CN1249682A - 用于治疗有症状的心力哀竭的血管紧张素ⅱ拮抗剂 - Google Patents

用于治疗有症状的心力哀竭的血管紧张素ⅱ拮抗剂 Download PDF

Info

Publication number
CN1249682A
CN1249682A CN98803141A CN98803141A CN1249682A CN 1249682 A CN1249682 A CN 1249682A CN 98803141 A CN98803141 A CN 98803141A CN 98803141 A CN98803141 A CN 98803141A CN 1249682 A CN1249682 A CN 1249682A
Authority
CN
China
Prior art keywords
carbon atom
alkyl
phenyl
work
nhso
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN98803141A
Other languages
English (en)
Inventor
P·A·贝雷
P·I·常
B·皮特
E·J·鲁辛斯卡
R·塞加尔
D·沙尔马
D·B·斯内夫利
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck and Co Inc
Original Assignee
Merck and Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9704197.4A external-priority patent/GB9704197D0/en
Application filed by Merck and Co Inc filed Critical Merck and Co Inc
Publication of CN1249682A publication Critical patent/CN1249682A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4174—Arylalkylimidazoles, e.g. oxymetazolin, naphazoline, miconazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂可用于减少和防止有症状的心力衰竭病人的死亡率和突发性心脏病患者死亡。在病人群中,表明洛沙坦钾可降低死亡率和减少突发性心脏病患者死亡。另外,表明洛沙坦钾减少有症状的心力衰竭病人住院的需要。

Description

用于治疗有症状的心力衰竭的血管紧张素II拮抗剂
本发明的背景
已经表明血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂对慢性心力衰竭及收缩期左心室功能障碍患者和心肌梗塞后的患者，具有降低发病率和死亡率的作用(见CONSENSUS试验研究组，依那普利对严重充血性心力衰竭患者死亡率的影响，Cooperative North Scandinavian EnalaprilSurvival Study(CONSENSUS)的结果。N Engl J Med 1987，316：1429-1435；SOLVD研究者，依那普利对左心室射血分数减少及充血性心力衰竭患者生存的影响，N Engl J Med 1991，325：293-302；SOLVD研究者，依那普利对无症状的左心室射血分数减少的心力衰竭患者死亡率及发病的影响。N Engl J Med 1992，327：685-691；Cohn JN，Johnson G，Ziesche S等，依那普利与肼苯达嗪-硝酸异山梨醇酯治疗慢性充血性心力衰竭的比较。N Engl J Med 1991，325：303-310；PfefferMA，Braunwald E，Moye LA等，以SAVE研究者的名义，卡托普利对心肌梗塞后左心室功能障碍的患者死亡率和发病率的影响。生存与心室增大实验的结果。N Engl J Med 1992，327：669-677；The AcuteInfarction Ramipril Efficacy(AIRE)研究者，雷米普利对具有临床症状的心力衰竭患者急性心肌梗塞后幸存者死亡率和发病率的影响。Lancet 1993，342：812-828；Fonarow GC，Chelimsky-Fallick C，WarnerStevenson L，等.用肼苯达嗪直接舒张血管与用卡托普利抑制血管紧张素转化酶对进展的(advanced)心力衰竭患者死亡率的影响：HyC试验，J Am Coll Cardiol 1992，19：842-850；Gruppo Italiano per lo Studiodelia Sopravvivenza nell′infarto Miocardico.GISSI-3：赖诺普利与透皮三硝酸甘油酯单独使用和联合使用6周后，对急性心肌梗塞后的死亡率和心室功能的影响，Lancet 1994，343：1115-1122；ISISCollaborative Group OU.ISIS-4：50000多个被怀疑有急性心肌梗塞疾病的患者口服一硝酸异山梨醇酯的随机研究，Circulation 1993，88：I394)。ACE抑制剂的好处在于，阻断血管紧张素II的产生和/或降低缓激肽的分解(见：Pitt B，Chang P，Timmermans P.血管紧张素II受体拮抗剂用于心力衰竭：洛沙坦(Losartan)对老年人的评估(ELITE)实验的理论基础和设计，Cardiovascular Drugs and Therapy 1995，9：693-700；及Gavras I.缓激肽介导的对ACE抑制的影响，Kidney Int 1992，42：1020-1029)。已表明缓激肽具有有利的影响，这种影响与一氧化氮及前列环素的释放有关，因为它们有助于ACE抑制的血液动力学作用。然而，缓激肽也产生与ACE抑制剂使用相关的一些副作用如咳嗽、血管水肿、肾功能障碍及低血压(见：Pitt B，Chang P，Timmermans P.血管紧张素II受体拮抗剂用于心力衰竭：洛沙坦对老年人的评估(ELITE)实验的理论基础和设计，Cardiovascular Drugs and Therapy1995，9：693-700；Gavras I，缓激肽介导的对ACE抑制的影响，KidneyInt 1992，42：1020-1029；Israili ZH，Hall WD，与用血管紧张素转化酶抑制剂治疗有关的咳嗽及血管神经性水肿，关于文献及病理生理学的综述，Ann Intern Med 1992，117：234-242；Chalmers D，Dombey SL，Lawson DH，卡托普利的售后监视(对高血压)：初步报告，Br J ClinPharmacol 1987，24：343-349；Lacourciere Y，Brunner H，Irwin R等，及洛沙坦Cough Study Group，血管紧张素原酶-血管紧张素-醛固酮系统的调节剂对咳嗽的影响，J Hypertension 1994，12：1387-1393)。这些不利的影响，在某种程度上说明了这样一个事实，即尽管已经证明ACE抑制剂临床疗效，但使用ACE抑制剂的心力衰竭患者不到30％(见：Stafford RS，Saglam D，Blumenthal D，血管紧张素转化酶抑制剂用于充血性心力衰竭的低比率，Circulation 1996，94：I-194(摘要))。
具有口服活性的非肽类血管紧张素II1型受体拮抗剂(如洛沙坦)的开发，提供了不增加缓激肽的水平而特异性阻断血管紧张素II1型受体的机会(见Timmermans P，Wong PC，Chiu AT等，血管紧张素II受体与血管紧张素II受体拮抗剂，Pharmacol Reviews 1993，45：205-251)。因为血管紧张素II可以通过另外途径产生，因此用ACE抑制剂治疗，对血管紧张素II的阻断作用可能不完全，所以洛沙坦还可能有一些另外的优势(见Miura S，Ideishi M，Sakai T，等，人运动期间通过另外途径形成血管紧张素II，J Hypertension 1994，12：1177-1181；Urata H，Kinoshita A，Misono KS，Bumpus FM，Husain A，人食糜酶中为主要的血管紧张素II形成酶的高特异性食糜酶的鉴定，J Biol Chem1990，265：22348-22357；Urata H，Strobel F，Ganten D，人食糜酶的广泛组织分布，J Hypertension 1994，12：S17-S22；Aldigier JC，Huang H，DalmayF等，人类运动期间血管紧张素转化酶抑制剂并不能抑制血浆中血管紧张素II的增加，J Cardiovasc Pharmacol 1993，21：289-295)。许多国家用洛沙坦治疗高血压，并且在早期对有症状的心力衰竭患者的研究中，短期和长期口服洛沙坦均可产生有益的血液动力学作用，可(见Crozier I，Ikram H，Awan N等，洛沙坦与心力衰竭：血液动力学作用及耐受性，Circulation 1995，91：691-697；及Gottlieb SS，Dickstein K，Fleck E等，血管紧张素II拮抗剂洛沙坦对充血性心力衰竭患者的血液动力学作用和神经激素的作用，Circulation 1993，88：1602-1609)。
进行洛沙坦对于老年患者的评估(ELITE)研究，比较有症状的心力衰竭老年患者用洛沙坦与卡托普利长期治疗后，对肾功能、发病率/死亡率以及耐受性的影响。
本发明摘要
一种通过给予有症状的心力衰竭患者治疗有效量的血管紧张素II拮抗剂，从而降低患者的死亡率的方法。一种通过给予有症状的心力衰竭患者治疗有效量的血管紧张素II拮抗剂，从而减少突发性心脏病患者的死亡的方法。公开通过给予有症状的心力衰竭患者治疗有效量的血管紧张素II拮抗剂，从而降低死亡率及突发性心脏病患者死亡的方法。一种通过给予有症状的心力衰竭患者治疗有效量的血管紧张素II拮抗剂，从而防止突发性心脏病患者死亡的方法。一种通过给予有症状的心力衰竭患者治疗有效量的血管紧张素II拮抗剂，从而减少患者住院期的方法。
附图简介图1.ELITE研究的简要描述(*正在治疗研究；而**退出指定的治疗，但是为了第二终点(secondaryendpoint)的目的治疗(intention-to-treat)分析还进行随访)图2.慢性心力衰竭患者洛沙坦组和卡托普利组的Kaplan-Meier存活曲线(随访患者48周，洛沙坦组的患者死亡危险比卡托普利组低46％(RR＝危险降低)(P＝0.035))图3.洛沙坦对各亚组患者死亡的影响(=一个洛沙坦治疗的患者不进行EF检测；＝以病史为基础。对于每一个亚组，给予洛沙坦后，危险降低(PR)的百分数被标绘出来(实方框)。水平线表示95％的置信区间。每个方框的大小与亚组中事件百分率成比例。在竖条底部的浅色矩形，表示死亡的总结果。粗垂直线相当于发现无效。除妇女外，各亚组的RRs通常与总体的RR一致。洛沙坦对性别死亡率影响的相互作用检验表明在10％水平上有显著差异(P＝0.053)。其它亚组间的相互作用实验没有显著性差异。NYHA表示纽约心脏病协会)图4.纽约心脏病协会功能分类的变化(*P≤0.001根据纽约心脏病协会(NYHA)功能分类，48周发生变化的患者百分率与基线的比值)图5.比较SOLVD研究、洛沙坦运动研究(U.S与国际联合)及ELITE研究之间12周的死亡率数据(pbo＝安慰剂，enal＝依那普利，los＝洛沙坦，capt＝卡托普利)
本发明的详细说明
本发明涉及通过给予治疗有效量的血管紧张素II拮抗剂，从而降低有症状的心力衰竭患者的死亡率的方法。
本发明的实施方案是通过给予治疗有效量的血管紧张素II受体拮抗剂，从而降低有症状的心力衰竭患者的死亡率的方法，所述血管紧张素II受体拮抗剂选自：坎地沙坦(candesartan cilexetile)、依普沙坦(eprosartan)、伊贝沙坦(irbesartan)、洛沙坦(losartan)、tasosartan、替米沙坦(telmisartan)、缬沙坦(valsartan)、BMS-184698、3-(2′-(四唑-5-基)-1，1′-联苯-4-基)甲基-5，7-二甲基-2-乙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶、BAY106734、BIBR363、CL329167、E4177、EMD73495、HN65021、HR720、HOE720、LRB081、SC52458、SL910102、UP2696、YM358、EMD66397、ME3221、TAK536、BMS184698、CGP42112A、CGP49870、CP148130、E4188、EMD66684、EXP9954、FR1153332、GA0050、KT3579、LF70156、LRB057、LY266099、LY301875、PD123177、PD126055、SC51757、SC54629、U96849、UK77778、WAY126227、WK1260、WK1492、YH1498及YM31472。在本方法中，优选使用的血管紧张素II受体拮抗剂为坎地沙坦、依普沙坦、伊贝沙坦、洛沙坦、tasosartan、替米沙坦、缬沙坦、BMS-184698及3-(2′-(四唑-5-基)-1，1′-联苯-4-基)甲基-5，7-二甲基-2-乙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶。
本发明的另一个实施方案是通过给予有症状的心力衰竭患者治疗有效量的式I咪唑类化合物及其药学上可接受的盐作为血管紧张素II受体拮抗剂，从而降低死亡率的方法，式I如下：
Figure A9880314100621
其中：R1为
4-CO2H；4-CO2R9；
Figure A9880314100631
-SO3H；-C(CF3)2OH；
Figure A9880314100632
-PO3H2； 4-NHSO2CH3；
4-NHSO2CF3；-CONHOR12；-SO2NH2；
Figure A9880314100635
Figure A9880314100636
4-CONHNHSO2CF3；
Figure A9880314100637
Figure A9880314100638
R2为H、Cl、Br、I、F、NO2、CN、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的酰氧基、1-4个碳原子的烷氧基、CO2H、CO2R9、HNSO2CH3、NHSO2CF3、CONHOR12、SO2NH2、芳基或呋喃基；R3为H、Cl、Br、I或F、1-4个碳原子的烷基或1-4个碳原子的烷氧基；R4为CN、NO2或CO2R11；R5为H、1-6个碳原子的烷基、3-6个碳原子的环烷基、2-4个碳原子的链烯基或炔基；R6为2-10个碳原子的烷基；3-10个碳原子的链烯基或炔基或被F或CO2R14取代的相同基团；3-8个碳原子的环烷基；4-10个碳原子的环烷基烷基；5-10个碳原子的环烷基链烯基或环烷基炔基；被F或CO2R14任选取代的(CH2)sZ(CH2)mR5；苯环上被一个或两个取代基所取代的苄基，所述取代基为卤素、1-4个碳原子的烷氧基、1-4个碳原子的烷基或硝基；R7为H、F、Cl、Br、I、NO2、CvF2v+1其中v＝1-6；C6F5；CN；1-6个碳原子的直链或支链烷基；苯基或苯基烷基，其中烷基由1-3个碳原子组成；或被一个或两个选自下列的取代基取代的苯基或取代的苯基烷基，其中烷基由1-3个碳原子组成，所述取代基为1-4个碳原子的烷基、F、Cl、Br、OH、OCH3、CF3及COOR其中R为H、1-4个碳原子的烷基或苯基；R8为H、CN、1-10个碳原子的烷基、3-10个碳原子的链烯基或被F取代的相同的基团；脂族部分为2-6个碳原子的苯基链烯基；-(CH2)m-咪唑-1-基；任选被1个或2个选自CO2CH3或1-4个碳原子的烷基取代的-(CH2)m-1，2，3-三唑基；-(CH2)s四唑基；-(CH2)nSR15；
Figure A9880314100652
Figure A9880314100653
-(CH2)nNR11SO2R10；
Figure A9880314100655
-(CH2)mF；-(CH2)mONO2；-CH2N3；-(CH2)mNO2；-CH＝N-NR11R17；
Figure A9880314100661
R9为：
Figure A9880314100662
R10为1-6个碳原子的烷基或1-6个碳原子的全氟烷基、1-金刚烷基、1-萘基、1-(1-萘基)乙基或(CH2)pC6H5；R11为H、1-6个碳原子的烷基、3-6个碳原子的环烷基、苯基或苄基；R12为H、甲基或苄基；R13为：
-CO2H；-CO2R9；-CH2CO2H，-CH2CO2R9；
Figure A9880314100671
-SO3H；
Figure A9880314100672
-PO3H2；-C(CF3)2OH；-NHSO2CH3；-NHSO2CF3；
-NHCOCF3；-CONHOR12；-SO2NH2；
Figure A9880314100673
-CONHNHSO2CF3；
Figure A9880314100674
R14为H、1-8个碳原子的烷基或全氟烷基、3-6个碳原子的环烷基、苯基或苄基；R15为H、1-6个碳原子的烷基、3-6个碳原子的环烷基、苯基、苄基、1-4个碳原子的酰基、苯甲酰甲基；R16为H、1-6个碳原子的烷基、3-6个碳原子的环烷基、(CH2)pC6H5、OR17或NR18R19；R17为H、1-6个碳原子的烷基、3-6个碳原子的环烷基、苯基或苄基；R18及R19独立为H、1-4个碳原子的烷基、苯基、苄基、α-甲基苄基、或与氮形成下式的下式的环：Q为NR20、O或CH2；R20为H、1-4个碳原子的烷基或苯基；R21为1-6个碳原子的烷基、-NR22R23或 R22及R23独立为H、1-6个碳原子的烷基、苄基或结合成(CH2)u，其中u为3-6；R24为H、CH3或-C6H5；R25为NR27R28、OR28、NHCONH2、NHCSNH2、
Figure A9880314100682
R26为H、1-6个碳原子的烷基、苄基或烯丙基；R27及R28独立为H、1-5个碳原子的烷基或苯基；R29及R30独立为1-4个碳原子的烷基或结合为-(CH2)q-；R31为H、1-4个碳原子的烷基、-CH2CH＝CH2或CH2C6H4R32；X为碳-碳单键、-CO-、-CH2-、-O-、-S-、-NH-、
Figure A9880314100683
-OCH2-，-CH2O-，-SCH2-，-CH2S-，
-NHC(R27)(R28)-，-NR23SO2-，-SO2NR23-，-CH＝CH-，
-CF＝CF-，-CH＝CF-，-CF＝CH-，-CH2CH2-，-C(R27)(R28)NH-，
-CF2CF2-； Y为O或S；Z为O、NR11或S；m为1-5；n为1-10；p为0-3；q为2-3；r为0-2；s为0-5；t为0或1；前提为：(1)R1不在邻位；(2)当R1为：
Figure A9880314100691
X为单键，且R13为CO2H或
Figure A9880314100692
时，那么R13必须在邻位或间位；或当R1及X如上所述，而R13为NHSO2CF3或NHSO2CH3时，则R13必须在邻位；(3)当R1为：
Figure A9880314100693
而X不是单键时，则R13必须在邻位，除非当X＝NR23CO，而R13为NHSO2CF3或NHSO2CH3时，则R13必须在邻位或间位；(4)当R1为4-CO2H或其盐时，则R6不能为S-烷基；(5)当R1为4-CO2H或其盐时，则咪唑4位上的取代基不能是CH2OH、CH2OCOCH3或CH2CO2H；(6)当R1为：
Figure A9880314100701
X为-OCH2-，R13为2-CO2H、而R7为H时，则R6不能为C2H5S；(7)当R1为：而R6为正己基时，则R7及R8不能都为氢；(8)当R1为：
Figure A9880314100703
时，则R6不能为甲氧基苄基；(9)R6不能为
Figure A9880314100704
或CH2OH；(10)当r＝0，R1为：
Figure A9880314100705
X为 R13为2-NHSO2CF3、而R6为正丙基时，那么R7及R8不能为-CO2CH3；(11)当r＝0，R1为：
Figure A9880314100712
X为
Figure A9880314100713
R13为2-COOH、而R6为正丙基时，则R7及R8不能为CO2CH3；(12)当r＝1，
Figure A9880314100714
X为单键、R7为Cl、而R8为-CHO时，则R13不能为3-(四唑-5-基)；(13)当r＝1，
Figure A9880314100715
X为单键、R7为Cl、而R8为-CHO时，则R13不能为4-(四唑-5-基)。
如上所述，本发明的优选实施方案是使用式I咪唑类化合物及其药学上可接受的盐作为血管紧张素II受体拮抗剂的方法，式I如下：
Figure A9880314100721
其中：R1为-CO2H、-NHSO2CF3、
Figure A9880314100722
R6为3-10个碳原子的烷基；3-10个碳原子的链烯基；3-10个碳原子的炔基；3-8个碳原子的环烷基；苯环上被多至两个取代基所取代的苄基，所述取代基选自1-4个碳原子的烷氧基、卤素、1-4个碳原子的烷基和硝基；R8为脂族部分由2-4个碳原子组成的苯基链烯基、-(CH2)m-咪唑-1-基、被1个或2个选自CO2CH3或1-4个碳原子的烷基的取代基任选取代的-(CH2)m-1，2，3-三唑基、-(CH2)m四唑基、
-(CH2)nOR11；
Figure A9880314100724
Figure A9880314100725
-(CH2)nNHSO2R10；
-(CH2)mF；
Figure A9880314100726
R13为-CO2H、CO2R9、NHSO2CF3、SO3H或
Figure A9880314100731
R16为H、1-5个碳原子的烷基、OR17或NR18R19；X为碳碳单键、-CO-、
Figure A9880314100732
-CH2CH2-、 -OCH2-、-CH2O-、-SCH2-、-CH2S-、-NHCH2-、-CH2NH-或-CH＝CH-。
如上所述，本发明的进一步优选实施方案是使用式I咪唑类化合物及其药学上可接受的盐作为血管紧张素II受体拮抗剂的方法，其中：R2为H、1-4个碳原子的烷基、卤素或1-4个碳原子的烷氧基；R6为烷基、3-7个碳原子的链烯基或炔基；R7为H、Cl、Br、CvF2v+1其中v＝1-3或
Figure A9880314100734
R8为-(CH2)mOR11、
Figure A9880314100735
Figure A9880314100736
-(CH2)mNHSO2R10、或-COR16；R10为CF3、1-6个碳原子的烷基或苯基R11为H或1-4个碳原子的烷基；R13为CO2H、CO2CH2OCOC(CH3)3、NHSO2CF3及
Figure A9880314100741
R14为H或1-4个碳原子的烷基；R15为H、1-4个碳原子的烷基或1-4个碳原子的酰基；R16为H、1-5个碳原子的烷基、OR17或
Figure A9880314100742
m为1-5；X为单键、-O-、-CO-、-NHCO-或-OCH2-。
如上所述，本发明的优选实施方案是使用选自下列的咪唑类化合物及其药学上可接受的盐作为血管紧张素II受体拮抗剂的方法：2-丁基-4-氯-1-[(2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲基]-5-(羟甲基)咪唑2-丁基-4-氯-1-[(2′-羧基联苯-4-基)甲基]-5-(羟甲基)咪唑2-丁基-4-氯-1-[(2′-羧基联苯-4-基)甲基]-5-[(甲氧基-羰基)氨甲基]咪唑2-丁基-4-氯-1-[(2′-羧基联苯-4-基)甲基]-5-[(丙氧基羰-基)氨甲基]咪唑2-丁基-4-氯-1-[(2′-羧基联苯-4-基)甲基]咪唑-5-甲醛2-丁基-1-[(2′-羧基联苯-4-基)甲基]咪唑-5-甲醛2-(1E-丁烯基)-4-氯-1-[(2′-羧基联苯-4-基)甲基]-5-(羟甲基)咪唑2-(1E-丁烯基)-4-氯-1-[(2′-羧基联苯-4-基)甲基]咪唑-5-甲醛2-丙基-4-氯-1-[(2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲基]-5-羟甲基咪唑2-丙基-4-氯-1-[(2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲基]咪唑-5-甲醛2-丁基-4-氯-1-[(2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲基]咪唑-5-甲醛2-(1E-丁烯基)-4-氯-1-[(2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲基]-5-羟甲基)咪唑2-(1E-丁烯基)-4-氯-1-[(2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲基]咪唑-5-甲醛2-丁基-4-氯-1-[(2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲基]咪唑-5-甲酸2-丙基-4-氯-1-[(2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲基]咪唑-5-甲酸2-丙基-4-三氟甲基-1-[(2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲基]-咪唑-5-甲酸2-丙基-4-三氟甲基-1-[(2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲基]-5-羟甲基咪唑2-丁基-4-三氟甲基-1-[(2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲基]咪唑-5-甲酸2-丙基-4-三氟甲基-1-[(2′-羧基联苯-4-基)甲基]咪唑-5-甲醛2-丙基-4-五氟乙基-1-[(2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲基]-5-羟甲基咪唑2-丙基-1-[(2-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲基]咪唑-4，5-二甲酸2-丙基-4-五氟乙基-1-[(2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲基]咪唑-5-甲酸2-丙基-4-五氟乙基-[(2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲基]咪唑-5-甲醛。
如上所述，本发明的更优选实施方案是使用下列式I咪唑类化合物或其药学上可接受的盐作为血管紧张素II受体拮抗剂的方法：2-丁基-4-氯-1-[(2′-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基-5-羟甲基咪唑(也称为洛沙坦)；和2-丁基-4-氯-1-[(2′-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基咪唑-5-甲酸(也称为EXP-3174)。如上所述，最优选的实施方案是用于65岁或65岁以上有症状的心力衰竭患者的方法。
本发明也涉及通过给予有症状的心力衰竭患者治疗有效量的血管紧张素II拮抗剂，从而减少突发性心脏病患者死亡的方法。
本发明的一个实施方案是通过给予有症状的心力衰竭患者治疗有效量的血管紧张素II受体拮抗剂，从而减少突发性心脏病患者死亡的方法，所述血管紧张素II受体拮抗剂选自：坎地沙坦、依普沙坦、伊贝沙坦、洛沙坦、tasosartan、替米沙坦、缬沙坦、BMS-184698、3-(2′-(四唑-5-基)-1，1′-联苯-4-基)甲基-5，7-二甲基-2-乙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶、BAY106734、BIBR363、CL329167、E4177、EMD73495、HN65021、HR720、HOE720、LRB081、SC52458、SL910102、UP2696、YM358、EMD66397、ME3221、TAK536、BMS184698、CGP42112A、CGP49870、CP148130、E4188、EMD66684、EXP9954、FR1153332、GA0050、KT3579、LF70156、LRB057、LY266099、LY301875、PD123177、PD126055、SC51757、SC54629、U96849、UK77778、WAY126227、WK1260、WK1492、YH1498及YM31472。在本方法中，优选使用的血管紧张素II受体拮抗剂为坎地沙坦、依普沙坦、伊贝沙坦、洛沙坦、tasosartan、替米沙坦、缬沙坦、BMS-184698和3-(2′-(四唑-5-基)-1，1′-联苯-4-基)甲基-5，7-二甲基-2-乙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶。
本发明的另一个实施方案是通过给予有症状的心力衰竭患者治疗有效量的式I化合物及其药学上可接受的盐作为血管紧张素II受体拮抗剂，从而减少突发性心脏病患者死亡的方法，式I如下：
Figure A9880314100761
其中：R1为：4-CO2H；4-CO2R9； -SO3H；-C(CF3)2OH；-PO3H2； 4-NHSO2CH3；4-NHSO2CF3；-CONHOR12；-SO2NH2；
Figure A9880314100774
Figure A9880314100776
4-CONHNHSO2CF3；
Figure A9880314100782
R2为H、Cl、Br、I、F、NO2、CN、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的酰氧基、1-4个碳原子的烷氧基、CO2H、CO2R9、HNSO2CH3；NHSO2CF3、CONHOR12、SO2NH2、
Figure A9880314100783
、芳基或呋喃基；R3为H、Cl、Br、I或F，1-4个碳原子的烷基或1-4个碳原子的烷氧基；R4为CN、NO2或CO2R11；R5为H、1-6个碳原子的烷基、3-6个碳原子的环烷基、2-4个碳原子的链烯基或炔基；R6为2-10个碳原子的烷基；3-10个碳原子的链烯基或炔基或被F或CO2R14取代的相同基团；3-8个碳原子的环烷基；4-10个碳原子的环烷基烷基；5-10个碳原子的环烷基链烯基或环烷基炔基；被F或CO2R14任选取代的(CH2)sZ(CH2)mR5；苯环上被一个或两个下列取代基所取代的苄基，所述取代基为卤素、1-4个碳原子的烷氧基、1-4个碳原子的烷基或硝基；R7为H、F、Cl、Br、I、NO2、CvF2v+1其中v＝1-6；C6F5、CN、
Figure A9880314100791
；1-6个碳原子的直链或支链烷基、苯基或苯基烷基，其中烷基由1-3个碳原子组成；或被一个或两个选自下列的取代基取代的苯基或取代的苯基烷基，其中烷基由1-3个碳原子组成，所述取代基为1-4个碳原子的烷基、F、Cl、Br、OH、OCH3、CF3及COOR其中R为H、1-4个碳原子的烷基或苯基；R8为H、CN、1-10个碳原子的烷基、3-10个碳原子的链烯基或被F取代的相同的基团；脂族部分由2-6个碳原子组成的苯基链烯基；-(CH2)m-咪唑-1-基；被1个或2个选自CO2CH3或1-4个碳原子的烷基的取代基任选取代的-(CH2)m-1，2，3-三唑基；-(CH2)s四唑基；
Figure A9880314100792
-(CH2)nSR15；
Figure A9880314100793
Figure A9880314100794
Figure A9880314100795
-(CH2)nNR11SO2R10；
Figure A9880314100802
-(CH2)mF；-(CH2)mONO2；-CH2N3；
-(CH2)mNO2；-CH＝N-NR11R17；
Figure A9880314100803
R9为：
Figure A9880314100804
R10为1-6个碳原子的烷基或1-6个碳原子的全氟烷基、1-金刚烷基、1-萘基、1-(1-萘基)乙基或(CH2)pC6H5；R11为H、1-6个碳原子的烷基、3-6个碳原子的环烷基、苯基或苄基；R12为H、甲基或苄基；R13为：
-CO2H；-CO2R9；-CH2CO2H，-CH2CO2R9；
Figure A9880314100811
-SO3H；
Figure A9880314100812
-PO3H2；-C(CF3)2OH；-NHSO2CH3；-NHSO2CF3；
-NHCOCF3；-CONHOR12；-SO2NH2；
Figure A9880314100813
-CONHNHSO2CF3；
Figure A9880314100814
R14为H、1-8个碳原子的烷基或全氟烷基、3-6个碳原子的环烷基、苯基或苄基；R15为H、1-6个碳原子的烷基、3-6个碳原子的环烷基、苯基、苄基、1-4个碳原子的酰基、苯甲酰甲基；R16为H、1-6个碳原子的烷基、3-6个碳原子的环烷基、(CH2)pC6H5、OR17或NR18R19；R17为H、1-6个碳原子的烷基、3-6个碳原子的环烷基、苯基或苄基；R18及R19独立为H、1-4个碳原子的烷基、苯基、苄基、α-甲基苄基、或与氮形成下式的环：Q为NR20、O或CH2；R20为H、1-4个碳原子的烷基或苯基；R21为1-6个碳原子的烷基、-NR22R23或
Figure A9880314100816
R22及R23独立为H、1-6个碳原子的烷基、苄基或结合成(CH2)u，其中u为3-6；R24为H、CH3或-C6H5；R25为NR27R28、OR28、NHCONH2、NHCSNH2、
Figure A9880314100821
R26为H、1-6个碳原子的烷基、苄基或烯丙基；R27及R28独立为H、1-5个碳原子的烷基或苯基；R29及R30独立为1-4个碳原子的烷基或结合为-(CH2)q-；R31为H、1-4个碳原子的烷基、-CH2CH＝CH2或CH2C6H4R32；X为碳-碳单键、-CO-、-CH2-、-O-、-S-、-NH-、
Figure A9880314100822
-OCH2-，-CH2O-，-SCH2-，-CH2S-，
-NHC(R27)(R28)-，-NR23SO2-，-SO2NR23-，-CH＝CH-，
-CF＝CF-，-CH＝CF-，-CF＝CH-，-CH2CH2-，-C(R27)(R28)NH-，
-CF2CF2-；
Figure A9880314100824
Y为O或S；Z为O、NR11或S；m为1-5；n为1-10；p为0-3；q为2-3；r为0-2；s为0-5；t为0或1；前提为：(1)R1不在邻位；(2)当R1为
Figure A9880314100831
X为单键、而R13为CO2H或
Figure A9880314100832
时，则R13必须在邻位或间位；或当R1及X如上所述，而R13为NHSO2CF3或NHSO2CH3时，则R13必须在邻位；(3)当R1为：而X不是单键时，则R13必须在邻位，除非当X＝NR23CO，而R13为NHSO2CF3或NHSO2CH3时，则R13必须在邻位或间位；(4)当R1为4-CO2H或其盐时，则R6不能为S-烷基；(5)当R1为4-CO2H或其盐时，则咪唑4位上的取代基不能是CH2OH、CH2OCOCH3或CH2CO2H；(6)当R1为：X为-OCH2-、R13为2-CO2H、而R7为H时，则R6不能为C2H5S；(7)当R1为：
Figure A9880314100842
而R6为正己基时，则R7及R8不能都为氢；(8)当R1为：时，则R6不能为甲氧基苄基；
Figure A9880314100844
(10)当r＝0，R1为：
Figure A9880314100845
X为 R13为2-NHSO2CF3、而R6为正丙基时，则R7及R8不能为-CO2CH3；(11)当r＝0，R1为：
Figure A9880314100851
X为 R13为2-COOH、而R6为正丙基时，则R7及R8不能为CO2CH3；(12)当r＝1，
Figure A9880314100853
X为单键、R7为Cl、而R8为-CHO时，则R13不能为3-(四唑-5-基)；(13)当r＝1，X为单键、R7为Cl、而R8为-CHO时，则R13不能为4-(四唑-5-基)。
如上所述，本方法的优选实施方案，其中所述血管紧张素II受体拮抗剂为洛沙坦或EXP-3174或其药学上可接受的盐。如上所述，最优选的实施方案是用于65岁或65岁以上有症状的心力衰竭患者的方法。
本发明也涉及通过给予有症状的心力衰竭患者治疗有效量的血管紧张素II受体拮抗剂，从而降低患者的死亡率及突发性心脏病患者死亡的方法。
本发明的实施方案是通过给予有症状的心力衰竭患者治疗有效量的血管紧张素II受体拮抗剂，从而降低患者的死亡率及突发性心脏病患者死亡的方法，所述的血管紧张素II受体拮抗剂选自：坎地沙坦、依普沙坦、伊贝沙坦、洛沙坦、tasosartan、替米沙坦、缬沙坦、BMS-184698、3-(2′-(四唑-5-基)-1，1′-联苯-4-基)甲基-5，7-二甲基-2-乙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶、BAY106734、BIBR363、CL329167、E4177、EMD73495、HN65021、HR720、HOE720、LRB081、SC52458、SL910102、UP2696、YM358、EMD66397、ME3221、TAK536、BMS184698、CGP42112A、CGP49870、CP148130、E4188、EMD66684、EXP9954、FR1153332、GA0050、KT3579、LF70156、LRB057、LY266099、LY301875、PD123177、PD126055、SC51757、SC54629、U96849、UK77778、WAY126227、WK1260、WK1492、YH1498及YM31472。在本方法中，优选使用的血管紧张素II受体拮抗剂为坎地沙坦、依普沙坦、伊贝沙坦、洛沙坦、tasosartan、替米沙坦、缬沙坦、BMS-184698、3-(2′-(四唑-5-基)-1，1′-联苯-4-基)甲基-5，7-二甲基-2-乙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶。
本发明的另一个实施方案是给予有症状的心力衰竭患者治疗有效量的式I化合物及其药学上可接受的盐作为血管紧张素II受体拮抗剂，从而降低患者的死亡率及突发性心脏病患者的死亡的方法，式I如下：
Figure A9880314100861
其中：R1为：4-CO2H；4-CO2R9；
Figure A9880314100871
-SO3H；-C(CF3)2OH；-PO3H2；
Figure A9880314100873
4-NHSO2CH3；4-NHSO2CF3；-CONHOR12；-SO2NH2；
Figure A9880314100874
Figure A9880314100875
4-CONHNHSO2CF3；
Figure A9880314100881
Figure A9880314100882
R2为H、Cl、Br、I、F、NO2、CN、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的酰氧基、1-4个碳原子的烷氧基、CO2H、CO2R9、HNSO2CH3NHSO2CF3、CONHOR12、SO2NH2、
Figure A9880314100883
芳基或呋喃基；R3为H、Cl、Br、I或F，1-4个碳原子的烷基或1-4个碳原子的烷氧基；R4为CN、NO2或CO2R11；R5为H、1-6个碳原子的烷基、3-6个碳原子的环烷基、2-4个碳原子的链烯基或炔基；R6为2-10个碳原子的烷基；3-10个碳原子的链烯基或炔基或被F或CO2R14取代的相同基团；3-8个碳原子的环烷基；4-10个碳原子的环烷基烷基；5-10个碳原子的环烷基链烯基或环烷基炔基；被F或CO2R14任选取代的(CH2)sZ(CH2)mR5；苯环上被一个或两个下列取代基所取代的苄基，所述取代基为卤素、1-4个碳原子的烷氧基、1-4个碳原子的烷基或硝基；R7为H、F、Cl、Br、I、NO2、CvF2v+1其中v＝1-6；C6F5、CN、1-6个碳原子的直链或支链烷基；苯基或苯基烷基，其中烷基由1-3个碳原子组成；或被一个或两个选自下列的取代基取代的苯基或取代的苯基烷基，其中烷基由1-3个碳原子组成，所述取代基为1-4个碳原子的烷基、F、Cl、Br、OH、OCH3、CF3及COOR，其中R为H、1-4个碳原子的烷基或苯基；R8为H、CN、1-10个碳原子的烷基、3-10个碳原子的链烯基或被F取代的相同的基团；脂族部分由2-6个碳原子组成的苯基链烯基；-(CH2)m-咪唑-1-基；被1个或2个选自CO2CH3或1-4个碳原子的烷基的取代基任选取代的-(CH2)m-1，2，3-三唑基；-(CH2)s四唑基；-(CH2)nSR15；
Figure A9880314100893
Figure A9880314100894
Figure A9880314100901
-(CH2)nNR11SO2R10；-(CH2)mF；-(CH2)mONO2；-CH2N3；
-(CH2)mNO2；-CH＝N-NR11R17；
Figure A9880314100903
R9为： R10为1-6个碳原子的烷基或1-6个碳原子的全氟烷基、1-金刚烷基、1-萘基、1-(1-萘基)乙基或(CH2)pC6H5；R11为H、1-6个碳原子的烷基、3-6个碳原子的环烷基、苯基或苄基；R12为H、甲基或苄基；R13为：
-CO2H；-CO2R9；-CH2CO2H，-CH2CO2R9；
Figure A9880314100911
-SO3H；
Figure A9880314100912
-PO3H2；-C(CF3)2OH；-NHSO2CH3；-NHSO2CF3；
-NHCOCF3；-CONHOR12；-SO2NH2；
-CONHNHSO2CF3；
Figure A9880314100914
R14为H、1-8个碳原子的烷基或全氟烷基、3-6个碳原子的环烷基、苯基或苄基；R15为H、1-6个碳原子的烷基、3-6个碳原子的环烷基、苯基、苄基、1-4个碳原子的酰基、苯甲酰甲基；R16为H、1-6个碳原子的烷基、3-6个碳原子的环烷基、(CH2)pC6H5、OR17或NR18R19；R17为H、1-6个碳原子的烷基、3-6个碳原子的环烷基、苯基或苄基；R18及R19独立为H、1-4个碳原子的烷基、苯基、苄基、α-甲基苄基、或与氮形成下式的下式的环：
Figure A9880314100915
Q为NR20、O或CH2；R20为H、1-4个碳原子的烷基或苯基；R21为1-6个碳原子的烷基、-NR22R23或
Figure A9880314100916
R22及R23独立为H、1-6个碳原子的烷基、苄基或结合成(CH2)u，其中u为3-6；R24为H、CH3或-C6H5；R25为NR27R28、OR28、NHCONH2、NHCSNH2、
Figure A9880314100921
R26为H、1-6个碳原子的烷基、苄基或烯丙基；R27及R28独立为H、1-5个碳原子的烷基或苯基；R29及R30独立为1-4个碳原子的烷基或结合为-(CH2)q-；R31为H、1-4个碳原子的烷基、-CH2CH＝CH2或CH2C6H4R32；X为碳-碳单键、-CO-、-CH2-、-O-、-S-、-NH-、-OCH2-，-CH2O-，-SCH2-，-CH2S-，
-NHC(R27)(R28)-，-NR23SO2-，-SO2NR23-，-CH＝CH-，
-CF＝CF-，-CH＝CF-，-CF＝CH-，-CH2CH2-，-C(R27)(R28)NH-，
-CF2CF2-；
Figure A9880314100923
Y为O或S；Z为O、NR11或S；m为1-5；n为1-10；p为0-3；q为2-3；r为0-2；s为0-5；t为0或1；前提为：(1)R1不在邻位；(2)当R1为：
Figure A9880314100931
X为单键、而R13为CO2H或
Figure A9880314100932
时，则R13必须在邻位或间位；或当R1及X如上所述，而R13为NHSO2CF3或NHSO2CH3时，则R13必须在邻位；(3)当R1为：
Figure A9880314100933
而X不是单键时，则R13必须在邻位，除非当X＝NR23CO，而R13为NHSO2CF3或NHSO2CH3时，则R13必须在邻位或间位；(4)当R1为4-CO2H或其盐时，则R6不能为S-烷基；(5)当R1为4-CO2H或其盐时，则咪唑4位上的取代基不能是CH2OH、CH2OCOCH3或CH2CO2H；(6)当R1为：
Figure A9880314100941
X为-OCH2-、R13为2-CO2H、而R7为H时，则R6不能为C2H5S；(7)当R1为：
Figure A9880314100942
而R6为正己基时，则R7及R8不能都为氢；(8)当R1为：
Figure A9880314100943
时，则R6不能为甲氧基苄基；(9)R6不能为
Figure A9880314100944
(10)当r＝0，R1为：
Figure A9880314100945
X为
Figure A9880314100946
R13为2-NHSO2CF3、而R6为正丙基时，则R7及R8不能为-CO2CH3；(11)当r＝0，R1为：
Figure A9880314100951
X为
Figure A9880314100952
R13为2-COOH、而R6为正丙基时，则R7及R8不能为CO2CH3；(12)当r＝1，
Figure A9880314100953
X为单键、R7为Cl、而R8为-CHO时，则R13不能为3-(四唑-5-基)；(13)当r＝1，
Figure A9880314100954
X为单键、R7为Cl、而R8为-CHO时，则R13不能为4-(四唑-5-基)。
如上所述，本发明的优选实施方案是其中使用的血管紧张素II受体拮抗剂为洛沙坦或EXP-3174或其药学上可接受的盐的方法。如上所述，最优选的实施方案是用于65岁或65岁以上有症状的心力衰竭患者的方法。
另外，本发明涉及通过给予有症状的心力衰竭患者治疗有效量的血管紧张素II受体拮抗剂，从而防止突发性心脏病患者死亡的方法。
本发明的一个实施方案是通过给予有症状的心力衰竭患者治疗有效量的血管紧张素II受体拮抗剂，从而防止突发性心脏病患者死亡的方法，所述的血管紧张素II受体拮抗剂选自：坎地沙坦、依普沙坦、伊贝沙坦、洛沙坦、tasosartan、替米沙坦、缬沙坦、BMS-184698、3-(2′-(四唑-5-基)-1，1′-联苯-4-基)甲基-5，7-二甲基-2-乙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶、BAY106734、BIBR363、CL329167、E4177、EMD73495、HN65021、HR720、HOE720、LRB081、SC52458、SL910102、UP2696、YM358、EMD66397、ME3221、TAK536、BMS1 84698、CGP42112A、CGP49870、CP148130、E4188、EMD66684、EXP9954、FR1153332、GA0050、KT3579、LF70156、LRB057、LY266099、LY301875、PD123177、PD126055、SC51757、SC54629、U96849、UK77778、WAY126227、WK1260、WK1492、YH1498及YM31472。在本方法中，优选使用的血管紧张素II受体拮抗剂为坎地沙坦、依普沙坦、伊贝沙坦、洛沙坦、tasosartan、替米沙坦、缬沙坦、BMS-184698和3-(2′-(四唑-5-基)-1，1′-联苯-4-基)甲基-5，7-二甲基-2-乙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶。
本发明的另一个实施方案是给予有症状的心力衰竭患者治疗有效量的式I化合物及其药学上可接受的盐作为血管紧张素II受体拮抗剂，从而防止突发性心脏病患者死亡的方法，式I如下：其中：R1为：
4-CO2H；4-CO2R9；
Figure A9880314100971
-SO3H；-C(CF3)2OH；
Figure A9880314100972
-PO3H2； 4-NHSO2CH3；
4-NHSO2CF3；-CONHOR12；-SO2NH2；
Figure A9880314100974
Figure A9880314100975
Figure A9880314100976
4-CONHNHSO2CF3；
Figure A9880314100977
Figure A9880314100978
R2为H、Cl、Br、I、F、NO2、CN、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的酰氧基、1-4个碳原子的烷氧基、CO2H、CO2R9、HNSO2CH3、NHSO2CF3、CONHOR12、SO2NH2、芳基或呋喃基；R3为H、Cl、Br、I或F，1-4个碳原子的烷基或1-4个碳原子的烷氧基；R4为CN、NO2或CO2R11；R5为H、1-6个碳原子的烷基、3-6个碳原子的环烷基、2-4个碳原子的链烯基或炔基；R6为2-10个碳原子的烷基；3-10个碳原子的链烯基或炔基或被F或CO2R14取代的相同基团；3-8个碳原子的环烷基、4-10个碳原子的环烷基烷基；5-10个碳原子的环烷基链烯基或环烷基炔基；被F或CO2R14任选取代的(CH2)sZ(CH2)mR5；苯环上被一个或两个下列取代基所取代的苄基，所述取代基为卤素、1-4个碳原子的烷氧基、1-4个碳原子的烷基或硝基；R7为H、F、Cl、Br、I、NO2、CvF2v+1其中v＝1-6；C6F5；CN；1-6个碳原子的直链或支链烷基；苯基或苯基烷基，其中烷基由1-3个碳原子组成；或被一个或两个选自下列的取代基取代的苯基或取代的苯基烷基，其中烷基由1-3个碳原子组成，所述取代基为1-4个碳原子的烷基、F、Cl、Br、OH、OCH3、CF3及COOR其中R为H、1-4个碳原子的烷基或苯基；R8为H、CN、1-10个碳原子的烷基、3-10个碳原子的链烯基或被F取代的相同的基团；脂族部分由2-6个碳原子组成的苯基链烯基；-(CH2)m-咪唑-1-基；被1个或2个选自CO2CH3或1-4个碳原子的烷基的取代基任选取代的-(CH2)m-1，2，3-三唑基；-(CH2)s四唑基；
Figure A9880314100991
-(CH2)nSR15；
Figure A9880314100992
Figure A9880314100993
Figure A9880314100994
-(CH2)nNR11SO2R10；-(CH2)mF；-(CH2)mONO2；-CH2N3；-(CH2)mNO2；-CH＝N-NR11R17；
Figure A9880314100997
R9为：R10为1-6个碳原子的烷基或1-6个碳原子的全氟烷基、1-金刚烷基、1-萘基、1-(1-萘基)乙基或(CH2)pC6H5；R11为H、1-6个碳原子的烷基、3-6个碳原子的环烷基、苯基或苄基；R12为H、甲基或苄基；R13为
-CO2H；-CO2R9；-CH2CO2H，-CH2CO2R9；
Figure A9880314101002
-SO3H；
Figure A9880314101003
-PO3H2；-C(CF3)2OH；-NHSO2CH3；-NHSO2CF3；
-NHCOCF3；-CONHOR12；-SO2NH2；
Figure A9880314101004
-CONHNHSO2CF3； R14为H、1-8个碳原子的烷基或全氟烷基、3-6个碳原子的环烷基、苯基或苄基；R15为H、1-6个碳原子的烷基、3-6个碳原子的环烷基、苯基、苄基、1-4个碳原子的酰基、苯甲酰甲基；R16为H、1-6个碳原子的烷基、3-6个碳原子的环烷基、(CH2)pC6H5、OR17或NR18R19；R17为H、1-6个碳原子的烷基、3-6个碳原子的环烷基、苯基或苄基；R18及R19独立为H、1-4个碳原子的烷基、苯基、苄基、α-甲基苄基、或与氮形成下式的下式的环：Q为NR20、O或CH2；R20为H、1-4个碳原子的烷基或苯基；R21为1-6个碳原子的烷基、-NR22R23或 R22及R23独立为H、1-6个碳原子的烷基、苄基或结合成(CH2)u，其中u为3-6；R24为H、CH3或-C6H5；R25为NR27R28、OR28、NHCONH2、NHCSNH2、
Figure A9880314101013
R26为H、1-6个碳原子的烷基、苄基或烯丙基；R27及R28为独立的H、1-5个碳原子的烷基或苯基；R29及R30独立为1-4个碳原子的烷基或结合为-(CH2)q-；R31为H、1-4个碳原子的烷基、-CH2CH＝CH2或CH2C6H4R32；X为碳-碳单键、-CO-、-CH2-、-O-、-S-、-NH-、
-OCH2-，-CH2O-，-SCH2-，-CH2S-，
-NHC(R27)(R28)-，-NR23SO2-，-SO2NR23-，-CH＝CH-，
-CF＝CF-，-CH＝CF-，-CF＝CH-，-CH2CH2-，-C(R27)(R28)NH-，
-CF2CF2-；
Figure A9880314101022
Figure A9880314101023
Y为O或S；Z为O、NR11或S；m为1-5；n为1-10；p为0-3；q为2-3；r为0-2；s为0-5；t为0或1；前提为：(1)R1不在邻位；(2)当R1为：
Figure A9880314101024
X为单键、而R13为CO2H或时，则R13必须在邻位或间位；或当R1及X如上所述，而R13为NHSO2CF3或NHSO2CH3时，则R13必须在邻位；(3)当R1为：而X不是单键时，则R13必须在邻位，除非当X＝NR23CO，而R13为NHSO2CF3或NHSO2CH3时，则R13必须在邻位或间位；(4)当R1为4-CO2H或其盐时，则R6不能为S-烷基；(5)当R1为4-CO2H或其盐时，则咪唑4位上的取代基不能是CH2OH、CH2OCOCH3或CH2CO2H；(6)当R1为：X为-OCH2-、R13为2-CO2H、而R7为H时，则R6不能为C2H5S；(7)当R1为：
Figure A9880314101041
而R6为正己基时，则R7及R8不能都为氢；(8)当R1为：
Figure A9880314101042
时，则R6不能为甲氧基苄基；(9)R6不能为 或CH2OH；(10)当r＝0，R1为：
Figure A9880314101044
X为
Figure A9880314101045
R13为2-NHSO2CF3、而R6为正丙基时，则R7及R8不能为-CO2CH3；(11)当r＝O，R1为：
Figure A9880314101046
X为
Figure A9880314101051
R13为2-COOH、而R6为正丙基时，则R7及R8不能为CO2CH3；(12)当r＝1，
Figure A9880314101052
X为单键、R7为Cl、而R8为-CHO时，则R13不能为3-(四唑-5-基)；(13)当r＝1，X为单键、R7为Cl、而R8为-CHO时，则R13不能为4-(四唑-5-基)。
如上所述，本发明的优选实施方案是其中使用的血管紧张素II受体拮抗剂为洛沙坦或EXP-3174或其药学上可接受的盐的方法。如上所述，最优选的实施方案是，用于65岁或65岁以上有症状的老年心力衰竭患者的方法。
                        实施例1ELITE研究患者及方法
ELITE研究是在美国、欧洲、南美洲125个中心进行，以卡托普利为对照的随机双盲平行的临床实验。该研究由每个洲设立的审核委员会(institutional review boards)批准；所有的患者都有书面同意书。由独立的资料及安全监督委员会监督研究进展(见：Pitt B，Chang P，Timmermans P，血管紧张素II受体拮抗剂用于心力衰竭：洛沙坦对于老年人的评估(ELITE)实验的理论基础和设计。Cardiovascular Drugsand Therapy 1995，9：693-700)。患者群
患者皆为65岁或65岁以上(三分之二为70岁或70岁以上)有症状的心力衰竭(纽约心脏病协会分类II-IV)、左心室的射血分数减少小于或等于40％、以前没有使用ACE抑制剂进行治疗的历史的患者。详细的登记说明及排除标准和研究设计此前已经给出(见：Pitt B，Chang P，Timmermans P，血管紧张素II受体拮抗剂用于心力衰竭：洛沙坦对于老年人的评估(ELITE)实验的理论基础和设计。Cardiovascular Drugs and Therapy 1995，9：693-700)。随机及治疗研究
给予患者两周的安慰剂后，对患者进行48周的随机积极治疗，即给予卡托普利每日三次由6.25mg逐渐增加到12.5mg然后到50mg(洛沙坦加安慰剂)，或给予洛沙坦每日一次12.5mg逐渐增加到25mg然后到50mg(卡托普利加安慰剂)。通常是以7天作为间隔，逐渐增加剂量。除了公开标记(open-label)的ACE抑制剂外，允许患者同时进行其它的心血管治疗。根据年龄将患者随机分组(70岁以下及70岁或70岁以上)。患者的评估
在逐渐增加剂量期间，临床评估是按周进行，此后，以三个月作为间隔进行评估。研究评估是按三周、六周及十二周进行，然后以三个月作为间隔进行评估。研究终点
研究的第一终点是肾功能障碍发生的安全性测量，定义为血清中肌酸由基线增加≥0.3mg/dL，以持续治疗期间第一次确定的5-14天内的反复测量值作为基线。所有原因的死亡及心力衰竭住院都是特定的终点，通过以两组安慰剂对照的12周运动研究(每组约350个患者)资料作为基础的记录的改进，增加死亡和/或心力衰竭住院作为第二终点，证明对该经点具有有益作用(见实施例2)。与低血压有关的症状、临床上重要的血清钾增加(≥0.5Eq/L)以及咳嗽，所有原第二终点均移为第三终点。全部死亡(包括死亡的原因)及住院由独立的临床终点裁决委员会进行裁决，对研究处理而言是未知的(见死亡分类名单)。其它预定的检测包括心肌梗塞/不稳定性心绞痛而住院、按照纽约心脏病协会功能分类正在恶化的心力衰竭、由于对研究的用药不能耐受而终止研究、在神经激素方面发生了改变。名单：死亡分类●突发性心脏病死亡：没有警告突然发生死亡或出现症状1小时内死亡。●因进行性心力衰竭而死亡：死亡前有进行性心力衰竭的迹象和/或症状，包括心原性休克。●致命的心肌梗塞：死亡后尸检证实为心肌梗塞或住院验证为急性心肌梗塞，28天内死亡，并证明没有其它的心脏病或未发现引起死亡的非心脏病原因。●由于其它心脏病引起的死亡：由于其它的心脏病如心律失常引起的死亡。●由于其它心血管疾病引起的死亡：由血管疾病如：中风、肺栓塞、动脉瘤破裂等引起的死亡。●由非心血管疾病引起的死亡：死亡与心血管疾病无关。统计方法
该研究的效力及样本大小评价前面已经描述(见：Pitt B，Chang P，Timmermans P，血管紧张素II受体拮抗剂用于心力衰竭：洛沙坦对于老年人的评估(ELITE)实验的理论基础和设计。Cardiovascular Drugsand Therapy 1995，9：693-700)。肾功能障碍(血清中肌酸的增加)的分析是以目的治疗群的修改为基础，即按照随机分组对所有的患者进行分析，在进行双盲治疗时，如达到了最初的证实水平，则宣布到达终点。未到终点就终止该研究的患者，根据研究终止的时间，放到时间-事件分析中审查。
死亡及心力衰竭住院(裁决终点)的分析是以目的群作基础，在指定的48周研究期间，随访所有过早终止研究的患者。根据研究完成的时间(指完成研究的患者)或在48周随访期末(对终止研究的患者而言)，将未到终点的患者放到时间-事件分析中审查。
对于所有的时间-事件资料，生存分析是以对数级检验为基础。模型中治疗组的作用是以分组因素(以年龄分组[小于或等于70岁及70岁以上])对照进行检验。将第一事件时间作为终点。危险的降低是以调节(年龄分组)相关危险估计的Mantel-Haenszel为基础。
首次终点检验有5％的显著性差异。对第二终点检验或其它目的检验未作出多样调整；列出了未调整的p值。
大约2年的征集期间，登记了722个患者，将352个随机分至洛沙坦组，370个为卡托普利组(图1)。该两个治疗组具有类似的基础特征(表1)。研究期间，两个治疗组伴行的治疗类似；两个治疗组中，70％的患者使用了利尿药，55％的患者使用了洋地黄，50％的患者使用了为非ACE抑制剂的血管舒张药(包括肼苯达嗪和硝酸酯)。300个患者(85％)逐渐增加至洛沙坦的目标剂量即50mg每日一次，卡托普利组中321个患者(84％)逐渐增加至目标剂量即50mg每日三次。洛沙坦治疗组75％的患者保持每日一次50mg的目标剂量(意指每天的日剂量为42.6mg)，卡托普利治疗组71％的患者保持每日三次50mg的目标剂量(意指每天的日剂量为122.7mg)。表1.基础临床特征及药物治疗，按治疗组分特征            洛沙坦(n＝352)       卡托普利(n＝370)性别                             患者的数目百分数男性            234(66.5)            248(67.0)女性            118(33.5)            122(33.0)年龄(岁)＜70            95(27.0)             119(32.2)≥70                  257(73.0)          251(67.8)平均值(S.D.)          74(5.8)            73(6.1)人种白种人                320(90.9)          326(88.1)黑种人                16(4.6)            18(4.9)其它                  16(4.6)            26(7.0)心力衰竭的病因学+局部缺血性心脏病      242(68.8)          250(67.6)非局部缺血性心脏病    110(31.3)          120(32.4)NYHA功能分级++II                    231(65.6)          237(64.1)III                   116(33.0)          126(34.1)IV                    5(1.4)             7(1.9)药物治疗利尿药                260(73.9)          275(74.3)洋地黄                199(56.5)          209(56.5)肼苯达嗪              12(3.4)            12(3.2)硝酸酯                180(51.1)          191(51.6)钙通道阻断剂          123(34.9)          121(32.7)补钾                  91(25.9)           89(24.1)抗凝剂                60(17.0)           69(18.6)β-阻断剂             55(15.6)           63(17.0)抗心律不齐的药        37(10.5)           39(10.5)第二次诊断+心肌梗塞              184(52.3)          177(47.8)高血压                201(57.1)          212(57.3)心房纤维性颤动        86(24.4)           82(22.2)糖尿病                94(26.7)           89(24.1)肾功能不全            21(6.0)            26(7.0)中风                  32(9.1)            37(10.0)抽烟(纸烟)            39(11.1)           45(12.2)
                  平均值(S.D.)射血分数(％)          31(7.2)            30(7.6)血清肌酸(mg/dl)+++     1.2(0.4)        1.2(0.4)血清钾(mEq/L)+++       4.3(0.4)        4.3(0.5)心率(每分钟跳动次数)    73(11.7)        74(10.4)血压收缩压                  137(17.6)       137(19.1)舒张压                  79(9.4)         79(10.6)体重(kg)                76(33.1)        74(33.8)表1注解：+以病史为基础。++NYHA表示纽约心脏病协会。+++乘以88.4转为每升微克分子数；mEq/L等于每升毫克分子数。肾功能障碍
从血清肌酸酐与基线相比持续增长≥0.3mg/dL(即通过继续治疗期间的反复测量来确定)方面看，洛沙坦治疗组与卡托普利治疗组之间没有显著性差异(10.5％比10.5％，p＝0.629；表2)。洛沙坦治疗组92个患者(26.1％)及卡托普利治疗组110个患者(29.7％)血清肌酸增加≥0.3mg/dL，洛沙坦治疗组具有较少发生事件的趋势(危险降低14％，95％的置信区间-0.09到0.32，p＝0.060)。血清肌酸增加≥0.3mg/dL的患者中，68％在每个积极治疗方案中进行了证实检测，证实检测的患者中有55％符合终点。死亡和/或心力衰竭住院
除了一个洛沙坦治疗组的患者在给予一剂研究药物后就终止了实验研究外，完成了关于死亡和住院的随访资料。在研究过程中，洛沙坦治疗组的352个患者中死亡和/或心力衰竭住院的有33个(9.4％)，而卡托普利治疗组370个患者中死亡和/或心力衰竭住院的有49个(13.2％)(p＝0.075)。我们发现洛沙坦组与卡托普利组相比，死亡和/或心力衰竭住院降低，是完全由于总的死亡率(17个患者比32个患者[p＝0.035]，表3)降低了46％。累积生存曲线(目的-治疗)早期即发生分离并保持整个48周研究期(图2)。观察到的总体死亡率的降低，主要是由于突发性心脏病死亡减少(5个患者比14个患者[p＝0.043])，每个治疗组中均仅有1个患者死于进行性心力衰竭(表3)。洛沙坦治疗组一个患者，卡托普利治疗组4个患者发生了致命性心肌梗塞。除了一个亚群女性患者(洛沙坦治疗组118个女性患者中有9个而卡托普利治疗组122个女性患者中有8个死亡)外，洛沙坦与卡托普利对于不同亚组的死亡率的影响通常是一致的(图3)。
在48周研究观察期，无论何种原因住院，洛沙坦治疗组与卡托普利治疗组相比，住院的患者较少(86[24.4％]比119[32.2％]，p＝0.018)。然而，心力衰竭住院的发生率两个治疗组之间并没有差异(都为5.7％)(表3)。功能状态和去甲肾上腺素水平
按照纽约心脏病协会功能分类，洛沙坦治疗组与卡托普利治疗组具有相似的改进(与基线相比每个治疗组均p≤0.001)；按照纽约心脏病协会功能分类，当研究结束时，洛沙坦治疗组80％的患者及卡托普利治疗组82％的患者被定为I类或II类，而在基线时，洛沙坦治疗组66％的患者及卡托普利治疗组64％的患者被定为I类或II类(图4)。在48周研究期，关于血浆去甲肾上腺素水平，洛沙坦治疗组降低了3％(几何平均基线为469pg/mL)，而卡托普利治疗组增加了5％(几何平均基线为424pg/mL)(治疗组之间的p＝NS)。表2.按照年龄列出所有患者血清肌酸增加的频率项目        年龄分组+   治疗      N    原结果比率  危险降低      P-值+++
                                      患者数(％)  (95％CI)++增加≥      全体         洛沙坦    352  37(10.5)    0.02(-        0.6290.3mg/dL(5-                卡托普利  370  39(10.5)    0.51，0.36)14天内确定)   ＜70         洛沙坦    95   8(8.4)      0.00(-
                       卡托普利  119  10(8.4)     1.44，0.59)
          ≥70         洛沙坦    257  29(11.3)    0.02(-
                       卡托普利  251  29(11.6)    0.59，0.40)+治疗比较仅在全组中进行。++危险降低表示，洛沙坦与卡托普利比较，与终点有关的危险经历减少(负数表示危险增加)；总体评价以年龄分组作对照；CI表示置信区间。+++以包括在该模型中作为分组因素的年龄分组的对数级检验(生存分析)作基础的P-值。表3.死亡率/心力衰竭住院及死亡的原因
变化因素      洛沙坦n＝352   卡托普利n＝370         危险降低               P-值++
                患者数(％)      患者数(％)          (95％CI)+死亡和/或心衰竭住院 33(9.4)         49(13.2)          0.32(-0.04，0.55)        0.075心血管的总死亡率    17(4.8)         32(8.7)           0.46(0.05，0.69)         0.035突发性死亡          5(1.4)          14(3.8)           0.64(0.03，0.86)         0.043进行性心力衰竭      1(0.3)          1(0.3)            -0.11(-20.23，0.94)      0.930致命的心肌梗塞      1(0.3)          4(1.1)            0.76(-0.83，0.97)        0.172其它血管疾病        5(1.4)          5(1.4)            -0.03(-2.63，0.71)       0.958非心血管疾病        5(1.4)          8(2.2)            0.35(-0.94，0.78)        0.434心力衰竭住院        20(5.7)         21(5.7)           0.04(-0.74，0.47)        0.894+危险降低表示，洛沙坦与卡托普利比较，与终点有关的危险经历减少(负数表示危险增加)；总体评价以年龄分组作对照；CI表示置信区间。++以包括在该模型中作为分组因素的年龄范围的对数级检验(生存分析)作基础的P-值。
ELITE是首次长期的研究(48周)，该研究比较了洛沙坦与卡托普利，即一种血管紧张素II1型受体拮抗剂与一种ACE抑制剂，对有症状的心力衰竭患者及收缩期左心室功能障碍患者的治疗作用。在该研究中，选择卡托普利作为对照的ACE抑制剂，是因为卡托普利与长效的ACE抑制剂相比对肾的副作用较少(见Packer M.，Lee，W.H，Yushak M.，Medina N.，卡托普利与依那普利对严重的慢性心力衰竭患者作用的比较。N Engl J Med 315：847-853)。按照血清中肌酸持续增加0.3mg/dL(第一终点)的定义，持久的肾功能障碍的发生率在洛沙坦治疗组与卡托普利治疗组之间并没有差异(都为10.5％)。关于肾功能，从总体上看，洛沙坦治疗组与卡托普利治疗组都有相对好的耐受性，在两组中因这个原因而终止研究的患者不到2％。对于心力衰竭的老年患者的治疗，这有着十分密切的临床关系。
该研究结果表明，洛沙坦与卡托普利相比，对于所有原因引起的死亡率均降低了46％，在数种研究中表明卡托普利具有生存优势(见Pfeffer MA，Braunwald E，Moye LA等，以SAVE调查者的名义：卡托普利对心肌梗塞后左心室功能障碍的患者的死亡率与发病率的影响。生存与心室增大实验结果，N Engl J Med 1992，327：669-677；Fonarow GC，Chelimsky-Fallick C，Warner Stevenson L，等，用肼苯达嗪直接舒张血管与用血管紧张素转化酶抑制剂卡托普利对高级别的心力衰竭的死亡率的影响：Hy-C实验。J Am Coll Cardiol 1992，19：842-850；和ISIS Collaborative Group OU.ISIS-4：50000多个被怀疑有急性心肌梗塞疾病的患者口服一硝酸异山梨醇酯的随机研究，Circulation 1993，88：I394)。在研究的早期，可观察到洛沙坦的累积生存优势，这种优势持续了整个48周的治疗期，并且除了女性患者外，所有的亚组都是一致的。应该注意到，该研究中，所登记的女性患者是相对少的；并且，在该研究中不能证明死亡率的优势。在卡托普利治疗组中较大的放弃比率并未计入洛沙坦治疗组对总体死亡率的有利影响；在总体死亡率中，治疗差异主要是来自于那些仍保持积极治疗的患者。
在两组以安慰剂作对照的12周运动研究中，也观察到洛沙坦在生存方面有类似重要的改善(见Klinger G，Jaramillo N，Ikram H等，洛沙坦对有症状的心力衰竭患者的运动量、发病率及死亡率的影响，J Am Coll Cardiol 1996(在印刷中)；(摘要))。在运动研究及该研究中，三个月对照组的死亡率分别与左心室功能障碍研究(SOLVD)实验中安慰剂及依那普利的死亡率相比(图5)(见SOLVD研究者，依那普利对左心室射血分数减少及充血性心力衰竭患者生存的影响，N Engl JMed 1991，325：293-302)。尽管存在交叉研究比较的限制，但是运动研究及该研究中用洛沙坦治疗具有相关的低的死亡率，该死亡率低于SOLVD中所观察到的安慰剂及依那普利的死亡率。
在使用ACE抑制剂前，进行性心力衰竭约占因心力衰竭死亡的50％(见Applefield MM.慢性充血性心力衰竭：我们做了什么？我们还应该做什么？Am J Med 1986，80：73-77)。用ACE抑制剂治疗轻度到中度心力衰竭患者，因进行性心力衰竭而导致的死亡已经减少，以致突发性心脏病死亡成为死亡的主要方式。例如，在最近终止的口服d-索他洛尔的生存(SWORD)实验中，轻度到中度心力衰竭患者或左心室功能障碍患者，在进行包括使用ACE抑制剂在内的常规治疗的背景下，被随机分为d-索他洛尔组和安慰剂组，在安慰剂组中，心率失常死亡约占总体死亡率的三分之二，而进行性心力衰竭死亡仅占六分之一(见Waldo AL，Camm AJ，deRuyter H等，SWORD研究者，d-索他洛尔对于最近及从前曾发生心肌梗塞后左心室功能障碍患者死亡率的影响，Lancet 1996，348：7-12)。在本研究中，卡托普利治疗组中突发性心脏病死亡亦是死亡的主要原因。在本研究中，洛沙坦治疗组与卡托普利治疗组相比死亡率降低，主要是由于突发性心脏病死亡减少(见表3)。在两个治疗组中很少有患者死于进行性心力衰竭或致命性心肌梗塞，尽管在数字上，洛沙坦治疗组所发生的致命性心肌梗塞死亡更少。
洛沙坦与卡托普利相比可降低突发性心脏病死亡的机理仍未确定。突发性心脏病死亡的减少，是由于更完全阻断了血管紧张素II的作用，还是由于洛沙坦固有的抗心律失常/抗纤维性颤动的性质还有待确定。按照本研究中卡托普利剂量的服用方法(目标剂量50mg每日三次)，不能完全抑制ACE的活性，该服用方法被认为对死亡率有益(见Cohn JN.慢性心力衰竭的治疗，N Engl J Med 1996，335：490-498)。另外，血管紧张素II也可以通过非ACE依赖途径形成(见Miura S，Ideishi M，Sakai T等，人运动期间通过交替途径形成血管紧张素II，J Hypertension 1994，12：1177-1181；Urata H，Kinoshita A，Misono KS，Bumpus FM，Husain A，人食糜酶中为主要的血管紧张素II形成酶的高特异性食糜酶的鉴定，J Biol Chem 1990，265：22348-22357；Urata H，Strobel F，Ganten D，人类食糜酶的广泛组织分布，JHypertension 1994，12：S17-S22；及Aldigier JC，Huang H，Dalmay F等，人类运动期间血管紧张素转化酶抑制并不能抑制血浆中血管紧张素II的增加，J Cardiovasc Pharmacol 1993，21：289-295.)。可能是洛沙坦对血管紧张素II的阻断作用越彻底，则就能越彻底地抑制儿茶酚胺的组织水平(见：Brasch H，Sieroslawski L，Dominiak P，通过作用于血管紧张素1亚型受体血管紧张素II可以增加心房中去甲肾上腺素的释放，Hypertension 1993，22：699-704)。此外，与ACE抑制剂相比，被认为释放去甲肾上腺素的缓激肽并未由于对血管紧张素II的直接阻断而升高(见：Minisi AJ，Thames MD，通过对透壁心肌缺血的反射反应及对冠状内的和贲门上部的缓激肽的反射反应，证明左心室交感传入神经的分布，Circulation 1993，87：240-246；及Timmermans P，WongPC，Chiu AT等，血管紧张素II受体与血管紧张素II受体拮抗剂，Pharmacol Reviews 1993，45：205-251.)。在本研究中，我们观察到洛沙坦治疗组与卡托普利治疗组相比，血浆去甲肾上腺素的均值有少量的减少。然而，血浆儿茶酚胺的水平并不能反应出局部心肌组织的水平，并且安静时的值不能反应应急或局部缺血状态的短暂增加。
在本研究中，两个治疗组的心力衰竭状态都有类似程度的好转。与用洛沙坦和卡托普利进行长期治疗后的基础相比，按纽约心脏病协会功能分类有显著的、类似程度的好转(图4)。洛沙坦治疗组与卡托普利治疗组因心力衰竭住院的比率也相似。另一个相似之处是具有较低的因进行性心力衰竭而引起的死亡发生率(洛沙坦治疗组和卡托普利治疗组皆低于1％)，从而提示，两个治疗组具有相似的有益的作用。然而，洛沙坦治疗组的总住院患者比卡托普利治疗组的更低。
总之，有症状的心力衰竭老年患者对洛沙坦较对卡托普利有更好的耐受性，因副作用或住院而终止治疗的患者更少，然而按照血清肌酸持续增加定义的肾功能障碍方面，洛沙坦与卡托普利无差别。按照纽约心脏病协会功能分类，两个治疗组对于因进行性心力衰竭住院及病情好转的作用相似。然而，洛沙坦治疗组较卡托普利治疗组具有更低的各种原因的死亡率，主要是由于洛沙坦减少了突发性心脏病患者的死亡。这些研究结果提示，用洛沙坦治疗较用ACE抑制剂治疗提供更重要的治疗优势，并且对于心力衰竭患者的治疗可能有广泛的含义。实施例2运动研究----方案A和B
方案A和B是多中心、双盲、随机、平行的安慰剂对照研究，以调查洛沙坦对18岁以上有症状的心力衰竭患者的运动量及临床状态的影响。
约三百五十个(350)有症状的心力衰竭患者(NYHA功能分类II-IV，至少50％为III-IV类)及左心室射血分数≤40％的患者，随机给予洛沙坦或安慰剂，每天一次，每次研究周期为12周。最少给予15天的基础安慰剂阶段，在此期间，进行最少5天最多8天的基础运动测试(踏车运动测试及6分钟步行测试)，然后按照2∶1的比例用洛沙坦或安慰剂对患者随机治疗。按照这些方案，患者在第三次基础运动测试前至少6周内不能接受ACE抑制剂。在这些研究期间，任何时间都不允许用ACE抑制剂治疗。
该报告概述了进行的Meta分析(在数据分析计划中提出)的结果，Meta分析是对这两个研究所观察到的死亡率及充血性心力衰竭(CHF)住院的分析。在所述方案中，死亡率及CHF住院不是预定的终点，但是意指分析作为安全性的一部分。因此，不能按显著性检验解释这些分析结果，因为并没有预定的假设对应于这些安全性参数。然而，这些结果可以简单地看作是这两个研究中关于所观察到的结果方面，洛沙坦和安慰剂的差异程度。为这些变量提供了具有95％置信区间的比数比(odds ratio)。
常常用Peto-modified Mantel-Haenszel(Fleiss，J.L.，率和比的统计方法，Wiley，NY，1981.)方法进行12周运动研究中死亡及CHF住院比率的Meta分析。该方法假设交叉研究的同质性。并且提供多相性检验。Meta分析的结果列于表4-6。
将总共三百五十一(351)个患者编入方案A研究，将237个患者随机编入洛沙坦组，而114个患者随机编入安慰剂组。在双盲治疗期间，安慰剂组有4例(3.5％)死亡，而洛沙坦组有4例(1.7％)死亡，或双盲治疗期间涉及严重不利事件(AE)。另外，双盲治疗期间，安慰剂组有10例(8.8％)CHF住院，而洛沙坦组有10例(4.2％)CHF住院，或双盲治疗期间涉及的严重不利事件(AE)。洛沙坦组中有一个患者因HF恶化而终止实验，并在退出双盲实验后住院两天。
表4提供了方案A运动研究中死亡和CHF住院的比数比。安慰剂组死亡的可能性(odds)是洛沙坦组的2.1倍，而安慰剂组CHF住院的可能性是洛沙坦组的2.2倍。然而，因为两组的95％置信区间都包含1.0，因此，不能排除安慰剂组死亡(或CHF住院)的可能性与洛沙坦组死亡(或CHF住院)相同的可能性(见表4)。
方案B运动研究中登记的患者总数为三百八十五(385)个；将254个患者随机编入洛沙坦组，而131个患者随机编入安慰剂组。在双盲治疗期间，安慰剂组有9例(6.9％)死亡，而洛沙坦组有3例(1.2％)死亡，或双盲治疗期间涉及严重的不利事件(AE)。另外，双盲治疗期间，安慰剂组有7例(5.3％)CHF住院，而洛沙坦组有5例(2.0％)CHF住院，或双盲治疗期间涉及严重的不利事件(AE)。
表5提供了方案B运动研究中死亡和CHF住院的比数比。安慰剂组死亡的可能性是洛沙坦组的5.6倍，而安慰剂组CHF住院的可能性是洛沙坦组的2.7倍。死亡的比数比的95％置信区间为(1.61，19.34)。这意指安慰剂组死亡的可能性大于洛沙坦组死亡的可能性。然而，因为CHF住院的比数比的95％置信区间包含1.0，因此，不能排除安慰剂组CHF住院的可能性与洛沙坦组CHF住院相同的可能性(见表5)。
因为方案A和B的研究结果一致，按照数据分析计划的提出的进行安全性的Meta分析。发现两个研究之间，关于死亡和CHF住院的比数比的同质性。
表6提供了上述两个12周运动研究的Meta分析结果。安慰剂组死亡的可能性是洛沙坦组的3.5倍，而安慰剂组CHF住院的可能性是洛沙坦组CHF住院可能性的2.4倍。关于死亡和CHF住院，比数比的95％置信区间分别为(1.43，8.77)和(1.19，4.76)。因此，安慰剂组死亡的可能性显著地大于洛沙坦组死亡的可能性。类似地，安慰剂组CHF住院的可能性显著大于洛沙坦组CHF住院的可能性。
                             表4
                       临床事件---方案A
 安慰剂(N＝131)  洛沙坦(N＝254)  比数比      95％置信区间低          高
    死亡b   3.5％   1.7％   2.1     0.56     7.96
 CHF住院(DB期间)   8.8％   4.2％a   2.2％     0.90     5.28
b：双盲治疗期间或双盲治疗期涉及SAEa：一个患者因HF恶化而终止实验，并在退出双盲实验后住院两天。
                               表5
                         临床事件---方案B
  安慰剂(N＝131)   洛沙坦(N＝254)    比数比      95％置信区间低          高
  死亡b   6.9％   1.2％     5.6*     1.61   19.34
 CHF住院(DB期间)   5.3％   2.0％     2.7     0.89   8.39
b：双盲治疗期间或双盲治疗期涉及严重的AE*：安慰剂组相对洛沙坦组而言可能性更大
                   表6---Meta分析@
                      临床事件---方案A和B
  安慰剂(N＝245)  洛沙坦(N＝491)    比数比     95％置信区间低           高
  死亡b   5.3％   1.4％     3.5*   1.43   8.77
 CHF住院(DB期间)   6.9％   3.1％a     2.4*   1.19   4.76
@：Peto-modified Mantel-Haenszel方法b：双盲治疗期间或双盲治疗期涉及严重的AEa：一个患者因HF恶化而终止实验，并在退出双盲实验后住院两天。*：安慰剂组相对洛沙坦组而言可能性更大

Claims (33)

1.通过给予有症状的心力衰竭患者治疗有效量的血管紧张素II受体拮抗剂，从而降低患者死亡率的方法。
2.通过给予有症状的心力衰竭患者治疗有效量的血管紧张素II受体拮抗剂，从而降低患者的死亡率的方法，所述血管紧张素II受体拮抗剂选自：坎地沙坦、依普沙坦、伊贝沙坦、洛沙坦、tasosartan、替米沙坦、缬沙坦、BMS-184698、3-(2′-(四唑-5-基)-1，1′-联苯-4-基)甲基-5，7-二甲基-2-乙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶、BAY106734、BIBR363、CL329167、E4177、EMD73495、HN65021、HR720、HOE720、LRB081、SC52458、SL910102、UP2696、YM358、EMD66397、ME3221、TAK536、BMS184698、CGP42112A、CGP49870、CP148130、E4188、EMD66684、EXP9954、FR1153332、GA0050、KT3579、LF70156、LRB057、LY266099、LY301875、PD123177、PD126055、SC51757、SC54629、U96849、UK77778、WAY126227、WK1260、WK1492、YH1498及YM31472。
3.按照权利要求2所述的方法，其中所述的血管紧张素II受体拮抗剂选自下列组分：坎地沙坦、依普沙坦、伊贝沙坦、洛沙坦、tasosartan、替米沙坦、缬沙坦、BMS-184698、3-(2′-(四唑-5-基)-1，1′-联苯-4-基)甲基-5，7-二甲基-2-乙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶。
4.通过给予有症状的心力衰竭患者治疗有效量的式I化合物及其药学上可接受的盐作为血管紧张素II受体拮抗剂，从而降低患者死亡率的方法，式I如下：
Figure A9880314100031
其中：R1为：
4-CO2H；4-CO2R9；
Figure A9880314100032
-SO3H；-C(CF3)2OH；
Figure A9880314100033
4-NHSO2CH3；4-NHSO2CF3；-CONHOR12；-SO2NH2；
Figure A9880314100035
Figure A9880314100036
4-CONHNHSO2CF3；
Figure A9880314100042
Figure A9880314100043
Figure A9880314100044
R2为H、Cl、Br、I、F、NO2、CN、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的酰氧基、1-4个碳原子的烷氧基、CO2H、CO2R9、HNSO2CH3、NHSO2CF3、CONHOR12、SO2NH2、芳基或呋喃基；R3为H、Cl、Br、I或F，1-4个碳原子的烷基或1-4个碳原子的烷氧基；R4为CN、NO2或CO2R11；R5为H、1-6个碳原子的烷基、3-6个碳原子的环烷基、2-4个碳原子的链烯基或炔基；R6为2-10个碳原子的烷基；3-10个碳原子的链烯基或炔基或被F或CO2R14取代的相同基团；3-8个碳原子的环烷基；4-10个碳原子的环烷基烷基；5-10个碳原子的环烷基链烯基或环烷基炔基；被F或CO2R14任选取代的(CH2)sZ(CH2)mR5；苯环被一个或两个下列取代基所取代的苄基，所述取代基为卤素、1-4个碳原子的烷氧基、1-4个碳原子的烷基或硝基；R7为H、F、Cl、Br、I、NO2、CvF2v+1其中v＝1-6；C6F5；CN；；1-6个碳原子的直链或支链烷基；苯基或苯基烷基，其中烷基由1-3个碳原子组成；或被一个或两个选自下列的取代基取代的苯基或取代的苯基烷基，其中烷基由1-3个碳原子组成，所述取代基为1-4个碳原子的烷基、F、Cl、Br、OH、OCH3、CF3及COOR其中R为H、1-4个碳原子的烷基或苯基；R8为H、CN、1-10个碳原子的烷基、3-10个碳原子的链烯基或被F取代的相同的基团；脂族部分由2-6个碳原子组成的苯基链烯基；-(CH2)m-咪唑-1-基；被1个或2个选自CO2CH3或1-4个碳原子的烷基的取代基任选取代的-(CH2)m-1，2，3-三唑基；-(CH2)s四唑基；-(CH2)nSR15；
Figure A9880314100053
Figure A9880314100054
Figure A9880314100055
Figure A9880314100061
-(CH2)nNR11SO2R10；
Figure A9880314100062
-(CH2)mF；-(CH2)mONO2；-CH2N3；-(CH2)mNO2；-CH＝N-NR11R17；R9为： R10为1-6个碳原子的烷基或1-6个碳原子的全氟烷基、1-金刚烷基、1-萘基、1-(1-萘基)乙基或(CH2)pC6H5；R11为H、1-6个碳原子的烷基、3-6个碳原子的环烷基、苯基或苄基；R12为H、甲基或苄基；R13为：
-CO2H；-CO2R9；-CH2CO2H，-CH2CO2R9；
Figure A9880314100071
-SO3H；
Figure A9880314100072
-PO3H2；-C(CF3)2OH；-NHSO2CH3；-NHSO2CF3；
-NHCOCF3；-CONHOR12；-SO2NH2；
Figure A9880314100073
-CONHNHSO2CF3； R14为H、1-8个碳原子的烷基或全氟烷基、3-6个碳原子的环烷基、苯基或苄基；R15为H、1-6个碳原子的烷基、3-6个碳原子的环烷基、苯基、苄基、1-4个碳原子的酰基、苯甲酰甲基；R16为H、1-6个碳原子的烷基、3-6个碳原子的环烷基、(CH2)pC6H5、OR17或NR18R19；R17为H、1-6个碳原子的烷基、3-6个碳原子的环烷基、苯基或苄基；R18及R19独立为H、1-4个碳原子的烷基、苯基、苄基、α-甲基苄基、或与氮形成下式的下式的环：Q为NR20、O或CH2；R20为H、1-4个碳原子的烷基或苯基；R21为1-6个碳原子的烷基、-NR22R23或
Figure A9880314100076
R22及R23独立为H、1-6个碳原子的烷基、苄基或结合成(CH2)u，其中u为3-6；R24为H、CH3或-C6H5；R25为NR27R28、OR28、NHCONH2、NHCSNH2、
Figure A9880314100081
R26为H、1-6个碳原子的烷基、苄基或烯丙基；R27及R28独立为H、1-5个碳原子的烷基或苯基；R29及R30独立为1-4个碳原子的烷基或结合为-(CH2)q-；R31为H、1-4个碳原子的烷基、-CH2CH＝CH2或CH2C6H4R32；X为碳-碳单键、-CO-、-CH2-、-O-、-S-、-NH-、-OCH2-，-CH2O-，-SCH2-，-CH2S-，
-NHC(R27)(R28)-，-NR23SO2-，-SO2NR23-，-CH＝CH-，
-CF＝CF-，-CH＝CF-，-CF＝CH-，-CH2CH2-，-C(R27)(R28)NH-，
-CF2CF2-； Y为O或S；Z为O、NR11或S；m为1-5；n为1-10；p为0-3；q为2-3；r为0-2；s为0-5；t为0或1；前提为：(1)R1不在邻位；(2)当R1为：X为单键、而R13为CO2H或
Figure A9880314100092
时，则R13必须在邻位或间位；或当R1及X如上所述，而R13为NHSO2CF3或NHSO2CH3时，则R13必须在邻位；(3)当R1为：
Figure A9880314100093
而X不是单键时，则R13必须在邻位，除非当X＝NR23CO，而R13为NHSO2CF3或NHSO2CH3时，则R13必须在邻位或间位；(4)当R1为4-CO2H或其盐时，则R6不能为S-烷基；(5)当R1为4-CO2H或其盐时，则咪唑4位上的取代基不能是CH2OH、CH2OCOCH3或CH2CO2H；(6)当R1为：
Figure A9880314100101
X为-OCH2-、R13为2-CO2H、而R7为H时，则R6不能为C2H5S；(7)当R1为：
Figure A9880314100102
而R6为正己基时，则R7及R8不能都为氢；(8)当R1为：
Figure A9880314100103
时，则R6不能为甲氧基苄基；(9)R6不能为
Figure A9880314100104
或CH2OH；(10)当r＝0，R1为：
Figure A9880314100105
X为
Figure A9880314100106
R13为2-NHSO2CF3、而R6为正丙基时，则R7及R8不能为-CO2CH3；(11)当r＝0，R1为：X为 R13为2-COOH、而R6为正丙基时，则R7及R8不能为CO2CH3；(12)当r＝1，
Figure A9880314100113
X为单键、R7为Cl、而R8为-CHO时，则R13不能为3-(四唑-5-基)；(13)当r＝1，
Figure A9880314100114
X为单键、R7为Cl、而R8为-CHO时，则R13不能为4-(四唑-5-基)。
5.按照权利要求4所述的方法，其中使用的血管紧张素II受体拮抗剂为式I化合物及其药学上可接受盐：
Figure A9880314100121
其中：R1为-CO2H、-NHSO2CF3、R6为3-10个碳原子的烷基；3-10个碳原子的链烯基；3-10个碳原子的炔基；3-8个碳原子的环烷基；苯环上被多至两个取代基所取代的苄基，所述取代基选自1-4个碳原子的烷氧基、卤素、1-4个碳原子的烷基和硝基；R8为脂族部分由2-4个碳原子组成的苯基链烯基、-(CH2)m-咪唑-1-基、被1个或2个选自CO2CH3或1-4个碳原子的烷基的取代基任选取代的-(CH2)m-1，2，3-三唑基、-(CH2)m四唑基、
-(CH2)nOR11；
Figure A9880314100123
Figure A9880314100124
-(CH2)nNHSO2R10；
-(CH2)mF；
Figure A9880314100126
R13为-CO2H、CO2R9、NHSO2CF3、SO3H或
Figure A9880314100131
R16为H、1-5个碳原子的烷基、OR17或NR18R19；X为碳-碳单键、-CO-、
Figure A9880314100132
-CH2CH2-、
Figure A9880314100133
-OCH2-、-CH2O-、-SCH2-、-CH2S-、-NHCH2-、-CH2NH-或-CH＝CH-。
6.按照权利要求5所述的方法，使用的血管紧张素II受体拮抗剂为式I化合物及其药学上可接受盐，其中：R2为H、1-4个碳原子的烷基、卤素或1-4个碳原子的烷氧基；R6为3-7个碳原子的烷基、链烯基或炔基；R7为H、Cl、Br、CvF2v+1其中v＝1-3或
Figure A9880314100134
R8为-(CH2)mOR11、
Figure A9880314100135
Figure A9880314100136
-(CH2)mNHSO2R10； 或-COR16；R10为CF3、1-6个碳原子的烷基或苯基；R11为H或1-4个碳原子的烷基；R13为-CO2H、CO2CH2OCOC(CH3)3、NHSO2CF3和
Figure A9880314100141
R14为H或1-4个碳原子的烷基；R15为H、1-4个碳原子的烷基或1-4个碳原子的酰基；R16为H、1-5个碳原子的烷基、OR17或m为1-5；X为单键、-O-、-CO-、-NHCO-或-OCH2-。
7.按照权利要求4所述的方法，其中作为血管紧张素II受体拮抗剂的式I化合物或其药学上可接受的盐选自：2-丁基-4-氯-1-[(2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲基]-5-羟甲基咪唑2-丁基-4-氯-1-[(2′-羧基联苯-4-基)甲基]-5-羟甲基咪唑2-丁基-4-氯-1-[(2′-羧基联苯-4-基)甲基]-5-[(甲氧基-羰基)氨甲基]咪唑2-丁基-4-氯-1-[(2′-羧基联苯-4-基)甲基]-5-[(丙氧基-羰基)氨甲基]咪唑2-丁基-4-氯-1-[(2′-羧基联苯-4-基)甲基]咪唑-5-甲醛2-丁基-1-[(2′-羧基联苯-4-基)甲基]-咪唑-5-甲醛2-(1E-丁烯基)-4-氯-1-[(2′-羧基联苯-4-基)甲基]-5-羟甲基咪唑2-(1E-丁烯基)-4-氯-1-[(2′-羧基联苯-4-基)甲基]咪唑-5-甲醛2-丙基-4-氯-1-[(2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲基]-5-羟甲基咪唑2-丙基-4-氯-1-[(2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲基]咪唑-5-甲醛2-丁基-4-氯-1-[(2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲基]咪唑-5-甲醛2-(1E-丁烯基)-4-氯-1-[(2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲基]-5-羟甲基咪唑2-(1E-丁烯基)-4-氯-1-[(2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲基]咪唑-5-甲醛2-丁基-4-氯-1-[(2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲基]咪唑-5-甲酸2-丙基-4-氯-1-[(2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲基]咪唑-5-甲酸2-丙基-4-三氟甲基-1-[(2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲基]-咪唑-5-甲酸2-丙基-4-三氟甲基-1-[(2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲基]-5-羟甲基咪唑2-丁基-4-三氟甲基-1-[(2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲基]咪唑-5-甲酸2-丙基-4-三氟甲基-1-[(2′-羧基联苯-4-基)甲基]咪唑-5-甲醛2-丙基-4-五氟乙基-1-[(2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲基]-5-羟甲基咪唑2-丙基-1-[(2-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲基]咪唑-4，5-二甲酸2-丙基-4-五氟乙基-1-[(2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲基]咪唑-5-甲酸2-丙基-4-五氟乙基-[(2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲基]咪唑-5-甲醛。
8.按照权利要求7所述的方法，其中作为血管紧张素II受体拮抗剂的式I化合物为：2-丁基-4-氯-1-[(2′-(四唑-5-基)联苯-4-基)甲基]-5-羟甲基咪唑；和2-丁基-4-氯-1-[(2′-(四唑-5-基)联苯-4-基)甲基]咪唑-5-甲酸；或它们的药学上可接受的盐。
9.按照权利要求8所述的方法，其中有症状的心力衰竭患者年龄为65岁或65岁以上。
10.通过给予有症状的心力衰竭患者治疗有效量的血管紧张素II受体拮抗剂，从而减少突发性心脏病患者死亡的方法。
11.通过给予有症状的心力衰竭患者治疗有效量的血管紧张素II受体拮抗剂，从而减少突发性心脏病患者死亡的方法，其中所述的血管紧张素II受体拮抗剂选自：坎地沙坦、依普沙坦、伊贝沙坦、洛沙坦、tasosartan、替米沙坦、缬沙坦、BMS-184698、3-(2′-(四唑-5-基)-1，1′-联苯-4-基)甲基-5，7-二甲基-2-乙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶、BAY106734、BIBR363、CL329167、E4177、EMD73495、HN65021、HR720、HOE720、LRB081、SC52458、SL910102、UP2696、YM358、EMD66397、ME3221、TAK536、BMS184698、CGP42112A、CGP49870、CP148130、E4188、EMD66684、EXP9954、FR1153332、GA0050、KT3579、LF70156、LRB057、LY266099、LY301875、PD123177、PD126055、SC51757、SC54629、U96849、UK77778、WAY126227、WK1260、WK1492、YH1498及YM31472。
12.按照权利要求11所述的方法，其中所述的血管紧张素II受体拮抗剂选自：坎地沙坦、依普沙坦、伊贝沙坦、洛沙坦、tasosartan、替米沙坦、缬沙坦、BMS-184698及3-(2′-(四唑-5-基)-1，1′-联苯-4-基)甲基-5，7-二甲基-2-乙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶。
13.通过给予有症状的心力衰竭患者治疗有效量的式I化合物及其药学上可接受的盐作为血管紧张素II受体拮抗剂，从而减少突发性心脏病患者死亡的方法，式I如下：
Figure A9880314100161
其中：R1为：4-CO2H；4-CO2R9；
Figure A9880314100171
-SO3H；-C(CF3)2OH；
Figure A9880314100172
-PO3H2； 4-NHSO2CH3；4-NHSO2CF3；-CONHOR12；-SO2NH2；
Figure A9880314100175
Figure A9880314100176
4-CONHNHSO2CF3；
Figure A9880314100177
Figure A9880314100178
Figure A9880314100179
Figure A98803141001710
R2为H、Cl、Br、I、F、NO2、CN、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的酰氧基、1-4个碳原子的烷氧基、CO2H、CO2R9、HNSO2CH3、NHSO2CF3、CONHOR12、SO2NH2、
Figure A9880314100181
芳基或呋喃基；R3为H、Cl、Br、I或F，1-4个碳原子的烷基或1-4个碳原子的烷氧基；R4为CN、NO2或CO2R11；R5为H、1-6个碳原子的烷基、3-6个碳原子的环烷基、2-4个碳原子的链烯基或炔基；R6为2-10个碳原子的烷基；3-10个碳原子的链烯基或炔基或被F或CO2R14取代的相同基团；3-8个碳原子的环烷基、4-10个碳原子的环烷基烷基；5-10个碳原子的环烷基链烯基或环烷基炔基；被F或CO2R14任选取代的(CH2)sZ(CH2)mR5；苯环上被一个或两个下列取代基所取代的苄基，所述取代基为卤素、1-4个碳原子的烷氧基、1-4个碳原子的烷基或硝基；R7为H、F、Cl、Br、I、NO2、CvF2v+1其中v＝1-6；C6F5；CN；
Figure A9880314100182
1-6个碳原子的直链或支链烷基；苯基或苯基烷基，其中烷基由1-3个碳原子组成；或被一个或两个选自下列的取代基取代的苯基或取代的苯基烷基，其中烷基由1-3个碳原子组成，所述取代基为1-4个碳原子的烷基、F、Cl、Br、OH、OCH3、CF3及COOR其中R为H、1-4个碳原子的烷基或苯基；R8为H、CN、1-10个碳原子的烷基、3-10个碳原子的链烯基或被F取代的相同的基团；脂族部分由2-6个碳原子组成的苯基链烯基；-(CH2)m-咪唑-1-基；被1个或2个选自CO2CH3或1-4个碳原子的烷基的取代基任选取代的-(CH2)m-1，2，3-三唑基；-(CH2)s四唑基；-(CH2)nSR15；
Figure A9880314100193
Figure A9880314100194
Figure A9880314100195
-(CH2)nNR11SO2R10；-(CH2)mF；-(CH2)mONO2；-CH2N3；-(CH2)mNO2；-CH＝N-NR11R17；
Figure A9880314100201
R9为：R10为1-6个碳原子的烷基或1-6个碳原子的全氟烷基、1-金刚烷基、1-萘基、1-(1-萘基)乙基或(CH2)pC6H5；R11为H、1-6个碳原子的烷基、3-6个碳原子的环烷基、苯基或苄基；R12为H、甲基或苄基；R13为：
-CO2H；-CO2R9；-CH2CO2H，-CH2CO2R9；
Figure A9880314100202
-SO3H；
-PO3H2；-C(CF3)2OH；-NHSO2CH3；-NHSO2CF3；
-NHCOCF3；-CONHOR12；-SO2NH2；
-CONHNHSO2CF3；
Figure A9880314100205
R14为H、1-8个碳原子的烷基或全氟烷基、3-6个碳原子的环烷基、苯基或苄基；R15为H、1-6个碳原子的烷基、3-6个碳原子的环烷基、苯基、苄基、1-4个碳原子的酰基、苯甲酰甲基；R16为H、1-6个碳原子的烷基、3-6个碳原子的环烷基、(CH2)pC6H5、OR17或NR18R19；R17为H、1-6个碳原子的烷基、3-6个碳原子的环烷基、苯基或苄基；R18及R19独立为H、1-4个碳原子的烷基、苯基、苄基、α-甲基苄基、或与氮形成下式的环：
Figure A9880314100211
Q为NR20、O或CH2；R20为H、1-4个碳原子的烷基或苯基；R21为1-6个碳原子的烷基、-NR22R23或
Figure A9880314100212
R22及R23独立为H、1-6个碳原子的烷基、苄基或结合成(CH2)u，其中u为3-6；R24为H、CH3或-C6H5；R25为NR27R28、OR28、NHCONH2、NHCSNH2、
Figure A9880314100213
R26为H、1-6个碳原子的烷基、苄基或烯丙基；R27及R28独立为H、1-5个碳原子的烷基或苯基；R29及R30独立为1-4个碳原子的烷基或结合为-(CH2)q-；R31为H、1-4个碳原子的烷基、-CH2CH＝CH2或CH2C6H4R32；X为碳-碳单键、-CO-、-CH2-、-O-、-S-、-NH-、
Figure A9880314100221
-OCH2-，-CH2O-，-SCH2-，-CH2S-，
-NHC(R27)(R28)-，-NR23SO2-，-SO2NR23-，-CH＝CH-，
-CF＝CF-，-CH＝CF-，-CF＝CH-，-CH2CH2-，-C(R27)(R28)NH-，
-CF2CF2-；
Figure A9880314100222
Figure A9880314100223
Y为O或S；Z为O、NR11或S；m为1-5；n为1-10；p为0-3；q为2-3；r为0-2；s为0-5；t为0或1；前提为：(1)R1不在邻位；(2)当R1为：
Figure A9880314100224
X为单键、而R13为CO2H或
Figure A9880314100231
时，则R13必须在邻位或间位；或当R1及X如上所述，而R13为NHSO2CF3或NHSO2CH3时，则R13必须在邻位；(3)当R1为：而X不是单键时，则R13必须在邻位，除非当X＝NR23CO，而R13为NHSO2CF3或NHSO2CH3时，则R13必须在邻位或间位；(4)当R1为4-CO2H或其盐时，则R6不能为S-烷基；(5)当R1为4-CO2H或其盐时，则咪唑4位上的取代基不能是CH2OH、CH2OCOCH3或CH2CO2H；(6)当R1为：
Figure A9880314100233
X为-OCH2-、R13为2-CO2H、而R7为H时，则R6不能为C2H5S；(7)当R1为：而R6为正己基时，则R7及R8不能都为氢；(8)当R1为：
Figure A9880314100241
时，则R6不能为甲氧基苄基；(9)R6不能为
Figure A9880314100242
或CH2OH；(10)当r＝0，R1为：X为
Figure A9880314100244
R13为2-NHSO2CF3、而R6为正丙基时，则R7及R8不能为-CO2CH3；(11)当r＝0，R1为：X为
Figure A9880314100246
R13为2-COOH、而R6为正丙基时，则R7及R8不能为CO2CH3；(12)当r＝1，
Figure A9880314100251
X为单键、R7为Cl、而R8为-CHO时，则R13不能为3-(四唑-5-基)；(13)当r＝1，
Figure A9880314100252
X为单键、R7为Cl、而R8为-CHO时，则R13不能为4-(四唑-5-基)。
14.按照权利要求13所述的方法，其中的血管紧张素II受体拮抗剂为洛沙坦或EXP-3174，或它们的药学上可接受的盐。
15.按照权利要求14所述的方法，其中的有症状的心力衰竭患者年龄为65岁或65岁以上。
16.通过给予有症状的心力衰竭患者治疗有效量的血管紧张素II受体拮抗剂，从而降低患者的死亡率及突发性心脏患者死亡的方法。
17.通过给予有症状的心力衰竭患者治疗有效量的血管紧张素II受体拮抗剂，从而降低患者的死亡率及突发性心脏病患者死亡的方法，其中所述的血管紧张素II受体拮抗剂选自：坎地沙坦、依普沙坦、伊贝沙坦、洛沙坦、tasosartan、替米沙坦、缬沙坦、BMS-184698、3-(2′-(四唑-5-基)-1，1′-联苯-4-基)甲基-5，7-二甲基-2-乙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶、BAY106734、BIBR363、CL329167、E4177、EMD73495、HN65021、HR720、HOE720、LRB081、SC52458、SL910102、UP2696、YM358、EMD66397、ME3221、TAK536、BMS184698、CGP42112A、CGP49870、CP148130、E4188、EMD66684、EXP9954、FR1153332、GA0050、KT3579、LF70156、LRB057、LY266099、LY301875、PD123177、PD126055、SC51757、C54629、U96849、UK77778、WAY126227、WK1260、WK1492、YH1498及YM31472。
18.按照权利要求16所述的方法，其中的血管紧张素II受体拮抗剂选自：坎地沙坦、依普沙坦、伊贝沙坦、洛沙坦、tasosartan、替米沙坦、缬沙坦、BMS-184698及3-(2′-(四唑-5-基)-1，1′-联苯-4-基)甲基-5，7-二甲基-2-乙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶。
19.通过给予有症状的心力衰竭患者治疗有效量的式I化合物及其药学上可接受的盐作为血管紧张素II受体拮抗剂，从而减少突发性心脏病患者死亡的方法，式I如下：其中：R1为：4-CO2H；4-CO2R9；
Figure A9880314100271
-SO3H；-C(CF3)2OH；-PO3H2； 4-NHSO2CH3；4-NHSO2CF3；-CONHOR12；-SO2NH2；
Figure A9880314100274
4-CONHNHSO2CF3；
Figure A9880314100276
Figure A9880314100277
R2为H、Cl、Br、I、F、NO2、CN、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的酰氧基、1-4个碳原子的烷氧基、CO2H、CO2R9、HNSO2CH3、NHSO2CF3、CONHOR12、SO2NH2、芳基或呋喃基；R3为H、Cl、Br、I或F，1-4个碳原子的烷基或1-4个碳原子的烷氧基；R4为CN、NO2或CO2R11；R5为H、1-6个碳原子的烷基、3-6个碳原子的环烷基、2-4个碳原子的链烯基或炔基；R6为2-10个碳原子的烷基；3-10个碳原子的链烯基或炔基或被F或CO2R14取代的相同基团；3-8个碳原子的环烷基、4-10个碳原子的环烷基烷基；5-10个碳原子的环烷基链烯基或环烷基炔基；被F或CO2R14任选取代的(CH2)sZ(CH2)mR5；苯环上被一个或两个下列取代基所取代的苄基，所述取代基为卤素、1-4个碳原子的烷氧基、1-4个碳原子的烷基或硝基；R7为H、F、Cl、Br、I、NO2、CvF2v+1其中v＝1-6；C6F5；CN；
Figure A9880314100282
1-6个碳原子的直链或支链烷基；苯基或苯基烷基，其中烷基由1-3个碳原子组成；或被一个或两个选自下列的取代基取代的苯基或取代的苯基烷基，其中烷基由1-3个碳原子组成，所述取代基为1-4个碳原子的烷基、F、Cl、Br、OH、OCH3、CF3及COOR其中R为H、1-4个碳原子的烷基或苯基；R8为H、CN、1-10个碳原子的烷基、3-10个碳原子的链烯基或被F取代的相同的基团；脂族部分由2-6个碳原子组成的苯基链烯基；-(CH2)m-咪唑-1-基；被1个或2个选自CO2CH3或1-4个碳原子的烷基的取代基任选取代的-(CH2)m-1，2，3-三唑基；-(CH2)s四唑基；
Figure A9880314100291
-(CH2)nSR15；
Figure A9880314100293
-(CH2)nNR11SO2R10；-(CH2)mF；-(CH2)mONO2；-CH2N3；-(CH2)mNO2；-CH＝N-NR11R17；
Figure A9880314100296
Figure A9880314100301
R9为：R10为1-6个碳原子的烷基或1-6个碳原子的全氟烷基、1-金刚烷基、1-萘基、1-(1-萘基)乙基或(CH2)pC6H5；R11为H、1-6个碳原子的烷基、3-6个碳原子的环烷基、苯基或苄基；R12为H、甲基或苄基；R13为：
-CO2H；-CO2R9；-CH2CO2H，-CH2CO2R9；
Figure A9880314100302
-SO3H；
Figure A9880314100303
-PO3H2；-C(CF3)2OH；-NHSO2CH3；-NHSO2CF3；
-NHCOCF3；-CONHOR12；-SO2NH2；
Figure A9880314100304
-CONHNHSO2CF3；
Figure A9880314100305
R14为H、1-8个碳原子的烷基或全氟烷基、3-6个碳原子的环烷基、苯基或苄基；R15为H、1-6个碳原子的烷基、3-6个碳原子的环烷基、苯基、苄基、1-4个碳原子的酰基、苯甲酰甲基；R16为H、1-6个碳原子的烷基、3-6个碳原子的环烷基、(CH2)pC6H5、OR17或NR18R19；R17为H、1-6个碳原子的烷基、3-6个碳原子的环烷基、苯基或苄基；R18及R19独立为H、1-4个碳原子的烷基、苯基、苄基、α-甲基苄基、或与氮形成下式的环：Q为NR20、O或CH2；R20为H、1-4个碳原子的烷基或苯基；R21为1-6个碳原子的烷基、-NR22R23或 R22及R23独立为H、1-6个碳原子的烷基、苄基或结合成(CH2)u，其中u为3-6；R24为H、CH3或-C6H5；R25为NR27R28、OR28、NHCONH2、NHCSNH2、
Figure A9880314100313
R26为H、1-6个碳原子的烷基、苄基或烯丙基；R27及R28独立为H、1-5个碳原子的烷基或苯基；R29及R30独立为1-4个碳原子的烷基或结合为-(CH2)q-；R31为H、1-4个碳原子的烷基、-CH2CH＝CH2或CH2C6H4R32；X为碳-碳单键、-CO-、-CH2-、-O-、-S-、-NH-、
Figure A9880314100321
-OCH2-，-CH2O-，-SCH2-，-CH2S-，
-NHC(R27)(R28)-，-NR23SO2-，-SO2NR23-，-CH＝CH-，
-CF＝CF-，-CH＝CF-，-CF＝CH-，-CH2CH2-，-C(R27)(R28)NH-，
-CF2CF2-； Y为O或S；Z为O、NR11或S；m为1-5；n为1-10；p为0-3；q为2-3；r为0-2；s为0-5；t为0或1；前提为：(1)R1不在邻位；(2)当R1为：
Figure A9880314100324
X为单键、而R13为CO2H或
Figure A9880314100331
时，则R13必须在邻位或间位；或当R1及X如上所述，而R13为NHSO2CF3或NHSO2CH3时，则R13必须在邻位；(3)当R1为：
Figure A9880314100332
而X不是单键时，则R13必须在邻位，除非当X＝NR23CO，而R13为NHSO2CF3或NHSO2CH3时，则R13必须在邻位或间位；(4)当R1为4-CO2H或其盐时，则R6不能为S-烷基；(5)当R1为4-CO2H或其盐时，则咪唑4位上的取代基不能是CH2OH、CH2OCOCH3或CH2CO2H；(6)当R1为：
Figure A9880314100333
X为-OCH2-、R13为2-CO2H、而R7为H时，则R6不能为C2H5S；(7)当R1为：
Figure A9880314100334
而R6为正己基时，则R7及R8不能都为氢；(8)当R1为：时，则R6不能为甲氧基苄基；(9)R6不能为
Figure A9880314100342
或CH2OH；(10)当r＝0，R1为：X为 R13为2-NHSO2CF3、而R6为正丙基时，则R7及R8不能为-CO2CH3；(11)当r＝0，R1为：X为
Figure A9880314100346
R13为2-COOH、而R6为正丙基时，则R7及R8不能为-CO2CH3；(12)当r＝1，
Figure A9880314100351
X为单键、R7为Cl、而R8为-CHO时，则R13不能为3-(四唑-5-基)；(13)当r＝1，
Figure A9880314100352
X为单键、R7为Cl、而R8为-CHO时，则R13不能为4-(四唑-5-基)。
20.按照权利要求19所述的方法，其中的血管紧张素II受体拮抗剂为洛沙坦或EXP-3174，或它们的药学上可接受的盐。
21.按照权利要求20所述的方法，其中的有症状的心力衰竭患者年龄为65岁或65岁以上。
22.通过给予有症状的心力衰竭患者治疗有效量的血管紧张素II受体拮抗剂，从而防止突发性心脏病患者死亡的方法。
23.通过给予有症状的心力衰竭患者治疗有效量的血管紧张素II受体拮抗剂，从而防止突发性心脏病患者死亡的方法，其中所述的血管紧张素II受体拮抗剂选自：坎地沙坦、依普沙坦、伊贝沙坦、洛沙坦、tasosartan、替米沙坦、缬沙坦、BMS-184698、3-(2′-(四唑-5-基)-1，1′-联苯-4-基)甲基-5，7-二甲基-2-乙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶、BAY106734、BIBR363、CL329167、E4177、EMD73495、HN65021、HR720、HOE720、LRB081、SC52458、SL910102、UP2696、YM358、EMD66397、ME3221、TAK536、BMS1 84698、CGP42112A、CGP49870、CP148130、E4188、EMD66684、EXP9954、FR1153332、GA0050、KT3579、LF70156、LRB057、LY266099、LY301875、PD123177、PD126055、SC51757、SC54629、U96849、UK77778、WAY126227、WK1260、WK1492、YH1498及YM31472。
24.按照权利要求23所述的方法，其中的血管紧张素II受体拮抗剂选自：坎地沙坦、依普沙坦、伊贝沙坦、洛沙坦、tasosartan、替米沙坦、缬沙坦、BMS-184698及3-(2′-(四唑-5-基)-1，1′-联苯-4-基)甲基-5，7-二甲基-2-乙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶。
25.通过给予有症状的心力衰竭患者治疗有效量的式I化合物及其药学上可接受的盐作为血管紧张素II受体拮抗剂，从而防止突发性心脏病患者死亡的方法，式I如下：
Figure A9880314100361
其中：R1为：4-CO2H；4-CO2R9； -SO3H；-C(CF3)2OH；-PO3H2；
Figure A9880314100373
4-NHSO2CH3；4-NHSO2CF3；-CONHOR12；-SO2NH2；
Figure A9880314100374
Figure A9880314100375
4-CONHNHSO2CF3；
Figure A9880314100381
R2为H、Cl、Br、I、F、NO2、CN、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的酰氧基、1-4个碳原子的烷氧基、CO2H、CO2R9、HNSO2CH3、NHSO2CF3、CONHOR12、SO2NH2、芳基或呋喃基；R3为H、Cl、Br、I或F，1-4个碳原子的烷基或1-4个碳原子的烷氧基；R4为CN、NO2或CO2R11；R5为H、1-6个碳原子的烷基、3-6个碳原子的环烷基、2-4个碳原子的链烯基或炔基；R6为2-10个碳原子的烷基；3-10个碳原子的链烯基或炔基或被F或CO2R14取代的相同基团；3-8个碳原子的环烷基、4-10个碳原子的环烷基烷基；5-10个碳原子的环烷基链烯基或环烷基炔基；被F或CO2R14任选取代的(CH2)sZ(CH2)mR5；苯环上被一个或两个下列取代基所取代的苄基，所述取代基为卤素、1-4个碳原子的烷氧基、1-4个碳原子的烷基或硝基；R7为H、F、Cl、Br、I、NO2、CvF2v+1其中v＝1-6；C6F5；CN；1-6个碳原子的直链或支链烷基；苯基或苯基烷基，其中烷基由1-3个碳原子组成；或被一个或两个选自下列的取代基取代的苯基或取代的苯基烷基，其中烷基由1-3个碳原子组成，所述取代基为1-4个碳原子的烷基、F、Cl、Br、OH、OCH3、CF3及COOR其中R为H、1-4个碳原子的烷基或苯基；R8为H、CN、1-10个碳原子的烷基、3-10个碳原子的链烯基或被F取代的相同的基团；脂族部分由2-6个碳原子组成的苯基链烯基；-(CH2)m-咪唑-1-基；被1个或2个选自CO2CH3或1-4个碳原子的烷基的取代基任选取代的-(CH2)m-1，2，3-三唑基；-(CH2)s四唑基、
Figure A9880314100392
-(CH2)nSR15；
Figure A9880314100393
Figure A9880314100394
Figure A9880314100401
-(CH2)nNR11SO2R10；
Figure A9880314100402
-(CH2)mF；-(CH2)mONO2；-CH2N3；
-(CH2)mNO2；-CH＝N-NR11R17；R9为： R10为1-6个碳原子的烷基或1-6个碳原子的全氟烷基、1-金刚烷基、1-萘基、1-(1-萘基)乙基或(CH2)pC6H5；R11为H、1-6个碳原子的烷基、3-6个碳原子的环烷基、苯基或苄基；R12为H、甲基或苄基；R13为：
-CO2H；-CO2R9；-CH2CO2H，-CH2CO2R9；
Figure A9880314100411
-SO3H；
-PO3H2；-C(CF3)2OH；-NHSO2CH3；-NHSO2CF3；
-NHCOCF3；-CONHOR12；-SO2NH2；
-CONHNHSO2CF3； R14为H、1-8个碳原子的烷基或全氟烷基、3-6个碳原子的环烷基、苯基或苄基；R15为H、1-6个碳原子的烷基、3-6个碳原子的环烷基、苯基、苄基、1-4个碳原子的酰基、苯甲酰甲基；R16为H、1-6个碳原子的烷基、3-6个碳原子的环烷基、(CH2)pC6H5、OR17或NR18R19；R17为H、1-6个碳原子的烷基、3-6个碳原子的环烷基、苯基或苄基；R18及R19独立为H、1-4个碳原子的烷基、苯基、苄基、α-甲基苄基、或与氮结合形成下式的环：
Figure A9880314100415
Q为NR20、O或CH2；R20为H、1-4个碳原子的烷基或苯基；R21为1-6个碳原子的烷基、-NR22R23或
Figure A9880314100416
R22及R23独立为H、1-6个碳原子的烷基、苄基或结合成(CH2)u，其中u为3-6；R24为H、CH3或-C6H5；R25为NR27R28、OR28、NHCONH2、NHCSNH2、
Figure A9880314100421
R26为H、1-6个碳原子的烷基、苄基或烯丙基；R27及R28独立为H、1-5个碳原子的烷基或苯基；R29及R30独立为1-4个碳原子的烷基或结合为-(CH2)q-；R31为H、1-4个碳原子的烷基、-CH2CH＝CH2或-CH2C6H4R32；X为碳-碳单键、-CO-、-CH2-、-O-、-S-、-NH-、
Figure A9880314100422
-OCH2-，-CH2O-，-SCH2-，-CH2S-，
-NHC(R27)(R28)-，-NR23SO2-，-SO2NR23-，-CH＝CH-，
-CF＝CF-，-CH＝CF-，-CF＝CH-，-CH2CH2-，-C(R27)(R28)NH-，
-CF2CF2-；
Figure A9880314100423
Y为O或S；Z为O、NR11或S；m为1-5；n为1-10；p为0-3；q为2-3；r为0-2；s为0-5；t为0或1；前提为：(1)R1不在邻位；(2)当R1为：X为单键、而R13为CO2H或
Figure A9880314100432
时，则R13必须在邻位或间位；或当R1及X如上所述，而R13为NHSO2CF3或NHSO2CH3时，则R13必须在邻位；(3)当R1为：
Figure A9880314100433
而X不是单键时，则R13必须在邻位，除非当X＝NR23CO，而R13为NHSO2CF3或NHSO2CH3时，则R13必须在邻位或间位；(4)当R1为4-CO2H或其盐时，则R6不能为S-烷基；(5)当R1为4-CO2H或其盐时，则咪唑4位上的取代基不能是CH2OH、CH2OCOCH3或CH2CO2H；(6)当R1为：X为-OCH2-、R13为2-CO2H、而R7为H时，则R6不能为C2H5S；(7)当R1为：
Figure A9880314100442
而R6为正己基时，则R7及R8不能都为氢；(8)当R1为：
Figure A9880314100443
时，则R6不能为甲氧基苄基；(9)R6不能为 或CH2OH；(10)当r＝0，R1为：
Figure A9880314100445
X为
Figure A9880314100446
R13为2-NHSO2CF3、而R6为正丙基时，则R7及R8不能为-CO2CH3；(11)当r＝0，R1为：
Figure A9880314100451
X为
Figure A9880314100452
R13为2-COOH、而R6为正丙基时，则R7及R8不能为-CO2CH3；(12)当r＝1，
Figure A9880314100453
X为单键、R7为Cl、而R8为-CHO时，则R13不能为3-(四唑-5-基)；(13)当r＝1，X为单键、R7为Cl、而R8为-CHO时，则R13不能为4-(四唑-5-基)。
26.按照权利要求25所述的方法，其中的血管紧张素II受体拮抗剂为洛沙坦或EXP-3174，或它们的药学上可接受的盐。
27.按照权利要求26所述的方法，其中有症状的心力衰竭患者年龄为65岁或65岁以上。
28.通过给予有症状的心力衰竭患者治疗有效量的血管紧张素II受体拮抗剂，从而减少患者住院的方法。
29.通过给予有症状的心力衰竭患者治疗有效量的血管紧张素II受体拮抗剂，从而减少患者住院的方法，其中所述的血管紧张素II受体拮抗剂选自：坎地沙坦、依普沙坦、伊贝沙坦、洛沙坦、tasosartan、替米沙坦、缬沙坦、BMS-184698、3-(2′-(四唑-5-基)-1，1′-联苯-4-基)甲基-5，7-二甲基-2-乙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶、BAY106734、BIBR363、CL329167、E4177、EMD73495、HN65021、HR720、HOE720、LRB081、SC52458、SL9101 02、UP2696、YM358、EMD66397、ME3221、TAK536、BMS184698、CGP42112A、CGP49870、CP148130、E4188、EMD66684、EXP9954、FR1153332、GA0050、KT3579、LF70156、LRB057、LY266099、LY301875、PD123177、PD126055、SC51757、SC54629、U96849、UK77778、WAY126227、WK1260、WK1492、YH1498及YM31472。
30.按照权利要求29所述的方法，其中的血管紧张素II受体拮抗剂选自：坎地沙坦、依普沙坦、伊贝沙坦、洛沙坦、tasosartan、替米沙坦、缬沙坦、BMS-184698及3-(2′-(四唑-5-基)-1，1′-联苯-4-基)甲基-5，7-二甲基-2-乙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶。
31.通过给予有症状的心力衰竭患者治疗有效量的式I化合物及其药学上可接受的盐作为血管紧张素II受体拮抗剂，从而减少患者住院的方法，式I如下：其中：R1为：4-CO2H；4-CO2R9；
Figure A9880314100471
-SO3H；-C(CF3)2OH；-PO3H2；
Figure A9880314100473
4-NHSO2CH3；4-NHSO2CF3；-CONHOR12；-SO2NH2；
4-CONHNHSO2CF3；
Figure A9880314100481
Figure A9880314100482
Figure A9880314100483
R2为H、Cl、Br、I、F、NO2、CN、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的酰氧基、1-4个碳原子的烷氧基、CO2H、CO2R9、HNSO2CH3、NHSO2CF3、CONHOR12、SO2NH2、
Figure A9880314100484
芳基或呋喃基；R3为H、Cl、Br、I或F，1-4个碳原子的烷基或1-4个碳原子的烷氧基；R4为CN、NO2或CO2R11；R5为H、1-6个碳原子的烷基、3-6个碳原子的环烷基、2-4个碳原子的链烯基或炔基；R6为2-10个碳原子的烷基；3-10个碳原子的链烯基或炔基或被F或CO2R14取代的相同基团；3-8个碳原子的环烷基、4-10个碳原子的环烷基烷基；5-10个碳原子的环烷基链烯基或环烷基炔基；被F或CO2R14任选取代的(CH2)sZ(CH2)mR5；苯环上被一个或两个下列取代基所取代的苄基，所述取代基为卤素、1-4个碳原子的烷氧基、1-4个碳原子的烷基或硝基；R7为H、F、Cl、Br、I、NO2、CvF2v+1其中v＝1-6；C6F5；CN；
Figure A9880314100491
；1-6个碳原子的直链或支链烷基；苯基或苯基烷基，其中烷基由1-3个碳原子组成；或被一个或两个选自下列的取代基取代的苯基或取代的苯基烷基，其中烷基由1-3个碳原子组成，所述取代基为1-4个碳原子的烷基、F、Cl、Br、OH、OCH3、CF3及COOR其中R为H、1-4个碳原子的烷基或苯基；R8为H、CN、1-10个碳原子的烷基、3-10个碳原子的链烯基或被F取代的相同的基团；脂族部分由2-6个碳原子组成的苯基链烯基；-(CH2)m-咪唑-1-基；被1个或2个选自CO2CH3或1-4个碳原子的烷基的取代基任选取代的-(CH2)m-1，2，3-三唑基；-(CH2)s四唑基；
Figure A9880314100492
-(CH2)nSR15；
Figure A9880314100493
Figure A9880314100495
Figure A9880314100501
-(CH2)nNR11SO2R10；
Figure A9880314100502
-(CH2)mF；-(CH2)mONO2；-CH2N3；-(CH2)mNO2；-CH＝N-NR11R17；R9为： R10为1-6个碳原子的烷基或1-6个碳原子的全氟烷基、1-金刚烷基、1-萘基、1-(1-萘基)乙基或(CH2)pC6H5；R11为H、1-6个碳原子的烷基、3-6个碳原子的环烷基、苯基或苄基；R12为H、甲基或苄基；R13为：
-CO2H；-CO2R9；-CH2CO2H，-CH2CO2R9；
Figure A9880314100511
-SO3H；
Figure A9880314100512
-PO3H2；-C(CF3)2OH；-NHSO2CH3；-NHSO2CF3；
-NHCOCF3；-CONHOR12；-SO2NH2；
Figure A9880314100513
Figure A9880314100514
R14为H、1-8个碳原子的烷基或全氟烷基、3-6个碳原子的环烷基、苯基或苄基；R15为H、1-6个碳原子的烷基、3-6个碳原子的环烷基、苯基、苄基、1-4个碳原子的酰基、苯甲酰甲基；R16为H、1-6个碳原子的烷基、3-6个碳原子的环烷基、(CH2)pC6H5、OR17或NR18R19；R17为H、1-6个碳原子的烷基、3-6个碳原子的环烷基、苯基或苄基；R18及R19独立为H、1-4个碳原子的烷基、苯基、苄基、α-甲基苄基、或与氮结合形成下式的环：
Figure A9880314100515
Q为NR20、O或CH2；R20为H、1-4个碳原子的烷基或苯基；R21为1-6个碳原子的烷基、-NR22R23或
Figure A9880314100521
R22及R23独立为H、1-6个碳原子的烷基、苄基或结合成(CH2)u，其中u为3-6；R24为H、CH3或-C6H5；R25为NR27R28、OR28、NHCONH2、NHCSNH2、
Figure A9880314100522
R26为H、1-6个碳原子的烷基、苄基或烯丙基；R27及R28独立为H、1-5个碳原子的烷基或苯基；R29及R30独立为1-4个碳原子的烷基或结合为-(CH2)q-；R31为H、1-4个碳原子的烷基、-CH2CH＝CH2或-CH2C6H4R32；X为碳-碳单键、-CO-、-CH2-、-O-、-S-、-NH-、
Figure A9880314100523
-OCH2-，-CH2O-，-SCH2-，-CH2S-，
-NHC(R27)(R28)-，-NR23SO2-，-SO2NR23-，-CH＝CH-，
-CF＝CF-，-CH＝CF-，-CF＝CH-，-CH2CH2-，-C(R27)(R28)NH-，
-CF2CF2-； Y为O或S；Z为O、NR11或S；m为1-5；n为1-10；p为0-3；q为2-3；r为0-2；s为0-5；t为0或1；前提为：(1)R1不在邻位；(2)当R1为：
Figure A9880314100531
X为单键、而R13为CO2H或
Figure A9880314100532
时，则R13必须在邻位或间位；或当R1及X如上所述，而R13为NHSO2CF3或NHSO2CH3时，则R13必须在邻位；(3)当R1为：而X不是单键时，则R13必须在邻位，除非当X＝NR23CO，而R13为NHSO2CF3或NHSO2CH3时，则R13必须在邻位或间位；(4)当R1为4-CO2H或其盐时，则R6不能为S-烷基；(5)当R1为4-CO2H或其盐时，则咪唑4位上的取代基不能是CH2OH、CH2OCOCH3或CH2CO2H；(6)当R1为：
Figure A9880314100541
X为-OCH2-、R13为2-CO2H、而R7为H时，则R6不能为C2H5S；(7)当R1为：
Figure A9880314100542
而R6为正己基时，则R7及R8不能都为氢；(8)当R1为：
Figure A9880314100543
时，则R6不能为甲氧基苄基；(9)R6不能为
Figure A9880314100544
或CH2OH；(10)当r＝0，R1为：X为
Figure A9880314100552
R13为2-NHSO2CF3、而R6为正丙基时，则R7及R8不能为-CO2CH3；(11)当r＝0，R1为：
Figure A9880314100553
X为
Figure A9880314100554
R13为2-COOH、而R6为正丙基时，则R7及R8不能为-CO2CH3；(12)当r＝1，
Figure A9880314100555
X为单键、R7为Cl、而R8为-CHO时，则R13不能为3-(四唑-5-基)；(13)当r＝1，
Figure A9880314100556
X为单键、R7为Cl、而R8为-CHO时，则R13不能为4-(四唑-5-基)。
32.按照权利要求31所述的方法，其中的血管紧张素II受体拮抗剂为洛沙坦或EXP-3174，或它们的药学上可接受的盐。
33.按照权利要求32所述的方法，其中有症状的心力衰竭患者年龄为65岁或65岁以上。
CN98803141A 1997-01-10 1998-01-07 用于治疗有症状的心力哀竭的血管紧张素ⅱ拮抗剂 Pending CN1249682A (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US3492797P 1997-01-10 1997-01-10
US60/034927 1997-01-10
GBGB9704197.4A GB9704197D0 (en) 1997-02-28 1997-02-28 Method for reducing mortality with an angiotensin 11 antagonist
GB9704197.4 1997-02-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1249682A true CN1249682A (zh) 2000-04-05

Family

ID=26311085

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN98803141A Pending CN1249682A (zh) 1997-01-10 1998-01-07 用于治疗有症状的心力哀竭的血管紧张素ⅱ拮抗剂

Country Status (18)

Country Link
EP (1) EP0966282B1 (zh)
JP (1) JP2000508347A (zh)
KR (1) KR20000070046A (zh)
CN (1) CN1249682A (zh)
AT (1) ATE243515T1 (zh)
AU (1) AU729881B2 (zh)
CA (1) CA2277018C (zh)
DE (1) DE69815822T2 (zh)
DK (1) DK0966282T3 (zh)
EA (1) EA199900635A1 (zh)
EE (1) EE9900278A (zh)
ES (1) ES2200310T3 (zh)
HU (1) HUP0000108A2 (zh)
IL (1) IL130599A0 (zh)
NO (1) NO993399L (zh)
PT (1) PT966282E (zh)
SK (1) SK92899A3 (zh)
WO (1) WO1998030216A1 (zh)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000027397A1 (en) * 1998-11-06 2000-05-18 Glaxo Group Limited Antihypertensive medicaments containing lacidipine and telmisartan
SE9902597D0 (sv) * 1999-07-06 1999-07-06 Astra Ab New use
SE9903028D0 (sv) * 1999-08-27 1999-08-27 Astra Ab New use
EP1262180A4 (en) * 2000-02-18 2005-06-01 Takeda Pharmaceutical TNF-ALPHA HEMMER
JP2005126338A (ja) * 2003-10-21 2005-05-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg 心不全治療剤
AR078107A1 (es) * 2009-08-31 2011-10-12 Sanofi Aventis Uso de irbesartan para la preparacion de un medicamento para la prevencion de la hospitalizacion por insuficiencia cardiaca
LT3038654T (lt) * 2013-08-26 2020-01-27 Novartis Ag Naujas panaudojimas
WO2018005591A1 (en) 2016-06-29 2018-01-04 Universite De Montreal Biarylmethyl heterocycles

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH11507627A (ja) * 1995-06-07 1999-07-06 ジー．ディー．サール アンド カンパニー 充血性心不全症を処置するためのエポキシ−ステロイド系アルドステロン拮抗物質とアンギオテンシンｉｉ拮抗物質との組合せ治療

Also Published As

Publication number Publication date
CA2277018C (en) 2006-10-03
IL130599A0 (en) 2000-06-01
PT966282E (pt) 2003-10-31
JP2000508347A (ja) 2000-07-04
AU729881B2 (en) 2001-02-15
CA2277018A1 (en) 1998-07-16
WO1998030216A1 (en) 1998-07-16
DE69815822D1 (de) 2003-07-31
HUP0000108A2 (hu) 2001-04-28
EP0966282B1 (en) 2003-06-25
AU6021898A (en) 1998-08-03
NO993399L (no) 1999-09-09
DK0966282T3 (da) 2003-09-29
SK92899A3 (en) 2000-08-14
EE9900278A (et) 2000-02-15
NO993399D0 (no) 1999-07-09
EA199900635A1 (ru) 2000-02-28
KR20000070046A (ko) 2000-11-25
DE69815822T2 (de) 2004-05-06
ATE243515T1 (de) 2003-07-15
EP0966282A1 (en) 1999-12-29
ES2200310T3 (es) 2004-03-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Kim et al. Fimasartan, a novel angiotensin II receptor antagonist
CN1929845A (zh) Pdeⅲ抑制剂用于降低患有心力衰竭的哺乳动物的心脏大小的用途
CN1030576A (zh) 咪唑衍生物光学异构体
JP5968927B2 (ja) 高血圧と代謝症候群の治療に用いられる薬物組成物及びその応用
US9211264B2 (en) Coated drug spheroids and uses thereof for eliminating or reducing conditions such as emesis and diarrhea
KR20230173743A (ko) 트라디피턴트에 의한 치료 방법
US8664252B2 (en) Phosphodiesterase type III (PDE III) inhibitors or CA2+-sensitizing agents for the treatment of hypertrophic cardiomyopathy
US6201002B1 (en) Method for reducing mortality with an angiotensin II antagonist
JP7399949B2 (ja) 非アルコール性脂肪性肝炎治療のための組成物及び方法
JP2017014224A (ja) 帯状疱疹関連痛の急性期疼痛の予防又は治療剤
CN1249682A (zh) 用于治疗有症状的心力哀竭的血管紧张素ⅱ拮抗剂
CN1931167A (zh) 非洛地平双层渗透泵控释药物组合物
US6300356B1 (en) Method for decreasing QT dispersion or inhibiting the progression of QT dispersion with an angiotensin II receptor antagonist
CN1610548A (zh) 依贝沙坦在制备用来预防或治疗肺动脉高压的药物中的应用
CN1642572A (zh) 成胶质细胞瘤治疗剂
JPWO2006046528A1 (ja) 糸球体疾患治療剤
CN1708308A (zh) 福辛普利降低透析患者心血管事件的用途
CN1501802A (zh) 芳基乙烯磺酰胺衍生物的新用途
AU2021222360A1 (en) CXCL8 inhibitor and pharmaceutical composition thereof for use in the treatment of cancer-related fatigue
TW202339719A (zh) 用於治療慢性腎臟病之醛固酮合成酶抑制劑
CN1605341A (zh) 一种用于治疗高血压的复方制剂
CN1717228A (zh) 含有LTB4拮抗剂和cox－2抑制剂或结合的cox1/2抑制剂的药物组合物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
C10 Entry into substantive examination
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication