CN1245960C - 具有3层结构的非口服用制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的在于赋予微胶囊或毫胶囊以及膜缓释性以外的功能，即靶向性和粘着性的功能，同时以几乎100%的效率封入应当封入的目的物质。按照本发明提供一种非口服用制剂，其特征在于，具有由聚合物构成的基底层；用于容纳从药物、香料、避蚊药、色素、细胞或抗原中选择的目的物质的保持层；以及表层的三层结构，保持层存在于基底层和表层之间。

Description

具有3层结构的非口服用制剂
技术领域
本发明涉及目的物质的封入率能达到几乎100％，且由三层结构形成的不均一的微胶囊、亳胶囊(milli-capsules)或膜型的非口服用制剂，及其制备方法。
背景技术
为了实现不稳定化学物质的稳定化，或赋予缓释性，通过采用液中干燥法等方法由W/O型、O/W型或W/O/W型的乳剂制备微胶囊的现有微胶囊制备方法，只能制备几乎圆球形的均匀微胶囊。
本发明人在先发明了作为医药品制剂的具有三层结构的不均一的微胶囊或毫胶囊(Kanji Takada，国际申请号PCT/JP99/06602，An oralformulation for gastrointestinal drug delivefy)。为了大量生产这种微胶囊或毫胶囊，采用上述现有的制备方法是不可能的。而且，将目的物质的封入率提高到几乎100％采用现有的制备方法也近乎不可能。现有的微胶囊制备方法不仅封入微胶囊的目的物质的封入率低，而且由于得到的微胶囊的粒子大小变化较大，因而通过筛分收率进一步降低。
迄今为止不断开发了包括W/O/W型乳剂的液中干燥法的多种微胶囊制备方法。但是，能够采用这些技术制备的仅限于均一的几乎圆球状的微胶囊。另外，采用以前的方法，以100％的封入率在微胶囊中封入目的物质是非常困难的。
发明公开
本发明人在先发明了由三层结构形成的经口粘膜附着性制剂(Kanji Takada，国际申请号PCT/JP99/06602，An oral formulationfor gastrointestinal drug delivery)。该经口粘膜附着性制剂主要涉及通过口服给药使用的膜剂或者不均一的微胶囊或毫胶囊剂。但是，为了大量生产容纳从口服医药以外的药物、香料(芳香剂)、避蚊药、细胞(例如人工细胞等)或抗原中选择的目的物质的制剂，有必要确立提高封入率，制备不均一的微胶囊、毫胶囊或膜剂的方法。
也就是说，本发明所要解决的课题在于提供能够赋予微胶囊、毫胶囊和膜剂缓释性以外的功能，即靶向性和粘着性的功能，同时能够以几乎100％的效率封入应当封入的目的物质的制剂，以及该制剂的制备方法。本发明所要解决的课题还在于提供大量生产上述制剂的方法。
本发明人为了解决上述课题进行了悉心研究，结果发现通过制备以具有基底层、用于包含目的物质的保持层以及表层三层结构为特征的不均一的微胶囊、毫胶囊或膜剂，能够实现上述课题，从而完成了本发明。
也就是说，按照本发明提供一种非口服用制剂，其特征在于，具有由聚合物构成的基底层；用于容纳从药物、香料、避蚊药、色素、细胞或抗原中选择的目的物质的保持层；以及表层三层结构，保持层存在于基底层和表层之间。
按照本发明的第1种方式，基底层、保持层和表层均呈膜状，将上述3层层叠形成。
按照本发明的第2种方式，基底层形成半球形状，在该半球形态的内部空间存在保持层，该半球形态的开口部分被表层覆盖。
优选基底层的聚合物是水不溶性聚合物或生物降解性聚合物。
优选基底层是由乙基纤维素、醋酸纤维素、聚乳酸、聚乳酸聚乙醇酸共聚物、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素或甲基丙烯酸共聚物-S(Eudragit S)构成的膜。
优选保持层容纳的目的物质是粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、红细胞生成素、白介素类、生长激素、降钙素、胰岛素、橙皮油、N，N-二乙基甲苯甲酰胺、肉毒杆菌毒素或胰岛。
优选表层由感应pH溶解的聚合物、水不溶性聚合物或生物降解性聚合物构成。
另外，按照本发明，提供非口服用制剂的制备方法，以及按照该制备方法制备的非口服用制剂，所述制备方法包括：
在由使用水不溶性聚合物或生物降解性聚合物制成的薄膜构成的基底层上制作微米大小或毫米大小的凹陷；
将选自药物、香料、避蚊药、色素、细胞或抗原的目的物质装入该凹陷；
将涂覆有粘结剂由聚合物薄膜构成的表层粘结在上述凹陷的上部，将凹陷覆盖；
将得到的3层结构的薄膜切成微米或毫米大小。
而且，按照本发明还提供非口服用制剂的制备方法，以及按照该制备方法制备的非口服用制剂，所述制备方法包括：
在使用水不溶性聚合物或生物降解性聚合物制成的薄膜构成的基底层上涂覆选自药物、香料、避蚊药、色素、细胞或抗原的目的物质与粘合性物质的混练物；
在上述涂覆的混练物的上部涂覆聚合物薄膜构成的表层；
通过用加热后的具有微米或毫米口径的穿孔器冲压，将上下的聚合物薄膜压接并切断。
发明的最佳实施方式
本发明的以具有三层结构为特征的非口服用制剂可以通过例如首先制作具有毫米或微米大小凹陷的基底层，接着装入选自药物、香料、避蚊药、色素、细胞或抗原的目的物质，最后用涂覆有粘结剂的上层薄膜覆盖，切成微米或毫米大小，进行大量生产。
另外，目的物质具有耐热性时，将选自药物、香料、避蚊药、色素、细胞或抗原的目的物质与粘合性物质混练，涂覆于使用水不溶性聚合物或生物降解性聚合物等制成的薄膜(基底层)上，在其上覆盖各种聚合物薄膜(表层)，通过用加热后的具有微米或毫米口径的穿孔器冲压，将上下的聚合物薄膜压接、切断，能够大量生产微胶囊、毫胶囊或薄膜。
本发明的非口服用制剂具有基底层、保持层和表层构成的3层结构，优选以不均一的微胶囊、毫胶囊或薄膜形态供给。
基底层是用保护内含的目的物质或控制释放所必要的水不溶性聚合物或生物分解性聚合物制成的茶碗状微米或毫米大小的容器。
在上述微米或毫米大小的容器中提供保持层，确保用于封入选自药物、香料、避蚊药、色素、细胞或抗原(疫苗)的目的物质的空间。
为了提高保持层内目的物质的保持，能够装入纤维素制海绵、绵纸(tissue paper)、纤维等。
表层是用于防止微米或毫米容器内装入的目的物质漏出，或赋予对靶部位的特异性的各种聚合物制备的薄膜。例如，是感应环境pH溶解的邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HP-55)、甲基丙烯酸共聚物-L(Eudragit L)、甲基丙烯酸共聚物-LD(Eudragit LD)、甲基丙烯酸共聚物-S(Eudragit S)等的聚合物薄膜。
表层的厚度没有特别的限定，例如10～100μm，优选20～70μm，更优选30～50μm。
构成基底层的聚合物使用水不溶性聚合物——乙基纤维素、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物-E(Eudragit E)、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物-RS(Eudragit RS)、醋酸纤维素、壳多糖、壳聚糖等，或者聚乳酸等生物降解性聚合物。
基底层的膜厚没有特别的限定，例如10～100μm，优选20～70μm，更优选30～50μm。
基底层可以是完全的薄膜，也可以使用在薄膜上形成凹陷得到的物质。凹陷的场合，优选形成深度为10～1000微米，口径为20～8000微米的微米或毫米容器。由薄膜制备的场合，通过将聚合物溶解于乙醇等有机溶剂中，浇铸到聚四氟乙烯制框中，蒸发除去溶剂，首先制备薄膜。例如将乙基纤维素550mg、枸橼酸三乙酯25μl溶解于二氯甲烷∶甲醇(4∶1)的混合液5ml中，浇铸到聚四氟乙烯板上进行制备。将制得的薄膜置于规则地形成了无数排列好的微米或毫米单位的突起物的金属制模板上，在高温下加热，放置数小时，之后，进行冷却，制成口径为20～8000微米、深度为10～1000微米的微米或毫米容器。
为了在微米或毫米容器内装入选自药物、香料、避蚊药、色素、细胞或抗原的目的物质，可以采用固相法和液相法两种方法。
采用固相法，将目的物质与作为粘合剂的羧基乙烯基聚合物、聚丙烯酸·丙烯酸辛酯共聚物、丙烯酸-2-乙基己酯·乙烯基吡咯烷酮共聚物、丙烯酸丝蛋白共聚树脂、聚乙二醇、丙烯酸甲酯·丙烯酸-2-乙基己酯共聚树脂、阿拉伯胶、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚异戊二烯、聚丙烯酸、聚丙烯酸钠、海藻酸、α化淀粉、羧甲基乙基纤维素、羧甲基淀粉钠、结晶纤维素、环糊精等粘合性聚合物或橡胶混合，将其一定量以固体状态填充到微米或毫米容器中。
作为液相法，在目的物质和上述粘合剂中加入水等溶解用溶剂，一旦制成溶液，使用纳米注射器或微米注射器分别注入，以液体状态填充到微米或毫米容器中。
表层也可以使用用感应环境pH溶解的聚合物，例如邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HP-55)、苯三酸羟丙基甲基纤维素(HPMCT)、甲基丙烯酸共聚物-L(Eudragit L)、甲基丙烯酸共聚物-LD(EudragitLD)、甲基丙烯酸共聚物-S(Eudragit S)、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物-E(Eudragit E)、聚乙烯醇缩乙醛二乙基氨基乙酸酯等聚合物制备的厚度约30～50微米的薄膜。例如，在HP-55(信越化学社制)225mg、枸橼酸三乙酯25μl中加入二氯甲烷∶甲醇(4∶1)的混合液5ml进行溶解，浇铸到10×10cm大小的聚四氟乙烯板上制成的薄膜。另外，作为一个实例，使用在Eudragit S100或Eudragit L100的225mg中加入枸橼酸三乙酯25μl，加入二氯甲烷∶甲醇(1∶1)的混合液5ml进行溶解，浇铸到同样的聚四氟乙烯板上制成的薄膜等。
表层如果是仅仅用于控制释放速度，而不指定附着部位，也可以使用乙基纤维素等水不溶性聚合物或聚乳酸等生物降解性聚合物等制备的膜厚30～60微米的薄膜。也可以使用其他用氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物-RS(Eudragit RS)、醋酸乙烯酯树脂等水不溶性聚合物制成的薄膜等。
表层与微米或毫米容器的粘结通过在表层薄膜上涂覆Carbopol、Polycarbophil、Hiviswako、Noveon、聚丙烯酸钠、聚-N-乙烯基乙酰胺(PNVA)、聚乙烯醇、丙烯酸·丙烯酸辛酯共聚物、丙烯酸-2-乙基己酯·乙烯基吡咯烷酮共聚物、丙烯酸丝蛋白共聚树脂、阿拉伯胶、α化淀粉、羧甲醚纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基丙烯酸·丙烯酸正丁酯共聚物等粘结剂的溶液，与装有目的物质的微米或毫米容器粘结进行。
目的物质具有耐热性时，没有必要在基底层上制作微米或毫米容器。将目的物质与上述粘合剂混练，涂覆到使用水不溶性聚合物或生物降解性聚合物等制成的薄膜(基底层)上，在其上覆盖表层薄膜，用加热后的具有微米或毫米大小的口径并实施了边缘处理的穿孔器，采用旋转等方法进行冲压，将上下的聚合物薄膜压接、切断，可以制备微胶囊或毫胶囊以及膜。另外，将配制有数十至数百个实施了边缘处理的穿孔器的板加热后，将三层结构构成的薄膜置于其上，通过运送聚四氟乙烯制的滚筒，将上下的聚合物薄膜压接、切断，也可以制备微胶囊、毫胶囊或膜。或者，将基底层和表层用的聚合物薄膜切成宽3mm、长1m，层叠后，将左右以约0.2mm宽加热、压接。并且，以3mm间隔实施0.2mm宽的压接约330个。切割成约330个袋后，填充目的物质和粘合性聚合物的混练物，将上部热压密封，也可以进行制备。
在基底层形成微米或毫米容器，填充目的物质的场合，为了切割形成一个一个的微胶囊或毫胶囊，通过机械切断或者使用激光各个切断，制备不均一的微胶囊或毫胶囊以及膜。
在保持层中，除了G-CSF、胰岛素、降钙素、红细胞生成素、生长激素等重组基因产物构成的药物以外，通过配合枸橼酸、聚氧乙烯硬化蓖麻油衍生物、癸酸、熊去氧胆酸等吸收促进剂，也可以提高蛋白质、肽性药物给药时的生物利用度。
将香料、避蚊药、化妆品用色素等和粘合性聚合物混练形成保持层，装入表层和基底层之间，贴付，用加热的穿孔器粘结、冲孔，可以进行微胶囊化、毫胶囊化和膜化。
通过在微米或毫米容器中装入胰岛等活细胞，能够以几乎100％的高封入率制作人工脏器。另外，通过在微米或毫米容器中装入肉毒杆菌毒素或DNA疫苗等抗原，能够以高封入率制备疫苗的微胶囊或毫胶囊。
本发明的非口服制剂能够通过口服以外的途径给予受验者或受验动物，例如通过直肠内、阴道内、静脉内、肌肉内、皮下、眼窝内、腹腔内、鼻孔内等各种途径给药，或者使用例如皮肤贴等通过皮肤给药。
以下结合实施例更详细地说明本发明，但是本发明的范围并不受
实施例限定。
实施例
实施例1：
向乙基纤维素(EC)550mg、枸橼酸三乙酯25μl中加入二氯甲烷和乙醇(4∶1)的混合液5ml，溶解。使得到的溶液流入10×10cm的聚四氟乙烯板上，蒸发溶剂，制成厚度约50μm的EC薄膜。在长9cm且宽3.5cm的铝板上制作口径200μm高100μm的突起20×50＝1000个，在制得的金属制模具上薄薄地涂覆液体石蜡，加热至90℃，将EC薄膜置于其上，压上10kg的重物，加压30分钟。
冷却后，剥离，得到产生了凹陷的EC薄膜。使用纳米注射器向1000个凹陷中分别注入疟蚊的驱避药N，N-二乙基甲苯甲酰胺的溶液(东京化成的市售品)50nl。在按照与上述相同的方法制作的EC薄膜上，涂覆2％Hiviswako 103水溶液作为粘结剂后，贴付到EC薄膜上。在贴付的EC薄膜上再涂覆2％Hiviswako 103水溶液作为粘结剂。贴付将300mg在pH6.0溶解的聚合物Eudragit L-100、25μl枸橼酸三乙酯用10ml二氯甲烷和乙醇的混合液(4∶1)溶解并流入10×10cm的聚四氟乙烯板上制备的薄膜。用预先加热至90℃的与25G注射针相同大小的金属性穿孔器冲孔，获得微胶囊，从而得到与皮肤长时间附着的缓释性疟蚊驱避胶囊剂。
实施例2：
向Eudragit RS 550mg、枸橼酸三乙酯25μl中加入二氯甲烷和乙醇(4∶1)的混合液5ml，溶解。使得到的溶液流入10×10cm的聚四氟乙烯板上，蒸发溶剂，制成厚度约50μm的Eudragit RS制薄膜。在长9cm且宽3.5cm的铝板上制作口径200μm高100μm的突起20×50＝1000个，在制得的金属制模具上薄薄地涂覆液体石蜡，加热至90℃，将Eudragit RS制薄膜置于其上，压上10kg的重物，加压30分钟。
冷却后，剥离，得到产生了凹陷的Eudragit RS薄膜。使用纳米注射器向1000个凹陷中分别注入橙皮油50nl。作为表层膜，使用Eudragit L-100的薄膜。在Eudragit L-100的薄膜上涂覆2％Hiviswako 103水溶液作为粘结剂后，贴付到Eudragit RS薄膜上。用预先加热至90℃的与25G注射针相同大小的金属性穿孔器冲孔，获得微胶囊，从而得到含有芳香剂的缓释性微胶囊。
实施例3：
向150mg聚氧乙烯硬化蓖麻油衍生物(HCO-60)、200mg枸橼酸、150mg HiViswako 103中加入5ml水，在乳钵内混练后，加入基因重组人粒细胞集落刺激因子G-CSF(500μg/ml溶液)200μl进行混练。涂覆到10×10cm大小的乙基纤维素制薄膜上。在室温下放置2小时后，贴付表层薄膜。作为表层薄膜，使用在pH5.5溶解的聚合物HP-55制薄膜。用预先加热至90℃的口径3.0mm的金属性穿孔器冲孔，得到毫胶囊。在硅酸镁粉末中进行亮滑处理后，填充到市售的00大小的明胶胶囊中。必要时，用芝麻油等将空隙填满后，实施带封(Bandseal)。
实施例4：
按照常规方法(大山孝雄等，移植vol.34，No.4，pp.174-185，1999)得到大鼠胰岛。将分散了胰岛的1％羧甲基纤维素液填充至微米注射器中。将胰岛用微米注射器注入到按照实施例1制成的EC薄膜上形成的直径2mm且深度1mm的凹陷中。按照实施例1制成HP-55薄膜。在HP-55薄膜上涂覆用Hiviswako 103配制的粘结剂，贴付于在微米容器中装有活细胞的EC薄膜上。用激光切割微米容器的周围，成为直径约3mm的圆状，得到具有三层结构的不均一的毫胶囊。
工业实用性
按照本发明，可以提供能够以几乎100％的效率封入目的物质，且具有三层结构的不均一的微胶囊或毫胶囊(milli-capsules)以及膜。也就是说，按照本发明，通过将以三明治状夹入并保持目的物质的表层和基底层的2层聚合物薄膜压接、冲孔，能够大量生产具有3层结构的制剂。
作为能够封入的目的物质，不论液体、固体，能够从药物、香料、避蚊药、色素(特别是化妆品用色素等)、细胞(活细胞等)或抗原中选择。
对于表层，通过选择溶解pH阈值不同的各种聚合物薄膜，能够使之对附着部位具有靶向性，并在涂覆后能够长时间附着在皮肤表面。此外，也可以附着在眼粘膜、鼻腔粘膜、口腔粘膜等上。
能够大量生产具有三层结构的不均一的微胶囊或毫胶囊以及膜。通过选择其中含有的目的物质，能够适用于所有用途。例如，如果是医药品的用途，可以改善基因重组蛋白质、肽类药物的生物利用度。另外，可以开发疫苗、人工脏器、缓释性滴眼药、缓释性滴鼻药等。如果是化妆品用途，若选择化妆品用色素作为目的物质，可以开发不易脱落的口红、眼影等。如果是防虫剂的用途，可以开发长时间附着在皮肤上的缓释性避蚊剂等。
按照本发明，在提供由三层结构构成的不均一的微胶囊剂、毫胶囊剂或膜剂的同时，还确立了其大量生产的方法。
按照本发明，在基底层制作微胶囊或毫胶囊容器，在其中封入目的物质，因此能够以几乎100％的效率封入目的物质。而且，使用具有各种性质的聚合物薄膜作为表层膜进行覆盖，因此能够使微胶囊或毫胶囊具有缓释性以外的功能，即靶向性。在粘结层混入目的物质，用表层和基底层夹持后，用穿孔机械或激光进行加热压接、切断，虽然封入率稍稍降低，但也可以大量生产本发明的制剂。

Claims (10)

1、一种非口服用制剂，其特征在于，具有聚合物构成的基底层；用于容纳从药物、香料、避蚊药、色素、细胞或抗原中选择的目的物质的保持层；以及表层的三层结构，保持层存在于基底层和表层之间，
如下所述进行制造：
在使用水不溶性聚合物或生物降解性聚合物制成的薄膜构成的基底层上制作微米大小或毫米大小的凹陷；
将选自药物、香料、避蚊药、色素、细胞或抗原的目的物质装入该凹陷；
将涂覆有粘结剂由聚合物薄膜构成的表层粘结在上述凹陷的上部，将凹陷覆盖；
将得到的3层结构的薄膜切成微米或毫米大小。
2、一种非口服用制剂，其特征在于，具有聚合物构成的基底层；用于容纳从药物、香料、避蚊药、色素、细胞或抗原中选择的目的物质的保持层；以及表层的三层结构，保持层存在于基底层和表层之间，
如下所述进行制造：
在使用水不溶性聚合物或生物降解性聚合物制成的薄膜构成的基底层上涂覆选自药物、香料、避蚊药、色素、细胞或抗原的目的物质与粘合性物质的混练物；
在上述涂覆的混练物的上部涂覆聚合物薄膜构成的表层；
通过用加热后的具有微米或毫米口径的穿孔器冲压，将上下的聚合物薄膜压接并切断。
3、如权利要求1或2所述的非口服用制剂，基底层、保持层和表层均呈膜状，将上述3层层叠形成。
4、如权利要求1或2所述的非口服用制剂，基底层形成半球形状，在该半球形态的内部空间存在保持层，该半球形态的开口部分被表层覆盖。
5、如权利要求1至4中任意一项所述的非口服用制剂，基底层的聚合物是水不溶性聚合物或生物降解性聚合物。
6、如权利要求1至5中任意一项所述的非口服用制剂，基底层是乙基纤维素、醋酸纤维素、聚乳酸或聚乳酸聚乙醇酸共聚物构成的膜。
7、如权利要求1至6中任意一项所述的非口服用制剂，保持层容纳的目的物质是粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、红细胞生成素、白介素类、生长激素、降钙素、胰岛素、橙皮油、N，N-二乙基甲苯甲酰胺、肉毒杆菌毒素或胰岛。
8、如权利要求1至7中任意一项所述的非口服用制剂，表层由感应pH溶解的聚合物、水不溶性聚合物或生物降解性聚合物构成。
9、一种非口服用制剂的制备方法，包括下述步骤：
在使用水不溶性聚合物或生物降解性聚合物制成的薄膜构成的基底层上制作微米大小或毫米大小的凹陷；
将选自药物、香料、避蚊药、色素、细胞或抗原的目的物质装入该凹陷；
将涂覆有粘结剂由聚合物薄膜构成的表层粘结在上述凹陷的上部，将凹陷覆盖；
将得到的3层结构的薄膜切成微米或毫米大小。
10、一种非口服用制剂的制备方法，包括下述步骤：
在使用水不溶性聚合物或生物降解性聚合物制成的薄膜构成的基底层上涂覆选自药物、香料、避蚊药、色素、细胞或抗原的目的物质与粘合性物质的混练物；
在上述涂覆的混练物的上部涂覆聚合物薄膜构成的表层；
通过用加热后的具有微米或毫米口径的穿孔器冲压，将上下的聚合物薄膜压接并切断。
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