CN1263526A - 三嗪衍生物,其制备及应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及右式化合物或其盐:其中环H代表任选取代的芳族杂环基或任选取代的脂环烃基;X和Y独立地代表单键、－O－、式－S(O)m－基团,其中m为0,1或2、式－NR8－基团,其中R8为氢原子,烷基或酰基、－CO－或任选取代的亚甲基;－A－B－代表－N=CH－,－CH=N－,－N=N－或－CH=CH－;R1代表氢原子,卤原子,可通过杂原子键连的任选取代的烷基或为酰基;R2和R3独立地代表氢原子，卤原子或任选取代的烷基;R4代表氢原子或卤原子;R5代表氢原子,任选取代的烷基或酰基;R6和R7独立地代表氢原子或者R6与R7彼此一起形成化学键;以及D代表－CH2－或－CO－。这些化合物及其盐可用作抗原虫剂。

Description

三嗪衍生物，其制备及应用
本发明涉及新的三嗪衍生物、其制备方法、以及它们的应用。更具体讲，本发明涉及可用于防治寄生原虫(如球虫)的新颖三嗪衍生物或其盐、其制备方法、以及包含这种化合物的抗原虫剂。
寄生原虫广泛寄生在诸如哺乳动物、家禽、鱼类、昆虫之类的动物体上。它们主要寄生于动物的内部器官，或皮肤、眼睛等部位，能够严重伤害宿主，从而对家畜、家禽以及养鱼业造成巨大的经济损失。球虫病是一种家禽寄生原虫病，大多由艾美球虫属的几种寄生原虫引起，例如禽艾美球虫、奈氏艾美球虫、堆型艾美球虫、巨型艾美球虫、波氏艾美球虫、和E.mivati。例如，禽艾美球虫寄生在鸡盲肠和其它肠的壁上，对宿主产生致命伤害。具体讲，这种感染表现出下列症状，如肠壁糜烂、肠大面积发病所致的炎症和出血、盲肠血流停滞以及相关的食欲不振和发育不全。体内寄生原虫一般是经口传播的。特别是球虫病，即使是用重铬酸钾溶液进行灭虫，也不能杀死虫卵。另外，由于它们的繁殖周期仅大约为短短7天，因此对于大规模动物养殖业来讲，还没有有效对策来防止这种疾病的迅速传播和爆发。
就鱼类而言，受关注的原虫主要寄生在外部器官上；它们的寄生损伤鱼的皮肤和鳃，降低其对传染性疾病的自发抵抗力，进而可能引发死亡。在大规模鱼类养殖中，寄生原虫能够在鱼场内的所有鱼之间迅速传播，结果这种损害造成巨大经济损失。
昆虫也同样存在有类似问题。以蜜蜂为例，象蜜蜂微粒子虫之类的原虫对全世界的养蜂业造成了严重灾难。这种寄生原虫破坏蜂的内脏器官，从而使其抵抗力降低，结果很容易染上各种其它疾病。
已知有多种抗寄生原虫的传统化学药物，但其中大多数的靶标和作用谱较窄，而且据报道其中的一些不能有效地防治已具有抗性的原虫。另外，由于这些化学品的活性低，要求高剂量施用，因此，无论是从经济还是环境角度来看均不能令人完全满意。为此，迫切需要开发一类新的能广谱、高效地用于防治脊椎动物如哺乳动物、家禽和鱼类以及昆虫体内寄生虫的新化学药物。
关于这类药物，已发现2-苯基-6-氮杂尿嘧啶衍生物具有抗球虫活性[药物化学杂志(Journal of Medicinal Chemistry)，22卷，1483页(1979)]；且合成并测试了各种不同的6-氮杂尿嘧啶衍生物，研究发现它们具有致畸作用，因而不能实际使用。后来，又开发了非致畸化合物2-苯基-1，2，4-三嗪二酮化合物，如2-(4-苯氧基苯基)-1，2，4-三嗪衍生物[DE-A-2532363]和2-[4-(1-氰基-1-苯基甲基)苯基]-1，2，4-三嗪衍生物[USP 4631278]，它们中的一些已经在欧洲国家、澳大利亚和其它国家用于防治球虫病，但在日本、美国和其它一些国家还没被批准使用。
相对于上述技术背景，本发明人进行了广泛研究，发现了一系列新的三嗪衍生物，它们显示出优良的抗寄生原虫活性。在进一步深入研究之后，本发明人发现此类化合物适合于防治动物饲养(脊椎动物如哺乳动物、家禽和鱼类以及昆虫)中所遇到的各种寄生原虫，它们的毒性较低，在动物体内的滞留趋势较小，用于对常规药物具有抗药性的原虫种类也具有高生物活性，而且还表现出优良的安全性。本发明人从而完成了本发明。
亦即，本发明涉及：[1]下式所示化合物(以下简称作化合物(I))或其盐：
Figure A9880715400101
其中环H代表任选取代的芳族杂环基或任选取代的脂环烃基；X和Y独立地代表单键、-O-、下式基团：-S(O)m-，其中m为0，1或2、下式基团：-NR8-，其中R8代表氢原子，烷基或酰基、-CO-或任选取代的亚甲基；-A-B-代表-N＝CH-，-CH＝N-，-N＝N-或-CH＝CH-；R1为氢原子，卤原子，可通过杂原子键合的任选取代的烷基或为酰基；R2和R3独立地代表氢原子，卤原子或任选取代的烷基；R4代表氢原子或卤原子；R5代表氢原子，任选取代的烷基或酰基；R6和R7独立地代表氢原子或者R6与R7彼此一起形成化学键；以及D代表-CH2-或-CO-，[II]下式所示化合物(以下简称作化合物(II))或其盐：其中环H′为可任选被卤素和/或羟基取代的苯基；X′为可任选被选自C1-6烷基和羟基的取代基所取代的亚甲基；其它符号同上[I]中定义，[III]下式所示化合物(以下简称作化合物(III))或其盐：
Figure A9880715400112
其中环H′的含义同上[II]中所定义，R1＇为C1-6烷基，且其它符号同上[I]中定义，[IV]下式所示化合物(以下简称作化合物(IV))或其盐：
Figure A9880715400113
其中H″为被1-3个选自C1-6烷基和C1-6烷基-羰基的取代基所取代的苯基，且其它符号同上[I]中定义，本发明也涉及它们的制备和应用。
具体讲，本发明涉及：[1]下式所示化合物或其盐：
Figure A9880715400121
其中环H代表任选取代的芳族杂环基或任选取代的脂环烃基；X和Y独立地代表单键、-O-、下式基团：-S(O)m-，其中m为0，1或2、下式基团：-NR8-，其中R8代表氢原子，烷基或酰基、-CO-或任选取代的亚甲基；-A-B-代表-N＝CH-，-CH＝N-，-N＝N-或-CH＝CH-；R1为氢原子，卤原子，可通过杂原子键合的任选取代的烷基或为酰基；R2和R3独立地代表氢原子，卤原子或任选取代的烷基；R4代表氢原子或卤原子；R5代表氢原子，任选取代的烷基或酰基；R6和R7独立地代表氢原子或者R6与R7彼此一起形成化学键；以及D代表-CH2-或-CO-；[2]上面[1]中所述的化合物或其盐，其中环H为5-或6-元芳族杂环基，5-或6-元芳族杂环基与苯环或与5-或6-元芳族杂环稠合的稠环基，C3-14环烷基或C3-14环烯基，它们各自可任选地被一个或多个选自如下的取代基取代：(1)羟基，(2)氨基，(3)氰基，(4)氨磺酰基，(5)氨磺酰氧基，(6)磺基，(7)巯基，(8)硝基，(9)氧代，(10)硫代，(11)卤素，(12)选自如下的烃基：(i)C1-6烷基、(ii)C3-14环烷基、(iii)C2-6链烯基、(iv)C3-14环烯基、(v)C2-6炔基、(vi)C6-14芳基和(vii)C7-19芳烷基，其中所述烃基可任选地被卤素和羟基所取代；(13)烃氧基，其中烃氧基的烃基与上文(12)中所定义的相同，(14)烃硫基，其中烃硫基的烃基与上文(12)中所定义的相同，(15)苯甲酰基和(16)5-或6-元杂环基；[3]上文[1]中所述的化合物或其盐，其中R8为氢原子，C1-6烷基或C1-20酰基；[4]上文[1]中所述的化合物或其盐，其中亚甲基的取代基选自：(1)任选被下列基团取代的C1-6烷基：(i)羟基、(ii)C1-4烷硫基、(iii)卤素、(iv)C1-6烷氧基、(v)硝基、(vi)C1-6烷氧基羰基、(vii)单-或二-C1-6烷基氨基、(viii)C1-6烷氧基亚氨基或(ix)羟基亚氨基，(2)卤素，(3)C1- 6烷氧基，(4)C1-6亚烷基，(5)羟基，(6)氰基，(7)氨基甲酰氧基，该基团可任选地被C1-6烷基或C6-14芳基所取代，(8)C1-20酰氧基，(9)C1-6烷基磺酰氧基和(10)C6-14芳基磺酰氧基，[5]上文[1]中所述的化合物或其盐，其中R1为(1)氢原子，(2)卤原子，(3)C1-6烷基，该烷基可任选地被选自如下的取代基取代：(i)羟基、(ii)C1-4烷硫基、(iii)卤素、(iv)C1-6烷氧基、(v)硝基、(vi)C1-6烷氧基羰基、(vii)单-或二-C1-6烷基氨基、(viii)C1-6烷氧基亚氨基和(ix)羟基亚氨基，而且所述烷基通过氮原子、氧原子或硫原子键连，或(4)C1-20酰基键合，[6]上文[1]中所述的化合物或其盐，其中R2和R3独立地代表(1)氢原子，(2)卤原子，或(3)C1-6烷基，该烷基可任选地被选自如下的取代基取代：(i)羟基、(ii)C1-4烷硫基、(iii)卤素、(iv)C1-6烷氧基、(v)硝基、(vi)C1-6烷氧基羰基、(vii)单-或二-C1-6烷基氨基、(viii)C1-6烷氧基亚氨基或(ix)羟基亚氨基，[7]上文[1]中所述的化合物或其盐，其中R5为(1)氢原子，(2)C1-6烷基，该烷基可任选地被选自如下的取代基取代：(i)羟基、(ii)C1-4烷硫基、(iii)卤素、(iv)C1-6烷氧基、(v)硝基、(vi)C1-6烷氧基羰基、(vii)单-或二-C1-6烷基氨基、(viii)C1-6烷氧基亚氨基或(ix)羟基亚氨基，或(3)C1-20酰基，[8]上文[1]中所述的化合物或其盐，其中环H为吡啶基，噁唑基，噻吩基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，吲哚基，异喹啉基，喹啉基，喹喔啉基或C3-14环烷基，它们中的每一个均可任选被卤素、C1-6烷硫基、被卤素任选取代的C1-6烷基、苯甲酰基、α-羟基苄基、吡唑基、咪唑基、或三唑基取代；X为(1)-CO-，(2)亚甲基，该亚甲基可任选地被选自如下的取代基取代：(i)羟基、(ii)C1-6烷基、(iii)C1-6亚烷基和(iv)C1-6烷氧基，或(3)单键；Y为亚甲基或-S-；-A-B-为-CH＝CH-；R1为氢原子；R2和R3独立地为卤原子或C1-6烷基；R4为氢原子；R5为氢原子，C1-6烷基或C1-7链烷酰基；R6和R7彼此一起形成化学键。[9]上文[1]中所述的化合物，它为2-{4-[4-(6-氯烟酰基)-苄基]-3，5-二氯苯基}-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮或其盐，[10]上面[1]中所述的化合物，它为2-{4-[4-((6-氯-3-吡啶基)羟甲基)-苄基]-3，5-二氯苯基}-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮或其盐，[11]上文[1]中所述的化合物，它为2-{4-[4-(6-氯烟酰基)-苄基]-3，5-二氯苯基}-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮或2-{4-[4-((6-氯-3-吡啶基)羟甲基)苄基]-3，5-二氯苯基}-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮，或其盐，[12]制备上文[1]中所述化合物或其盐的方法，该方法包括使下式化合物或其盐进行环化反应：其中R11为氢原子或任选取代的低级烷基；R12为任选取代的低级烷基或任选取代的芳基；R13为低级烷基；而其它符号的定义同上[1]，得到下式化合物或其盐：
Figure A9880715400142
其中各符号同上[1]中所定义，并且，如果需要的话，将所得化合物进行氧化反应、还原反应或取代反应，[13]下式所示的化合物或其盐：
Figure A9880715400151
其中环H′为可任选被卤素和/或羟基取代的苯基；X′为可任选被选自C1-6烷基和羟基的取代基所取代的亚甲基；其它符号同上[I]中定义，所述化合物亦即为下式所示的化合物或其盐：
Figure A9880715400152
其中环H为可任选被卤素和/或羟基取代的苯基；X为可任选被选自C1-6烷基和羟基的取代基取代的亚甲基；D为-CH2-；其它符号同上[I]中定义，[14]制备上文[13]中所述化合物或其盐的方法，该方法包括使下式化合物或其盐进行环化反应：
Figure A9880715400153
其中R11，R12和R13如上文[12]中所定义，其它符号同上[13]中定义，得到下式化合物或其盐：
Figure A9880715400161
其中各符号的含义与上文[13]中的定义相同，并且，如果需要的话，将所得化合物进行还原反应或取代反应，[15]下式所示的化合物或其盐：
Figure A9880715400162
其中环H′的定义同上[13]中所述，R1′为C1-6烷基，且其它符号同上[I]中定义，所述化合物亦即为下式所示的化合物或其盐：
Figure A9880715400163
其中环H为可任选被卤素和/或羟基取代的苯基；R1为C1-6烷基；D为-CH2-；其它符号同上[I]中定义，[16]制备上文[15]中所述化合物或其盐的方法，该方法包括使下式化合物或其盐进行环化反应：其中R11，R12和R13如上文[12]中所定义，其它符号具有上文[15]中所述的定义，得到下式化合物或其盐：
Figure A9880715400171
其中各符号的含义与上文[15]中的定义相同，并且，如果需要的话，将所得化合物进行还原反应或取代反应，[17]下式所示的化合物或其盐：
Figure A9880715400172
其中环H″为被1-3个选自C1-6烷基和C1-6烷基-羰基的取代基所取代的苯基，且其它符号同上[I]中定义，所述化合物亦即为下式所示的化合物或其盐：
Figure A9880715400173
其中环H为被1-3个选自C1-6烷基和C1-6烷基-羰基的取代基所取代的苯基，D为-CH2-；其它符号同上[I]中定义，[18]制备上文[17]中所述化合物或其盐的方法，该方法包括使下式化合物或其盐进行环化反应：其中R11，R12和R13如上文[12]中所定义，其它符号同上[17]中定义，得到下式化合物或其盐：
Figure A9880715400182
其中各符号的含义与上文[17]中的定义相同，并且，如果需要的话，将所得化合物进行还原反应或取代反应，[19]一种组合物，它包括上文[1]、[13]、[15]或[17]中所述的化合物或其盐以及生理上可接受的载体，[20]上文[1]、[13]、[15]或[17]中所述化合物或其盐在制备抗原虫组合物中的应用，和[21]预防或治疗脊椎动物或昆虫中孢子虫病的方法，该方法包括对所述脊椎动物或昆虫施用有效量的上文[1]中所述化合物或其盐。
在上述各式中，环H所示的任选取代的芳族杂环基中的芳族杂环基包括含有1-4个选自氮(其可以为氧化形式)、氧、和硫(其可以为单-或二氧化形式)杂原子的5-或6-元芳族杂环基，或这种5-或6-元芳族杂环与苯环或与可含有1-4个选自氮(其可以为氧化形式)、氧、和硫(其可以为单-或二氧化形式)杂原子的5-或6-元芳族杂环稠合的稠环基。
具体讲，5-或6-元芳族杂环基或稠环基包括吡咯基(如1-，2-或3-吡咯基)，吡唑基(如1-，3-，4-或5-吡唑基)，咪唑基(如1-，2-，4-或5-咪唑基)，三唑基(如1，2，3-三唑-1-、4-或5-基，1，2，4-三唑-1-、3-、4-或5-基)，四唑基(如四唑-1-、2-或5-基)，呋喃基(如2-或3-呋喃基)，噻吩基(如2-或3-噻吩基)，其中硫原子被氧化的噻吩基(如2-或3-噻吩基-1，1-二氧化物)，噁唑基(如2-、4-或5-噁唑基)，异噁唑基(如3-、4-或5-异噁唑基)，噁二唑基(如1，2，3-噁二唑-4-或5-基，1，2，4-噁二唑-3-或5-基，1，2，5-噁二唑-3-基，1，3，4-噁二唑-2-基)，噻唑基(如2-、4-或5-噻唑基)，异噻唑基(如3-、4-或5-异噻唑基)，噻二唑基(如1，2，3-噻二唑-4-或5-基，1，2，4-噻二唑-3-或5-基，1，2，5-噻二唑-3-基，1，3，4-噻二唑-2-基)，吡啶基(2-、3-或4-吡啶基)，其中氮原子被氧化的吡啶基(如2-、3-或4-吡啶基-N-氧化物)，哒嗪基(如3-或4-哒嗪基)，其中一个或两个氮原子被氧化的哒嗪基(如3-、4-、5-或6-哒嗪基-N-氧化物)，嘧啶基(如2-、4-或5-嘧啶基)，其中一个或两个氮原子被氧化的嘧啶基(如2-、4-、5-或6-嘧啶基-N-氧化物)，吡嗪基，吲哚基(如3H-吲哚-2-、3-、4-、5-、6-或7-基)，喹啉基(如2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基)，异喹啉基(如1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基)，吡啶并[2，3-d]嘧啶基(如吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)，萘啶基如1，5-、1，6-、1，7-、1，8-、2，6-或2，7-萘啶基(如1，5-萘啶-2-或3-基)，喹喔啉基(如2-、5-或6-喹喔啉基)，噻吩并[2，3-d]吡啶基(如噻吩并[2，3-d]吡啶-3-基)，吡嗪并喹啉基(如吡嗪并[2，3-d]喹啉-2-基)，苯并吡喃基(如2H-苯并吡喃-2-或3-基)，咪唑并[1，2-a]吡啶基，咪唑并[2，1-b]噻唑基，咪唑并[1，2-a]嘧啶基，咪唑并[1，2-b]哒嗪基，咪唑并[1，2-a]咪唑基，咪唑并[2，1-b](1.3.4)噻二唑基，吡唑并[1，5-a]嘧啶基，吡唑并[5，1-b]噻唑基或吡唑并[1，5-a]吡啶基。
其中，优选吡啶基、噁唑基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吲哚基、异喹啉基、喹啉基或喹喔啉基。
脂环烃基包括C3-14环烷基(优选C3-7环烷基)如环丙基，环丁基，环戊基，环己基，萘烷基，蒽烷基或二环[2.2.1]庚基，或C3-14环烯基(优选C3-7环烯基)如环丙烯基，环丁烯-1-或3-基，环戊烯-1-、3-或4-基，环己烯-1-或3-基。
其中，优选C3-7环烷基如环己基。
上述芳族杂环基或脂环烃基可任选被1-4个选自如下的取代基取代：羟基，氨基，氰基，氨磺酰基，氨磺酰氧基，磺基，巯基，硝基，氧代，硫代，卤素，任选被1-5个选自卤素和羟基的取代基取代的烃基，烃氧基，烃硫基，苯甲酰基和5-或6-元杂环基。
卤素包括氟、氯、溴或碘。
烃基或者烃氧基或烃硫基中的烃基包括可能含有双键或三键的直链、支链、或环状脂族烃基，芳基和芳烷基。具体讲，所述烃基包括烷基、链烯基、炔基、芳基、和芳烷基。特别优选C1-19烃基。
上述烷基优选为含有1-6个碳原子的直链或支链烷基或含有3-14个碳原子的环烷基，如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基，仲戊基，异戊基，新戊基，环戊基，正己基，异己基，环己基等。
上述链烯基优选为含有2-6个碳原子的直链或支链链烯基或含有3-14个碳原子的环烯基，包括烯丙基，异丙烯基，异丁烯基，2-戊烯基，2-己烯基，2-环己烯基等。
上述炔基优选为含有2-6个碳原子的炔基，如丙炔基，2-丁炔基，3-丁炔基，3-戊炔基，3-己炔基等。
上述芳基优选为含有6-14个碳原子的芳基，如苯基，萘基，蒽基等。
上述芳烷基优选为含有7-19个碳原子的芳烷基，包括苯基-C1-4烷基，如苄基，苯乙基，苯丙基；二苯甲基，和三苯甲基。
5-或6-元杂环基包括含有1-4个选自氮、氧和硫杂原子的5-或6-元杂环基，如吡唑基(如1-、3-、4-或5-吡唑基)，咪唑基(如1-、2-、4-或5-咪唑基)或三唑基(如1，2，3-三唑-1-、4-或5-基、1，2，4-三唑-1-、3-、4-或5-基)。
环H优选为吡啶基(如2-、3-或4-吡啶基)，噁唑基(如2-、4-或5-噁唑基)或环烷基如C3-14环烷基，优选C3-7环烷基(如环丙基，环丁基，环戊基，环己基，萘烷基，蒽烷基，二环[2，2，1]庚基等)，其中所述基团可任选被1-3个选自如下的取代基取代：(1)卤素(如氟，氯，溴，碘)，(2)C1-6烷基(如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基或叔丁基；优选C1-3烷基)，其中所述烷基可任选被1-5个卤原子(如氟，氯，溴，碘)取代，和(3)C1-6烷硫基(如甲硫基，乙硫基，正丙硫基，异丙硫基，正丁硫基，异丁硫基，仲丁硫基或叔丁硫基；优选C1-3烷硫基)。特别优选吡啶基(如2-、3-或4-吡啶基)，它可任选地被1-3个选自如下的取代基取代：(1)卤素(如氟，氯，溴，碘)，(2)可任选被1-3个卤原子取代的C1-3烷基，如甲基，三氟甲基，2，2，2-三氟乙基，和(3)C1-3烷硫基(如甲硫基，乙硫基，正丙硫基，异丙硫基)。
就R8而言，其中所述烷基包括含有1-6碳原子的直链或支链烷基，如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，仲戊基，异戊基，新戊基，环戊基，正己基，异己基或环己基。特别优选C1-3烷基如甲基，乙基，正丙基或异丙基。
R8中所述酰基包括含有1-20个碳原子的酰基，它衍生自任何有机羧酸。具体讲，可提及的有链烷酰基，优选C1-7链烷酰基(如甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰基，戊酰基，己酰基，庚酰基等)，芳羰基，优选C6-14芳基羰基(如苯甲酰基，萘羰基，等)，烷氧羰基，优选C1-6烷氧基-羰基(如甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧基羰基，异丙氧羰基，丁氧基羰基，异丁氧基羰基，仲丁氧基羰基，叔丁氧羰基等)，芳氧基羰基，优选C6-14芳氧基-羰基(如苯氧基羰基等)，芳烷基羰基，优选C7-19芳烷基-羰基(如苯基-C1-4烷基羰基如苄基羰基，苯乙基羰基，苯丙基羰基；二苯甲基羰基；萘基-C1-4烷基羰基如萘乙基羰基等)，芳烷氧基羰基，优选C7-19芳烷氧基羰基(如苯基-C1-4烷氧基羰基如苄氧基羰基等)，具有1-4个选自氮(其可以为氧化形式)、氧、和硫(其可以为单-或二氧化形式)杂原子的5-或6-元杂环羰基或这种5-或6-元杂环与苯环或与含有1-4个选自氮(其可以为氧化形式)、氧、和硫(其可以为单-或二氧化形式)杂原子的5-或6-元杂环稠合的稠合杂环羰基(如吡咯基羰基如2-或3-吡咯基羰基；吡唑基羰基如3-、4-或5-吡唑基羰基；咪唑基羰基如2-、4-或5-咪唑基羰基；三唑基羰基如1，2，3-三唑-4-基羰基，和1，2，4-三唑-3-基羰基；四唑基羰基如1H-或2H-四唑-5-基羰基；呋喃基羰基如2-或3-呋喃基羰基；噻吩基羰基如2-或3-噻吩基羰基；噁唑基羰基如2-、4-或5-噁唑基羰基；异噁唑基羰基如3-、4-或5-异噁唑基羰基；噁二唑基羰基如1，2，3-噁二唑-4-或5-基羰基，1，2，4-噁二唑-3-或5-基羰基，1，2，5-噁二唑-3-或4-基羰基，和1，3，4-噁二唑-2-基羰基；噻唑基羰基如2-、4-或5-噻唑基羰基；异噻唑基羰基如3-、4-或5-异噻唑基羰基；噻二唑基羰基如1，2，3-噻二唑-4-或5-基羰基，1，2，4-噻二唑-3-或5-基羰基，1，2，5-噻二唑-3-或4-基羰基，和1，3，4-噻二唑-2-基羰基；吡咯烷基羰基如2-或3-吡咯烷基羰基；吡啶基羰基如2-、3-或4-吡啶基羰基；其中氮原子被氧化的吡啶基羰基如2-、3-或4-吡啶基-N-氧化物羰基；哒嗪基羰基如3-或4-哒嗪基羰基；其中一个或两个氮原子被氧化的哒嗪基羰基如N-氧化的3-、4-、5-或6-哒嗪基羰基；嘧啶基羰基如2-、4-或5-嘧啶基羰基；其中一个或两个氮原子被氧化的嘧啶基羰基如N-氧化的2-、4-、5-或6-嘧啶基羰基；吡嗪基羰基；哌啶基羰基如2-、3-或4-哌啶基羰基；哌嗪基羰基；吲哚基羰基如3H-吲哚-2-或3-基羰基；吡喃基羰基如2-、3-或4-吡喃基羰基；噻喃基羰基如2-、3-或4-噻喃基羰基；喹啉基羰基如3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基羰基；异喹啉基羰基；吡啶并[2，3-d]嘧啶基羰基如吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基羰基；萘啶基羰基如1，5-、1，6-、1，7-、1，8-、2，6-或2，7-萘啶基羰基(如1，5-萘啶-2-或3-基羰基)；噻吩并[2，3-d]吡啶基羰基如噻吩并[2，3-d]吡啶-3-基羰基)；吡嗪并喹啉基羰基如吡嗪并[2，3-b]喹啉-2-基羰基；苯并吡喃基羰基如2H-苯并吡喃-2-或3-基羰基等)，以及5-或6-元杂环-乙酰基，如含有1-4个选自氮(其可以为氧化形式)、氧、和硫(其可以为单-或二氧化形式)杂原子的5-或6-元杂环-乙酰基，如2-吡咯基乙酰基，3-咪唑基乙酰基，5-异噁唑基乙酰基等。
关于X和Y中所述的任选取代的亚甲基，其取代基包括(1)烷基如C1-6烷基(如甲基，乙基，正丙基，异丙基，优选C1-3烷基)，它可以任选地被1-3个选自如下的取代基取代：羟基，烷硫基(如C1-4烷硫基如甲硫基，乙硫基，正丙硫基或异丙硫基)，卤素(如氟，氯，溴，碘)，烷氧基(如C1-6烷氧基如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，叔丁氧基或正己氧基)，硝基，烷氧羰基(如C1-6烷氧基-羰基如甲氧羰基，乙氧羰基，正丙氧基羰基，异丙氧基羰基，正丁氧基羰基，异丁氧基羰基，仲丁氧基羰基或叔丁氧羰基)，烷基氨基(如单-或二-C1-6烷基氨基如甲氨基，乙氨基，正丙氨基，正丁氨基，叔丁基氨基，正戊基氨基，正己基氨基，二甲氨基，二乙氨基，甲基乙基氨基，二-(正丙基)氨基或二-(正丁基)氨基)，烷氧基亚氨基(如C1-6烷氧基亚氨基如甲氧基亚氨基，乙氧基亚氨基，正丙氧基亚氨基，叔丁氧基亚氨基或正己氧基-亚氨基)和羟基亚氨基，(2)卤素(如氟，氯，溴，碘)，(3)烷氧基(如C1-6烷氧基如甲氧基，乙氧基，丙氧基或异丙氧基；优选C1-3烷氧基)，(4)亚烷基(如C1-6亚烷基如亚甲基(CH2＝)，亚乙基，亚丙基或异亚丙基；优选C1-3亚烷基)，(5)羟基，(6)氰基，(7)氨基甲酰氧基，其可被1或2个选自C1-6烷基(如甲基，乙基，正丙基，异丙基)和C6-14芳基(如苯基，萘基)的取代基任选取代，(8)，C1-20酰氧基，(9)C1-6烷基磺酰氧基或(10)C6-14芳基磺酰氧基。
上述C1-20酰氧基包括链烷酰氧基，优选含1-7个碳原子的链烷酰氧基(如甲酰氧基，乙酰氧基，丙酰氧基，丁酰氧基，异丁酰氧基，戊酰氧基，己酰氧基或庚酰氧基)，芳基羰氧基，优选含6-14个碳原子的芳基-羰氧基(如苯甲酰氧基或萘甲酰氧基)，烷氧基羰氧基，优选含1-6个碳原子的烷氧基-羰氧基(如甲氧基羰氧基，乙氧基羰氧基，丙氧基羰氧基，异丙氧基羰氧基，丁氧基羰氧基，异丁氧基羰氧基，仲丁氧基羰氧基或叔丁氧基羰氧基)，芳氧基羰氧基，优选含6-14个碳原子的芳氧基-羰氧基(如苯氧基羰氧基)，芳烷基羰氧基，优选含7-19个碳原子的芳烷基-羰氧基(如苯基-C1-4烷基羰氧基如苄基羰氧基，苯乙基羰氧基，苯丙基羰氧基；二苯甲基羰氧基；萘基-C1-4烷基羰氧基如萘乙基羰氧基)或芳烷氧基羰氧基，优选含7-19个碳原子的芳烷氧基-羰氧基(如苯基-C1-4烷氧基羰氧基如苄氧基羰氧基)。
上述C1-6烷基磺酰氧基包括甲磺酰氧基，乙磺酰氧基或异丙基磺酰氧基。
上述C6-14芳基磺酰氧基包括苯基磺酰氧基或萘基磺酰氧基。
亚甲基基团上的取代基数目为1或2。
X优选为(1)-CO-，(2)可任选被1或2个选自如下的取代基取代的亚甲基：羟基，C1-6烷基(如甲基，乙基)，C1-6亚烷基(如亚甲基，亚乙基)和C1-6烷氧基(如甲氧基，乙氧基，丙氧基)，或(3)单键。
Y优选为亚甲基，被氰基取代的亚甲基，或基团-S(O)m-，其中m为0，1或2。特别优选亚甲基或-S-。
关于基团-A-B-，尤为优选-CH＝CH-。
R1中所述的卤素包括氟，氯，溴或碘。
对R1中所述的可通过杂原子键连的任选取代烷基来说，其中的烷基实例与R8所列举的烷基相同。杂原子包括氮原子，氧原子或硫原子。这种可通过杂原子键连的烷基包括C1-6烷氧基(优选C1-3烷氧基)如甲氧基，乙氧基，丙氧基或异丙氧基；C1-6烷硫基(优选C1-3烷硫基)如甲硫基，乙硫基，丙硫基或异丙硫基；或单-或二-(C1-6烷基)氨基(优选单-或二-(C1-3烷基)氨基)如甲氨基，乙氨基，丙基氨基，二甲氨基或二乙基氨基。
上述可通过杂原子键合的烷基的取代基包括羟基，烷硫基(如C1-4烷硫基如甲硫基，乙硫基，正丙硫基或异丙硫基)，卤素(如氟，氯，溴，碘)，烷氧基(如C1-6烷氧基如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，叔丁氧基或正己氧基)，硝基，烷氧基羰基(如C1-6烷氧基-羰基如甲氧羰基，乙氧羰基，正丙氧基羰基，异丙氧基羰基，正丁氧基羰基，异丁氧基羰基，仲丁氧基羰基或叔丁氧羰基)，烷基氨基(如单-或二-C1-6烷基氨基如甲氨基，乙基氨基，正丙基氨基，正丁基氨基，叔丁基氨基，正戊基氨基，正己基氨基，二甲氨基，二乙基氨基，甲乙基氨基，二-(正丙基)氨基或二-(正丁基)氨基)，烷氧基亚氨基(如C1-6烷氧基亚氨基如甲氧基亚氨基，乙氧基亚氨基，正丙氧基亚氨基，叔丁氧基亚氨基或正己氧基亚氨基)和羟基亚氨基。取代基的数目为1-3。
R1中所述酰基包括与R8中所述酰基实例完全相同的酰基。
其中，R1优选为氢原子或C1-6烷基(如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，仲戊基，异戊基，新戊基，正己基或异己基，尤为优选C1-3烷基)。特别优选氢原子。
R2或R3中所述卤素包括氟，氯，溴或碘。
R2或R3中所述的任选取代烷基包括烷基(如C1-6烷基如甲基，乙基，正丙基或异丙基；优选C1-3烷基)，它可被1-3个选自如下的取代基所取代：羟基，烷硫基(如C1-4烷硫基如甲硫基，乙硫基，正丙硫基或异丙硫基)，卤素(如氟，氯，溴，碘)，烷氧基(如C1-6烷氧基如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，叔丁氧基或正己氧基)，硝基，烷氧基羰基(如C1-6烷氧基-羰基如甲氧羰基，乙氧羰基，正丙氧基羰基，异丙氧基羰基，正丁氧基羰基，异丁氧基羰基，仲丁氧基羰基或叔丁氧羰基)，烷基氨基(如单-或二-C1-6烷基氨基如甲氨基，乙基氨基，正丙基氨基，正丁基氨基，叔丁基氨基，正戊基氨基，正己基氨基，二甲氨基，二乙基氨基，甲乙基氨基，二-(正丙基)氨基或二-(正丁基)氨基)，烷氧基亚氨基(如C1-6烷氧基亚氨基如甲氧基亚氨基，乙氧基亚氨基，正丙氧基亚氨基，叔丁氧基亚氨基或正己氧基亚氨基)和羟基亚氨基。
R2优选为卤素或C1-6烷基。特别优选卤素。
R3优选为卤素。
R4中所述卤素包括氟，氯，溴或碘。
R4优选为氢原子。
R5中所述的任选取代烷基包括与R2或R3中任选取代烷基部分所列举的完全相同的那些。
R5所述的酰基包括与R8中所述酰基实例完全相同的酰基。
R5优选为氢原子，C1-6烷基(如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，仲戊基，异戊基，新戊基，正己基或异己基；特别优选C1-3烷基)或C1-7链烷酰基(如甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰基，戊酰基，己酰基或庚酰基)。特别优选氢原子。
R6和R7优选彼此一起形成化学键，亦即，作为下式基团：优选的是下式基团：
D优选为-CH2-。
在上述各式中，环H′代表可任选被卤原子和/或羟基取代的苯基。
卤素包括氟，氯，溴或碘。苯基上的取代基数目为1-3。
X′代表可任选被1或2个选自C1-6烷基或羟基的取代基取代的亚甲基。所述C1-6烷基包括甲基，乙基，正丙基或异丙基。其中优选C1-3烷基，尤为优选甲基。
在上述通式中，R1所定义的C1-6烷基包括上述X′中作为亚甲基取代基的烷基部分所列举的那些相同基团。
在上述通式中，环H′代表被选自C1-6烷基和C1-6烷基-羰基的取代基取代的苯基。所述C1-6烷基包括上述X′中作为亚甲基取代基的烷基所列举的那些相同基团。C1-6烷基-羰基包括乙酰基，丙酰基，丁酰基或异丁酰基。作为取代基，C1-6烷基或C1-6烷基-羰基基团的数目为1-3。
在本发明的化合物(I)-(VI)中，优选化合物(I)。
化合物(I)-(VI)的盐包括生理上可接受的盐，如碱金属盐如钠盐和钾盐；碱土金属盐如钙盐；无机酸盐如磷酸盐和硝酸盐；以及乙酸盐，草酸盐和琥珀酸盐。
化合物(I)-(VI)可按照下列方法制备。反应a)
Figure A9880715400271
其中R10代表羟基或卤素；Z代表硝基或氨基，该氨基可带有保护基；而其它符号的定义同上。
反应a)包括使硝基苯或苯胺衍生物[2]与，例如，酰化剂[1]进行酰化反应，产生反应中间体[3]。
有用的氨基保护基包括(1)甲酰基，(2)C1-6烷基羰基(如乙酰基，乙基羰基，丙基羰基，和丁基羰基)，它可被1-3个取代基如卤原子(如氟，氯，和溴)取代，(3)C6-10芳基羰基(如苯基羰基)，它可被1-3个选自卤原子(如氟，氯，和溴)、C1-6烷基-羰基(如甲基羰基，乙基羰基，丙基羰基，和丁基羰基)、和硝基的取代基取代，(4)C1-6烷氧基羰基(如甲氧基羰基和乙氧羰基)，它可带有1-3个选自卤原子(如氟，氯，和溴)、C1-6烷基-羰基(如甲基羰基，乙基羰基，丙基羰基，和丁基羰基)、和硝基的取代基，(5)C6-10芳氧基羰基(如苯氧基羰基)，它可带有1-3个选自卤原子(如氟，氯，和溴)、C1-6烷基-羰基(如甲基羰基，乙基羰基，丙基羰基，和丁基羰基)、和硝基的取代基，(6)C7-19芳烷基-羰基(如苯基-C1-3烷基羰基如苄基羰基和苯乙基羰基，二苯甲基羰基，和三苯甲基羰基)，它可带有1-3个选自卤原子(如氟，氯，和溴)、C1-6烷基-羰基(如甲基羰基，乙基羰基，丙基羰基，和丁基羰基)、和硝基的取代基，(7)可带有1-3个选自卤原子(如氟，氯，和溴)、C1-6烷基-羰基(如甲基羰基，乙基羰基，丙基羰基，和丁基羰基)、和硝基取代基的三苯甲基，和(8)可带有1-3个选自卤原子(如氟，氯，和溴)、C1-6烷基-羰基(如甲基羰基，乙基羰基，丙基羰基，和丁基羰基)、和硝基取代基的邻苯二甲酰基；可以使用能在化学或生理条件下(如通过酶促降解作用或经体内代谢途径)转化为氨基的任何基团。
这类酰化剂包括，例如，苯甲酰氯和烟酰氯。
此反应通常是在有或无惰性溶剂存在下进行，而且可以在有路易斯酸存在下进行。反应温度一般为约-10℃至100℃，优选40℃-80℃。对此反应而言，几乎可使用所有惰性溶剂，包括有机合成反应常用的那些溶剂，如脂族或芳族烃(如石油醚，轻质汽油，硝基苯)，卤代烃(如二氯甲烷，氯化乙烯，氯仿，四氯化碳，二氯乙烷)，和二硫化碳。
可用的路易斯酸包括，例如，AlCl3，AlBr3，FeCl3，双(四氢呋喃)四氯化铪和BF3·OEt2。反应b)
Figure A9880715400281
其中各符号同上定义。
通过还原或水解反应，可以将中间体[3]转化为中间体[4]。
当化合物[3]中的Z为硝基时，通过常规还原反应，如催化还原或Bechamp还原[Shin Jikken Kagaku Koza，Vol.15(II)，Maruzen(1977)]，可以将其转化为一定量的化合物[4]。
当Z为被上述保护基保护的氨基基团时，可通过例如应用酸或碱的常规水解反应[Shin Jikken Kagaku Koza，Vol.14(V)，Maruzen(1987)]，以高回收率将化合物[4]转化为化合物[4]。反应c)其中R11代表氢原子或任选取代的低级烷基；R12代表任选取代的低级烷基或任选取代的C6-14芳基如苯基；其它符号的定义同上。
R11的任选取代的低级烷基中的低级烷基包括C1-4烷基，如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基和叔丁基。
所述低级烷基的取代基包括C1-4烷硫基(如甲硫基，乙硫基)，卤素(如氟，氯，溴，碘)，C1-6烷氧基(如甲氧基，乙氧基，丙氧基)，硝基，C1-6烷氧基-羰基(如甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧基羰基)，单-或二-C1-6烷基氨基(如甲氨基，乙氨基，二甲氨基)，C1-6烷氧基亚氨基(如甲氧基亚氨基)，和羟基亚氨基。这些取代基的数目优选为1-3。
所述芳基的取代基包括(1)C1-6烷基(如甲基，乙基)，(2)C2-6链烯基(如烯丙基，异丙烯基，异丁烯基)，(3)C2-6炔基(如炔丙基，2-丁炔基，3-丁炔基)，(4)C1-6烷氧基(如甲氧基，乙氧基)，(5)酰基如C1-7链烷酰基(如甲酰基，乙酰基，丙酰基)，C6-14芳基-羰基(如苯甲酰基)，C1-6烷氧基-羰基(如甲氧基羰基)，C6-14芳氧基-羰基(如苯氧基羰基)，C7-19芳烷基-羰基(如苯基-C1-2烷基-羰基如苄基羰基)，和C7-19芳烷氧基羰基(如苄氧基羰基)，(6)硝基，(7)氨基，(8)羟基，(9)氰基，(10)氨磺酰基，(11)巯基，(12)卤素，和(13)C1-4烷硫基(如甲硫基，乙硫基)。这些取代基的数目优选为1-3。
由化合物[4]制备腙衍生物[5]的反应方法通常是在常规重氮化反应条件下在乙酸等的酸性水或非水溶液内进行。具体讲，反应温度往往为-5℃至30℃，优选5℃-15℃。反应时间常常为大约20分钟-5小时，优选30分钟-2小时。
相对于苯胺衍生物[4]，浓盐酸的用量通常为2.0-50.0摩尔，优选3.0-20.0摩尔。亚硝酸钠的用量通常为1.0-3.0摩尔，优选1.0-1.3摩尔。SnCl2的用量一般为2.0-5.0摩尔，优选2.0-3.0摩尔。
相对于苯胺衍生物，羰基衍生物[6]的用量通常为1.0-2.0摩尔，优选1.0-1.2摩尔。
就反应c)而论，化合物[4]也可以按下所述转化为化合物[5]：按常规方法，使化合物[4]转化为肼衍生物，并分离成游离形式化合物或其盐酸盐(中间体[7])，随后再与羰基衍生物[6]反应。
Figure A9880715400301
其中各符号的定义同上。反应d)其中R13代表低级烷基，其它符号的定义同上。
R13的低级烷基可由C1-3烷基举例说明，如甲基，乙基，丙基，和异丙基。
将按上述反应制备的腙衍生物[5]与异氰酸2，2-二烷氧基乙酯[8]反应制备半缩氨基脲衍生物[9](一种中间体)，该反应通常是在有或无惰性溶剂存在下进行，并且可在碱存在下进行。反应温度取决于反应所用的溶剂种类，但通常为约-20℃至110℃，优选约0℃-50℃。同样，反应时间也取决于反应所用溶剂的种类，但一般为约10分钟-5小时，优选30分钟-2小时。
对此反应而言，几乎所有的惰性溶剂都可以使用，包括有机合成反应常用的那些溶剂，如脂族或芳族烃(如苯，石油醚，轻质汽油，甲苯，二甲苯)，卤代烃(如二氯甲烷，氯化乙烯，氯仿，四氯化碳，二氯乙烷，氯苯，邻-二氯苯)，醚(如乙醚，二异丙基醚，二丁醚，乙二醇二甲醚，二甘醇二甲醚，四氢呋喃，二氧六环)，酮(如丙酮，甲乙酮，甲基异丙基酮)，酯类(如乙酸乙酯)，腈类(如乙腈，丙腈)，酰胺类(如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，六甲基磷酰三胺)，二甲亚砜，和吡啶。
以腙衍生物[5]为基准，异氰酸2，2-二烷氧基乙基酯[8]的用量通常为1.0-3.5摩尔，优选1.0-1.5摩尔。
用于促进反应的碱包括，例如，无机碱如碳酸钠，碳酸钾，碳酸钙，氢氧化钠，和氢氧化钾；以及有机碱如三乙胺，吡啶，二甲基苯胺，甲基吡啶，1，5-二氮杂二环[4，3，0]壬-5-烯，1，4-二氮杂二环[2，2，2]辛烷，和1，8-二氮杂二环[5，4，0]十一碳-7-烯(DBU)。相对于起始物质[5]，碱的用量通常为0.001-30.0％，优选0.01-5.0％。反应e)
通过环化反应方法，可以将按上述反应合成得到半缩氨基脲衍生物[9]转化为2-取代的-1，2，4-三嗪-3-酮衍生物[10]。其中各符号的定义同上。
此反应通常是在有或无惰性溶剂存在下进行，并且可在酸存在下进行。反应温度取决于反应所用的溶剂种类，但通常为约-20℃至150℃，优选约0℃-50℃。同样，反应时间也取决于反应所用溶剂的种类，不过一般为约10分钟-5小时，优选30分钟-2小时。
就此反应而言，几乎所有的惰性溶剂都可以使用，这包括有机合成反应常用的那些溶剂，如脂族或芳族烃(如苯，石油醚，轻质汽油，甲苯，二甲苯)，卤代烃(如二氯甲烷，氯化乙烯，氯仿，四氯化碳，二氯乙烷，氯苯，邻-二氯苯)，醚(如乙醚，二异丙基醚，二丁醚，乙二醇二甲醚，二甘醇二甲醚，四氢呋喃，二氧六环)，酮(如丙酮，甲乙酮，甲基异丙基酮，甲基异丁基酮)，酯类(如乙酸乙酯)，腈类(如乙腈，丙腈)，酰胺类(如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，六甲基磷酰三胺)，醇类(如甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇)，吡啶和二甲亚砜。
用于促进此反应的酸包括，例如，三氯乙酸，三氟乙酸，对-甲苯磺酸，三氟硼烷乙醚合物，甲磺酸，硫酸，盐酸，磷酸，和多磷酸。
所需的1，2，4-三嗪-3-酮衍生物[10]也可以按下所述以高回收率制得：使上述反应d)得到的反应混合物直接进行环化反应，而无需从反应混合物中分离出半缩氨基脲衍生物[9]。这种系列方法(一釜法反应)优选用于工业生产所需化合物[10]及其衍生物(如下述化合物[11]、[12]、[13]、[14]、[15])。其中各符号的定义同前。
将按此方法制得的化合物[10]再经常规方法进行氧化反应，产生化合物[11]。
该氧化反应通常在有或无惰性溶剂存在下进行，而且反应温度一般为约-20℃至约110℃，优选约0℃-50℃。
就此反应而言，几乎所有的惰性溶剂都可以使用，这包括有机合成反应常用的那些溶剂，如脂族或芳族烃(如苯，石油醚，轻质汽油，甲苯，二甲苯)，卤代烃(如二氯甲烷，氯化乙烯，氯仿，四氯化碳，二氯乙烷，氯苯，邻-二氯苯)，醚(如乙醚，二异丙基醚，二丁醚，乙二醇二甲醚，二甘醇二甲醚，四氢呋喃，二氧六环)，酮(如丙酮，甲乙酮，甲基异丙基酮，甲基异丁基酮)，酯类(如乙酸乙酯)，腈类(如乙腈，丙腈)，酰胺类(如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，六甲基磷酰三胺)，二甲亚砜和吡啶。
所述氧化反应利用合适的氧化剂进行。这类氧化剂包括高锰酸盐，铬酸，三氧化铬，氯铬酸吡啶鎓，乙酸汞(II)，氧，臭氧，过氧化氢，有机过酸(如过苯甲酸，间氯过苯甲酸，一过氧邻苯二甲酸，过甲酸，过乙酸，三氟过乙酸)。相对于起始化合物[10]，氧化剂的用量通常为1.0-5.0摩尔，优选1.0-3.5摩尔。
此外，通过使化合物[10]进行烷基化或酰基化反应，还可以制得化合物[12]。
具体讲，通过在有卤化钠、甲醇钠、乙醇钠等存在下反应化合物[10]和烷基卤化物，可以实现烷基取代作用，并且通过化合物[10]与酰基卤或酸酐反应也可以实现酰基取代作用。
将如此得到的化合物[12]进行上述氧化反应，可以制得化合物[13]。
化合物[10]可利用公知的还原反应进一步转化为化合物[14]，进而将此化合物进行上述氧化反应，可以得到化合物[15]。
如果需要，还可以应用常规方法将化合物[10]转化为各种生理上可接受的盐，如碱金属盐如钠盐和钾盐，碱土金属盐如钙盐，无机酸盐如磷酸盐和硝酸盐，以及有机酸盐如乙酸盐，草酸盐，和琥珀酸盐。反应g)
Figure A9880715400351
其中R14代表烷基[如C1-6烷基(优选C1-3烷基)如甲基，乙基，正丙基，和异丙基]，它可以任选地被1-3个选自如下的取代基取代：烷硫基(如C1-4烷硫基如甲硫基，乙硫基，正丙硫基，异丙硫基)，烷氧基(如C1-6烷氧基如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，叔丁氧基，和正己氧基)，硝基，烷基氨基(如二-C1-6烷基氨基如二甲氨基，二乙氨基，甲乙基氨基，二-正丙基氨基，和二-正丁基氨基)和烷氧基亚氨基(如C1-6烷氧基亚氨基如甲氧基亚氨基，乙氧基亚氨基，正丙氧基亚氨基，叔丁氧基亚氨基，和正己氧基亚氨基)；L代表卤原子(如氟，氯，溴，碘)；其它符号的定义同前。
按照上述反应方法a)-e)，可以得到例如X为CO的三嗪衍生物(化合物[10′])。
利用公知的还原反应，可以将三嗪衍生物[10 ′]转化为化合物[16]，该化合物中的X为羟基取代的亚甲基。进而将所得化合物进行上述氧化反应，可以产生化合物[17]。
同样，通过常规的格利雅反应方法，可以由三嗪衍生物[10 ′]制得化合物[18]，将其再进一步进行上述氧化反应，可以得到化合物[19]。
例如，通过使化合物[16]或化合物[18]与烷基化剂(如甲基卤化物，乙基卤化物，异丙基卤化物)反应，可以得到烷氧基连接到X亚甲基上的三嗪衍生物。
例如，通过使化合物[16]或化合物[18]与酰化剂(如乙酰氯，乙酐，苯甲酰氯)反应，可以得到酰氧基连接到X亚甲基上的三嗪衍生物。
例如，通过使化合物[16]或化合物[18]与甲氨酰化剂(如异氰酸酯衍生物如异氰酸甲酯，异氰酸乙酯，和异氰酸苯酯，或氨基甲酰氯如N，N-二甲基氨基甲酰氯和苯基氨基甲酰氯)反应，可以得到含有可被1或2个C1-6烷基(如甲基，乙基，正丙基，异丙基)或C6-14芳基(如苯基，萘基)取代的氨基甲酰氧基的三嗪衍生物，其中所述的氨基甲酰氧基连接在X亚甲基基团上。
例如，通过使化合物[16]或化合物[18]与磺酰化剂(如甲磺酰氯，苯磺酰氯)反应，可以得到含有连接在X亚甲基上的C1-6烷基磺酰氧基或C6-14芳基磺酰氧基的三嗪衍生物。
化合物[16]或化合物[18]与烷基化剂、酰基化剂、甲氨酰化剂或磺酰化剂进行的上述反应通常在有或无惰性溶剂存在下进行，并且可以在有碱存在下进行。反应温度取决于反应所用溶剂的种类，但通常为约-20℃至80℃，优选约0℃-50℃。同样，反应时间也取决于所用溶剂的种类，不过一般为约10分钟-5小时，优选30分钟-2小时。
就此反应而言，几乎所有的惰性溶剂都可以使用，这包括有机合成反应常用的那些溶剂，如脂族或芳族烃(如苯，石油醚，轻质汽油，甲苯，二甲苯)，卤代烃(如二氯甲烷，氯化乙烯，氯仿，四氯化碳，二氯乙烷，氯苯，邻-二氯苯)，醚(如乙醚，二异丙基醚，二丁醚，乙二醇二甲醚，二甘醇二甲醚，四氢呋喃，二氧六环)，酮(如丙酮，甲乙酮，甲基异丙基酮，甲基异丁基酮)，酯类(如乙酸乙酯)，腈类(如乙腈，丙腈)，酰胺类(如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，六甲基磷酰三胺)，二甲亚砜和吡啶。
烷基化剂、酰化剂，甲氨酰化剂或磺酰化剂的用量通常为1.0-3.5摩尔，优选1.0-1.5摩尔。
用于促进反应的碱包括，例如，无机碱如碳酸钠，碳酸钾，碳酸钙，氢氧化钠，和氢氧化钾；以及有机碱如三乙胺，吡啶，二甲基苯胺，甲基吡啶，1，5-二氮杂二环[4，3，0]壬-5-烯，1，4-二氮杂二环[2，2，2]辛烷，和1，8-二氮杂二环[5，4，0]十一碳-7-烯(DBU)。相对于起始化合物[16]或[18]，碱的用量通常为1.0-3.0摩尔，优选1.0-2.0摩尔。
例如，通过化合物[16]或化合物[18]与卤化剂反应，可以得到含有连接在X亚甲基上的卤素的三嗪衍生物。
这一反应通常是在有或无惰性溶剂存在下进行，并且可以在有酸存在下进行。反应温度取决于反应所用溶剂的种类，但通常为约-20℃至80℃，优选约0℃-40℃。同样，反应时间也取决于所用溶剂的种类，不过一般为约10分钟-5小时，优选30分钟-2小时。
就此反应而言，几乎所有的惰性溶剂都可以使用，这包括有机合成反应常用的那些溶剂，如脂族或芳族烃(如苯，石油醚，轻质汽油，甲苯，二甲苯)，卤代烃(如二氯甲烷，氯化乙烯，氯仿，四氯化碳，二氯乙烷，氯苯，邻-二氯苯)，醚(如乙醚，二异丙基醚，二丁醚，乙二醇二甲醚，二甘醇二甲醚，四氢呋喃，二氧六环)，腈类(如乙腈，丙腈)，酰胺类(如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，六甲基磷酰三胺)，和二甲亚砜。可用于此反应的卤化剂包括，例如，卤化氢如氯化氢和溴化氢，亚硫酰氯，亚硫酰溴，N-氯代琥珀酰亚胺，N-溴代琥珀酰亚胺，和三氟化氨基硫酸二乙酯(diethylaminosulfatetrifluroide)。卤化剂的用量相对于化合物[16]或化合物[18]通常为1.0-3.5摩尔，优选1.0-1.5摩尔。
还有，也可以使用诸如三苯膦之类的反应促进剂来加速反应。
含有连接到X亚甲基上亚烷基基团的三嗪衍生物可如下制得：在有或无，例如，三氟化硼二甲醚复合物存在下使化合物[18]进行脱水反应。反应h)
Figure A9880715400391
其中各符号的定义同上。
X为-CO-的化合物[3′]可通过公知的还原方法转化为中间体[20]或[21]。化合物[21]可通过上述反应方法b)-e)的相同方法转化为化合物[22]，其可进一步进行上述氧化反应，得到化合物[23][Shin JikkenKagaku Koza，Vol.15(II)，Maruzen(1977)]。反应i)
Figure A9880715400401
其中L2代表-O-，式-S(O)m-基团(其中m为0，1或2)或式-NR8基团(其中R8同上定义)；L3代表卤原子或式-OSO2R16基团，其中R16代表可任选被取代的烷基或苯基；其它符号定义同上。
就L3而言，可列举的卤原子有氟，氯，溴和碘。
就R16而言，可被取代的烷基包括与上面R2或R3列举的任选取代烷基中所述相同的那些基团。
在上述反应方法中，可使用碱作为制备中间体[26]的反应促进剂。所述碱如甲醇钠，乙醇钠，NaOH，KOH，NaHCO3，三乙胺，吡啶或1，8-二氮杂二环[5，4，0]十一碳-7-烯(DBU)。
反应温度一般为大约-10℃至100℃，优选约20℃-60℃。就此反应而言，几乎所有的惰性溶剂都可以使用，包括有机合成反应常用的那些溶剂，如脂族或芳族烃(如苯，石油醚，轻质汽油，甲苯，二甲苯)，卤代烃(如二氯甲烷，氯化乙烯，氯仿，四氯化碳，二氯乙烷，氯苯，邻-二氯苯)，醚(如乙醚，乙二醇二甲醚，二甘醇二甲醚，四氢呋喃，二氧六环)，酮(如丙酮，甲乙酮，甲基异丙基酮，甲基异丁基酮)，酯(如乙酸乙酯)，腈(如乙腈，丙腈)，酰胺(如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，六甲基磷酰三胺)，N-甲基吡咯烷酮，二甲亚砜，和环丁砜。
按照上述反应b)-f)的相同制备方法，中间体[26]经由中间体[27]可转化为化合物[28]或[29]。
本发明化合物还可以按下述方法制备。反应j)
Figure A9880715400411
其中各符号的定义同上。
按照药物化学杂志，22卷，1483页(1979)所述方法，这一反应可用于制备所需产物。
具体讲，例如，利用公知的重氮化反应，化合物[30]可与氰基亚甲基羰基氨基甲酸乙酯在乙酸-水体系中反应生成化合物[31]。在180℃-200℃加热下化合物[31]可发生环化反应，形成化合物[32]，进一步进行公知的水解反应，随后在高温下脱羧，可以得到所需化合物[35]。
在包括脊椎动物如哺乳动物，家禽和鱼，以及昆虫在内的动物的养殖过程中，本发明化合物(I)-(IV)或其盐能够有效地防治有害寄生原虫，在原虫的任何和所有生长阶段都显示出抗原虫活性。此外，本发明化合物(I)-(IV)及其盐对包括对常规药物敏感的原生动物种类或对常规药物有抗药性的原生动物种类在内的原生动物都具有足够的抗原生动物活性。所以，化合物(I)-(IV)有助于提高动物的生产繁殖效率(如肉、奶、毛、皮、蛋、蜂蜜等的产量以及动物的繁殖能力)。另外，通过使用本发明化合物(I)-(IV)，也可以确保更经济地养殖动物。
本发明化合物能够防治广谱原生动物。这些原生动物中，可提及的有顶复门原虫，例如艾美球虫科原虫，如艾美球虫属原虫，具体讲为堆型艾美球虫，腺样艾美球虫，阿拉巴马艾美球虫，阿氏艾美球虫，奥本艾美球虫，牛艾美球虫，波氏艾美球虫，犬艾美球虫，E.contorta.椭圆艾美球虫，镰刀形艾美球虫，E.gallopavonis，哈氏艾美球虫，肠艾美球虫，大艾美球虫，巨型艾美球虫，珠鸡艾美球虫，火鸡艾美球虫，和缓艾美球虫，E.mivati，奈氏艾美球虫，尼纳艾美球虫，羊艾美球虫，小艾美球虫，孔雀艾美球虫，穿孔艾美球虫，梨形艾美球虫，塞前艾美球虫，兔肝艾美球虫，猪艾美球虫，禽艾美球虫，树艾美球虫，和邱氏艾美球虫；等孢球虫属原虫，如贝氏等孢球虫，T.canis，猫等孢球虫，犬等孢球虫，和猪等孢球虫；隐孢子虫属，鼠弓形虫，肉孢子虫科原虫如牛-犬肉孢子虫，牛-人肉孢子虫，羊-犬肉孢子虫，羊-猫肉孢子虫，和猪-人肉孢子虫；住白虫属原虫如斯氏住白虫和卡氏住白虫，疟虫科原虫如贝氏疟虫，恶性疟虫，三日疟虫，和卵形疟虫；焦虫亚纲原虫；巴贝虫属原虫如B.argentina，牛巴贝虫和犬巴贝虫；泰勒虫属原虫如小泰勒虫；匿虫亚目，犬肝簇虫等；粘孢子虫亚门和微孢子亚门原虫；以及格留虫属和微粒子虫属原虫。
化合物(I)-(IV)或其盐可用于预防和治疗脊椎动物如哺乳动物(牛、马、猪、绵羊、山羊、骆驼、水牛、驴、兔、鹿、驯鹿、貂、灰鼠、浣熊、小鼠、大鼠、豚鼠、金苍鼠、狗、猫、人等)、禽类(如鸡、鹌鹑、鹅、火鸡、鸭、野鸭、鸽等)、和淡水、海水鱼(如鲤鱼、鳝鱼、鲑鱼、甜鱼，鲶鱼、大麻哈鱼、海鲷、石鱼、tiger puffer、tonguesole、比目鱼等)或昆虫(如蜂)的各种原虫感染。
化合物(I)-(IV)或其盐可以以其原有化学物质形式或以各种剂型经口服或其它途径安全施用。这些剂型可按本领域公知的方法制备(如JP-A-1047/1993，JP-A 117250/1993，JP-A 240003/1993，JP-A240004/1990，JP-A 61972/1987)。
为了施用到宿主的消化道内，组合物可以以诸如大块粉团、粉剂(包括可溶性粉剂)、片剂、胶囊剂、糊剂、液剂、颗粒剂、碎粒剂、小丸剂的剂型形式口服给药，给药时可以单独给用上述剂型或与饲料或饮用水混合给用。对于皮肤给药，组合物可通过浸、喷、洗、滴或涂形式施用。对于非口服给药，组合物可以通过注射形式使用(如肌内、皮下、静脉或腹膜内注射)。因而剂型包括各种液剂如注射液，口服液，施加到皮肤或体腔内的液剂，滴剂，凝胶剂，用于口服、非肠道给药或皮肤用的乳剂和悬浮液，半固体剂、软膏剂，粉剂，颗粒剂，小丸剂，片剂，胶囊剂，气雾剂或吸入剂，以及含有化合物(I)-(IV)或其盐的成型物。
注射液可如下制备：将化合物(I)-(IV)或其盐溶于合适的载体内，加入各种任选的添加剂如增溶剂、等渗剂(如酸、碱或缓冲剂)、抗氧化剂以及防腐剂，灭菌混合物并填充到小瓶内。可用的载体包括各种生理上可接受的溶剂，如水，醇如乙醇、丁醇、苄醇等，甘油，烃，丙二醇，聚乙二醇，N-甲基吡咯烷酮，以及这些溶剂的混合液。为制备注射液，可将本发明化合物溶于生理上可接受的注射用的植物油或合成油内。
增溶剂可以是能促进化合物(I)-(IV)或其盐在溶剂中溶解或防止它们在所述溶剂中沉淀的任何物质。例如，可提及聚乙烯吡咯烷酮，聚乙氧基化蓖麻油，聚氧乙烯脱水山梨糖醇酯等。
可使用的防腐剂包括但不限于苄醇，三氯丁醇，对-羟基苯甲酸酯和正丁醇。
口服液可以是直接使用的液体或为临用前稀释到给药浓度再口服的浓缩液形式。这种口服液可用已知方法制备。
用于皮肤的溶液可通过滴、涂、擦、洗、喷、浸、浴洗、或清洗方式施加到皮肤上。这类溶液也可以用已知方法制备。在制备过程中最好加入增稠剂。所述增稠剂包括但不限于诸如膨润土、硅胶、单硬脂酸铝等之类无机物，以及如CMC钠、其它纤维素衍生物、聚乙烯醇及其共聚物、丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯之类的有机物。
凝胶剂可搽或涂在皮肤上或施加到体腔内。所述凝胶剂可如下制备：按照本领域公知的方法，向预制溶液内加入足量增稠剂，达到适当软膏样稠度即可。作为增稠剂，可选用上述各种物质。
滴剂可通过滴或洗局部用于皮肤，使活性成分渗透过皮肤实现系统性给药或者仅简单作用于皮肤表面。
滴剂可通过将化合物(I)-(IV)或其盐溶于、悬浮或乳化到适合透皮给药的合适载体或载体混合物中而制得。滴剂中可补加有各种添加剂如着色剂，吸收促进剂，抗氧化剂，防晒剂和增稠剂。
可使用的载体包括水，链烷醇，二元醇，聚乙二醇，聚丙二醇，甘油，芳醇如苄醇，苯乙醇，苯氧基乙醇等，酯如乙酸乙酯，乙酸丁酯，苯甲酸苄酯等，醚如亚烷基二醇烷基醚，一缩二丙二醇单甲基醚，二甘醇单丁基醚等，酮如丙酮，甲乙酮等，芳烃和/或脂肪烃，植物油和合成油，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，N，N-二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮，和2-二甲基-4-氧代亚甲基-1，3-二氧戊环等。
着色剂可以是能够溶解或悬浮、且能安全施于动物的任何颜料或染料。
可用的吸收促进剂包括二甲亚砜(DMSO)，增量油，豆蔻酸异丙酯，一缩丙二醇壬酸酯，硅油，脂肪酸酯，甘油三酯，以及脂肪醇。
抗氧化剂包括亚硫酸盐，偏亚硫酸氢盐如偏亚硫酸氢钾，抗坏血酸，丁基羟基甲苯，丁基羟基苯甲醚，和维生素E。
防晒剂可以是例如二苯酮衍生物。
增稠剂包括纤维素衍生物，淀粉衍生物，聚丙烯酸酯，藻酸盐和明胶。
乳剂可以是水包油型或油包水型，而且可如下制备：将化合物(I)-(IV)或其盐溶于疏水溶剂或溶于亲水溶剂，并在乳化剂和其它添加剂如着色剂、吸收促进剂、防腐剂、抗氧化剂、防晒剂、和增稠剂存在下匀浆化所得溶液。
疏水溶剂包括各种物质，如石蜡油，硅油，植物油如芝麻油、杏仁油、蓖麻油等，合成甘油三酯如辛酸/癸酸甘油二酯，植物源脂肪酸及其甘油三酯，非天然饱和或不饱和脂肪酸及相应的甘油单酯和甘油二酯，脂肪酸酯如硬脂酸乙酯，己二酸正丁酯，月桂酸己酯，壬酸一缩二丙二醇酯等，支链脂肪酸C16-17饱和脂肪醇酯如肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯等，C12-18饱和脂肪醇的辛酸/癸酸酯，硬脂酸异丙酯，油酸油醇酯，油酸癸酯，油酸乙酯，乳酸乙酯，蜡状脂肪酸酯如邻苯二甲酸二丁酯，己二酸二异丙酯等，己二酸的脂肪醇酯如异十三烷醇酯、2-辛基十二烷醇酯、鲸蜡基硬脂基醇酯和油醇酯，以及脂肪酸如油酸。
亲水溶剂包括水，醇如丙二醇，甘油，山梨醇等，以及这类溶剂的混合液。
乳化剂包括非离子表面活性剂如聚乙氧基化蓖麻油，聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯，脱水山梨糖醇单硬脂酸酯，一硬脂酸甘油酯，聚氧乙烯硬脂酸酯，和烷基酚聚乙二醇醚；两性表面活性剂如N-月桂基-β-亚氨基二丙酸二钠盐，卵磷脂等，阴离子表面活性剂如十二烷基硫酸钠，脂族醇醚硫酸盐，单-或二烷基聚乙二醇醚，正磷酸酯一乙醇胺盐等，以及阳离子表面活性剂如鲸蜡基三甲基氯化铵等。
为了稳定乳剂，可以加入适当比例量增稠剂如羧甲基纤维素(CMC)，甲基纤维素(MC)，其它纤维素衍生物，淀粉衍生物，聚丙烯酸酯，藻酸酯，明胶，阿拉伯胶，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇，甲基乙酰基醚-马来酸酐共聚物，聚乙二醇，蜡，硅胶等。
当本发明的抗原虫组合物为悬浮液形式时，可通过将化合物(I)-(IV)或其盐与各种助剂如湿润剂、着色剂、吸收促进剂、防腐剂、抗氧化剂、防晒剂等一同均匀悬浮在介质内来制备这种悬浮液。
作为湿润剂(分散剂)，可以选择性地加入适当比例量上述表面活性剂。口服给药或施予皮肤的半固体剂型可如下制备：将化合物(I)-(IV)或其盐与合适的赋形剂(任选地还有各种添加剂)一起混合，并模压所得混合物。
赋形剂可以是任何生理上可接受的惰性物质，因此包括各种无机赋形物如氯化钠、碳酸钙和其它碳酸盐、碳酸氢盐、氧化铝、硅酸、硅胶、磷酸盐等，以及有机赋形物如糖，纤维素，和饲料如奶粉，粉碎或碾碎的谷物，淀粉和其它物质。
还可以加入适当量上述防腐剂、抗氧化剂、和着色剂。另外，也可以加入润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸、滑石、膨润土等，崩解剂如淀粉和交联聚乙烯吡咯烷酮，以及粘合剂如淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、结晶纤维素等。
本发明的抗原虫组合物可以包含一种以上本发明化合物(I)-(IV)或其盐物质(但禁止存在相互作用的危险)，还可以进一步含有或联合使用有助于促进动物健康或与本发明化合物一同具有预防或治疗作用的其它物质。
配制或制备本发明的抗原虫组合物，使其含有大约0.01ppm-约1％，优选约0.1ppm-0.1％浓度的化合物(I)-(IV)或其盐。对于现场稀释后使用的剂型，其浓度为大约0.01-90％，优选约0.1-30％。
一般来说，本发明抗原虫组合物施予动物的剂量可以为每千克受体动物体重大约0.01-大约50mg/天，优选约0.1-5mg/天(以化合物(I)-(IV)或其盐计)。例如，化合物(I)-(IV)或其盐可以以大约0.01-约100ppm，优选约0.1-50ppm的浓度掺入在动物食料内。如此得到的药化食料不仅可用于治疗目的，还可以用于预防目的。这种药化食料通常可如下获得：制备一般含有约0.5至30％(重量)，优选为1-20％(重量)的化合物(I)-(IV)或其盐和动物用常规赋形剂的浓缩物或预混物，然后混入到常规饲料内。可供使用的赋形剂包括加有少量用于防止粉尘形成的食用油(如玉米油或豆油)的玉米粉，玉米，大豆粉和无机盐。预混物可以定量均匀掺入并喂予动物。
为了治疗和预防家禽(特别是鸡、鹌鹑、鸭、野鸭、鹅和火鸡)的孢子虫病，一般将大约0.01-100ppm或优选约0.1-50ppm化合物(I)-(IV)或其盐混入到合适的食料(如营养配料)内。也可以通过饮水施用。
对于动物治疗、特别是哺乳动物的孢子虫病或弓形体病的治疗应用，每天可给用大约0.5-100mg/kg体重的化合物(I)-(IV)或其盐。但上述剂量并不重要，而可以根据动物种类和体重、给药方法、对治疗的个体反应、剂型、给药方案以及其它因素增减。在大量给药情况下，本发明化合物可以数个分剂量形式简便给药。
用于鱼时，组合物一般通过口服给用，例如通过喂养或“药浴”方式给用。药浴法包括将鱼从鱼塘中转移到含有药物的浴池内并保持一段时间(数分钟到几小时)。但也可以临时性或永久性处理鱼的全部栖息场所(如鱼池、鱼缸、鱼槽或鱼塘)。就这种应用而言，化合物(I)-(IV)或其盐可以适合于每种处理方法的制剂形式使用。组合物中活性成分的浓度为大约1ppm-10％(重量)。
对于药浴或栖息场所的综合治疗(池治疗)使用，本发明的抗原虫化合物优选为溶在一种或多种可用水稀释或分散的极性溶剂混合液内的溶液形式。这种溶液通过将化合物(I)-(IV)或其盐溶于或悬浮在水溶性载体(如极性溶剂)内而制得。加入化合物(I)-(IV)或其盐后的水溶液的pH优选为7-10，特别是约8-10。
由于施用本发明化合物能够成功地防治原虫并降低相关疾病和死亡的发生率，从而改善生长迟缓和健康状况。更可取的是，本发明组合物可用于预防饲养生产能力降低，如肉、奶、毛、皮、蛋、蜜等的生产。另外，利用本发明组合物还可以健康地饲养观赏性动物或宠物。本发明的三嗪衍生物或其盐不仅具有高抗原虫活性，而且还具有确保使用安全的高毒阈值。
下列参考实施例、实施例、试验实施例和制剂实施例意在进一步详细说明本发明，而不得解释为对其范围的限制。参考实施例12-氯-5-[4-(2，6-二氯-4-硝基苄基)苯甲酰基]吡啶的制备
将75.6g(0.567mol)氯化铝和300ml EDC(1，2-二氯乙烷)混合，并冷却到8-10℃。在20分钟内，向此混合物内逐滴加入50g(0.227mol)6-烟酰氯和100ml EDC，期间保持温度为8-10℃。在不变温度下搅拌30分钟后，再于30分钟内逐滴加入53.4g(0.227mol)4-苄基-3，5-二氯硝基苯和100ml EDC，加料期间保持温度低于10℃。室温下搅拌1小时后，将混合物加热至70℃，再搅拌3小时。将反应混合物倒入冰水内，用氯仿提取。水层用20％氢氧化钠水溶液中和；加入氯仿，接着搅拌。待混合物通过Hyflow过滤后，滤液分成两种不同层。合并有机层，用硫酸钠干燥，浓缩有机层并通过硅胶柱色谱纯化(氯仿∶乙醇＝20∶1)，得到40.8g浅棕色晶体(收率42.6％)。1H-NMR(CDCl3)；4.51(s，2H)，7.32(d，2H)，7.47(d，1H)，7.73(d，2H)，8.07(dd，1H)，8.25(s，2H)，8.74(d，1H)参考实施例2
5-[4-(2，6-二氯-4-硝基苄基)苯甲酰基]-2-甲硫基吡啶的制备
按照参考实施例1的相同方式处理3.08g 4-苄基-3，5-二氯硝基苯和2.46g 6-甲硫基烟酰氯，得到5.15g标题化合物，为棕色油状物。1H-NMR(CDCl3)；2.61(s，3H)，4.49(s，2H)，7.22-7.32(m，3H)，7.71(d，2H)，7.92(dd，1H)，8.24(s，2H)，8.77(d，1H)参考实施例3
4-[4-(4-氯苯甲酰基-3-甲基苄基)]-3，5-二氯硝基苯的制备
按照参考实施例1的相同方式处理10.0g 3，5-二氯-4-(3-甲基苯甲酰基)硝基苯和8.9g 4-氯苯甲酰氯，得到10.2g标题化合物，为浅红色油状物。1H-NMR(CDCl3)；2.30(s，3H)，4.43(s，2H)，7.05(d，1H)，7.11(s，1H)，7.22(d，1H)，7.40(d，2H)，7.71(d，2H)，8.24(s，2H)参考实施例4
2-氯-5-[4-(2-氯-6-甲基-4-硝基苄基)苯甲酰基]吡啶的制备
将8.2g(0.06mol)97％AlCl3悬浮在50ml EDC内；室温下加入4.2g(0.024mol)6-氯烟酰氯(放热，温度升至大约30℃)。在不变温度下搅拌15分钟(有黄色晶体沉淀)，加入5.2g(0.05mol)4-苄基-3-氯-5-甲基硝基苯。室温搅拌过夜后，再在沸腾回流状态下搅拌混合物2小时，然后加入50ml冰水，继续搅拌15分钟，分离液层。水洗后，用硫酸镁干燥有机层并浓缩。残留物通过硅胶柱色谱纯化(展开剂＝乙酸乙酯∶正己烷＝1∶3)，得到标题化合物(3.0g)。收率：37.4％.熔点：140-141℃(浅黄色晶体)。1H-NMR(CDCl3)；2.41(s，3H)，4.38(s，2H)，7.46(q，4H)，7.47(d，1H)，8.02(d，1H)，8.05(dd，1H)，8.20(d，1H)，8.74(d，1H)参考实施例5
2-氯-5-[4-(2-溴-6-氯-4-硝基苄基)苯甲酰基]吡啶的制备
按照参考实施例4的相同方法，制得浅黄色结晶状标题化合物，收率32.2％。熔点：126℃.1H-NMR(CDCl3)；4.55(s，2H)，7.47(d，1H)，7.51(q，4H)，8.07(dd，1H)，8.29(d，1H)，8.43(d，1H)，8.75(d，1H)参考实施例6
3，5-二氯-4-[4-(4-甲基苯甲酰基)苄基]硝基苯的制备
按照参考实施例4的相同方法，制得红棕色油状标题化合物，收率43.8％。1H-NMR(CDCl3)；2.43(s，3H)，4.48(s，2H)，7.26-7.73(m，8H)，8.25(s，2H)参考实施例7
5-[4-(4-氨基-2，6-二氯苄基)苯甲酰基]-2-氯吡啶的制备
将40g(0.0948mol)2-氯-5-[4-(2，6-二氯-4-硝基苄基)苯甲酰基]吡啶与400ml乙酸乙酯混合；再加入107g(0.474mol)SnCl2·2H2O，接着在55-60℃下搅拌2小时。待反应混合物转移到烧杯内后，用浓氨水中和，通过滗析自乙酸乙酯层中分离出沉淀的副产物(树脂状物质)。同样，在用乙酸乙酯洗涤树脂状物质后，通过滗析，洗涤液分成不同层；将所得乙酸乙酯层与前述乙酸乙酯层合并，水洗并用硫酸钠干燥，然后浓缩干燥产物至干，得到27.2g(收率73.2％)白棕色结晶。1H-NMR(CDCl3)；3.80(br-s，2H)，4.28(s，2H)，6.68(s，2H)，7.31(d，2H)，7.45(d，1H)，7.70(d，2H)，8.06(dd，1H)，8.75(d，1H)参考实施例8
5-[4-(4-氨基-2，6-二氯苄基)苯甲酰基]-2-甲硫基吡啶的制备
按照参考实施例7的相同方法，制得浅黄色粉末状标题化合物，收率57.3％。1H-NMR(CDCl3)；2.61(s，3H)，3.71(br-s，2H)，4.2 7(s，2H)，6.67(s，2H)，7.20-7.33(m，3H)，7.69(d，2H)，7.91(dd，1H)，8.79(d，1H)参考实施例9
4-[4-(4-氯苯甲酰基)-3-甲基苄基]-3，5-二氯苯胺的制备
在500ml茄子形烧瓶内，取10.0g 4-[4-(氯苯甲酰基-3-甲基苄基)-3，5-二氯硝基苯溶于200ml乙酸乙酯；利用磁力搅拌棒搅拌下加入16.0g SnCl2·2H2O，接着加热回流2小时。在TLC(薄层色谱)证实反应完成之后，将反应混合物倒入到500ml冰水内；加入300mlNH4OH，接着充分搅拌并分离出乙酸乙酯层。剩余部分进一步用乙酸乙酯提取(2×300ml)；合并有机层，用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥和浓缩。由于TLC(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)显示仅存在极少量杂质物，因而此浓缩物用于下步反应而无需纯化。产量9.3g，浅红色晶体(在25-26℃下放置发生结晶，但熔点不可测定)。1H-NMR(CDCl3)；2.00(br-s，2H)，2.23(s，3H)，4.21(s，2H)，6.67(s，2H)，7.01(d，1H)，7.10(s，1H)，7.19(d，1H)，7.40(d，2H)，7.72(d，2H)参考实施例10
5-[4-(4-氨基-2-氯-6-甲基苄基)苯甲酰基]-2-氯吡啶的制备
将3.0g(7.5mmol)2-氯-5-[4-(2-氯-6-甲基-4-硝基苄基)苯甲酰基]吡啶溶于50ml乙酸乙酯；室温下加入8.5g(37.5mmol)SnCl2·2H2O。在50-60℃搅拌1小时后，加入5ml水和大约8.5ml 25％氨水(氢氧化锡粘附在烧瓶底部)。通过滗析将有机层与水层和残留物分开；进一步用乙酸乙酯(2×25ml)提取水层和残留物。合并有机层(乙酸乙酯层)，硫酸镁干燥，并浓缩。向残留物中加入少量乙醚；过滤收集沉淀晶体，得到9.6g产物。收率：82.9％.熔点：140-141℃(浅黄色晶体)1H-NMR(CDCl3)；2.15(s，3H)，3.69(s，2H)，4.16(s，2H)，6.46(d，1H)，6.65(d，1H)，7.45(q，1H)，7.46(q，4H)，8.06(dd，1H)，8.75(d，1H)参考实施例11
5-[4-(4-氨基-2-溴-6-甲基苄基)苯甲酰基]-2-氯吡啶的制备
按照参考实施例10的类似方法，制得无色棱形晶体标题化合物，收率95％。熔点：147-148℃1H-NMR(CDCl3)；3.82(s，2H)，4.32(s，2H)，6.72(d，1H)，6.87(d，1H)，7.45(d，1H)，7.51(q，4H)，8.06(dd，1H)，8.76(d，1H)参考实施例12
3，5-二氯-4-[4-(4-甲基苯甲酰基)苄基]苯胺的制备
按照参考实施例10的类似方法，制得棕色油状标题化合物，收率97.5％。1H-NMR(CDCl3)；2.43(s，3H)，3.76(br-s，2H)，4.27(s，2H)，6.68(s，2H)，7.25-7.71(m，8H)参考实施例13
1-亚苄基-2-{4-[4-(6-氯烟酰基)苄基]-3，5-二氯苯基}肼的制备
将3.4g(8.68mmol)粗品5-[4-(4-氨基-2，6-二氯苄基)苯甲酰基]-2-氯吡啶溶于25ml乙酸；加入3.5ml 35％盐酸。在棕色液体用冰冷却到低于10℃的情况下，于25分钟内逐滴加入0.68g(9.71mmol)98.5％NaNO2的1ml水溶液。搅拌40分钟后，加入0.92g(8.67mmol)苯甲醛，随后于30分钟内逐滴加入5.4g(23.93mmol)SnCl2·2H2O的6ml 35％盐酸溶液。搅拌30分钟后，加入50ml水，并将此混合物加到150ml乙酸乙酯，搅拌，分离液层。分出有机层，用水洗涤(3次)，再用碳酸氢钠水溶液洗涤一次，然后脱水并浓缩。将所得黄色焦糖状物在乙酸乙酯/己烷内搅拌，得到2.49g黄色晶体，熔点：182-184℃，收率57.9％。1H-NMR(CDCl3)；4.33(s，2H)，7.13(s，2H)，7.25-7.75(m，12H)，8.05(dd，1H)，8.75(d，1H)参考实施例14
1-亚苄基-2-{3，5-二氯-4-[4-(6-甲硫基烟酰基)苄基]}苯肼的制备
按照参考实施例13的类似方法，以60.8％的收率制得标题化合物，为黄色晶体。熔点：184-186℃1H-NMR(CDCl3)；2.61(s，3H)，4.32(s，2H)，7.12(s，2H)，7.21-7.74(m，12H)，7.92(dd，1H)，8.79(d，1H)参考实施例15
1-亚苄基-2-{4-[4-(4-氯苯甲酰基)-3-甲基苄基]-3，5-二氯苯基}肼的制备
按照参考实施例13的类似方法，以78％的收率制得标题化合物，系黄色晶体。熔点：166-167℃1H-NMR(CDCl3)；2.30(s，3H)，4.25(s，2H)，7.05(d，1H)，7.10(s，2H)，7.12(s，1H)，7.20(d，1H)，7.28-7.43(m，5H)，7.61-7.68(m，4H)，7.72(d，2H)参考实施例16
1-亚苄基-2-{4-[4-(6-氯烟酰基)苄基]-3-氯-5-甲基苯基}肼的制备
将2.2g(6mmol)5-[4-(4-氨基-2-氯-6-甲基苄基)苯甲酰基]-2-氯吡啶溶于30ml乙酸；室温下加入1.5ml(18mmol)浓盐酸。室温搅拌反应混合物15分钟，然后在5-10℃于5分钟内向所得浆状液内逐滴加入490mg(7mmol)98，5％NaNO2的1ml水溶液。在5-10℃搅拌30分钟后，加入630mg(6mmol)苯甲醛，接着在5-10℃下于5分钟内逐滴加入4.0g(18mmol)SnCl2·2H2O的5ml浓盐酸溶液。在不变温度下搅拌30分钟后，继之室温搅拌1小时，加入50ml乙酸乙酯和30ml水。分离液层后，水层进一步用乙酸乙酯(2×30ml)提取。合并有机层，先水洗，接着用碳酸氢钠水溶液洗涤，随后用硫酸镁干燥并浓缩。向残留物中加入5ml乙醚，过滤收集结晶沉淀物。产量2.1g，回收率73.8％，熔点180-181℃(黄色针状物)。1H-NMR(CDCl3)；2.23(s，3H)，4.22(s，2H)，6.85(d，1H)，7.14(d，1H)，7.24-7.71(m，12H)，8.06(dd，1H)，8.76(d，1H)参考实施例17
1-亚苄基-2-{4-[4-(6-氯烟酰基)苄基]-3-溴-5-氯苯基}肼的制备
按照参考实施例16的类似方法以81.6％的收率制得标题化合物，为浅黄色针状晶体。熔点：207-208℃1H-NMR(CDCl3)；4.37(s，2H)，7.12(d，1H)，7.30-7.72(m，13H)，8.06(dd，1H)，8.76(d，1H)参考实施例18
1-亚苄基-2-{3，5-二氯-4-[4-甲基苯甲酰基)苄基]苯基}肼的制备
按照参考实施例16的类似方法，以89.6％的收率制得标题化合物，为浅棕色晶体。1H-NMR(CDCl3)；2.42(s，3H)，4.32(s，2H)，7.12(s，2H)，7.25-7.74(m，15H)参考实施例19
1-亚苄基-2-{4-[4-(6-氯烟酰基)苄基]-3，5-二氯苯基}-4-(2，2-二甲氧基乙基)氨基脲的制备
将35.2g(0.0711mol)2-亚苄基-1-{4-[4-(6-氯烟酰基)苄基]-3，5-二氯苯基}肼溶于360ml乙腈；加入14.04g(0.1067mol)异氰酸2，2-二甲氧基乙基酯和540mg 1，8-二氮杂二环[5，4，0]-7-十一碳烯(DBU)。室温搅拌1小时后，将反应混合物倒入冰水内，用乙酸乙酯提取。以硫酸钠干燥提取液，浓缩至干，通过硅胶柱色谱纯化(用氯仿∶乙醇＝20∶1洗脱一次，再用己烷∶乙酸乙酯＝1∶1洗脱一次)，得到3.25g无色浆状物(收率：73.0％)。1H-NMR(CDCl3)；3.48(s，6H)，3.53(m，2H)，4.47(s，2H)，4.52(t，1H)，6.9(t，1H)，7.26-7.59(m，11H)，7.74(d，2H)，8.08(dd，1H)，8.78(d，1H)参考实施例20
1-亚苄基-2-{4-[4-(4-氯苯甲酰基)-3-甲基苄基]-3，5-二氯苯基}-4-(2，2-二甲氧基乙基)氨基脲的制备
按照参考实施例19的类似方法，以95％的收率制得标题化合物，系无色晶体。熔点：67-69℃1H-NMR(CDCl3)；2.29(s，3H)，3.48(s，6H)，3.55(t，2H)，4.40(s，2H)，4.53(t，1H)，6.94-7.62(m，11H)，7.30(s，2H)，7.42(d，2H)，7.74(d，2H)参考实施例21
1-亚苄基-2-{4-[4-(6-氯烟酰基)苄基]-3-氯-5-甲基苯基}-4-(2，2-二甲氧基乙基)氨基脲的制备
按照参考实施例19的类似方法，以86.5％的收率制得标题化合物，为浅黄色粉末。1H-NMR(CDCl3)；2.32(s，3H)，3.48(s，6H)，3.55(t，2H)，4.35(s，2H)，4.53(t，1H)，6.95(t，1H)，7.03(d，1H)，7.23-7.58(m，10H)，7.73(d，2H)，8.07(dd，1H)，8.78(d，1H)参考实施例22
1-亚苄基-2-{4-[4-(6-氯烟酰基)苄基]-3-溴-5-氯苯基}-4-(2，2-二甲氧基乙基)氨基脲的制备
按照参考实施例19的类似方法，以95.9％的收率制得标题化合物，系浅黄色粉末。1H-NMR(CDCl3)；3.48(s，6H)，3.54(t，2H)，4.52(s，2H)，4.53(t，1H)，6.94(t，1H)，7.28-7.58(m，11H)，7.74(d，2H)，8.08(dd，1H)，8.79(d，1H)参考实施例24
3，5-二氯-4-(3-甲基苄基)硝基苯的制备
在配有三相(three-one)马达、温度计、冷凝器和滴液漏斗的1升四口烧瓶内加入500ml 3-甲基苯乙酸甲酯和4-溴-3，5-二氯硝基苯的DMSO溶液，溶液边在室温下搅拌，边加入两倍于溶液摩尔量的片状氢氧化钠。随后加入30ml浓盐酸；反应温度逐渐升至75-80℃，在此温度下反应1小时。
在TLC(己烷∶乙醇＝9∶1)确认反应完成之后，将反应温度提高到140-145℃，在此温度下反应6小时。反应完成后，将反应产物倾入到2升冰水内；除去水层，用500ml甲苯提取所形成的沉淀物，以硫酸镁干燥，并浓缩，得到87.0g(89.6％)标题化合物，为暗红色油，随后直接用于下步反应。1H-NMR(CDCl3)；2.28(s，3H)，4.34(s，2H)，6.90-7.25(m，4H)，8.18(s，2H)参考实施例25
3，5-二氯-4-苯硫基硝基苯的制备
将25g(0.227mol)苯硫酚和67.6g(0.25mol)4-溴-3，5-二氯硝基苯与680ml DMSO混合；室温下加入18.0g(0.27mol)KOH。在55-60℃搅拌3小时后，将反应混合物倾入到冰水内，用甲苯提取。以硫酸钠干燥提取液，加入少量硅胶，搅拌并过滤。浓缩滤液至干，通过硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)，得到57.0g(83.6％)标题化合物，为黄白色晶体。1H-NMR(CDCl3)；7.19-7.29(m，5H)，8.26(s，2H)参考实施例26
2-氯-5-(4-(2，6-二氯-4-硝基苯硫基)苯甲酰基)吡啶的制备
取13g(0.1mmol)氯化铝溶于100ml硝基苯，将此溶液冷却到8-10℃，逐滴加入5.9g(33.3mmol)6-氯烟酰氯的30ml硝基苯溶液，随后在不变温度下搅拌30分钟。在同样温度下于15分钟内向上述溶液内逐滴加入10g(33.3mmol)3，5-二氯-4-苯硫基硝基苯的30ml硝基苯溶液，接着室温搅拌30分钟，然后于100℃搅拌5小时。将反应混合物倒入冰水内，用氯仿提取。以硫酸钠干燥提取液，通过硅胶柱色谱纯化，得到9.8g(67.1％)标题化合物，为黄色晶体。1H-NMR(CDCl3)：7.21(d，2H)，7.48(d，1H)，7.71(d，2H)，8.07(dd，1H)，8.33(s，2H)，8.73(d，1H)参考实施例27
5-(4-(4-氨基-2，6-二氯苯硫基)苯甲酰基)-2-氯吡啶的制备
将4.0g(9.10mmol)2-氯-5-(4-(2，6-二氯-4-硝基苯硫基)苯甲酰基)吡啶与40ml乙酸乙酯混合，加入10.3g(45.5mmol)SnCl2·2H2O，在45-45℃搅拌2小时。然后将反应混合物转移到烧杯内，用浓氨水中和，随后滗析分离乙酸乙酯层。水洗乙酸乙酯层，用硫酸钠干燥，浓缩至干，得到3.54g(94.9％)棕色晶体。1H-NMR(CDCl3)：4.12(br-s，2H)，6.80(s，2H)，7.10(d，2H)，7.67(d，2H)，7.46(d，1H)，8.04(dd，1H)，8.73(d，1H)参考实施例28
1-亚苄基-2-{4-[4-(6-氯烟酰基)苯硫基]-3，5-二氯苯基}肼的制备
加热混合3.0g(7.32mmol)5-[4-(4-氨基-2，6-二氯苯硫基)苯甲酰基]-2-氯吡啶和30ml乙酸，形成溶液，加入3ml浓盐酸。冷却混合物到8-10℃，然后于15分钟内逐滴加入0.56g NaNO2的1.5ml水溶液(8.05mmol，1.1eq.)，同时保持温度不变。在同样温度下搅拌1小时后，加入0.78g(7.32mmol，1.0eq.)苯甲醛，随后在30分钟内逐滴加入4.13gSnCl2·2H2O的5ml浓盐酸溶液(18.3mmol，2.5eq.)，同时保持温度在8-10℃之间，接着在此温度下继续搅拌2小时。向反应混合物内加入乙酸乙酯和水，分离液层，并将水层用乙酸乙酯提取。合并有机层，依次用水和1N氢氧化钠水溶液洗涤。再次用水洗涤之后，用硫酸钠干燥，浓缩至干，并用己烷结晶，得到4.1g棕色晶体粗品。1H-NMR(CDCl3)；7.12-7.85(m，14H)，8.04(dd，1H)，8.75(d，1H)参考实施例29
1-亚苄基-2-{4-[4-(6-氯烟酰基)苯硫基]-3，5-二氯苯基}-4-(2，2-二甲氧基乙基)氨基脲的制备
将4.1g(7.32mmol)2-亚苄基-1-{4-[4-(6-氯烟酰基)苯硫基]-3，5-二氯苯基}肼粗品溶于100ml乙腈，加入1.44g(11.0mmol)异氰酸2，2-二甲氧基乙酯和56mg DBU。室温搅拌1小时，接着于40℃再搅拌1小时，然后将反应混合物倒入冰水内，并用乙酸乙酯提取。提取液以硫酸钠干燥，浓缩至干后得到5.1g粗制红棕色浆状物。1H-NMR(CDCl3)；3.48(s，6H)，3.55(m，2H)，4.53(t，1H)，6.9(t，1H)，7.22-7.60(m，11H)，7.72(d，2H)，8.05(dd，1H)，8.76(d，1H)参考实施例30
3，5-二氯-4-(4-甲酰基苄基)硝基苯的制备
将11.4g四氯化钛溶于100ml二氯甲烷，于-5℃下逐滴加入5.2g二氯甲基甲基醚的5ml二氯甲烷溶液。在同样条件下，向此反应混合物内逐滴加入8.5g 4-苄基-3，5-二氯硝基苯的15ml二氯甲烷溶液。滴加完毕后将反应混合物于25-30℃搅拌1天，加入100ml冰水。分离有机层并用水洗，经硫酸镁干燥后浓缩至干，残留物通过硅胶柱色谱纯化(硅胶-甲苯)。产量4.5g。熔点：116-117℃(黄色粉末)1H-NMR(CDCl3)；4.49(s，2H)，7.58(q，4H)，8.23(s，2H)，9.95(s，1H)参考实施例31
3，5-二氯-4-[4-(5-噁唑基)苄基]硝基苯的制备
将3.1g 3，5-二氯-4-(4-甲酰基苄基)硝基苯悬浮在50ml甲醇内，于20-25℃下搅拌此悬浮液，同时加入2.0g甲苯磺酰基甲基异腈和1.4g碳酸钾。将反应混合物搅拌反应2小时，然后加以浓缩，向残留物内加入50ml水，接着用50ml乙酸乙酯提取两次。水洗有机层，用硫酸镁干燥，然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱纯化(氯仿)，得到2.1g标题化合物，为黄色菱晶。熔点：114-115℃1H-NMR(CDCl3)；4.43(s，2H)，7.31(s，1H)，7.40(q，4H)，7.89(s，1H)，8.23(s，2H)参考实施例32
3，5-二氯-4-[4-(5-噁唑基)苄基]苯胺的制备
将2.1g 3，5-二氯-4-[4-(5-噁唑基)苄基]硝基苯溶于50ml乙酸乙酯，加入6.8g氯化亚锡二水合物，反应30分钟。反应完成后，加入5ml水和浓氨水中和反应混合物。滗析分离有机层，水层和沉淀物用50ml乙酸乙酯提取两次。水洗有机层，然后用硫酸镁干燥并浓缩。加少量乙醚结晶残留物，得到1.6g标题化合物，为浅黄色菱晶。产量：1.6g.熔点：151-152℃.1H-NMR(CDCl3)；3.75(br-s，2H)，4.21(s，2H)，6.67(s，2H)，7.28(s，1H)，7.39(q，4H)，7.87(s，1H)参考实施例33
1-亚苄基-2-[3，5-二氯-4-(5-噁唑基)苄基]苯肼的制备
按照参考实施例13所述方法，使用1.6g 3，5-二氯-4-[4-(5-噁唑基)苄基]苯胺，得到1.6g标题化合物，为浅黄色菱晶。熔点：179-180℃.1H-NMR(CDCl3)；4.25(s，2H)，7.09 (s，2H)，7.24-7.86(m，13H)实施例1
2-{4-[4-(6-氯烟酰基)苄基]-3，5-二氯苯基}-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮(化合物1)的制备
将32.1g(51.3mmol)1-亚苄基-2-{4-[4-(6-氯烟酰基)苄基]-3，5-二氯苯基}-4-(2，2-二甲氧基乙基)氨基脲溶于330ml乙腈，在室温下加入10.4g浓盐酸，随后搅拌1小时。浓缩反应混合物，加入乙酸乙酯和水，接着搅拌30分钟。分离液层之后，水层用乙酸乙酯提取。合并有机层，用硫酸钠干燥，浓缩至干。将此浓缩物在加热下溶于乙腈进行重结晶，通过顺序加入少量热乙酸乙酯和氯仿，洗涤所得结晶，从而得到12.0g白色晶体。熔点：188-191℃.1H-NMR(CDCl3)；4.15(t，2H)，4.40(s，2H)，5.79(br-s，1H)，7.08-7.16(m，1H)，7.35(d，2H)，7.46(d，1H)，7.63(s，2H)，7.70(d，2H)，8.06(dd，1H)，8.76(d，1H)实施例2
2-{4-[4-((6-氯-3-吡啶基)羟甲基)苄基]-3，5-二氯苯基}-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮(化合物2)的制备
将8.0g(0.0169mol)2-{4-[4-(6-氯烟酰基)苄基]-3，5-二氯苯基}-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮溶于300ml甲醇。将此溶液冷却到3-5℃后，于15分钟内加入1.9g(0.0507mol)硼氢化钠，接着在同样温度下搅拌2.5小时。在冰冷却下，用2N盐酸水溶液中和反应混合物。浓缩反应混合物，然后蒸除甲醇，将残留物用乙酸乙酯稀释，并水洗。在经硫酸钠干燥之后，浓缩有机层至干。在加热下将所得干燥固体悬浮于乙腈，然后使之冷却，过滤收集得到4.2g白色结晶，进而通过硅胶柱色谱纯化(氯仿/乙醇＝20∶1)，得到2.8g白色晶体。
浓缩滤液，并通过硅胶柱色谱纯化(氯仿/乙醇＝20∶1)，得到3.2g白色晶体。(总回收率74.6％)。熔点：216-217℃。1H-NMR(丙酮-d6)；4.17(q，2H)，4.28(s，2H)，5.14(d，1H)，5.88(d，1H)，6.7(br-s，1H)，7.17(d，2H)，7.32-7.38(m，4H)，7.72(s，2H)，7.79(dd，1H)，8.40(d，1H)实施例3
2-{4-[4-(6-氯烟酰基)苄基]-3，5-二氯苯基}-4-甲基-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮(化合物3)的制备
将300mg(0.633mmol)2-{3，5-二氯-4-[4-(6-氯-3-烟酰基)苄基]-苯基}-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮溶于9ml DMF。在将此溶液冷却至0-3℃后，于同样温度下加入30mg(60％油分散物)氢化钠，接着搅拌15分钟。保持温度为0-3℃，加入108mg(0.76mmol)碘甲烷，并在同样温度下搅拌1小时。将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯提取。提取液用硫酸钠干燥并浓缩，然后经硅胶柱色谱纯化(氯仿/乙醇＝20∶1)，得到200.2mg(64.8％)棕色棱形晶体。熔点：89-90℃.1H-NMR(CDCl3)；3.02(s，3H)，4.07(d，2H)，4.39(s，2H)，7.06(t，1H)，7.34(d，2H)，7.46(d，1H)，7.60(s，2H)，7.70(d，2H)，8.06(dd，1H)，8.76(d，1H)实施例4
4-乙酰基-2-{4-[4-(6-氯烟酰基)苄基]-3，5-二氯苯基}-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮(化合物4)的制备
混合100mg(0.211mmol)2-{3，5-二氯-4-[4-(6-氯-3-烟酰基)苄基]苯基}-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮和3ml乙酸酐，并在140℃搅拌1小时。浓缩后，加乙酸乙酯稀释反应混合物并用水洗涤。经硫酸钠干燥后，浓缩有机层，并通过硅胶柱色谱纯化(用己烷∶丙酮＝1∶1洗脱一次，再用氯仿/乙醇＝20∶1洗脱一次)，得到90mg(82.7％)黄色晶体。熔点：165-166℃.1H-NMR(CDCl3)；2.61(s，3H)，4.42(s，2H)，4.49(s，2H)，7.34-7.38(m，3H)，7.47(d，1H)，7.6 2(s，2H)，7.71(d，2H)，8.07(dd，1H)，8.77(d，1H)实施例5
2-{4-[4-(6-氯烟酰基)苄基]-3，5-二氯苯基}-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮(化合物1)的制备
将2.49g(5.03mmol)1-亚苄基-2-{4-[4-(6-氯烟酰基)苄基]-3，5-二氯苯基}肼溶于100ml乙酸乙酯，加入1.03g(7.85mmol)异氰酸2，2-二甲氧基乙酯和30mg DBU。室温搅拌1小时后，再加入50mgDBU，继续搅拌1小时。在确认起始物质消失后，加入0.53g(5.23mmol)36％盐酸，再搅拌30分钟。然后加入0.55g(5.43mmol)36％盐酸，接着搅拌1.5小时(有少量暗棕色树脂状物形成)。加入50ml水后，再加入50ml乙酸乙酯用于液层分离。经水洗后，浓缩有机层，得到3.06g残留物。将此残留物用乙腈洗涤，过滤收集得到1.32g浅黄棕色晶体。浓缩滤液，并通过硅胶柱色谱纯化(氯仿/甲醇＝10/1)，得到0.69g浅黄色焦糖状物。将此物质与上述晶体合并，重结晶后得到1.46g晶体(收率：61.3％)，熔点：188-191℃。1H-NMR(CDCl3)；4.12-4.17(m，2H)，4.39(s，2H)，5.44(br-s，1H)，7.08-7.16(m，1H)，7.34(d，2H)，7.48(d，1H)，7.64(s，2H)，7.70(d，2H)，8.05(dd，1H)，8.75(d，1H)实施例6
2-{3，5-二氯-4-[4-(6-甲硫基烟酰基)苄基]-苯基}-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮(化合物5)的制备
将2.28g(4.5mmol)1-亚苄基-2-{3，5-二氯-4-{4-[(6-甲硫基)烟酰基]苄基}苯基}肼溶于100ml乙酸乙酯，加入0.94g(7.2mmol)异氰酸2，2-二甲氧基乙酯和30mg DBU。室温搅拌1小时后，再加入50mgDBU，接着搅拌1.5小时。在确认起始物质消失后，加入0.5g(4.9mmol)36％盐酸，再搅拌30分钟。然后加入0.5g(4.9mmol)36％盐酸，接着搅拌2小时(有少量暗棕色树脂状物形成)。加入100ml水后搅拌，分离液层。浓缩有机层，并通过硅胶柱色谱纯化(氯仿/甲醇＝10/1)，得到1.56g浅黄色焦糖状物，随后用乙酸乙酯重结晶，得到0.77g浅黄棕色晶体(收率：35.2％)，熔点：165-167℃。1H-NMR(CDCl3)；2.61(s，3H)，4.08-4.16(m，2H)，4.39(s，2H)，5.50(br-s，1H)，7.08-7.15(m，1H)，7.26(d，1H)，7.32(d，2H)，7.63(s，2H)，7.69(d，2H)，7.91(dd，1H)，8.80(d，1H)实施例7
2-{3，5-二氯-4-[4-(1-羟基-1-(2-甲硫基-5-吡啶基)乙基)苄基]苯基}-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮(化合物6)的制备
在氮气流中，于5-7℃下搅拌6.2ml(6.2mmol)甲基溴化镁(1mol/1THHF溶液)，在30分钟内逐滴加入0.6g(1.24mmol)2-{3，5-二氯-4-{4-[(6-甲硫基)烟酰基]苄基}苯基}-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮的10ml四氢呋喃(THF)溶液(其中的四氢呋喃已用氢化铝锂(LAH)脱水)。在同样温度下搅拌1.5小时后，逐滴加入15ml 10％NH4Cl溶液(约13℃)。搅拌30分钟后，反应混合物用20ml乙酸乙酯提取，水层进一步用15ml乙酸乙酯提取。合并有机层，饱和盐水洗涤，接着脱水并浓缩。残留物通过硅胶柱色谱纯化(氯仿/甲醇＝10/1)，得到0.6g浅黄色焦糖状物(96.8％)，进而用乙酸乙酯重结晶，得到0.29g浅黄色晶体(46.7％)，熔点：208-209℃。
浓缩滤液得到0.18g浅黄色晶体(29.0％)。产量0.47g(75.8％)。1H-NMR(CDCl3)；1.91(s，3H)，2.19(br-s，1H)，2.54(s，3H)，4.08-4.13(m，2H)，4.27(s，2H)，5.51(br-s，1H)，7.04-7.32(m，6H)，7.50(dd，1H)，7.58(s，2H)，8.47(d，1H)实施例8
2-{3，5-二氯-4-[4-(1-羟基-1-(2-氯-5-吡啶基)乙基)苄基]苯基}-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮(化合物7)的制备
按照实施例7的类似方法，以65.3％的收率制得无色晶状标题化合物。熔点：205-206℃.1H-NMR(CDCl3)；1.91(s，3H)，1.98(br-s，1H)，4.06-4.11(m，2H)，4.27(s，2H)，5.73(br-s，1H)，7.03-7.11(m，1H)，7.15-7.33(m，5H)，7.57(s，2H)，7.63(dd，1H)，8.42(d，1H)实施例9
2-{3，5-二氯-4-[4-(1-环己基-1-羟基乙基)苄基]苯基}-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮(化合物8)的制备
按照实施例7的类似方法，以38.0％的回收率制得无色晶状标题化合物。熔点：107-108℃.1H-NMR(CDCl3)；0.88-1.83(m，11H)，1.48(s，3H)，2.20(br-s，1H)，4.10-4.14(m，2H)，4.28(s，2H)，5.48(br-s，1H)，7.05-7.33(m，5H)，7.58(s，2H)实施例10
2-{3，5-二氯-4-[4-(1-羟基-1-苯基乙基)苄基]苯基}-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮(化合物9)的制备
按照实施例7的类似方法，以65.8％的收率制得无色晶状标题化合物。熔点：161-163℃.1H-NMR(CDCl3)；1.41(s，3H)，2.20(br-s，1H)，4.06-4.11(m，2H)，4.27(s，2H)，5.69(br-s，1H)，7.00-7.08(m，1H)，7.19-7.44(m，9H)，7.58(s，2H)实施例11
2-{4-[4-(6-氯烟酰基)苄基]-3-氯-5-甲基}-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮(化合物10)的制备
将2.2g(3.6mmol)1-亚苄基-2-{4-[4-(6-氯烟酰基)苄基]-3-氯-5-甲基苯基}-4-(2，2-二甲氧基乙基)氨基脲溶于20ml乙酸乙酯，室温下加入0.3ml(3.6mmol)浓盐酸。在同样温度下搅拌1小时后，过滤收集沉淀出的晶体，并用少量乙醚洗涤，从而得到1.5g标题化合物。产率：91.9％，熔点：207-208℃(无色菱晶)。1H-NMR(CDCl3)；2.28(s，3H)，4.12(s，2H)，4.28(s，2H)，6.33(s，1H)，7.09(d，1H)，7.31(d，1H)，7.46(d，1H)，7.47(q，4H)，7.51(d，1H)，8.06(dd，1H)，8.76(d，1H)实施例12
2-{4-[4-(6-氯烟酰基)苄基]-3-溴-5-氯}-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮(化合物11)的制备
按照实施例11的类似方法，以86.8％的收率制得无色菱晶状标题化合物。熔点：210-211℃.1H-NMR(CDCl3)；4.13(s，2H)，4.44(s，2H)，6.42(s，1H)，7.13(s，1H)，7.46(d，1H)，7.53(q，4H)，7.67(d，1H)，7.80(d，1H)，8.06(dd，1H)，8.78(d，1H)实施例13
2-{4-[4-(4-氯苯甲酰基)-3-甲基苄基]-3，5-二氯苯基}-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮(化合物12)的制备
按照实施例11的类似方法，以63.0％的收率制得无色针状晶体标题化合物。熔点：163-164℃.1H-NMR(CDCl3)；2.30(s，3H)，4.11(s，2H)，4.32(s，2H)，6.40(br-s，1H)，7.05-7.23(m，4H)，7.41(d，2H)，7.61(s，2H)，7.73(d，2H)实施例14
2-{3，5-二氯-4-[4-(4-甲基苯甲酰基)苄基]苯基}-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮(化合物13)的制备
按照实施例11的类似方法，以47.3％的收率制得浅黄色晶状标题化合物。熔点：165-167℃.1H-NMR(CDCl3)；2.43(s，3H)，4.14(t，2H)，4.38(s，2H)，7.11-7.13(m，1H)，7.25-7.71(m，11H)实施例15
2-{4-[4-(4-氯-α-羟基苄基)苄基]-3，5-二氯苯基}-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮(化合物14)的制备
将170mg(0.36mmol)2-{4-[4-(4-氯苯甲酰基)苄基]-3，5-二氯苯基}-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮悬浮在10ml甲醇内，在冰冷却条件下加入55mg(1.45mmol)硼氢化钠。搅拌此悬浮液2小时后，逐滴加入3ml5％盐酸，接着再加入20ml水。用25ml乙酸乙酯提取后，水层进一步用20ml乙酸乙酯提取。在用饱和盐水洗涤之后，脱水有机层并浓缩。所得无色浆状物通过硅胶柱色谱纯化(氯仿/甲醇＝10/1)，得到0.12g白色焦糖状物，进而将其用乙酸乙酯/己烷重结晶。将所得晶体在5ml二异丙醚中室温搅拌3小时，然后过滤并在100℃下减压干燥2小时，得到110mg白色晶体(64.4％)，熔点：173-174℃。1H-NMR(CDCl3)；2.19(br-s，1H)，4.08-4.13(m，2H)，4.28(s，2H)，5.41(br-s，1H)，5.76(s，1H)，7.04-7.12(m，1H)，7.20(s，4H)，7.29(s，4H)，7.58(s，2H)实施例17
2-{4-[4-(6-氯烟酰基)苄基]-3，5-二氯苯基}-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(化合物16)的制备
将0.31g(0.654mmol)2-{4-[4-(6-氯烟酰基)苄基]-3，5-二氯苯基}-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮和0.7g(3.25mmol)氯铬酸吡啶鎓(PCC)溶于30ml THF，接着室温搅拌18小时。过滤反应混合物，浓缩滤液并再溶于氯仿/甲醇(20/1)，滤去不溶物。滤液浓缩并通过硅胶柱色谱纯化(氯仿/甲醇＝15/1)。所得浅棕色浆状物(0.21g)用乙腈结晶，得到54mg白色晶体(5.9％)，熔点179-181℃。1H-NMR(CDCl3)；4.44(s，2H)，7.34(d，2H)，7.45(d，1H)，7.60(s，1H)，7.68(s，2H)，7.72(d，2H)，8.06(dd，1H)，8.75(d，1H)，9.12(br-s，1H)实施例18
2-{4-[4-((6-氯-3-吡啶基)羟甲基)苄基]-3，5-二氯苯基}-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(化合物17)的制备
将120mg(0.25mmol)2-{4-[4-(6-氯烟酰基)苄基]-3，5-二氯苯基}-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮悬浮在7ml甲醇内，在冰冷却条件下加入40mg(1.06mmol)硼氢化钠。搅拌此悬浮液2小时后，逐滴加入3ml 5％盐酸，接着再加入5ml水。用20ml乙酸乙酯提取后，水层进一步用10ml乙酸乙酯提取。在用饱和盐水洗涤之后，脱水有机层并浓缩。所得浅黄色浆状物通过硅胶柱色谱纯化(氯仿/甲醇＝10/1)，得到白色焦糖状物，进而在100℃下减压干燥2小时，得到80mg标题化合物(产率：64.4％)。1H-NMR(CDCl3)；2.46(br-s，1H)，4.33(s，2H)，5.81(s，1H)，7.22-7.30(m，5H)，7.57-7.70(m，4H)，8.37(d，1H)，9.03(br-s，1H)实施例19
2-{3，5-二氯-4-[4-(6-氯烟酰基)苄基]苯基}-4-甲基-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(化合物18)的制备
将190mg(0.39mmol)2-{3，5-二氯-4-[4-(6-氯-3-烟酰基)苄基]-苯基}-4-甲基-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮与6ml二氯甲烷混合，加入0.16g乙酸钠和252mg(1.17mmol，3eq.)PCC，接着室温搅拌过夜。过滤反应混合物，滤液用50ml氯仿稀释、水洗，随后用硫酸钠干燥，浓缩，并通过硅胶柱色谱纯化(氯仿/乙醇＝20/1)，得到160mg(收率：81.7％)白黄色菱晶。熔点70-71℃.1H-NMR(CDCl3)；3.43(s，3H)，4.45(s，2H)，7.35(d，2H)，7.47(d，1H)，7.61(s，1H)，7.66(s，2H)，7.72(d，2H)，8.07(dd，1H)，8.76(d，1H)实施例20
2-{4-[4-(6-氯烟酰基)苄基]-3-氯-5-甲基苯基}-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(化合物19)的制备
将680mg(1.5mmol)2-{4-[4-(6-氯烟酰基)苄基]-3-氯-5-甲基苯基}-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮溶于30ml二氯甲烷，室温下加入1.3g(6mmol)PCC和800mg乙酸钠，接着室温搅拌此溶液过夜，滤去不溶物，浓缩滤液。加入30ml乙酸乙酯溶解残留物，再加入硅胶，然后过滤该溶液，接着浓缩滤液。向所得残留物中加入10ml乙腈(沉淀出晶体)；在50℃搅拌10分钟后，过滤收集沉淀出的结晶，得到620mg化合物19。收率：88.5％，熔点209-210℃(无色菱晶)。1H-NMR(DMSO-d6)；2.13(s，3H)，4.32(s，2H)，7.40(d，1H)，7.52(q，4H)，7.57(d，1H)，7.67(s，1H)，7.69(d，1H)，8.15(dd，1H)，8.71(d，1H)，12.42(s，1H)实施例21
2-{4-[4-(6-氯烟酰基)苄基]-3-溴-5-氯苯基}-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(化合物20)的制备
按照实施例20的类似方法，以83.9％的收率制得标题化合物，为无色菱晶。熔点：186-187℃。1H-NMR(DMSO-d6)；4.46(s，2H)，7.56(q，4H)，7.69(d，1H)，7.71(s，1H)，7.78(d，1H)，7.90(d，1H)，8.15(dd，1H)，8.71(d，1H)，12.59(s，1H)实施例22
2-{3，5-二氯-4-{4-[1-(6-氯-3-吡啶基)乙烯基]苄基}苯基}-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮(化合物21)的制备
将0.7g(1.43mmol)2-{3，5-二氯-4-{4-[1-羟基-1-(6-氯-3-吡啶基)乙基]苄基}苯基}-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮悬浮在15ml二氯甲烷内，加入0.6g(4.23mmol)三氟化硼乙醚复合物。室温搅拌此悬浮液过夜后，向反应混合物内加入5ml二氯甲烷和5ml水，接着搅拌30分钟。分离有机层，水洗，并脱水，然后浓缩；残留物通过硅胶柱色谱纯化(氯仿/甲醇＝20/1)。然后将此提纯产物再用乙腈重结晶，得到0.43g标题化合物(收率63.8％)，为一白色晶体，熔点175.5-176.5℃。1H-NMR(CDCl3)；4.10-4.15(m，2H)，4.31(s，2H)，5.43(d，1H)，5.54(d，1H)，5.72(br-s，1H)，7.06-7.16(m，1H)，7.18(s，4H)，7.25(d，1H)，7.55(dd，1H)，7.60(s，2H)，8.38(dd，1H)实施例23
2-{3，5-二氯-4-{4-[1-(6-甲硫基-3-吡啶基)乙烯基]苄基}苯基}-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮(化合物22)的制备
按照实施例22的类似方法，以2-{3，5-二氯-4-{4-[1-羟基-1-(6-甲硫基-3-吡啶基)乙基]苄基}苯基}-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮为原料，制得白色晶状标题化合物，熔点156-157℃，收率48.6％。1H-NMR(CDCl3)；2.58(s，3H)，4.09-4.14(m，2H)，4.31(s，2H)，5.40(d，1H)，5.45(d，1H)，5.80(br-s，1H)，7.06-7.16(m，2H)，7.19(s，4H)，7.41(dd，1H)，7.60(s，2H)，8.44(dd，1H)实施例24
2-{3，5-二氯-4-[4-(6-氯烟酰基)苯硫基]苯基}-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮(化合物23)的制备
将5.1g(7.23mmol)参考实施例29所制的1-亚苄基-2-{4-[4-(6-氯烟酰基)苯硫基]-3，5-二氯苯基}-4-(2，2-二甲氧基乙基)氨基脲粗品溶于50ml乙酸乙酯，加入11.5g浓盐酸，接着室温搅拌1小时。向反应混合物内加水，继之搅拌30分钟以分离液层。水层用乙酸乙酯提取；合并有机层，用硫酸钠干燥，并浓缩至干。残留物通过硅胶柱色谱纯化(乙醇∶氯仿＝1∶20)，并将所得黄色晶体在加热下悬浮于乙酸乙酯，使之冷却。过滤收集结晶沉淀物，得到1.5g标题化合物，为白黄色晶体(收率：40.0％)。1H-NMR(丙酮-d6)；4.15(t，2H)，5.61(br-s，1H)，7.03-7.19(m，3H)，7.44(d，1H)，7.67(d，2H)，7.85(s，2H)，7.99(dd，1H)，8.73(d，1H)实施例25
2-{3，5-二氯-4-{4-[(6-氯-3-吡啶基)羟甲基]苯硫基}苯基}-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮(化合物24)的制备
将300mg(0.61mmol)2-{3，5-二氯-4-[4-(6-氯烟酰基)苯硫基]-苯基}-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮悬浮在10ml甲醇和10ml氯仿混合液内，冷却此悬浮液到3-5℃。在15分钟内加入76mg(2.0mmol)硼氢化钠，并将反应混合物在同样温度下搅拌2.5小时。在冰冷条件下用2N-HCl水溶液中和，然后蒸除甲醇浓缩反应混合物，并将残留物用乙酸乙酯稀释，再水洗。有机层用硫酸钠干燥，尔后浓缩至干。在加热下将所得干燥固体悬浮在乙酸乙酯内，随后使之冷却，过滤收集得到0.15mg白色晶体标题化合物(收率：51.7％)。1H-NMR(丙酮-d6)；4.19(t，2H)，5.21(br-s，1H)，5.89(s，1H)，6.7(br，1H)，7.09(d，2H)，7.35-7.38(m，4H)，7.72(s，2H)，7.77(dd，1H)，8.42(d，1H)实施例26
2-{3，5-二氯-4-{4-[(6-氯-3-吡啶基)乙氧基甲基]苄基}苯基}-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮(化合物25)的制备
将150mg(0.32mmol)2-{3，5-二氯-4-{4-[(6-氯-3-吡啶基)羟甲基]苄基}苯基}-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮溶于3ml氯仿；加入110mg(0.95mmol)三乙基硅烷，冷却溶液到60℃。向此溶液内逐滴加入135mg(0.95mmol)(C2H5)2OBF3和1ml氯仿混合物，接着在同样温度下搅拌0.5小时，然后再于55-60℃搅拌8小时。将反应混合物倒入水中，用氯仿提取，以硫酸钠干燥提取液，并浓缩至干。所得干燥固体通过硅胶柱色谱纯化(氯仿∶乙醇＝20∶1)，得到70mg(收率：41.9％)标题化合物，为白色晶体。1H-NMR{丙酮-d6)；1.23(t，3H)，3.47(q，2H)，4.15(t，2H)，4.26(s，2H)，5.30(s，1H)，5.50(br-s，1H)，7.03-7.30(m，6H)，7.45-7.66(m，3H)，8.31(d，1H)实施例27
2-{3，5-二氯-4-[4-(5-噁唑基)苄基]苯基}-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮(化合物26)的制备
按照实施例5的类似方法，使用1.5g 1-亚苄基-2-[3，5-二氯-4-(5-噁唑基)苄基]苯肼，制得0.8g标题化合物，为无色菱晶。熔点：219-220℃.1H-NMR(丙酮-d6)；3.98(br-s，2H)，4.25(s，2H)，7.15(s，1H)，7.25(br-s，2H)，7.40-7.90(m，6H)，8.34(s，1H)实施例28
2-{3，5-二氯-4-[4-(5-噁唑基)苄基]苯基}-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(化合物27)的制备
按照实施例17的类似方法，使用0.4g 2-{3，5-二氯-4-[4-(5-噁唑基)苄基]苯基}-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮，制得0.08g标题化合物，为无色菱晶。熔点：236-237℃.1H-NMR(DMSO-d6)；4.33(s，2H)，7.46(q，4H)，7.61(s，1H)，7.70(s，1H)，7.73(s，2H)，8.40(s，1H)，12.48(s，1H)实施例29
2-{4-[4-(5，6-二氯烟酰基)苄基]-3，5-二氯苯基}-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮(化合物28)的制备(1)2，3-二氯-5-[4-(2，6-二氯-4-硝基苄基)苯甲酰基]吡啶
按照参考实施例1的类似方法，通过5，6-二氯烟酰氯与4-苄基-3，5-二氯硝基苯反应，以28.5％收率制得标题化合物，为浅黄色晶体。熔点：129-131℃.1H-NMR(CDCl3)；4.51(s，2H)，7.34(d，2H)，7.73(d，2H)，8.17(d，1H)，8.26(s，2H)，8.63(d，1H)(2)5-[4-(4-氨基-2，6-二氯苄基)苯甲酰基]-2，3-二氯吡啶
按照参考实施例7的类似方法，通过2，3-二氯-5-[4-(2，6-二氯-4-硝基苄基)苯甲酰基]吡啶与SnCl2反应，以75.9％的收率制得标题化合物，为浅黄色晶体。熔点：140-145℃.1H-NMR(CDCl3)；3.80(br-s，2H)，4.29(s，2H)，6.69(s，2H)，7.33(d，2H)，7.70(d，2H)，8.17(d，1H)，8.64(d，1H)(3)1-亚苄基-2-{4-[4-(5，6-二氯烟酰基)苄基]-3，5-二氯苯基}肼
按照参考实施例13的类似方法，通过5-[4-(4-氨基-2，6-二氯苄基)苯甲酰基]-2，3-二氯吡啶、NaNO2、SnCl2和苯甲醛反应，以98.2％的收率制得标题化合物，为黄色晶体。熔点：173-175℃.1H-NMR(CDCl3)；4.33(s，2H)，7.13(s，2H)，7.32-7.72(m，11H)，8.17(d，1H)，8.64(d，1H)(4)2-{4-[4-(5，6-二氯烟酰基)苄基]-3，5-二氯苯基}-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮(化合物28)
按照实施例1的类似方法，通过1-亚苄基-2-{4-[4-(5，6-二氯烟酰基)苄基]-3，5-二氯苯基}肼和异氰酸2，2-二甲氧基乙酯反应，以34.6％的收率制得标题化合物，为无色晶体。熔点：192-194℃.1H-NMR(CDCl3)；4.14(t，2H)，4.40(s，2H)，6.04(br-s，1H)，7.12-7.14(m，1H)，7.36(d，2H)，7.63(s，2H)，7.71(d，2H)，8.17(d，1H)，8.64(d，1H)实施例30
2-{4-[4-(6-甲基烟酰基)苄基]-3，5-二氯苯基}-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮(化合物29)的制备(1)2-甲基-5-[4-(2，6-二氯-4-硝基苄基)苯甲酰基]吡啶
按照参考实施例1的类似方法，通过6-甲基烟酰氯与4-苄基-3，5-二氯硝基苯反应，以14.8％的收率制得标题化合物，为浅黄色晶体。熔点：121-123℃.1H-NMR(CDCl3)；2.65(s，3H)，4.50(s，2H)，7.29(d，1H)，7.30(d，2H)，7.73(d，2H)，8.01(dd，1H)，8.25(s，2H)，8.86(d，1H)(2)5-[4-(4-氨基-2，6-二氯苄基)苯甲酰基]-2-甲基吡啶
按照参考实施例7的类似方法，通过2-甲基-5-[4-(2，6-二氯-4-硝基苄基)苯甲酰基]吡啶与SnCl2反应，以75.0％的收率制得标题化合物，为无色晶体。熔点：153-155℃.1H-NMR(CDCl3)；2.65(s，3H)，3.80(br-s，2H)，4.28(s，2H)，6.68(s，2H)，7.27(d，1H)，7.30(d，2H)，7.71(d，2H)，8.00(dd，1H)，8.87(d，1H)(3)1-亚苄基-2-{4-[4-(6-甲基烟酰基)苄基]-3，5-二氯苯基}肼
按照参考实施例13的类似方法，通过5-[4-(4-氨基-2，6-二氯苄基)苯甲酰基]-2-甲基吡啶、NaNO2、SnCl2和苯甲醛反应，以92.0％的收率制得标题化合物，为浅黄色晶体。熔点：199-201℃.1H-NMR(CDCl3)；2.65(s，3H)，4.32(s，2H)，7.12(s，2H)，7.26-7.81(m，12H)，8.00(dd，1H)，8.88(d，1H)(4)2-{4-[4-(6-甲基烟酰基)苄基]-3，5-二氯苯基}-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮(化合物29)
按照实施例1的类似方法，通过1-亚苄基-2-{4-[4-(6-甲基烟酰基)苄基]-3，5-二氯苯基}肼和异氰酸2，2-二甲氧基乙酯反应，以27.4％的收率制得标题化合物，为无色晶体。熔点：121-123℃.(percially)，145℃.(最终)1H-NMR(CDCl3)；2.65(s，3H)，4.13(t，2H)，4.39(s，2H)，6.18(br-s，1H)，7.11-7.13(m，1H)，7.28(d，1H)，7.33(d，2H)，7.62(s，2H)，7.71(d，2H)，7.99(dd，1H)，8.88(d，1H)实施例31
2-{4-[4-(2-氯异烟酰基)苄基]-3，5-二氯苯基}-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮(化合物30)的制备(1)2-氯-4-[4-(2，6-二氯-4-硝基苄基)苯甲酰基]吡啶
按照参考实施例1的类似方法，通过2-氯烟酰氯与4-苄基-3，5-二氯硝基苯反应，以37.8％收率制得标题化合物(粗品)，为黄色油状物。(2)4-[4-(4-氨基-2，6-二氯苄基)苯甲酰基]-2-氯吡啶
按照参考实施例7的类似方法，通过2-氯-4-[4-(2，6-二氯-4-硝基苄基)苯甲酰基]吡啶与SnCl2反应，以91.7％的收率制得标题化合物，为黄色油状物。1H-NMR(CDCl3)；3.79(br-s，2H)，4.28(s，2H)，6.68(s，2H)，7.32(d，1H)，7.47(dd，1H)，7.58(d，1H)，7.71(d，2H)，8.55(d，1H)(3)1-亚苄基-2-{4-[4-(2-氯异烟酰基)苄基]-3，5-二氯苯基}肼
按照参考实施例13的类似方法，通过4-[4-(4-氨基-2，6-二氯苄基)苯甲酰基]-2-氯吡啶、NaNO2、SnCl2和苯甲醛反应，以92.0％的收率制得标题化合物，为黄色油状物。1H-NMR(CDCl3)；4.33(s，2H)，7.13(s，2H)，7.32-7.73(m，13H)，8.54(d，1H)(4)2-{4-[4-(2-氯异烟酰基)苄基]-3，5-二氯苯基}-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮(化合物30)
按照实施例1的类似方法，通过1-亚苄基-2-{4-[4-(2-氯异烟酰基)苄基]-3，5-二氯苯基}肼和异氰酸2，2-二甲氧基乙酯反应，以14.4％的收率制得标题化合物，为无色晶体。熔点：167-169℃.1H-NMR(CDCl3)；4.14(t，2H)，4.40(s，2H)，6.23(br-s，1H)，7.12-7.14(m，1H)，7.35(d，2H)，7.48(dd，1H)，7.59(d，1H)，7.63(s，2H)，7.71(d，2H)，8.56(d，1H)
下述化合物34-36和化合物40及41按照与实施例1的类似方法制备。
下述化合物37，38，39和42按照与实施例17的类似方法制备。
下述化合物31，32和33按照与实施例2的类似方法制备。化合物31
2-{3-溴-5-氯-4-[4-((6-氯-3-吡啶基)羟甲基)苄基]苯基}-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮熔点：219-220℃.1H-NMR(d-8 THF)：4.05(t，2H)，4.33(s，2H)，5.22(d，1H)，5.75(d，1H)，6.86(s，1H)7.15(d，2H)，7.18-7.19(m，1H)，7.28(d，3H)，7.71(dd，1H)，7.80(d，1H)，7.93(d，1H)，8.40(d，1H)化合物32
2-{3-氯-4-[4-((6-氯-3-吡啶基)羟甲基)苄基-5-甲基]苯基}-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮熔点：187-188℃.1H-NMR(CDCl3)：2.24(s，3H)，2.96(br，1H)，4.05(s，2H)，4.15(s，2H)，5.74(s，1H)，5.99(s，1H)，7.04(s，1H)，7.17(q，4H)，7.18(d，1H)，7.23(d，1H)，7.44(d，1H)，7.61(dd，1H)，8.33(d，1H)化合物33
2-{3，5-二氯-4-[4-(4-甲基-1′-羟基苄基)苄基]苯基}-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮熔点：163-165℃.1H-NMR(CDCl3)：2.20(br-s，1H)，2.32(s，3H)，4.10(t，2H)，4.27(s，2H)，5.68(br-s，1H)，5.77(s，1H)，7.08-7.09(m，1H)，7.12-7.27(m，8H)，7.57(s，2H)化合物34
2-{4-[4-(4-乙酰基苄基)苄基]-3，5-二氯苯基}-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮熔点：169-170℃.1H-NMR(CDCl3)：2.56(s，3H)，3.97(s，2H)，4.08-4.13(m，2H)，4.26(s，2H)，5.70(br-s，1H)，6.98(m，5H)，7.25(d，2H)，7.57(s，2H)，7.86(d，2H)化合物35
2-{4-[4-(4-乙酰基-3-甲基苄基)苄基]-3，5-二氯苯基}-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮熔点：191-193℃.1H-NMR(CDCl3)：2.49(s，3H)，2.54(s，3H)，3.91(s，2H)，4.07-4.12(m，2H)，4.26(s，2H)，5.86(br-s，1H)，6.94-7.20(m，7H)，7.51-7.67(m，3H)化合物36
2-{4-[4-(4-氯-2-羟基苯甲酰基)苄基]-3，5-二氯苯基}-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮熔点：196-197℃.1H-NMR(CDCl3)：4.12-4.17(m，2H)，4.39(s，2H)，5.55(br-s，1H)，6.83(dd，1H)，7.06-7.16(m，2H)，7.28-7.62(m，5H)，7.63(s，2H)，12.16(s，1H)化合物37
2-{3-溴-5-氯-4-[4-((6-氯-3-吡啶基)羟甲基)苄基]苯基}-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮无色无定形物1H-NMR(CDCl3)：2.86(s，1H)，4.36(s，2H)，5.80(s，1H)，7.21(q，4H)，7.26(d，1H)，7.57(s，1H)，7.64(dd，1H)，7.65(d，1H)，7.79(d，1H)，8.36(d，1H)，9.68(s，1H)化合物38
2-{3-氯-4-[4-((6-氯-3-吡啶基)羟甲基)苄基-5-甲基]苯基}-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮浅黄色无定形物1H-NMR(CDCl3)：2.28(s，3H)，2.94(br，1H)，4.19(s，2H)，5.79(s，1H)，7.15(q，4H)，7.23(d，1H)，7.29(d，1H)，7.49(d，1H)，7.55(s，1H)，7.64(dd，1H)，8.34(d，1H)，9.75(br-s，1H)化合物39
2-{3，5-二氯-4-[4-(4-甲基-1′-羟基苄基)苄基]苯基}-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮熔点：158-160℃.1H-NMR(CDCl3)：2.20(br-s，1H)，2.32(s，3H)，4.31(s，2H)，5.78(s，1H)，7.12-7.29(m，8H)，7.58(s，1H)，7.61(s，2H)，8.94(br-s，1H)化合物40
2-{4-[4-(6-氯烟酰基)-1′-氰基苄基]-3，5-二氯苯基}-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮浅黄色焦糖状物1H-NMR(CDCl3)：4.16(s，2H)，6.03(s，1H)，6.25(s，1H)，7.18(m，1H)，7.48(d，1H)，7.66(q，4H)，7.76(s，2H)，8.08(dd，1H)，8.76(d，1H)化合物41
2-[3，5-二氯-4-(4-烟酰基苄基)]苯基-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮无定形物1H-NMR(CDCl3)：4.15(t，2H)，4.40(s，2H)，5.46(br-s，1H)，7.12(s，1H)，7.26(d，1H)，7.62(d，2H)，7.63(s，2H)，7.73(d，2H)，8.08(m，1H)，8.79(m，1H)，8.98(d，1H)化合物42
2-{4-[4-(4-氯-1′-羟基苄基)苄基]-3，5-二氯苯基}-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮熔点：168-170℃.1H-NMR(CDCl3)：2.26(br-s，1H)，4.32(s，2H)，5.76(s，1H)，7.21(s，4H)，7.29(s，4H)，7.57(s，1H)，7.61(s，2H)，8.94(s，1H)
下列化合物43，45，48，49，51，52，54，56，58，59，61，63，65，67，69，71，73，75，77，79，81，83，85和87按照实施例2的类似方法制备。
下列化合物44，46，47，50，53，55，57，60，62，64，66，68，70，72，74，76，78，80，82，84和86按照实施例1的类似方法制备。化合物43
2-{3，5-二氯-4-[4-((3-吡啶基)羟甲基)苄基]苯基}-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮化合物44
2-{3，5-二氯-4-[4-(3，4，5-三氯-2-吡啶基羰基)苄基]苯基}-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮化合物45
2-{3，5-二氯-4-[4-((3，4，5-三氯-2-吡啶基)羟甲基)苄基]苯基}-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮化合物46
2-{4-[4-(2-苯甲酰基异烟酰基)苄基]-3，5-二氯苯基}-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮化合物47
2-{4-[4-(2，6-二氯异烟酰基)苄基]-3，5-二氯苯基}-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮化合物48
2-{4-[4-((2，6-二氯-3-吡啶基)羟甲基)苄基]-3，5-二氯苯基}-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮化合物49
2-{4-[4-((2-氯-3-吡啶基)羟甲基)苄基]-3，5-二氯苯基}-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮化合物50
2-{3，5-二氯-4-[4-(6-三氟甲基烟酰基)苄基]-苯基}-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮化合物51
2-{3，5-二氯-4-[4-((6-三氟甲基-3-吡啶基)羟甲基)苄基]-苯基}-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮化合物52
2-{3，5-二氯-4-[4-((6-甲基-3-吡啶基)羟甲基)苄基]苯基}-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮化合物53
2-{4-[4-(5-溴烟酰基)苄基]-3，5-二氯苯基}-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮化合物54
2-{4-[4-((5-溴-3-吡啶基)羟甲基)苄基]-3，5-二氯苯基}-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮化合物55
2-{3，5-二氯-4-[4-(6-(2′，2′，2′-三氟乙基)烟酰基)苄基]苯基}-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮化合物56
2-{3，5-二氯-4-[4-((6-(2，2，2-三氟乙基)-3-吡啶基)羟甲基)苄基]苯基}-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮化合物57
2-{4-[4-(5-氯烟酰基)苄基]-3，5-二氯苯基}-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮化合物58
2-{4-[4-((5-氯-3-吡啶基)羟甲基)苄基]-3，5-二氯苯基}-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮化合物59
2-{3，5-二氯-4-[4-((5，6-二氯-3-吡啶基)羟甲基)苄基]苯基}-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮化合物60
2-{3，5-二氯-4-[4-(6-(1-吡唑基)-烟酰基)苄基]苯基}-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮化合物61
2-{3，5-二氯-4-[4-((6-(1-吡唑基)-3-吡啶基)羟甲基)苄基]苯基}-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮化合物62
2-{3，5-二氯-4-[4-(6-(1-咪唑基)-烟酰基)苄基]苯基}-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮化合物63
2-{3，5-二氯-4-[4-((6-(1-咪唑基)-3-吡啶基)羟甲基)苄基]苯基}-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮化合物64
2-{3，5-二氯-4-[4-(6-(1-三唑基)-烟酰基)苄基]苯基}-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮化合物65
2-{3，5-二氯-4-[4-((6-(1-三唑基)-3-吡啶基)羟甲基)苄基]苯基}-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮化合物66
2-[3，5-二氯-4-(4-异烟酰基苄基)苯基]-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮化合物67
2-{3，5-二氯-4-[4-((3-吡啶基)羟甲基)苄基]苯基}-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮化合物68
2-{3，5-二氯-4-[4-(2-噻吩基羰基)苄基]苯基}-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮化合物69
2-{3，5-二氯-4-[4-((2-噻吩基)羟甲基)苄基]苯基}-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮化合物70
2-{3，5-二氯-4-[4-(2-吡咯基羰基)苄基]苯基}-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮化合物71
2-{3，5-二氯-4-[4-((2-吡咯基)羟甲基)苄基]苯基}-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮化合物72
2-{3，5-二氯-4-[4-(5-咪唑基羰基)苄基]苯基}-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮化合物73
2-{3，5-二氯-4-[4-((5-咪唑基)羟甲基)苄基]苯基}-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮化合物74
2-{3，5-二氯-4-[4-((3-吡唑基)羰基)苄基]苯基}-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮化合物75
2-{3，5-二氯-4-[4-((3-吡唑基)羟甲基)苄基]苯基}-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮化合物76
2-{3，5-二氯-4-[4-((2-吲哚基)羰基)苄基]苯基}-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮化合物77
2-{3，5-二氯-4-[4-((2-吲哚基)羟甲基)苄基]苯基}-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮化合物78
2-{3，5-二氯-4-[4-((3-吲哚基)羰基)苄基]苯基}-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮化合物79
2-{3，5-二氯-4-[4-((3-吲哚基)羟甲基)苄基]苯基}-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮化合物80
2-{3，5-二氯-4-[4-((1-异喹啉基)羰基)苄基]苯基}-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮化合物81
2-{3，5-二氯-4-[4-((1-异喹啉基)羟甲基)苄基]苯基}-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮化合物82
2-{3，5-二氯-4-[4-((2-喹啉基)羰基)苄基]苯基}-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮化合物83
2-{3，5-二氯-4-[4-((2-喹啉基)羟甲基)苄基]苯基}-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮化合物84
2-{3，5-二氯-4-[4-((3-喹啉基)羰基)苄基]苯基}-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮化合物85
2-{3，5-二氯-4-[4-((3-喹啉基)羟甲基)苄基]苯基}-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮化合物86
2-{3，5-二氯-4-[4-((2-喹喔啉基)羰基)苄基]苯基}-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮化合物87
2-{3，5-二氯-4-[4-((2-喹喔啉基)羟甲基)苄基]苯基}-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮生物试验试验实施例1
用小鸡测试本发明化合物抗球虫的效力。使用九日龄雄性WhiteLeghorn鸡，每3只一组，除未感染和未处理对照组外，所有试验组的小鸡每只都经口接种5×104个禽艾美球虫实验室株的孢子形成卵囊。作为试验药物，将本发明化合物干燥粉碎，以31.3ppm水平加入到标准配给饲料(SDL No.1，Nippon配方饲料)内，从感染前24小时到感染后8天的9天时间内自由摄取该药化食料。在此期间，称重小鸡并记录带血粪便数目。另外，测定卵囊数目评价抗球虫效力。
结果示于表1内。表1
    化合物序号     相对体重增加(％)1)    带血粪便数目2)   OPG(log)3)
    未感染/处理组     100     0     ND4)
    感染/未处理对照组     7     9     5.1
    1     102     0     ND
    2     100     0     ND
    3     101     0     ND
    4     102     0     ND
    5     98     0     ND
    6     99     0     ND
    7     100     0     ND
    8     97     0     ND
    9     98     0     ND
    10     103     0     ND
    11     100     0     ND
    14     100     0     ND
    15     103     0     ND
    16     102     0     ND
    17     101     0     ND
    18     100     0     ND
    19     104     0     ND
    20     98     0     ND
从表1可清楚地看出，与感染对照组相比，本发明化合物处理组的体重发生增加，这说明本发明化合物具有良好的抗球虫活性。
Figure A9880715400881
2)带血粪便数目：以排泄高峰日稻草上血迹数目除以鸡数目表示从小鸡肠道内排出的带血粪便数量。3)OPG：每克粪便中排泄出的卵囊数目(感染后第7天)。4)ND：未测定。制剂实施例1
称取25g 2-{4-[4-(6-氯烟酰基)苄基]-3，5-二氯苯基}-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮(化合物1)，粉碎至100％过筛(355μm)，与975g稻糠和油饼(1∶1)均匀混合。

Claims (21)

1.下式所示化合物或其盐：其中环H代表任选取代的芳族杂环基或任选取代的脂环烃基；X和Y独立地代表单键、-O-、式-S(O)m-基团，其中m为0，1或2、式-NR8-基团，其中R8为氢原子，烷基或酰基、-CO-或任选取代的亚甲基；-A-B-代表-N＝CH-，-CH＝N-，-N＝N-或-CH＝CH-；R1代表氢原子，卤原子，可通过杂原子键合的任选取代的烷基或为酰基；R2和R3独立地代表氢原子，卤原子或任选取代的烷基；R4代表氢原子或卤原子；R5代表氢原子，任选取代的烷基或酰基；R6和R7独立地代表氢原子或者R6与R7彼此一起形成化学键；以及D代表-CH2-或-CO-。
2.权利要求1所述的化合物或其盐，其中环H为5-或6-元芳族杂环基，5-或6-元芳族杂环基与苯环或与5-或6-元芳族杂环稠合的稠环基，C3-14环烷基或C3-14环烯基，它们各自可任选地被一个或多个选自如下的取代基取代：(1)羟基，(2)氨基，(3)氰基，(4)氨磺酰基，(5)氨磺酰氧基，(6)磺基，(7)巯基，(8)硝基，(9)氧代，(10)硫代，(11)卤素，(12)选自如下的烃基：(i)C1-6烷基、(ii)C3-14环烷基、(iii)C2-6链烯基、(iv)C3-14环烯基、(v)C2-6炔基、(vi)C6-14芳基和(vii)C7-19芳烷基，其中所述烃基可任选地被卤素和羟基所取代；(13)烃氧基，其中烃氧基中的烃基与上述(12)中所定义的烃基相同，(14)烃硫基，其中烃硫基中的烃基与上述(12)中所定义的烃基相同，(15)苯甲酰基和(16)5-或6-元杂环基。
3.权利要求1所述的化合物或其盐，其中R8为氢原子，C1-6烷基或C1-20酰基。
4.权利要求1所述的化合物或其盐，其中亚甲基的取代基选自：(1)任选被下列基团取代的C1-6烷基：(i)羟基、(ii)C1-4烷硫基、(iii)卤素、(iv)C1-6烷氧基、(v)硝基、(vi)C1-6烷氧基羰基、(vii)单-或二-C1-6烷基氨基、(viii)C1-6烷氧基亚氨基或(ix)羟基亚氨基，(2)卤素，(3)C1-6烷氧基，(4)C1-6亚烷基，(5)羟基，(6)氰基，(7)氨基甲酰氧基，该基团可任选地被C1-6烷基或C6-14芳基取代，(8)C1-20酰氧基，(9)C1-6烷基磺酰氧基和(10)C6-14芳基磺酰氧基。
5.权利要求1所述的化合物或其盐，其中R1为(1)氢原子，(2)卤原子，(3)C1-6烷基，该烷基可任选地被选自如下的取代基取代：(i)羟基、(ii)C1-4烷硫基、(iii)卤素、(iv)C1-6烷氧基、(v)硝基、(vi)C1-6烷氧基羰基、(vii)单-或二-C1-6烷基氨基、(viii)C1-6烷氧基亚氨基或(ix)羟基亚氨基，而且所述烷基可通过氮原子、氧原子或硫原子键连，或(4)C1-20酰基。
6.权利要求1所述的化合物或其盐，其中R2和R3独立地代表(1)氢原子，(2)卤原子，或(3)C1-6烷基，该烷基可任选地被选自如下的取代基取代：(i)羟基、(ii)C1-4烷硫基、(iii)卤素、(iv)C1-6烷氧基、(v)硝基、(vi)C1-6烷氧基羰基、(vii)单-或二-C1-6烷基氨基、(viii)C1-6烷氧基亚氨基或(ix)羟基亚氨基。
7.权利要求1所述的化合物或其盐，其中R5为(1)氢原子，(2)C1-6烷基，该烷基可任选地被选自如下的取代基取代：(i)羟基、(ii)C1-4烷硫基、(iii)卤素、(iv)C1-6烷氧基、(v)硝基、(vi)C1-6烷氧基羰基、(vii)单-或二-C1-6烷基氨基、(viii)C1-6烷氧基亚氨基和(ix)羟基亚氨基，或(3)C1-20酰基。
8.权利要求1所述的化合物或其盐，其中环H为吡啶基，噁唑基，噻吩基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，吲哚基，异喹啉基，喹啉基，喹喔啉基或C3-14环烷基，它们中的每一个均可任选被卤素、C1-6烷硫基、被卤素任选取代的C1-6烷基、苯甲酰基、α-羟基苄基、吡唑基、咪唑基、或三唑基取代；X为(1)-CO-，(2)亚甲基，该亚甲基可任选地被选自如下的取代基取代：(i)羟基、(ii)C1-6烷基、(iii)C1-6亚烷基和(iv)C1-6烷氧基，或(3)单键；Y为亚甲基或-S-；-A-B-为-CH＝CH-；R1为氢原子；R2和R3独立地为卤原子或C1-6烷基；R4为氢原子；R5为氢原子，C1-6烷基或C1-7链烷酰基；R6和R7彼此一起形成化学键。
9.权利要求1所述化合物，它为2-{4-[4-(6-氯烟酰基)-苄基]-3，5-二氯苯基}-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮或其盐。
10.权利要求1所述化合物，它为2-{4-[4-((6-氯-3-吡啶基)羟甲基)-苄基]-3，5-二氯苯基}-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮或其盐。
11.权利要求1所述化合物，它为2-{4-[4-(6-氯烟酰基)-苄基]-3，5-二氯苯基}-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮或2-{4-[4-((6-氯-3-吡啶基)羟甲基)苄基]-3，5-二氯苯基}-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮，或它们的盐。
12.制备权利要求1中所述化合物或其盐的方法，该方法包括使下式化合物或其盐进行环化反应：其中R11为氢原子或任选取代的低级烷基；R12为任选取代的低级烷基或任选取代的芳基；R13为低级烷基；且其它符号的定义同权利要求1，得到下式化合物或其盐：
Figure A9880715400051
其中各符号同上权利要求1中定义，并且，如果需要的话，将所得化合物进行氧化反应、还原反应或取代反应。
13.下式所示的化合物或其盐：其中环H为可任选被卤素和/或羟基取代的苯基；X为可任选被选自C1-6烷基和羟基的取代基所取代的亚甲基；Y为单键、-O-、式-S(O)m-基团，其中m为0，1或2、式-NR8-基团，其中R8代表氢原子，烷基或酰基、-CO-或任选取代的亚甲基；-A-B-代表-N＝CH-，-CH＝N-，-N＝N-或-CH＝CH-；R1代表氢原子，卤原子，可通过杂原子键连的任选取代的烷基或为酰基；R2和R3独立地代表氢原子，卤原子或任选取代的烷基；R4代表氢原子或卤原子；R5代表氢原子，任选取代的烷基或为酰基；R6和R7独立地代表氢原子或者R6与R7彼此一起形成化学键；以及D代表-CH2-。
14.制备权利要求13中所述化合物或其盐的方法，该方法包括使下式化合物或其盐进行环化反应：其中R11为氢原子或任选取代的低级烷基；R12为任选取代的低级烷基或任选取代的芳基；R13为低级烷基；且其它符号的定义同权利要求13中的定义，得到下式化合物或其盐：
Figure A9880715400062
其中各符号的含义与权利要求13中的定义相同，并且，如果需要的话，将所得化合物进行还原反应或取代反应。
15.下式所示的化合物或其盐：
Figure A9880715400063
其中环H为可任选被卤素和/或羟基取代的苯基；X和Y独立地为单键、-O-、式-S(O)m-基团，其中m为0，1或2、式-NR8-基团，其中R8代表氢原子，烷基或酰基、-CO-或任选取代的亚甲基；-A-B-代表-N＝CH-，-CH＝N-，-N＝N-或-CH＝CH-；R1为C1-6烷基；R2和R3独立地代表氢原子，卤原子或任选取代的烷基；R4代表氢原子或卤原子；R5代表氢原子，任选取代的烷基或为酰基；R6和R7独立地代表氢原子或者R6与R7彼此一起形成化学键；以及D代表-CH2-。
16.制备权利要求15中所述化合物或其盐的方法，该方法包括使下式化合物或其盐进行环化反应：
Figure A9880715400071
其中R11为氢原子或任选取代的低级烷基；R12为任选取代的低级烷基或任选取代的芳基；R13为低级烷基；且其它符号的定义同权利要求15中的定义，得到下式化合物或其盐：
Figure A9880715400072
其中各符号的含义与权利要求15中的定义相同，并且，如果需要的话，将所得化合物进行还原反应或取代反应。
17.下式所示的化合物或其盐：
Figure A9880715400073
其中环H为被1-3个选自C1-6烷基和C1-6烷基-羰基的取代基取代的苯基；X和Y独立地为单键、-O-、式-S(O)m-基团，其中m为0，1或2、式-NR8-基团，其中R8代表氢原子，烷基或酰基、-CO-或任选取代的亚甲基；-A-B-代表-N＝CH-，-CH＝N-，-N＝N-或-CH＝CH-；R1为氢原子，卤原子，可通过杂原子键连的任选取代烷基或为酰基；R2和R3独立地代表氢原子，卤原子或任选取代的烷基；R4代表氢原子或卤原子；R5代表氢原子，任选取代的烷基或为酰基；R6和R7独立地代表氢原子或者R6与R7彼此一起形成化学键；以及D代表-CH2-。
18.制备权利要求17中所述化合物或其盐的方法，该方法包括使下式化合物或其盐进行环化反应：
Figure A9880715400081
其中R11为氢原子或任选取代的低级烷基；R12为任选取代的低级烷基或任选取代的芳基；R13为低级烷基；且其它符号的定义同权利要求17中的定义，得到下式化合物或其盐：
Figure A9880715400082
其中各符号的含义与权利要求17中的定义相同，并且，如果需要的话，将所得化合物进行还原反应或取代反应，
19.一种组合物，它包括权利要求1、13、15或17中所述的化合物或其盐以及生理上可接受的载体。
20.权利要求1、13、15或17中所述化合物或其盐在制备抗原虫组合物中的应用。
21.预防或治疗脊椎动物或昆虫中孢子虫病的方法，该方法包括对所述脊椎动物或昆虫施用有效量的权利要求1中所述化合物或其盐。
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