其余的实施例1步骤，制得α-维生素E环丙烷羧酸酯(产率5.5％)。
实施例8
用与实施例1相同的方法，在乙腈的存在下进行反应，但是α-维生素E、环丙烷羧酸酰氯和吡啶的摩尔比为1.0∶1.9∶2.1。该反应在室温进行4小时。
气相色谱法表明用于反应的α-维生素E中有30％未发生反应。重复其余的实施例1的步骤，制得α-维生素E环丙烷羧酸酯(产率66％)。
实施例9
用与实施例1相同的方法，在乙腈的存在下进行反应，但是α-维生素E、环丙烷羧酸酰氯和吡啶的摩尔比为1.0∶3.8∶2.1。该反立在室温进行4小时。
气相色谱法表明用于反应的α-维生素E中有12％未发生反应。重复其余的实施例1的步骤，制得α-维生素E环丙烷羧酸酯(产率83％)。
实施例10
用与实施例1相同的方法，在乙腈的存在下进行反应，但是α-维生素E、环丙烷羧酸酰氯和吡啶的摩尔比为1.0∶6.5∶2.1。该反应在室温进行4小时。
气相色谱法表明用于反应的α-维生素E完全转化。重复其余的实施例1的步骤，制得α-维生素E环丙烷羧酸酯(产率95％)。
如上所述，本发明化合物是一种新的维生素E酯，它是由α-维生素E与环丙烷羧酸反应制得的。α-维生素E(一种重要的脂溶性维生素E)被广泛地用作抗氧剂、营养素、催产药等，环丙烷羧酸近来被用作体内具有特定活性的官能团，并被广泛地用于拟除虫菊系杀虫剂和抗菌素。本发明化合物具有维生素E和环丙烷羧酸的双重作用，对外部因素，尤其是氧化具有良好的稳定性。最后，如上所述，本发明化合物是脂溶性维生素E前体(与环丙烷羧酸相连接的新的维生素E酯)，因此可以预料到它具有新的生物活性。
根据前面的描述可对本发明进行许多改进和变化。因此，应理解，在所附权利要求的范围内，可使用与上面描述不同的方法来实施本发明。
Claims (11)
1.一种由下式I表示的α-维生素E环丙烷羧酸酯：式中，R1、R2、R2’、R3和R3’可相同或不相同，分别是氢、直链或支链的C1-C10烷基、苯基、乙酰基或卤素。
2.如权利要求1所述的α-维生素E环丙烷羧酸酯，其特征在于R1、R2、R2’、R3和R3’分别是氢原子。
3.如权利要求1所述的α-维生素E环丙烷羧酸酯，其特征在于R1是氢原子，R2、R2’、R3和R3’可相同或不相同，分别是氢、直链或支链的C1-C10烷基、苯基、乙酰基或卤素。
4.一种由下式I表示的α-维生素E环丙烷羧酸酯的制造方法，它包括在溶剂中，在碱的存在下使环丙烷羧酸酰卤与用下式III表示的α-维生素E反应；所述羧酸酰卤是用下式II表示的环丙烷羧酸作为原料根据下面反应流程I制得的。 
(反应流程I)
式中，R1、R2、R2’、R3和R3’可相同或不相同，分别是氢、直链或支链的C1-C10烷基、苯基、乙酰基或卤素。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于所述溶剂选自乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、苯或甲苯。
6.如权利要求4所述的方法，其特征在于所述碱选自吡啶、吡啶/4-(二甲基氨基)吡啶或三乙胺。
7.如权利要求4所述的方法，其特征在于所述α-维生素E、环丙烷羧酸酰卤和碱的摩尔比为1.0∶1.5-8.0∶1.2-5.0。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于所述α-维生素E、环丙烷羧酸酰卤和碱的摩尔比为1.0∶4.0-7.0∶1.5-2.5。
9.如权利要求4所述的方法，其特征在于该反应是在0-120℃的温度下进行的。
10.如权利要求9所述的方法，其特征在于该反应是在室温至35℃的温度下进行的。
11.如权利要求4所述的方法，其特征在于所述反应进行4-5小时。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNB991041046A CN1329387C (zh) | 1999-03-16 | 1999-03-16 | α－维生素E环丙烷羧酸酯、维生素E衍生物及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNB991041046A CN1329387C (zh) | 1999-03-16 | 1999-03-16 | α－维生素E环丙烷羧酸酯、维生素E衍生物及其制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1266851A true CN1266851A (zh) | 2000-09-20 |
| CN1329387C CN1329387C (zh) | 2007-08-01 |
Family
ID=5271533
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNB991041046A Expired - Fee Related CN1329387C (zh) | 1999-03-16 | 1999-03-16 | α－维生素E环丙烷羧酸酯、维生素E衍生物及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN1329387C (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011085552A1 (zh) * | 2010-01-14 | 2011-07-21 | 华为技术有限公司 | 兼容实现pdm-bpsk和qpsk调制的方法及装置 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6020388B2 (ja) * | 1974-07-18 | 1985-05-21 | エーザイ株式会社 | ビタミンｅ脂肪族カルボン酸エステルの合成法 |
-
1999
- 1999-03-16 CN CNB991041046A patent/CN1329387C/zh not_active Expired - Fee Related
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011085552A1 (zh) * | 2010-01-14 | 2011-07-21 | 华为技术有限公司 | 兼容实现pdm-bpsk和qpsk调制的方法及装置 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1329387C (zh) | 2007-08-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN106748748B (zh) | 一种布瓦西坦的制备方法及其中间体 | |
| CN1157818A (zh) | 1α，26-二羟基-D-高维生素D3 | |
| CN1356993A (zh) | 西酞普兰的制备方法 | |
| Lee et al. | A new and concise synthetic route to an enantiopure (+)-conduritol-E derivative from diethyl l-tartrate | |
| CN1172910C (zh) | 制备维生素a衍生物的方法 | |
| CN1266851A (zh) | α－维生素E环丙烷羧酸酯、新的维生素E衍生物及其制备方法 | |
| CN101041619A (zh) | 1－氯－2－甲基－4－乙酰氧基－2－丁烯的制备方法 | |
| CN1476440A (zh) | 一种内酯化方法 | |
| US5990322A (en) | Alpha-tocopherol cyclopropylates, the new vitamin E derivatives and method for producing the same | |
| CN110698322B (zh) | 一种滨海孪生花烷二萜Stemarin的合成方法 | |
| CN1106375C (zh) | 取代蒽醌的制备方法 | |
| KR100422253B1 (ko) | 알파토코페롤 시클로프로필산 에스테르 화합물 및그 제조방법 | |
| CN101516841B (zh) | 一种改进的9-顺-视黄酸的制备方法 | |
| CN1070850C (zh) | 含有氨基硫羰基的新颖的氨基甲酸酯化合物及其制备方法 | |
| CN1125808C (zh) | 生产二羧酸单酯的方法 | |
| CN112521278B (zh) | 一种制备羧酸酯化合物的方法 | |
| CN1157358C (zh) | 一种合成2,2-二甲基-3-(1-丙烯基)环丙烷羧酸酯的方法 | |
| CN1566116A (zh) | 一种制备蟛蜞菊内酯的方法及其应用 | |
| CN101134715A (zh) | 3-烷氧基-1-氯丙烷的制备方法 | |
| CN1106393C (zh) | 一种具有光学活性的β－芳基取代－2（5H）－呋喃酮及其合成方法 | |
| CN1122030C (zh) | 肌醇磷酸酯的新的合成方法 | |
| EP1035120B1 (en) | Alpha-tocopherol cyclopropylates, the new vitamin E derivatives, and method for producing the same | |
| CN1612854A (zh) | 制造β－芷香亚基乙醛的方法 | |
| CN1045587C (zh) | 一种官能化(z,e)-共轭双烯化合物,高选择性,高效的合成方法及用途 | |
| CN1025033C (zh) | 制备烷氧亚甲基表鬼臼毒葡糖苷的方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: SK RESOURCE CO., LTD. Free format text: FORMER OWNER: SK CO., LTD. Effective date: 20080111 |
|
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20080111 Address after: Seoul, South Kerean Patentee after: SK Corp. Address before: Seoul, South Kerean Patentee before: SK Ltd. |
|
| C17 | Cessation of patent right | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20070801 |