CN1244389A - 榄香烯注射液及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种抗癌新药榄香烯、注射液及其制备方法,是对现有榄香烯乳注射液剂型的改进药物及方法。本发明的榄香烯及其异构体与丙二醇、Cremophor EL混合经搅拌、加热、过滤、灌封、充氮、熔封、灭菌,制成注射液,具有剂型稳定,抗癌效果确切,尤其解决了现有榄香烯乳注射液刺激性大的缺点。本发明对神经胶质瘤、肺腺癌、乳腺癌、鼻咽癌等有确切的疗效。
Description
本发明涉及抗癌新药榄香烯及其各种同分异构体的一种注射液及其制备方法。
榄香烯是存在于某些植物中的一种倍半萜类化合物，1953年法国学者发现了榄香烯，1983年我国学者郭永田等首次在温莪术中提取了榄香烯，同年时继慧首次报道了榄香烯具有抗癌活性。之后，榄香烯的抗癌研究先后纳入了国家“七五”、“八五”、“九五”攻关计划。
榄香烯，拉丁名为ELEMENUM，英文名Elemene，化学名1-甲基-1-乙烯基-2，4-二异丙基环己烷。分子式为C15H24。有许多异构体存在，且大部分具有抗癌活性。最主要的有α-榄香烯，β-榄香烯，δ-榄香烯，γ-榄香烯以及姜黄烯和丁香烯等。榄香烯及其各种异构体存在于多种植物中，以榄香烯为例，已从人参、天女木兰、温莪术、香茅草中分离得到。
我国自行研制的抗癌新药榄香烯乳注射液已于93年取得新药证书，并正式投产上市应用于临床，临床应用中显示了其良好的疗效和潜在的开发前景。但是，由于上市的乳剂本身的颗粒大，稳定性差，批准的适应症仅限于癌性胸腑水，极大的限制了临床应用范围，而且，其刺激性大，病人难以接受，经常因不能耐受刺激而不得不中断治疗。如何研究出一种能静脉应用、刺激性小的榄香烯新剂型成为一个重大课题。
大连市医药科学研究所曾研制出以吐温-80为助溶剂的榄香烯注射液，并在临床上静脉应用治疗脑胶质瘤，疗效显著。然而，该剂型最大的缺点是吐温-80含量超过国家规定，临床应用中有溶血现象发生，国家不能受理新药报批。尽管针对此问题，以降低吐温-80含量的研究进行了十几年之久，终因无大的进展而不能报批新药。
榄香烯的上述两种剂型因存在种种弊端，极大的限制了临床应用，研制新的剂型，使我国自行研制的抗癌新药榄香烯造福于广大患者是当务之急。
本发明的目的在于提供一种适用于静脉输注的、刺激性低微的、克服了溶血现象的、所含辅料用量符合国家要求的榄香烯注射液及其制备方法。同时提供榄香烯的大量异构体即分子式为C15H24化合物注射液的制备方法。
本发明提供的榄香烯注射液，其组分分别为榄香烯、及辅料丙二醇、Cremophor EL(聚氧乙烯甘油三蓖麻油酸酯35)和注射用水。各种组分在注射液中的比例可以是榄香烯0.01-0.05g/ml，丙二醇0.13-0.23g/ml，Cremophor EL0.15-0.25g/ml，其余为注射用水，各组分间的比例关系如下式：设注射液榄香烯的浓度为x，则榄香烯的量为10xg、丙二醇为120+20x±10g、Cremophor EL为140+20x±10g，其余用注射用水至1000ml。所说的榄香烯可以包括榄香烯各种异构体的单体或各种异构体的混合。
在榄香烯注射液的组分中，可以用乙醇等量代替丙二醇。
本发明提供的榄香烯注射液制备方法是，提取10-50g榄香烯与150-250g加热至50-60℃的Cremophor EL混合，充分搅拌，加入130-230g丙二醇搅拌至完全澄明，再加入预热至50-60℃注射用水至1000ml，高速搅拌机搅拌至澄明，混合纤维素脂微孔滤膜过滤、灌封于安瓶中，充氮、熔封，旋转灭菌器蒸汽灭菌100℃30分钟，即得1-5％的榄香烯注射液。
所说的榄香烯可以包括榄香烯各种异构体的单体，如α-榄香烯，β-榄香烯，δ-榄香烯，γ-榄香烯，以及姜黄烯和丁香烯等榄香烯异构体或者各种学体的混合，所说的丙二醇可以用乙醇等量代替。
本发明提供的榄香烯注射液制备方法也可以根据不同患者的需要在1％-10％间改变榄香烯的浓度。
本发明的制备方法简单，原辅料易得，辅料中的助溶剂CremophorEL是目前国内外广泛应用的药用辅料，由于Cremophor EL的分子与榄香烯分子相互作用，形成了类包合物，使榄香烯具有缓释性，并降低了刺激性，延长了药物在体内的滞留时间，从而提高了疗效。本发明的制备方法不仅适用于榄香烯，而且适用于α-榄香烯，β-榄香烯，δ-榄香烯，γ-榄香烯以及姜黄烯和丁香烯等榄香烯的的异构体。本发明制备的榄香烯注射液最大特点是：可以静脉输注，扩大了适应症范围；降低了刺激性，使患者可以连续用药；保持了榄香烯毒副作用低、保护机体免疫功能之效果。对脑胶质瘤、脑膜瘤、乳腺癌、肺腺癌、胰腺癌、鼻胭癌等疗效显著。长期使用本品对血相、肝、脾、肾等功能无任何影响，有利于临床推广使用。
榄香烯注射液为无色或微黄色透明溶液，pH5.5-6.5，室温下可保存两年以上，每安瓶10毫升，静脉滴注，以4-8mg/kg剂量溶于250-500ml的生理盐水或5％葡萄糖内缓慢滴注。由于含有Cremophor EL，个别患者可能出现过敏反应，因此，使用本药前应做皮试，或预先应用抗过敏药。
本发明实施例如下：
实施例一
榄香烯含量90％以上，符合部WS-049(X-041)-96(1)标准，Cremophor EL符合美国和德国药典标准，丙二醇符合美国药典标准。按量称、量取上述原、辅料：10克榄香烯，160克Cremophor EL，140毫升丙二醇。将预热至50-60℃的Cremophor EL与榄香烯混合，充分搅拌，加入丙二醇搅拌至完全澄明，再加入预热到50-60℃的注射用水至1000毫升。高速搅拌机搅拌至澄明，混合纤维素脂微孔滤膜过滤，灌封于安瓶中，充氮、熔封、旋转灭菌器蒸汽灭菌100℃30分钟。即得1％榄香烯注射液。
实施例二
所用原、辅料同实施方法一，按量称、量取20克榄香烯，180克Cremophor EL，160毫升丙二醇(比重为1)。将预热至50-60℃的Cremophor EL与榄香烯混合，充分搅拌，加入丙二醇搅拌至完全澄明，再加入预热到50-60℃的注射用水至1000毫升。高速搅拌机搅拌至澄明，混合纤维素脂微孔滤膜过滤，灌封于安瓶中，充氮，熔封，旋转灭菌器蒸汽灭菌100℃30分钟。即得2％榄香烯注射液。
实施例三
β-榄香烯含量95％以上，Cremophor EL符合美国和德国药典标准，丙二醇符合美国药典标准。按量称、量取上述原、辅料：10克β-榄香烯，155克Cremophor EL，130毫升丙二醇(比重为1)。将预热至50-60℃的Cremophor ELP与榄香烯混合，充分搅拌，加入丙二醇搅拌至完全澄明，再加入预热到50-60℃的注射用水至1000ml高速搅拌机搅拌至澄明，混合纤维素脂微孔滤膜过滤，灌封于安瓶中，充氮、熔封、旋转灭菌器蒸汽灭菌100℃30分钟。即得1％β-榄香烯注射液。
实施例四
所用原、辅料同实施方法三，按量称、量取20克β-榄香烯，170克Cremophor EL，150毫升丙二醇(比重为1)。将预热至50-60℃的Cremophor ELP与榄香烯混合，充分搅拌，加入丙二醇搅拌至完全澄明，再加入预热到50-60℃的注射用水至1000毫升。高速搅拌机搅拌至澄明，混合纤维素脂微孔滤膜过滤，灌封于安瓶中，充氮、熔封、旋转灭菌器蒸汽灭菌100℃30分钟。即得2％β-榄香烯注射液。
实施例五
榄香烯含量90％以上，符合部颁WS-049(X-041)-96(1)标准，Cremophor EL符合美国和德国药典标准，乙醇符合美国药典标准。按量称、量取上述原、辅料：10克榄香烯，160克Cremophor EL，130毫升乙醇。将预热至50-60℃的Cremophor EL与榄香烯混合，充分搅拌，加入乙醇搅拌至完全澄明，再加入预热到50-60℃的注射用水至1000毫升。高速搅拌机搅拌至澄明，混合纤维素脂微孔滤膜过滤，灌封于安瓶中，充氮，熔封，旋转灭菌器蒸汽灭菌100℃30分钟。即得1％榄香烯注射液。
Claims (7)
1.一种榄香烯注射液，其特征是注射液的组分分别为榄香烯、及辅料丙二醇，Cremophor EL和注射用水。
2.根据权利要求1所述的榄香烯注射液，其特征是注射液中各组分的比例分别为榄香烯0.01-0.05g/ml。丙二醇0.13-0.23g/ml。Cremophor EL0.15-0.25g/ml，其余为注射用水，各组分间的比例关系如下式：设注射液榄香烯的浓度为x，则榄香烯的量为10xg、丙二醇为120+20x±10g、Gremophor EL为140+20x±10g，其余用注射用水至1000ml。
3.根据权利要求1或2所述的榄香烯注射液，其特征是所说的榄香烯包括其各种异构体的单体或各种异构体的混合。
4.根据权利要求1或2所述的榄香烯注射液，其特征是注射液中的丙二醇用乙醇等量代替。
5.权利要求1所述的榄香烯注射液，其制备方法的特征是取10-50g榄香烯与150-250g加热至50-60℃的Cremophor EL混合，充分搅拌，加入130-230g丙二醇搅拌至完全澄明，再加入预热至50-60℃注射用水至1000ml，高速搅拌机搅拌至澄明，混合纤维素脂微孔滤膜过滤，灌封于安瓶中，充氮、熔封、旋转灭菌器蒸汽灭菌100℃30分钟，即得1-5％的榄香烯注射液。
6.根据权利要求5所述的榄香烯注射液制备方法，其特征是所说的榄香烯包括榄香烯及其异构体的单体或各种单体的混合。
7.根据权利要求5所述的榄香烯注射液制备方法，其特征是用乙醇等量代替丙二醇。
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