CN1252718A - 预防或治疗与视网膜色素上皮细胞过度增殖相关的疾病的药剂 - Google Patents

预防或治疗与视网膜色素上皮细胞过度增殖相关的疾病的药剂 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种预防或治疗与视网膜色素上皮细胞过度增殖相关的疾病(如增殖性玻璃体视网膜病)的药剂,它含由下式表示的活性成分N－(3,4－二甲氧基肉桂酸基)氨茴酸或其药用盐(见上式),对视网膜色素上皮细胞的增殖具有抑制活性。

Description

预防或治疗与视网膜色素上皮细胞过度增殖相关的疾病的药剂
本发明涉及可用作预防或治疗与视网膜色素上皮细胞过度增殖相关的疾病的预防剂或治疗剂的药学组合物。
             技术领域
更具体地说，本发明涉及预防或治疗与视网膜色素上皮细胞过度增殖相关的疾病的药剂，它含由下式表示的活性成分N-(3，4-二甲氧基肉桂酰基)氨茴酸(常用名：曲尼司特)或其药用盐：
Figure A9880425600031
在本发明中，作为与视网膜色素上皮细胞过度增殖相关的疾病，可列举增殖性玻璃体视网膜病。
             背景技术
已有报道，在外科上用作治疗视网膜脱离的方法的视网膜固定术中，增殖性玻璃体视网膜病(已知是一种与视网膜色素上皮细胞过度增殖相关的疾病)是引起预后恶化的原因。目前，仅有玻璃体外科手术可用于治疗这些增殖性玻璃体视网膜病。据称，在目前的条件下，即使经过外科手术，预后视觉并不一定良好。视网膜色素上皮细胞增殖在这些增殖性玻璃体视网膜病的发生和发展中起重要作用是周知的。许多研究者已研究了各自药物对视网膜色素上皮细胞增殖的抑制作用(Japanese Review of Cinical Opthalmology，1993年第9卷，第1886-1890页和第2030-2034页)。
另一方面，玻璃体外科手术的技术进步使视网膜脱离的治愈率有了显著的提高。然而，据说上述治愈率的极限是92-94％。据认为，在很大程度上是由于增殖性玻璃体视网膜病(即视网膜色素上皮细胞增殖)所致。因此，开发对视网膜色素上皮细胞过度增殖具有极佳抑制作用的药物已是进一步提高治疗视网膜脱离的视网膜固定术的治愈率及预防或治疗增殖性玻璃体视网膜病所要求的。
曲尼司特已被广泛地用作治疗过敏性病症(如支气管性哮喘、过敏性鼻炎、特应性皮炎和过敏性结膜炎)和皮肤病症(如瘢痕瘤和肥大性瘢痕)的药物。例如，已知曲尼司特对由过敏反应引起的化学媒介物释放、由皮肤组织中的纤维原细胞引起的过度胶原积聚及冠状动脉血管中的平滑肌过度增殖具有抑制作用。
然而，对曲尼司特抑制视网膜色素上皮细胞增殖及其可用作预防或治疗增殖性玻璃体视网膜病的药剂未曾有过任何揭示。
            发明的公开
本发明涉及一种预防或治疗与视网膜色素上皮细胞过度增殖相关的疾病的药剂，它含由下式表示的活性成分N-(3，4-二甲氧基肉桂酰基)氨茴酸或其药用盐：
Figure A9880425600041
本发明涉及一种预防或治疗与视网膜色素上皮细胞过度增殖相关的疾病的方法，它包括施用由上式(I)表示的N-(3，4-二甲氧基肉桂酰基)氨茴酸或其药用盐。
本发明涉及由上式(I)表示的N-(3，4-二甲氧基肉桂酰基)氨茴酸或其药用盐在制备用于预防或治疗与视网膜色素上皮细胞过度增殖相关的疾病的药学组合物中的应用。
此外，本发明涉及由上式(I)表示的N-(3，4-二甲氧基肉桂酰基)氨茴酸或其药用盐作为预防或治疗与视网膜色素上皮细胞过度增殖相关的疾病的药剂的应用。
本发明者为寻找对于视网膜色素上皮细胞增殖具有抑制作用的化合物进行了深入的研究。结果发现，曲尼司特对视网膜色素上皮细胞增殖具有抑制作用，从而对作为预防或治疗与视网膜色素上皮细胞过度增殖相关的疾病的药剂非常有用，由此形成了本发明的基础。
相应地，本发明者证实，曲尼司特在使用大鼠视网膜色素上皮细胞的体外细胞增殖抑制作用试验中显著抑制视网膜色素上皮细胞的增殖。
由此得出的结论是，曲尼司特对视网膜色素上皮细胞增殖具有极佳的抑制作用，因此，是一种可用作预防或治疗与视网膜色素上皮细胞过度增殖相关的疾病的药剂的化合物。
由此，通过在药学组合物中加入活性成分曲尼司特或其药用盐，可制备可用作预防或治疗与视网膜色素上皮细胞过度增殖相关的疾病的药剂的药学组合物。
制备活性成分曲尼司特和其药用盐的各种方法是已知的，它们可容易地用下列文献等中所述的方法制备：日本特许公开公报1981年第40710号，1982年第36905号，1983年第17186号、第48545号、第55138号和第55139号，1989年第28013号和第50219号，1991年第37539号等。
作为曲尼司特的药用盐的例子，可列举与无机碱的盐(如钠盐和钾盐)、与有机胺(如吗啉、哌啶、哌嗪和吡咯烷)形成的盐及与氨基酸形成的盐。
当在实际治疗中使用本发明的药学组合物时，它们可以经口给药。优选局部给药的形式(如滴眼剂、眼用软膏和注射剂)。
例如，滴眼剂可用以下方法配制：加热下将曲尼司特或其药用盐与碱性物质一起溶解在适量的溶入了表面活性剂的无菌水中，加入聚乙烯基吡咯烷酮，视需要，加入合适的药用添加剂(如防腐剂、稳定剂、缓冲剂、等渗剂、抗氧化剂和粘性改进剂)以使溶解完全。
例如，眼用软膏可通过使用眼用软膏中常用的基料适宜地加以配制。眼用软膏还可以热胶凝性水基药学组合物的形式使用。
例如，可通过使用细针将注射剂直接注射到患病组织(如玻璃体或它们的相邻组织)中，也可将注射剂用作眼内灌注液。
本发明的药学组合物可以缓释制剂的形式给药。例如，将曲尼司特制剂掺入作为缓释制剂的缓释聚合物丸粒或微囊中，该丸粒或微囊可通过外科手术植入待治疗的组织中。缓释聚合物的例子包括乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、聚氢甲基丙烯酸酯(polyhydrometacrylate)、聚丙烯酰胺、聚乙烯基吡咯烷酮、甲基纤维素、乳酸聚合物、乳酸-乙醇酸共聚物等，较佳的是可生物降解的聚合物，如乳酸聚合物和乳酸/乙醇酸共聚物。
当在实际治疗中使用本发明的药学组合物时，作为活性成分的曲尼司特或其药用盐的剂量根据所治疗的患者的年龄、症状程度、治疗值等而适宜地确定。剂量应由具有治疗效果的合适浓度固定。例如，当药学组合物为滴眼剂时，较好的是，0.001-2重量％眼用软膏每日施用1至数次，每次1至数滴。
         实施本发明的最佳方式
下面结合实施例对本发明作更详细的说明。实施例证实对视网膜色素上皮细胞增殖的抑制作用的试验(1)视网膜色素上皮细胞的分离和培养
将视网膜色素上皮细胞从大鼠中分离出来并加以培养是用Sakagami等所述的方法(Ophthalmic Res.，1995年第27卷第262-267页)进行的。将戊巴比妥注射到六日龄Brown Norway大鼠的腹膜中使其麻醉，取出它们的眼睛。为灭菌而将眼睛浸渍在70％乙醇中之后，用汉氏平衡盐溶液(HBSS)漂洗。然后在0.1％蛋白酶K溶液中于37℃温育15分钟。接着，用HBSS漂洗眼球，然后放入内有杜皮克氏改良爱哥尔氏培养基(DMEM)/补充了10％胎牛血清(FBS)的Ham氏F12培养基(1/1)的培养皿中。在眼睛的锯齿缘的正下方开一个圆切口。然后取出前节、晶状体和玻璃体并舍弃。在立体显微镜下将视网膜色素上皮细胞从视网膜上剥下。用不含钙和镁的HBSS清洗视网膜色素上皮细胞片。将视网膜色素上皮细胞片在0.1％胰蛋白酶溶液中于37℃温育7分钟之后，用巴斯德吸液管将细胞吸出来。将吸出的细胞在DMEM/补充了10％胎牛血清(FBS)的Ham氏F12培养基(1/1)中培养，用于下面的实验。(2)试验用药物的制备
试验用药物是通过将曲尼司特溶解在二甲亚砜(DMSO)中并将溶液用用于内皮细胞培养的培养基稀释至规定的最终浓度而制得的。DMSO的最终浓度为0.5％。(3)实验方法
将含4×104个细胞的细胞悬浮液(200μL)加入到涂有胶原的96孔平皿的各孔中并在含5％CO2的空气氛围中于37℃培养。1日后，更换培养基，用200μL的含各种浓度的曲尼司特的DMEM/补充了10％FBS的Ham氏F12培养基(1/1)培养。4日后，往各孔中加入20μL的Alamar Blue(一种用于分析细胞增殖的试剂)。温育4小时之后，用免疫读数器(immnoreader)测定在620nm的吸光度并计算细胞数目。(4)效果评价
将未处理组的细胞数目表示为100％，计算用各种浓度的曲尼司特处理过的组中细胞增殖的抑制率。(4)结果
如下表所示，曲尼司特以浓度依赖性方式显著抑制视网膜色素上皮细胞的增殖。
曲尼司特添加量(μg/mL) 视网膜色素上皮细胞增殖的抑制率(％)
    25     7.1
    50     30.2
    100     84.6
          工业上应用的可能性
含作为活性成分的曲尼司特或其药用盐的药学组合物对视网膜色素上皮细胞的增殖具有显著的抑制活性，因此，非常适合用作预防或治疗与视网膜色素上皮细胞过度增殖相关的疾病(如增殖性玻璃体视网膜病)的药剂。

Claims (5)

1.一种预防或治疗与视网膜色素上皮细胞过度增殖相关的疾病的药剂，它含由下式表示的活性成分N-(3，4-二甲氧基肉桂酰基)氨茴酸或其药用盐：
2.如权利要求1所述的预防或治疗与视网膜色素上皮细胞过度增殖相关的疾病的药剂，其特征在于，其剂型是滴眼剂或眼用软膏。
3.预防或治疗与视网膜色素上皮细胞过度增殖相关的疾病的方法，它包括施用由下式表示的N-(3，4-二甲氧基肉桂酰基)氨茴酸或其药用盐：
4.由下式表示的N-(3，4-二甲氧基肉桂酰基)氨茴酸：
Figure A9880425600023
或其药用盐在制备用于预防或治疗与视网膜色素上皮细胞过度增殖相关的疾病的药学组合物中的应用。
5.由下式表示的N-(3，4-二甲氧基肉桂酰基)氨茴酸：
Figure A9880425600024
或其药用盐作为预防或治疗与视网膜色素上皮细胞过度增殖相关的疾病的药剂的应用。
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