CN1261096C - 白藜芦醇复方制剂及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物制剂技术领域。本发明公开了一种白藜芦醇和黄连素的复方制剂。本发明的复方制剂应用了两者相似的药理作用和互补性,开拓了医疗领域,克服使用单组份不能治疗的症状缺陷。能有效的调节血脂、抑制肿瘤、预防和治疗老年性痴呆,并有非常明显的抑制爱滋病病毒感染作用。
Description
技术领域
本发明属药物制剂技术领域。具体涉及一种白藜芦醇和黄连素组成的复方制剂及应用。
背景技术
白藜芦醇(Resveratrol,简称Res),化学名芪三酚,属于多酚类化合物,此化合物最初是作为葡萄属植物的抗逆物质植物抗毒素,以后又相继在葡萄科(山葡萄属、爬山虎属)、百合科(藜芦属)、蓼科(蓼属、大黄属)、豆科(花生属、三叶草属)等多种植物中发现。自从发现Res以来,人们陆续对其进行药理活性研究,发现它具有非常强的药理活性,具体表现在以下方面:
1.抗癌活性
从秘鲁的豆科植物五角决明Cassia quinquangulata Rich.根的甲醇提取物中分得其活性成分白藜芦醇,另外,运用另一个抗癌指标即抑制牛胸腺的蛋白-酪氨酸激酶(PTK)活性,从葡萄提取物中也分得了白藜芦醇。
美国科学家Jang等首次揭示了白藜芦醇对化学致癌过程的诱发、促进和发展三个相关细胞活动均有较强的抑制作用,将其列为抑制和治疗癌症的最有前途的药物之一。
2.抗炎免疫作用
花生四烯酸的代谢产物前列腺素(PGs)、白三烯(LTs)等与机体免疫、炎症形成有重要的关系。白藜芦醇对催化此代谢过程的两个重要的酶---环氧化酶和脂氧酶都有抑制作用。
3.对心血管系统作用
3.1.对脂类代谢的影响:
白藜芦醇可以显著抑制动物体内肝脏中的甘油三酯和胆固醇的沉积,增加血液中HDL胆固醇的浓度,调节LDL胆固醇的比例、阻止LDL的氧化,对于调节血脂具有明显的作用。
3.2.抗血小板聚集:
血小板花生四烯酸代谢主要产物血栓烷与血小板致密颗粒释放的ADP在血小板聚集过程中起着重要的作用。白藜芦醇可以抑制血栓烷的形成。同时还抑制ADP引起的血小板聚集,白藜芦醇对引起血小板聚集的诱导剂凝血酶和胶原也有抑制作用。1989年,世界卫生组织主持的世界心血管疾病控制系统的流行病调查证实,法国红葡萄酒中含有的一种叫做白藜芦醇的活性物质,对心血管系统具有特殊的保护作用,能明显减少血小板的凝集。
4.抗氧化、清除自由基作用:
近年来研究发现酚类物质大多具有显著的抗氧化、抗自由基的作用。Res可以明显的抑制大鼠红细胞的自氧化溶血和由H2O2引起的氧化溶血,对小鼠心、肝、脑、肾的体内外过氧化脂质的产生有明显的抑制作用。
Pobushalova等也发现Res具有很强的抗氧化和抗自由基作用,作者也证明Res对Fenton反应产生的OH-和黄嘌呤-黄嘌呤氧化酶自由基发生系统产生的O2有明显的抑制作用。
5.抗爱滋病作用
通过研究表明,白藜芦醇可以有效的抑制爱滋病的病毒感染,因此作为一种抗爱滋病的前体药物,在治疗爱滋病领域具有较好的应用价值。
饮食与健康的关系逐渐为人们所认识和重视,流行病调查也揭示了科学合理的饮食是健康的基础,且有助于预防一些疾病的发生。对食物源性的生物活性物质的研究正在广泛的开展,白藜芦醇便是目前发现具有明显药理活性的物质之一,其作用涉及到抗肿瘤,抗炎免疫,心血管保护,并扩展到神经领域。大量的科学研究表明白藜芦醇具有非常大的药用价值,因此对白藜芦醇的开发和临床药用产品的开发具有广阔的市场前景。
黄连素(小檗碱Berberine,ber)是从黄连等植物中提取出的一种异喹啉类生物碱,对多种革兰氏阳性菌和阴性菌具有抑菌作用,临床上主要用于清热解毒和治疗肠道感染等疾病。近年来对其药理作用和临床研究中,发现黄连素具有多种非抗菌作用,开发了许多新的临床用途:如治疗心律失常、充血性心力衰竭、高血压、高酯血症、早博、预防癌症等。
从黄连素几十年的临床应用来看,可以说明它是一种疗效确切、安全性高、副作用小的药物。但是黄连素的效价低,口服生物利用度低,影响疗效。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于应用白藜芦醇和黄连素具有部分相似的药理作用及两者的互补性,设计一种复方制剂,从而开拓医疗领域,克服使用单组分不能治疗的症状缺陷。
将黄连素和白藜芦醇两者联合起来,组成一个新的药物处方。
疗效明显升高:
1.在调节血脂方面:
对于治疗血脂过高症,黄连素本身具有调节血脂的作用,有效的降低TC、TG,其治疗效果明显优于多烯康和月见草油。流行病学调查发现在有高血脂高蛋白饮食习惯的盛产葡萄酒的地区,冠心病的死亡率却很低,此即著名的French Paradox现象,这一研究发现了白藜芦醇的活性作用。对于白藜芦醇,大量的药理实验证明其具有非常好的调节血脂作用,白藜芦醇是通过调节LDL胆固醇的比例,增加血液中HDL胆固醇的浓度,两者在调节血脂方面具有很好的互补作用,将两者组成一个复方,可以更有效的调节血脂,效果优于单用白藜芦醇和单用黄连素。
2.在抑制肿瘤方面:
通过有效的药理研究表明,白藜芦醇可以明显的抑制肿瘤的诱发、促进和发展三个相关细胞活动,作为抑制和治疗肿瘤的最有前途的药物之一。白藜芦醇在体外能显著抑制多种肿瘤细胞的增殖,通过特异性的诱导肿瘤细胞的凋亡而实现,对于正常细胞的影响较小。黄连素在临床应用中发现也有抗癌作用,可以抑制癌细胞对羧胺的利用,从而抑制嘌呤及核酸的合成。将两者联合使用,可以更有效的抑制肿瘤疾病。
新的适应症:
1.治疗爱滋病:
将白藜芦醇和黄连素组成复方药物,对于爱滋病具有非常明显的抑制作用。研究表明,黄连素复方具有非常明显的抑制爱滋病的病毒感染作用,可以作为治疗爱滋病领域的有效药物。
2.治疗老年性痴呆症:
目前研究证明酚类物质的抗氧化活性是非常强的,白藜芦醇是属于多酚类的化合物。自由基与衰老、早老症以及许多疾病的起因及变化过程密切相关,白藜芦醇显示了非常强的抗氧化活性,它可以有效的清除体内多余的自由基,保护人体内血管的硬化,尤其是对于心血管系统的保护作用更为明显。而引起老年性痴呆症的基本病因之一就是人体内的自由基堆积过多,机体的抗氧化能力降低,免疫力下降,血管硬化;而黄连素复方可以有效的针对这些症状,对于老年性痴呆症的发生具有良好的预防和治疗作用。
本发明提供了一种白藜芦醇和黄连素的复方制剂,该制剂包括白藜芦醇与黄连素作为活性成份,与药用辅料组成的,其中以含活性成份为1-20%的比例组成,并且白藜芦醇:黄连素为0.1-0.5∶1-10,活性成份中白藜芦醇与黄连素的重量为1-12%为最佳。
本发明的白藜芦醇和黄连素的复方制剂药理实验结果如下:
1.Res复方抗HIV活性研究:
爱滋病,又称获得性免疫缺陷症,是一种由爱滋病病毒(humanimmunodeficiency virus,HIV)引起的严重传染病,国内外开展了大量的抗爱滋病药物的开发与研究,至今预防和治疗的药物还很少。
本实验采用LP-BMS MuLV小鼠艾滋病为模型,首先以脾指数,研究Res复方在体内对于小鼠艾滋病(HIV)的治疗作用,其次以谷胱甘肽(GSH),超氧化物歧化酶(SOD),脂质过氧化物产物(TBARS)为重要参数,研究小鼠在感染及治疗后抗氧化水平的变化。
材料:
试验动物:
C57BL/6J小鼠,♀,18-20g,北京医科大学试验动物科学部提供。
病毒株:
采用小鼠LP-BM5白血病病毒,以G6细胞体外传代培养,培养上清作感染病毒,保存于-70℃。
药物:
白藜芦醇(Resveratrol),西安纳贝生物工程技术有限公司,批号961023;黄连素(Berberine),东北制药总厂,批号001003号;白藜芦醇复方:(白藜芦醇∶黄连素=0.1∶1)配比。
方法:
病毒ID50滴定:
取C57BL/6敏感小鼠40只,♀♂各半,随机分组。病毒培养上清用RPMI-1640培养液稀释1∶1,1∶10,1∶100,1∶1000,1∶10000,1∶100000,1∶1000000,同时设对照组,病毒组每只接种0.5ml不同浓度的病毒,对照组接种培养液0.5ml。1月后观察淋巴结,脾脏,测定抗原IgG,并观察肿瘤发生,死亡情况。以脾指数增大2-3倍时的病毒稀释度为ID50(1×10-4),并作为小鼠艾滋病的试验浓度。
小鼠艾滋病模型的建立及药物治疗:
取C57BL/6小鼠160只,♀,随机分组,每组8只,共20个组。设正常对照组,病毒对照组,药物对照组,药物治疗组。病毒对照组与药物治疗组小鼠在d1腹腔接种病毒0.5ml,其余接种等量培养液。采用灌胃(ig)的给药方式,每天一次,每次0.5ml,连续28天,正常对照组与病毒对照组给生理盐水。28天后,观察毛发光泽,淋巴结是否肿大,称体重,眼眶取血,无菌取脾,称重。硫代巴比妥酸法测定匀浆脂质过氧化产物(TBARS);邻苯三酚法测匀浆SOD活力;Ellman法测定脾匀浆谷胱甘肽(GSH)含量,如表1所示。
表1
组别 | 剂量(mg/kg/d) | TBARS(umol/g) | 脾组织SOD(umol/g) | 脾组织GSH(ug/kg) |
正常组 | 1.091±0.14 | 3.85±0.41 | 4.96±5.2 | |
Res复方组 | 50 | 3.05±1.25 | ||
感染组 | 1.275±0.138# | 3.63±1.45 | 4.10±2.3# | |
Res组+感染组 | 50 | 1.121±0.103 | 4.43±0.66 | 4.89±3.8 |
#:P<0.05vs正常组
结果显示,小鼠感染LP-BM5 MuLV病毒28天后,脾组织GSH含量降低,由4.96±5.2ug/kg降低到4.10±2.3#ug/kg。当使用了白藜芦醇复方治疗后,GSH的含量基本上与正常组接近。在猕猴感染猴免疫缺陷病毒1周内,也发现很快发生巯基缺乏,血清半胱氨酸和谷氨酸盐浓度也发生改变,且类似人类HIV的感染,这表明动物病毒感染和HIV感染都可以发生巯基缺乏。GSH是细胞内主要的抗氧化剂,具有保护蛋白质巯基的还原状态,体外证实可抑制TNF-α以及活性氧类激活处于潜伏期的HIV进行转录和复制。
另外,我们从脾组织SOD数据上可以明显的看到,Res组+感染组的数据4.45±1.60umol/g是四组中最高的,可以明显的改善SOD的数值,表现出很强的抗氧化作用。以Res组+感染组对照感染组数据,从1.121±0.103umol/g来看,相对于感染组来说,降低了体内的匀浆脂质过氧化产物(TBARS)数值,所以证明了Res复方在治疗HIV方面还是有明显作用的。
2.Res复方治疗老年性痴呆的实验资料:
药品及仪器:
白藜芦醇(Resveratrol),西安纳贝生物工程技术有限公司,批号961023;黄连素(Berberine),东北制药总厂,批号001003号;白藜芦醇复方:(白藜芦醇∶黄连素=0.1∶1)配比。D-半乳糖由上海生化试剂厂提供。考马斯亮蓝G250(华美生物工程公司进口分装),其余为国产分析纯。丙二醛(MDA),超氧化物歧化酶(SOD),谷胱肝肽(GSH),单胺氧化酶(MAO)和脂褐质测定试剂盒均由南京建成生物所提供。主要仪器有721分光光度计(上海第三分析仪器厂),全自动SpectronicGenesysz紫外可见光光度计,Model-960荧光分光光度计(上海第三分析仪器厂),Sartoriuz Basic电子天平,低温冰箱(-70℃),Himac CR21F高速冷冻离心机(Hitachi)
动物及分组:
昆明种小鼠雌雄各半90只,18-20g,第四军医大学动物中心提供。随机分为9组:正常组(NS)、模型组(D-galactase)、白藜芦醇复方10mg/kg,白藜芦醇复方50mg/kg,白藜芦醇复方100mg/kg。我们采用单笼饲养,自由摄食与饮水,室温18-20℃,日光灯辅助照明,维持每日光照12小时。
实施方法:
各组小鼠除正常生理盐水组之外,每天腹腔注射80mg/kgD-galactase生理盐水溶液,同时,各组小鼠每天灌胃上述药物1次,连续给药42d,每7天称一次体重。
对于D-galactase所致的衰老小鼠称体重摘眼球取血,1%肝素抗凝;处死小鼠,在冰浴上迅速剥离胸腺、脾脏、肝、脑、肾等组织,分别称重,按“脏器重(mg)/体重(g)”计算脏器系数。将标本置于-80℃冰箱冷冻保存,之后加入预冷的PBS溶液,冰浴制成10%组织匀浆,低温离心,按照试剂盒说明书测定MDA、SOD、GSH、MAO、脂褐质的含量,蛋白定量以考马斯亮蓝比色法进行。
统计方法:
测定结果均经过SPSS10.0软件One-way ANOVA(单因素方差分析)统计处理,如表2、表3所示。
表2
组别 | 剂量mg/kg | GSH(mg/mgprot) | SOD(NU/mL) | MDA(nmol/mL) |
正常组 | 49.2±2.6# | 350±102# | 28.3±19.1# | |
模型组 | 80 | 37.7±4.5 | 154.9±103.9# | 47.2±21.8 |
Res复方 | 10 | 38.2±7.3 | 302.1±115.9* | 24.4±14.6* |
Res复方 | 50 | 48.2±8.0* | 206.1±69.7# | 33.7±9.0 |
Res复方 | 100 | 45.0±5.1 | 313.9±128.6* | 29.6±13.6* |
表3
组别 | 剂量mg/kg | MAO(U/h/mgprot) | 脂褐质(ug/g) |
正常组 | 6.09±3.9# | 0.5±0.4# | |
模型组 | 80 | 10.3±4.3 | 2.4±1.8 |
Res复方 | 10 | 11.0±5.8 | 2.0±2.0 |
Res复方 | 50 | 9.57±5.4 | 0.5±0.7* |
Res复方 | 100 | 4.6±2.4* | 0.3±0.3* |
#:p<0.05vs正常组,*p<0.05vs模型组
结果:
从进行的结果来看,Res复方可以显著的降低血清丙二醛(MDA)含量,从白藜芦醇复方的不同剂量来看,三个数值都明显的低于模型组的47.2±21.8nmol/ml。
从提高血清超氧化物歧化酶(SOD)水平数据来看,三个数值也是明显高于模型组的数量,显示该制剂具有提高体内SOD的水平。
从谷胱肝肽(GSH)含量数据来看,不同剂量的白藜芦醇复方可以明显的提高GSH水平,具有良好的抗氧化作用。
另外,白藜芦醇复方可以降低脑组织的单胺氧化酶(MAO)活性和脂褐质水平,表现出良好的抗衰老的作用,有效的治疗老年性痴呆症,提高老年人的生活质量。
社会效益:
根据目前市场资料调查,在抗肿瘤药物市场上,目前全世界每年死于恶性肿瘤者为690万,新发病例为870万。在中国国内自70年代至90年代,年死亡人数也由90万人增至130万人以上,1999年中国抗肿瘤药物市场销售额达到6.03亿美元,估计到2006年此类药品的销售额可以达到17亿美元。在维护心血管系统药物上,2000年心血管药物以428亿美元和9%的增长位居首位,在全球范围内,销售最好的产品是抗高血脂药物HMG还原酶抑制,销售额为150亿美元。心血管疾病在中老年人群中最为常见。
老年性痴呆症也严重的威胁着老年人的生活健康,如何减少老年性痴呆、脑中风及脑缺血等疾病的发生,是医药研究者的艰巨任务之一。从天然药物中寻找活性成分是治疗老年性疾病有效途径之一,减少老年性疾病的发生,可以产生巨大的医用价值。
此外,爱滋病的发病率有逐年增高的趋势。爱滋病的产生,无论是对于个人、家庭还是社会,都是一个非常严峻的问题,它严重的困扰着人们的正常生活,同时也是一个很严峻的社会问题。药物治疗和预防爱滋病具有极其广大的应用空间。
因此将白藜芦醇和黄连素组成一个新的复方药物,不但可以提高治疗肿瘤、调节血脂的疗效,而且可以有效的治疗爱滋病和治疗老年性痴呆疾病,改善老年人的生活质量,提高生命健康。
具体实施方式
实施例1
白藜芦醇∶黄连素=0.1∶1
取5g白藜芦醇原料,其中加入50g的黄连素粉末,混匀得到混合物,加入药理允许的溶解剂,投入煮沸的注射用水内,使成50-60%的浓溶液,加盐酸适量,同时加入浓溶液0.1%(g/ml)的活性炭,混匀,加热煮沸约15分钟,趁热滤过活性炭,滤液加注射用水稀释至5500ml,测定PH值及含量合格后,反复过滤至澄明即可灌装封口,115℃,30分钟内热压灭菌,制成规格为10mg/ml的注射液。
实施例2
白藜芦醇∶黄连素=0.2∶5
取10g白藜芦醇原料粉末和250g的黄连素粉末混合,加入适量的淀粉搅拌均匀,再加入淀粉浆继续搅拌使成软材,用12目筛制粒,80-90℃通风干燥,干粒加入硬脂酸镁和干淀粉,整粒,混匀,压片(φ9mm),包肠溶衣,即得规格为400mg/粒的片粒,其中有效成分含量40mg/粒。
实施例3
白藜芦醇∶黄连素=0.5∶10
取5g的98%白藜芦醇粉末和100g黄连素粉末混合拌匀,另取2900g的淀粉先干燥,过120目筛,后与主药混合均匀,过两次120目筛,充分混匀,送检合格后,分别装入空胶囊中,制得10000粒胶囊,每粒重量为300mg,其中有效成分为10.5mg。
Claims (3)
1.一种白藜芦醇和黄连素的复方制剂,其特征在于该复方制剂以白藜芦醇和黄连素作为活性成份与药用辅料组成的,活性成分与药用辅料的配比为1-20%∶99-80%。
2.一种如权利要求1所述的白藜芦醇和黄连素复方制剂的制备方法,其特征在于该方法为取白藜芦醇和黄连素,与药用辅料混合后按常规制剂方法制成口服胶囊、片剂或注射剂。
3.一种如权利要求1所述的白藜芦醇和黄连素的复方制剂在制备调节血脂、抑制肿瘤、预防和治疗老年性痴呆及抑制艾滋病病毒感染药物中的应用。
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