CN1265594A - 使用利福霉素衍生物治疗家畜乳腺炎的方法 - Google Patents

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Abstract

一种治疗需要这样一种治疗的家畜动物的乳腺炎的方法,此方法包括给动物服用含有具化学结构式(1)的利福霉素衍生物以及生理上可接受的载体的药物组合物:其中R是作为活性成分的含有1到7个碳原子的烷基或其生理上可接受的盐类。本发明提供一种有效治疗家畜动物中由细菌感染引起的乳腺炎的新治疗方法。

Description

使用利福霉素衍生物治疗家畜乳腺炎的方法
发明背景
本发明涉及一种治疗家畜(哺乳动物)乳腺炎的方法、一种治疗药物或用于制备家畜乳腺炎治疗药物的某些利福霉素衍生物的用途。更具体地，本发明涉及一种治疗诸如奶牛或山羊的家畜的乳腺中因细菌感染引起的炎性疾病的方法，包括给动物服用含有利福霉素衍生物或其生理上可接受的盐类作为活性成分以及生理上可接受的载体的药物组合物。同时，本发明提供包含上述利福霉素衍生物的家畜乳腺炎治疗药物或上述衍生物用于制备上述治疗药物的用途。
为获取奶而饲养的家畜如奶牛和山羊所患的乳腺炎是其中动物乳腺被葡萄球菌(例如金黄色葡萄球菌)、大肠杆菌或另一种引起炎症的病原细菌感染的疾病或与这样的细菌相关的疾病。由于其发病率高并导致奶产量下降、奶质量下降和从产奶牧群去除的动物增加，乳腺炎对乳品加工业是一种高代价的疾病。
如上所述，乳腺炎是家畜中非常严重的一种疾病，目前已知的常用治疗方法是给患乳腺炎的家畜乳腺直接注射一种抗菌药物。然而，由于引起乳腺炎的细菌种类的变化和引起乳腺类的细菌对现有治疗乳腺炎的抗生素药物敏感性的下降，目前用已知药物治疗乳腺炎未能获得疗效的病例在不断增加。
比如，第一代头孢菌素抗生素头孢菌素V曾用于乳腺炎的治疗，然而，由于目前细菌对这种抗生素的抗性已经出现并不断加强，乳腺炎治疗出现困难的病例也呈上升趋势。同样，虽然吐根酚碱(cefem)抗生素及其类似物也曾使用过，但其效果也不足以治疗乳腺炎。为了开发更有效的治疗方案，有必要提出新的、更有效的治疗试剂。
本发明的一个目的提供一种治疗需要这样一种治疗的家畜的乳腺炎的方法，此方法包括给动物服用含有具化学结构式(1)的利福霉素衍生物以及生理上可接受的载体的药物组合物：
Figure A9880768200041
其中R是作为活性成分的含有1到7个碳原子的烷基或其生理上可接受的盐类。同时，本发明提供一种针对家畜乳腺炎包含上述利福霉素衍生物的治疗药物或上述衍生物用于制备上述治疗药物的用途。
本发明的这个目的和其它目的将通过下面的描述变得显而易见。发明概述
根据本发明，提供一种治疗需要这样一种治疗的家畜的乳腺炎的方法，此方法包括给动物服用含有具化学结构式(1)的利福霉素衍生物以及生理上可接受的载体的药物组合物：
其中R是作为活性成分的含有1到7个碳原子的烷基或其生理上可接受的盐类。同时，本发明提供一种针对家畜乳腺炎包括上述利福霉素衍生物的治疗药物或上述衍生物用于制备上述治疗药物的用途。详述
用于本发明的利福霉素衍生物(1)中的R包含的有1到7个碳原子的烷基包括直链、支链和环状烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丁基、环丙基甲基、戊基、异戊基、仲戊基、叔戊基、1，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、环戊基、环丁基甲基、己基、4-甲基戊基、环己基、3-甲基环戊基、庚基、异庚基等。其中甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基和异丁基是优选的。
本发明中使用的用于治疗家畜乳腺炎的利福霉素衍生物(1)可以通过例如日本审查的专利公开(Kokoku)No.57275/1993、日本未审查的专利公开No.007291/1991，101681/1991和03589/1992以及Chem.Pharm.Bull.，第41卷148(1993)等中公开的方法获得。
利福霉素衍生物(1)能与酸或碱形成盐。对于可用于形成盐的酸或碱，可以使用任何能与利福霉素衍生物(1)形成盐的物质。与碱形成盐的例子有：(1)金属盐，特别是诸如钠盐和钾盐的碱金属盐类以及诸如钙盐的碱土金属盐类；(2)铵盐和(3)胺盐，特别是与甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、四氢吡咯、吗啉和六亚甲基亚胺等形成的盐类。与酸形成盐的例子有：(1)与诸如硫酸和盐酸的无机酸形成的盐类和(2)与诸如p-甲苯磺酸、三氟乙酸、乙酸的有机酸形成的盐类。
可用于本发明的利福霉素衍生物(1)的生理上可接受的盐类选自上述生理上可接受的盐类。
本发明治疗的家畜优选地是为取奶而维持和/或饲养的动物如奶牛或山羊。
以1000mg/kg剂量给小鼠口服其中R是甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基或异丁基的每种利福霉素衍生物(1)。它们未表现任何毒性，因此确信化学结构式(1)所示的利福霉素衍生物为低毒性。
根据本发明使用的药物组合物可口服或胃肠外服用。以根据本发明给需要乳腺炎治疗的家畜胃肠外施用组合物为例，组合物可以注射制剂或者输注制剂形式皮下、皮内、肌内或经输乳管注射或输注。施用途径不限于这些例子。
根据本发明所用的含有利福霉素衍生物(1)或其生理上可接受的盐类作为活性成分的药物组合物可以是注射制剂或输注制剂形式如水性悬浮液、油性悬浮液、乳浊液或者溶液制剂。根据本发明所用的上述组合物也可以是口服制剂形式如粉剂，片剂包括糖衣片、胶囊、药丸、细颗粒、颗粒或糖浆。本发明所用的药物组合物中所含的生理上可接受的载体可以是任何载体，包括本领域制备药物组合物常用的溶剂。根据本发明所述的注射制剂或输注制剂中所用的溶剂包括水、可与水混溶的溶剂和油性溶剂。可与水混溶的溶剂的例子有乙醇、苯甲醇、丙二醇、聚乙二醇、丙三醇和其它在任何制剂中可与水混溶的溶剂。优选地使用乙醇和苯甲醇，更优选地使用苯甲醇。至于油性溶剂，任何在常温下为液态的溶剂如植物油、脂肪酸脂都可以使用。植物油的例子有纯化的橄榄油、花生油、芝麻油、茶油等。然而，溶剂并不限于此。
表面活性剂如聚山梨醇酯可加入悬浮液制剂中。为制备乳浊液制剂，可使用山梨聚糖脂肪酸酯、氯苯甲羟胺或聚氧乙烯氢化蓖麻油等。同样，根据本发明，为制备药物组合物所用的载体包括适于口服用药的有机或无机、固体或液体、通常无活性的药物载体。载体的例子有结晶纤维素、白明胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、云母、植物和动物油及脂肪、树胶、聚亚烷基二醇等。然而，载体并不限于此。根据本发明所用的制剂中药物组合物中活性成分(有效组分)的量可以在基于载体重量比0.2-50％范围内变化。本发明中所用的药物组合物可含有一种或多种用于治疗家畜乳腺炎的其它药物制剂和/或与其相当的其它药物。在那种情况下，不需解释的是，利福霉素衍生物(1)或其生理上可接受的盐不一定是制剂中的主要成分。
本发明中所用的药物组合物通常以有效但无副作用的剂量施用以获得理想效果。
根据本发明所用的组合物的具体用量由兽医决定。然而，通过输乳管施用的输注制剂或者注射入乳腺或静脉的注射制剂，通常可以每天每个牛乳腺约1mg-约10g、优选地约5mg-约5g利福霉素衍生物(1)的量施用。
在口服制剂中，每头奶牛通常每天服用约500mg-约50g，优选地约1g-约30g利福霉素衍生物(1)。本发明所用的药物组合物可作为含1mg-50g，优选地2mg-10g利福霉素衍生物(1)的药物制剂服用。
通过下面的实施例和制剂实施例，本发明将得到更具体地描述和解释，但需要理解的是本发明并不限于这些实施例。
在下面的实施例中，利福霉素衍生物(1)是根据美国专利4983602制备的，而利福平来自Sigma Chemical Company。实施例1
利福霉素衍生物(1)的药效通过后面对金黄色葡萄球菌诱发的鼠乳腺炎的体内测试来测定。
乳腺炎模型使用重约40g、分娩后4到8天的哺乳期雌性CarworthCF1小鼠。先用醚麻醉这些小鼠，再通过测试导管用含有2×104菌落形成单位(CFU)的金黄色葡萄球菌6097的0.1ml小粉侵染。侵染1小时后，通过同样途经施用利福霉素衍生物(0.1ml)。侵染6天后，培养每个侵染的乳腺中存在的细菌。此时计算化合物效力的测量结果并以ED50(乳腺炎)或ED50(培养物)报告。ED50(乳腺炎)是50％侵染的小鼠没有在侵染的乳腺内形成乳腺炎时每天每千克体重化合物的毫克量。乳腺炎定义为暴露于攻击的乳腺中的任何异常，包括通过视觉观察或触诊发现的肿胀、发红、坏死或瘤(脓肿)。ED50(培养物)是在50％小鼠没有从接种乳腺培养得到细菌时每天每千克体重化合物的毫克量。通过概率分析计算得到ED50值。在这些小鼠中，在2×104CFU攻击暴露剂量下，感染6天后90％-100％的小鼠表现乳腺炎和/或培养阳性。结果如表1所示，其中R是利福霉素衍生物(1)中的烷基R。表1小鼠乳腺炎模型中针对金黄色葡萄球菌6097的剂量效价
                                      ED(mg/kg/g)化合物       途径         乳腺炎            培养物R为甲基      IMM           0.3               0.3
         SC            0.2               0.5R为丙基      IMM           0.2               0.2
         SC            0.3               0.4R为乙基      IMM           0.3               0.4
         SC            0.4               1.5R为异丙基    IMM           0.2               0.2
         SC            0.4               0.6R为异丁基    IMM           0.3               0.3
         SC            3.5               3.5利福平       IMM           0.4               ＞2.0IMM为乳腺内，SC为皮下
与利福平相比，利福霉素衍生物(1)在防止乳腺炎发作和阻止测试菌株生长(或杀死细胞)方面，表现更高的活性。实施例2
在牛多形核白细胞(PMN)内通过金黄色葡萄球菌细胞内杀伤分析来测定利福霉素衍生物(1)的疗效。PMN(多形核白细胞)的分离
PMN分离方法在Carlton等(Proc.Soc.Exp.Biol.Med.142：853-858(1973))中有描述。
将通过静脉穿刺收集在含有1.5％EDTA(pH6.8)的50ml注射器中的牛血以1000×g离25分钟。丢弃血浆缓冲液层和上面的几毫升液体。沉淀的红血球部分收集到0.8％NaCl磷酸缓冲液中并取10ml加入20ml无菌水中放置40秒以裂解红血球。之后，立即加入10ml 2.7％NaCl磷酸缓冲液以恢复等渗性。将由≤84％PMN组成的白细胞洗两次并悬浮于HBSS中。最后件PMN调整到1×107/ml终浓度。细胞内杀伤
细胞内杀伤分析按Sanchez等(抗菌剂和化学疗法29(4)：634-638(1986))所述的方法进行。
牛血PMN和细菌(1∶1)悬浮于含有10％异源牛血清的HBSS中。混合物于37℃在培养瓶中以110rpm旋转混匀培养90分钟。在最后15分钟培养时，加入溶葡萄球菌素(5μg/ml)。通过低速离心并悬浮在HBSS液中将感染的PMN洗3遍。将细胞(1ml)吸到六孔板(Bellco Glass，Inc.，Vineland，N.J.)的每一加样孔中，每加样孔5×106PMN。37℃放置10分钟使PMN贴壁并形成单细胞层。除去含有未贴壁细胞的上清液，每加样孔各加入2ml新鲜的HBSS。然后在每加样孔中加入待测试的利福霉素衍生物(每种药物一个六孔板)。将这些衍生物裂解于二甲亚砜中并在HBSS中稀释至0.01％(体积/体积)终浓度或更小。
于37℃、1％CO2培养过夜(18-21小时)后，将溶葡萄球菌素(5μg/ml)加入每加样孔中15分钟(于37℃)以杀死细胞外细菌。单细胞层用HBSS洗涤后，通过向每加样孔加入1ml水使细胞裂解。存活细菌数可以通过脑心浸液琼脂上平板计数估算。利福霉素衍生物细胞内杀伤的标准是与未经处理的对照相比，通过单尾Student t测试测定的细菌计数必须明显下降(95％的置信界限)，并经胰蛋白酶蓝色排除技术确定化合物对PMN无细胞毒性。结果在表2中表示，其中R是利福霉素衍生物(1)中的烷基R。表2 对金黄色葡萄球菌9203细胞内杀伤的影响
化合物   最小抑制浓度(MIC)(μg/ml)                    CFU/ml ISD(× 103)(％减少率)
   1×MIC     100×MIC
R为甲基R为丙基R为乙基R为异丙基R为异丁基利福平邻氯青霉素无     ≤0.03≤0.03≤0.03≤0.03≤0.03≤0.03----1----1    0.3±0.1(92.0)0.14±0.08(96.0)0.09±0.04(97.0)0.0(100)0.15±0.06(95.0)0.6±0.3(83.0)----1----1     0.0(100)0.0(100)0.0(100)0.0(100)0.0(100)0.5±0.2(85.0)5.9±1.9(0.0)3.3±0.9
1未测定。
利福霉素衍生物(1)表现比利福平更高的针对细胞中存在的测试菌株的杀伤活性。利福霉素衍生物(1)以与体外MIC相同浓度降低菌落数(92-100％)。实施例3
本发明中所用的利福霉素衍生物(1)对家畜乳腺炎的疗效可通过疗效测试的方法加以证明，其中用利福霉素衍生物(1)治疗患乳腺炎的牛乳腺。
按下述检测其中R是甲基即R＝CH3的利福霉素衍生物(1)即化合物A对牛乳腺炎的治疗效果。
通过将葡萄球菌的603细胞[金黄色葡萄球菌B83-1菌株(衍生于Newbould 305)]接种入荷尔斯坦因奶牛(2-5岁)的乳腺引起实验性乳腺炎来进行牛乳腺感染的治疗测试。
在侵染21天后，接连两天每天以10ml苯甲醇中的50mg量对治疗组中每只奶牛的一个乳腺施用(经输乳管输注)本发明所用的化合物A。对于对照组中每只奶牛的一个乳腺，以与治疗组同样的方式每天施用10ml量的苯甲醇。通过计算来自受测试奶牛的1ml牛奶中的葡萄球菌的菌落形成单位(CFU)检测化合物A的疗效。比较上述两组，估评化合物A对牛乳腺炎的疗效。
将葡萄球菌接种到11只奶牛的44个乳腺中。21天后，统计可从牛奶中分离到葡萄球菌的乳腺的数目，即患乳腺炎的乳腺数。此数目是38。22个感染的乳腺用于治疗组以施用化合物A，而另外16个在对照组使用。
用药7天、14天、21天和28天之后，通过从来自治疗奶牛的牛奶分离葡萄球菌并统计所分离的葡萄球菌的CFU来检测药效。据认为，在所有检测天中CFU降低到每毫升至多10个细胞(阴性)是治疗成功，也就是说，患乳腺炎的乳腺得到治愈。
在治疗组中，22个施用化合物A的乳腺中有14个乳腺在施用化合物A后在从第7天开始的所有检测天中皆为阴性。由此判断化合物A的治疗成功地治愈了牛乳腺炎。此测试成功与失败的比率即治愈率为64％。对照组(未治疗)的16个乳腺中，在所有检测天中发现每毫升从其得到的牛奶里至少11个葡萄球菌CFU。由此确定对照组中未出现自发痊愈。正如从这些结果可以清楚看到的，施用利福霉素衍生物(1)，特别是施用本实施例所用的化合物，葡萄球菌感染引起的牛乳腺炎能得到高治愈率的治疗。实施例4
用所选的金黄色葡萄球菌菌株测定与利福平相比形成对利福霉素衍生物(1)抗性的突变率。
使用四种金黄色葡萄球菌菌株：利福平抗性分离株金黄色葡萄球菌30857；曾用于小鼠乳腺炎测试并来源于腐败性牛乳腺炎病例的金黄色葡萄球菌6097；衍生于Newbould 305菌株的金黄色葡萄球菌B83-1和NCCLS推荐的体外对照菌株金黄色葡萄球菌ATCC 29213。
所有金黄色葡萄球菌菌株都维持在浸在含10％甘油的胰胨豆胨培养液中的3mm玻璃珠上(BBL微生物系统，Cockeysville，MD)并保存于-70℃直至复苏。测试前，将生物在补加5％绵羊血的胰蛋白胨血琼脂基质(Difco、Detroit、MI)上于35℃传代培养24小时。
将这些化合物溶解于95％乙醇，即然后用无菌蒸馏水稀释至10％乙醇的溶液。进一步稀释在水中进行。
使用microbroth稀释法进行MIC(最小抑制浓度)测。(临床实验室标准国家委员会，1990年通过的标准M7-A8。需氧生长细菌稀释抗菌易感性测试方法，第三版。临床实验室标准国家委员会，Villanova，PA。)结果在表3中表示，其中R是利福霉素衍生物(1)中的烷基R。表3  所选金黄色葡萄球菌菌株的最小抑制浓度(MIC)
                                   MIC(μg/ml)菌株号             R为甲基              R为异丁基     利福平30857              0.5                  ＞4.0         ＞4.06097               0.000061             0.00098       0.0019B83-1              0.000061             0.0019        0.0019ATCC 29213         0.000061             0.0019        0.0019
利福霉素衍生物(1)与利福平同样有效。特别是其中R是甲基的化合物具有很低的MIC并且对利福平抗性菌株有效。
对化合物形成抗性的突变率可由以下方法测定。用棉签从血清琼脂平板表面取每个菌株的菌落，悬浮于5ml Mueller-Hinton培养液(BBL)中，并在5个Mueller-Hinton琼脂平板的表面划线。平板在35℃、需氧环境下培养过夜，用无菌棉签从琼脂取长出的细菌并将细菌悬浮于10ml生理盐水中。此细菌悬浮液是突变率测定的接种物。通过连续稀释并将0.1ml小份涂在10个Mueller-Hinton琼脂平板表面来对接种物进行标准平板计数。将这些平板在35℃、需氧环境下培养18-24小时并进行菌落计数。对每个菌株的接种物计算平均细菌数。
然后将0.1ml等分接种物用于接种各含有1、10和100μg/ml测试抗菌剂的10个平板的整个表面。平板在35℃、需氧环境下培养18-24小时并进行菌落计数。对每一抗菌剂浓度计算平均细菌数，突变率通过用含药培养基上生长的菌落数除以接种物量来计算。结果在表4中表示，其中R是利福霉素衍生物(1)中的烷基R。表4所选金黄色葡萄球菌菌株的抗性突变率
  菌株号     接种物 化合物              在所示浓度时的突变率(μg/ml)
    1     10     100
  30857     6.4×1010 利福平R为异丁基R为甲基   ＞1.0×10-7＞1.0×10-7＜1.6×10-10   ＞1.0×10-7＞1.0×10-7＜1.6×10-10   ＞1.0×10-7＞1.0×10-7＜1.6×10-10
  6097     5.5×1010 利福平R为异丁基R为甲基   1.2×10-89.5×10-84.0×10-8   2.0×10-88.9×10-8＜1.8×10-10   4.9×10-99.9×10-8＜1.8×10-10
  B83-1     5.7×109 利福平R为异丁基R为甲基   3.7×10-85.0×10-81.5×10-8   4.5×10-85.2×10-8＜1.8×10-9   1.9×10-84.7×10-8＜1.8×10-9
  ATCC29213     8.7×108 利福平R为异丁基R为甲基   2.6×10-83.0×10-82.1×10-9   2.5×10-83.7×10-8＜1.1×10-9   1.9×10-83.5×10-8＜1.1×10-9
体外观察到的形成利福霉素衍生物(1)抗性的突变率基本上等于或大大小于形成利福平抗性的突变率。实施例5
利福霉素衍生物(1)对有利福平抗性的金黄色葡萄球菌菌株的抗菌效果得到测定。测试菌株从多种动物疾病及实验室菌株分离。
所有菌株都维持在浸在含10％甘油的胰胨豆胨培养液中的3mm玻璃珠上(BBL微生物系统，Cockeysville，MD)并保存于-70℃直至复苏。测试前，将生物在补加5％绵羊血的胰蛋白胨血琼脂基质(Difco、Detroit、MI)上于35℃传代培养24小时。
将这些化合物溶于95％乙醇中并在无菌蒸馏水中稀释成10％乙醇，除了体内测试所用的化合物用盐水稀释最初的乙醇/药物悬浮液。进一步的稀释也在水或盐水中进行。
MIC使用microbroth稀释法测定。除测试生物外，也测试下面质量对照菌株：金黄色葡萄球菌ATCC 29213。结果在表5中表示，其中R是利福霉素衍生物(1)中的烷基R。表5针对从患病动物分离的、有利福平抗性的金黄色葡萄球菌的最小抑制浓度(MIC)
    菌株号             MIC(μg/ml)
    利福平     R为甲基
    308691263730858308673085930860308653086330888308713106830862B93-728M     4.0＞32.08.032.0＞32.0＞32.032.0＞32.0＞32.0＞32.04.0＞32.02.0     0.250.252.00.50.254.00.060.250.132.02.02.00.5
    变化范围     2.0→32.0     0.06→4.0
利福霉素衍生物(1)几乎对所有有利福平抗性的分离物都表现抗菌活性，并且没有观察到交叉抗性。制剂实施例1
将事先无菌制备并研磨成粉状的200g化合物A(其中R为甲基的利福霉素衍生物(1))悬浮于800g纯化的芝麻油中。在每一褐色安瓿瓶中加入2g上述悬浮液，然后将安瓿瓶密封以得到每克悬浮液含有200mg化合物A的油性悬浮液注射剂。制剂实施例2
将事先无菌制备并研磨成粉状的200g化合物A悬浮于800g纯化的橄榄油中。在每一褐色安瓿瓶中加入2g上述悬浮液，然后将安瓿瓶密封以得到每克悬浮液含有200mg化合物A的油性悬浮液注射剂。制剂实施例3
将100g化合物A、55g乳糖和45g干土豆淀粉与20ml水揉和在一起，通过压过16目筛形成颗粒并于40℃干燥以得到每100g颗粒含有50g化合物A的颗粒。
除了实施例中用到的成分外，其它成分也可用于说明书中所述的实施例中以得到基本上相同的结果。

Claims (7)

1、一种治疗需要这样一种治疗的家畜的乳腺炎的方法，此方法包括给动物服用含有具化学结构式(1)的利福霉素衍生物以及生理上可接受的载体的药物组合物：
Figure A9880768200021
其中R是作为活性成分的含有1到7个碳原子的烷基或其生理上可接受的盐类。
2、如权利要求1所述的方法，其中上述利福霉素衍生物(1)中R是含有1到4个碳原子的烷基。
3、如权利要求1所述的方法，其中上述利福霉素衍生物(1)中R是甲基。
4、用于治疗家畜乳腺炎的治疗药物，含有有效量的利福霉素衍生物(1)作为活性成分。
5、如权利要求4所述的治疗药物，其中R是甲基。
6、具化学结构式(1)的利福霉素衍生物的用途，用于制备治疗家畜乳腺炎的药物。
7、如权利要求6所述的用途，其中R是甲基。
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