CN1254244C - 巴罗沙星液体制剂、制备方法及其用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及药物制剂领域，公开了含巴罗沙星的液体制剂，其特征是液体制剂主要含：活性成分巴罗沙星、助溶性酸和水。本发明制剂质量稳定，用于治疗人或动物细菌性感染。

Description

巴罗沙星液体制剂、制备方法及其用途

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，公开了巴罗沙星的液体制剂、制备方法及其用于治疗人或动物细菌感染引起的疾病的用途。

背景技术

巴洛沙星化学名为：1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-7-(3甲氨基-1-哌啶基)-4-氧代-3-喹啉羧酸二水合物，为喹诺酮类抗菌药物。结构式如下：

巴洛沙星首次记载于JP 122722/88。它是由日本Chugai和Novaritis公司开发的，于1994年完成III期临床研究，1996年5月转让给韩国Choongwae Pharma公司继续进行扩大的临床研究，其片剂于2002年3月7日首次在韩国批准上市，商品名为Q-roxin。

巴洛沙星是非常有效的抗感染药物，对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌和厌氧菌具有广谱抗菌活性，特别是对革兰氏阳性菌的活性优于目前上市的氧氟沙星和环丙沙星。此外，该药对支原体、衣原体也是同类药物中活性最强的。

由于巴罗沙星在水中溶解度小，仅为1∶3000，即饱和溶液的浓度仅为0.03％(W/V)。因此除了口服片剂目前没有其他剂型上市，也未见报道，这在一定程度上限制了它的使用。对于众多危重细菌感染患者，或因不能口服，或因病情危重，需要注射途径给药。

发明内容

本发明公开了巴罗沙星的液体制剂。

由于巴罗沙星在水中溶解度小，因此对于制备成液体制剂有一定的难度。本发明人在对其进行了深入的研究后发现，某些酸对其有较好的助溶效果，可以使巴罗沙星在水中的溶解度从0.03％(w/v)增加到0.7～20％(w/v)，这极大地有利于将巴罗沙星制备成液体制剂。在对其液体制剂的深入研究后，本发明的方案如下：

本发明的巴罗沙星液体制剂，主要含有巴罗沙星、酸和水，所述酸是盐酸、硫酸、醋酸、乳酸、甲磺酸、枸橼酸、富马酸、门冬氨酸或它们的混合体系。

如果液体制剂制成注射剂，则所述的水是注射用水。

其中的酸优选乳酸。

本发明的液体制剂，优选巴罗沙星的浓度为0.04～10.0％(w/v)，酸的浓度为0.01～5.0％(v/v)，pH值为2～6。更优选的是：巴罗沙星的浓度为0.5～10.0％(w/v)，酸的浓度为0.5～3.5％，pH为2.5～5.5。

以上的浓度含量可以制备成注射针剂，根据需要灌装每单位2ml、3ml或5ml等不同的量。临床使用可加到0.9％氯化钠注射液或5％葡萄糖注射液或其它注射液中静脉滴注。临床应用时，用注射器抽取安瓿中内容物(4ml，含巴洛沙星200mg)，在无菌条件下加到100ml市售0.9％氯化钠注射液或5％葡萄糖注射液中，混匀，静脉滴注。实验证明，混合后的溶液24小时内稳定。

本发明的液体制剂除了主要含有巴罗沙星和酸外，还可进一步含有等渗剂。等渗剂可用药学领域常用的，如氯化钠、葡萄糖、甘露醇等，发明人在研究中发现，用5％葡萄糖调节等渗时，巴洛沙星水溶液的稳定性不佳，表现在：用HPLC—归一化法检测其室温下放置的样品，降解产物的量随时间的延长有较明显的增加；检测其在60℃放置10天的样品，降解产物的量有非常明显的增加(与不加5％葡萄糖、浓度相同的巴洛沙星水溶液相比)。而用氯化钠调节等渗时，不影响巴罗沙星在水中的稳定性。因此，所述等渗剂优选氯化钠。

由于加入了等渗剂，因此其可直接用于静脉滴注，即可制成输液，以100ml、250ml或500ml等不同规格灌装。

理论计算和实际测试均证明，直接用于输注的巴洛沙星水溶液中，巴洛沙星对渗透压的贡献极微。因此，本发明中，直接用于输注的巴洛沙星水溶液，氯化钠的优选浓度是0.8％～0.9％(W/V)。优选的方案是：巴罗沙星的浓度为0.04～2.0％(w/v)，酸的浓度为0.01～0.4％(v/v)，等渗剂的浓度为0.8～0.9％(w/v)，pH为3～6。更优选的是：巴罗沙星的浓度为0.04～0.4％(w/v)，酸的浓度为0.04～0.20％(v/v)。

本发明的液体制剂的制备方法：如果不加等渗剂，则将酸先加入注射用水中，再将巴罗沙星加入，为了加快溶解，可以边加边搅拌，等完全溶解后，按常规方法活性炭脱色、过滤，稀释至所需的浓度。如果制成输液，制备方法如下：将巴罗沙星加入水中，加入酸使溶解完全，制成浓度为0.08-4.0％(w/v)的溶液，然后将0.9-9.0％(w/v)的氯化钠溶液缓缓加入巴罗沙星溶液中，再加入余量的水。

本发明的巴罗沙星液体制剂质量稳定，室温条件避光储存24个月后，外观色泽、PH、不溶性微粒、含量和分解产物均没有明显变化，该制剂储存稳定。

本发明巴洛沙星注射液动物体内抗菌活性测定的结果：对金黄色葡萄球菌MRSA、金黄色葡萄球菌敏感株、肺炎链球菌和溶血链球菌引起的小鼠全身性感染，其ED₅₀分别为3.9202、1.2164、4.8760和4.0041mg/kg，明显优于对照品氧氟沙星注射液；对大肠杆菌、肺炎克雷伯氏菌、不动杆菌和福氏痢疾杆菌引起的小鼠全身性感染，其ED₅₀分别为2.2729、4.3346、3.8482和2.1214mg/kg，与对照品氧氟沙星注射液相当或稍逊。试验结果表明，巴洛沙星注射液静脉给药对G+菌的体内抗菌活性明显优于氧氟沙星注射液。

小鼠耳目肿胀实验表明，巴洛沙星注射液静脉注射剂量达80mg/kg时，也未见光毒作用。

试验表明巴洛沙星氯化钠注射液对豚鼠无全身致敏反应；体外无溶血及致凝集作用；家兔耳静脉注射对血管及周围组织无刺激作用。

上述试验表明，巴洛沙星注射液动物试验有效、安全。

具体实施方式

                         实施例1

巴洛沙星氯化钠注射液[100ml含巴洛沙星200mg，即浓度为0.2％(W/V)]

处方：

巴洛沙星                     20.0g

药用乳酸                     6.5ml

氯化钠                       90.0g

注射用水       至            10000ml

制备工艺：

1000ml注射用水中加药用乳酸6.5ml，混匀，搅拌下加入巴洛沙星使溶。活性炭脱色，过滤除炭。用注射用水稀释至约8000ml。

1000ml注射用水中加入氯化钠使溶，活性炭脱色，过滤除炭。

搅拌下缓缓将计算量的氯化钠溶液加到巴洛沙星稀释液中，用1→10乳酸调PH至4.0，添加注射用水至所需量。

用0.20μm滤器过滤，按每份100ml或200ml灌装于输液瓶中，105℃，30分钟灭菌。

该制剂的渗透压为310mosm/kg·H₂O。

该制剂室温条件避光储存24个月后，外观色泽、PH、不溶性微粒、含量和分解产物均没有明显变化，该制剂储存稳定。

                         实施例2

巴洛沙星氯化钠注射液[250ml含巴洛沙星100mg，浓度为0.04％(W/V)]

处方：

巴洛沙星                   4.00g

药用乳酸                   4.5ml

氯化钠                     90.0g

注射用水       至          10000ml

制备工艺：

1000ml注射用水中加入4.5ml药用乳酸，混匀，搅拌下加入巴洛沙星使溶。活性炭脱色，过滤除炭，用注射用水稀释至约8000ml。

1000ml注射用水中加入氯化钠使溶，活性炭脱色，过滤除炭。搅拌下将计算量的氯化钠溶液加到巴洛沙星稀释液中，用1→10乳酸调节PH至4.0，添加注射用水至所需量。

用0.20μm滤器过滤，按每份250ml灌装于输液瓶中，密塞，105℃，30分钟灭菌。

该制剂的渗透压为302mosm/kg·H₂O。

                        实施例3

巴洛沙星注射液[2ml含巴洛沙星100mg，浓度为5％(W/V)]

处方：

巴洛沙星                         50.0g

药用乳酸                         20ml

注射用水至                       1000ml

制备工艺：

900ml注射用水中加入20ml药用乳酸，混匀，搅拌下加入巴洛沙星使溶。活性炭脱色，过滤除炭，用1→10乳酸调节PH至3.5，添加注射用水至足量。用0.20μm滤器过滤，按每份2ml灌装于安瓿中，熔封并消毒。

Claims (9)

1、巴罗沙星的液体制剂，其特征是含有巴罗沙星、酸和水，所述酸是盐酸、硫酸、醋酸、乳酸、甲磺酸、枸橼酸、富马酸、门冬氨酸或它们的混合体系，巴罗沙星的浓度为0.04～10.0％(g/ml)，酸的浓度为0.01～5.0％(ml/ml)，pH值为2～6。

2、权利要求1的液体制剂，其中的酸是乳酸，水是注射用水。

3、权利要求1的液体制剂，其中巴罗沙星的浓度为0.5～10.0％(g/ml)，酸的浓度为0.5～3.5％(ml/ml)，pH为2.5～5.5。

4、权利要求1的液体制剂，进一步含有等渗剂。

5、权利要求4的液体制剂，其中等渗剂是氯化钠。

6、权利要求5的液体制剂，其中巴罗沙星的浓度为0.04～2.0％(g/ml)，酸的浓度为0.01～0.4％(ml/ml)，氯化钠的浓度为0.8～0.9％(g/ml)，pH为3～6。

7、权利要求6的液体制剂，其中巴罗沙星的浓度为0.04～0.4％(g/ml)，酸的浓度为0.04～0.20％(ml/ml)。

8、权利要求4至7中任一项的液体制剂的制备方法：将巴罗沙星加入水中，加入酸使溶解完全，制成浓度为0.08-4.0％(g/ml)的溶液，然后将0.9-9.0％(g/ml)的氯化钠溶液缓缓加入巴罗沙星溶液中，再加入余量的水。

9、权利要求1至7中任一项的液体制剂用于制备治疗人或动物细菌性感染的药物的用途。