CN1235543C - 嗅觉粘膜刺激化合物筛选仪器及测量电极组 - Google Patents
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Abstract
一种方便、可靠地筛选鉴别嗅觉粘膜刺激化合物的方法和仪器。嗅觉粘膜刺激化合物通过一个雾化喷嘴(33)被喷射到固定在一个试验动物固定装置(32)中的老鼠的嗅觉粘膜上。一个测量电极组(10)被植入该老鼠的嗅泡来测量该嗅泡产生的电气信号。该嗅觉粘膜刺激化合物的功效则根据该嗅觉粘膜刺激化合物被喷射到该老鼠的嗅觉粘膜时该测量电极组(10)测得的一个电气信号和该老鼠体内诱发的一项生理反应的相关性来确定。
Description
技术领域
本发明涉一台筛选仪器和一种筛选方法，能确定供有机体服用的、在环境科学、医学、制药学、食品科学、神经生理学等领域使用的各种药物的效果，譬如作用于中枢神经系统的药物或类似药物。更具体地说，本发明涉及一台仪器和一种方法，对能刺激一个试验动物嗅觉粘膜以增强该有机体的体内平衡、自愈能力等的嗅觉粘膜刺激化合物进行筛选甄别。本发明还涉及通过这一筛选方法获得的嗅觉粘膜刺激化合物、一台能产生与该嗅觉粘膜刺激化合物相同效果的医疗仪器和一个在该筛选仪器和该医疗仪器中使用的测量电极组。
背景技术
近年来，环境污染造成的环境变化已经破坏了生态系统，新疾病不断增加。然而由于医学技术的发展，许多疾病已被征服，长寿的人数日益增多。不过另一方面，患有导致大脑功能异常的疾病的人数不断上升，譬如阿尔海默氏病、帕金森氏病等等。因此，仍然需要研制恢复大脑功能的药物。
在这种情况下，许多药品制造商和化学药品制造商不断研制新药物。
这些药物通常通过口服、外敷、静脉注射、肌肉注射等方法进入有机体。这些用药方法的共同之处是，被服用的药物借助血液流动在一个有机体内循环，以便达到受感染的部位，并直接作用于该受感染部位。而且，那些将要在未来被商品化成为药品的前驱化合物和类似物品，也与传统药物一样直接作用在受感染的部位。
在药物需要通过口服、静脉注射或类似方法服用的情况下，必须模拟和确认该被服药物的药物代谢动力学、该药物的吸收率和该药物是否能有效地到达受感染部位。
进一步讲，在药物被口服的情况下，该被服用的药物通过胃和小肠吸收，被吸收的药物通过肝脏，然后借助血液流动在体内循环。然而在许多情况下，相当数量进入肝脏的药物通过排泄或新陈代谢被排出体外，结果，只有一部分被服用药物得到利用。再进一步讲，一个胃部、小肠或肝脏有任何感染的病人，特别是肝脏有感染的病人服用药物时，可服用药物的类型和数量有时是受到限制的。
在药物作用于大脑中枢神经系统的情况下，被服用药品在到达大脑内部前需要通过血脑屏障。所以，一些药物由于它们的化学结构而不能到达大脑内部。再说，由于具有不同特征的神经细胞在大脑内部有着复杂的排列，所以到达大脑内部的药物可能引起意想不到的副作用。避免这些副作用的出现是非常困难的。
在药物通过血液流动在身体内循环而到达受感染部位的情况中，从该药物被服用进入体内到该药物到达并作用于该受感染部位之间有一段很长的时间。
即使一种药物被直接施加到受感染部位以便使该药物直接作用于该受感染部位，也很难避免上述问题。
另一方面，人们知道嗅觉粘膜的刺激会被直接传送到脑细胞，但是人们不一定能清楚说明该脑细胞对该嗅觉粘膜的刺激如何发生响应。
发明内容
本发明考虑了上述问题，因而它的一个目的是提供：对能够刺激该嗅觉粘膜而直接作用于脑细胞的化合物进行筛选鉴别的一台仪器和一种方法；这样一台仪器所使用的一个测量电极组；用该筛选方法获得的一种刺激剂；一台医疗仪器。
为了解决上述问题，根据本发明的一台嗅觉粘膜刺激化合物筛选仪器包括：向试验动物的嗅觉粘膜施用嗅觉粘膜刺激化合物的一个服药(administration)装置；植入该试验动物的嗅泡、用以测量该嗅泡产生的电气信号的一个测量电极组；分析当该嗅觉粘膜刺激化合物借助该服药装置被施用到该试验动物嗅觉粘膜时，该测量电极组测得的电气信号和该试验动物体内诱发的生理反应之间相关性的一个处理装置。
优选地，该处理装置直接获得与该试验动物生理反应有关的数据，以便分析该生理反应和该测量电极组获得的电气信号之间的这种相关性。
优选地，该处理装置预先存储与能诱发该试验动物体内生理反应的、嗅泡中的一个电气信号有关的数据，并根据该数据分析生理反应和该测量电极组获得的电气信号之间的这种相关性。
优选地，该服药装置包括一个装有该嗅觉粘膜刺激化合物的容器子，还有一个能在该试验动物的该嗅觉粘膜附近喷射该容器中所装的嗅觉粘膜刺激化合物的喷嘴。
优选地，该测量电极组至少有一个微电极用于检测来自该嗅泡神经细胞的一个电气信号。
优选地，该测量电极组具有多个微电极，这些微电极的排列可以保证，向该试验动物的嗅觉粘膜施用该嗅觉粘膜刺激化合物时，可以在多个点获得该嗅泡产生的一个电气信号模式。
优选地，一个能在该试验动物体内诱发生理反应的电气信号被施加到每一个微电极。
根据本发明另一个方面，提供一种嗅觉粘膜刺激化合物筛选方法包括如下步骤：对试验动物的嗅觉粘膜施用嗅觉粘膜刺激化合物；当该嗅觉粘膜刺激化合物被施用到该试验动物的嗅觉粘膜时，测量该试验动物的嗅泡中产生的电气信号；分析该测得的电气信号和该试验动物体内诱发的一项生理反应之间的相关性。
优选地，在动物测试中诱发的一项生理反应与测量电极组测量的电气信号之间的相关性。
根据本发明另一个方面，提供一台治疗仪器包括：植入有机体中嗅泡的一个测量电极组；以电气信号模式的形式将该嗅泡中能在该有机体中诱发生理反应的一个刺激模式提供给该测量电极组的一个装置。
根据本发明另一个方面，提供一个测量电极组，被植入试验动物的一个嗅泡，用来测量嗅泡中产生的一个电气信号，或者用来向该嗅泡施加一个电气信号。该测量电极组包括多个微电极，每一个微电极检测该嗅泡中神经细胞的一个电气信号，其中这些微电极按照嗅觉粘膜刺激化合物施用到试验动物的粘膜时在该嗅泡中产生的电气信号模式来排列。
优选地，每个微电极的面积为1μm2至100000000μm2。
优选地，这些微电极排成一个矩阵。
优选地，相邻微电极间的一个间隔为10μm至10000μm。
优选地，每一个微电极被放置在一张薄膜形基片上。
优选地，每一个微电极都是环形，并沿该基片上生成的一个通孔的外围放置。
优选地，该基片上生成的通孔内径等于或小于10000μm。
优选地，这些微电极在正面和背面的位置相同；安装在该基片一个表面上的每一个微电极检测能诱发试验动物体内生理反应的一个电气信号模式；安装在该基片另一个表面上的每一个微电极施加一个与检测到的信号相同或者不同的信号。
优选地，这些微电极用金、铂、ITO(氧化铟锡)、氮化钛、铜、银或钨中的任何一种材料制造。
优选地，该基片用生物材料制造。
优选地，该基片用聚对苯二甲酸乙酯、特氟隆、硅橡胶、半导体材料或导电橡胶中的任何一种材料制造。
优选地，该微电极是在针形导电引芯的顶端形成的；一组预定数量的针形导电引芯固定在一起，使各微电极按预定的间隔排列，从而形成一个电极柱；多个电极柱按照预定的间隔彼此平行排列。
优选地，该针形导电引芯直径为为1μm至1000μm。
优选地，用一层绝缘薄膜覆盖一个针形导电材料构成该针形导电引芯，但顶端的微电极除外。
优选地，该针形导电引芯的导电材料是金、铂、ITO、氮化钛、铜、银、钨或导电橡胶中的任何一种。
优选地，覆盖该针形导电引芯的绝缘膜是聚苯乙烯、丙烯酸树脂、聚碳酸酯、聚酰亚胺中的任何一种。
优选地，该微电极覆盖一层生物材料薄膜。
优选地，该针形导电引芯顶端覆盖一层生物材料薄膜。
根据本发明的另一个方面，提供一种医疗方法包括如下步骤：将嗅觉粘膜刺激化合物施用到试验动物的嗅觉粘膜；在该嗅觉粘膜刺激化合物被施用到该试验动物的嗅觉粘膜而获得电气信号模式时，测量该试验动物嗅泡中产生的一个电气信号；确定该电气信号模式和由该电气信号模式在该试验动物体内诱发的生理反应的类型与水平之间的相关性；以刺激模式的形式，将一个足以产生预期生理反应的电气信号模式施加到该试验动物的一个嗅泡。
优选地，该预期生理反应是血压的一次下降。
优选地，该预期生理反应是血糖水平的一次下降。
附图说明
图1是一个示意视图，显示符合本发明实施例的、筛选嗅觉粘膜刺激化合物的一台筛选仪器的示范结构。
图2是筛选仪器所用的测量电极的示例，(a)是一个显示该筛选仪器所用的测量电极组的一个示例的示意顶视图；(b)是显示该测量电极组细节的一个放大顶视图；(c)是该测量电极组的一个侧视图。
图3是筛选仪器所用的测量电极的另一个示例，(a)是一个显示该筛选仪器所用的测量电极组的另一个示例的示意顶视图；(b)是一个显示该测量电极组细节的放大顶视图；(c)是该测量电极组的一个侧视图。
图4是筛选仪器所用的测量电极的又一个示例，(a)是一个显示该筛选仪器所用的测量电极组的又一个示例的示意顶视图；(b)是一个显示该测量电极组细节的示意视图。
图5显示例1所得的结果，(a)和(b)表示由例1的测量电极组测得的电气信号模式。
图6是显示血压和心率随时间变化的曲线图，(a)和(b)表示分别由图5(a)和(b)所示的电气信号模式诱发的血压波动和心率波动与时间的关系。
图7表示施加到例2的测量电极组的电气信号模式。
图8是一幅显示将图7所示电气信号模式施加到该测量电极组时老鼠血压和心率随时间波动的曲线图。
图9是一只老鼠的血糖水平随时间变化的曲线图，(a)表示在例3中施加到该测量电极组的一个电气信号模式；(b)是一幅将(a)中所示的电气信号模式施加到该测量电极组时，老鼠的血糖水平随时间变化的曲线图。
图10表示例4中测量电极组测得的一个电气信号模式。
图11是一幅显示例4中测得的血压和心率随时间波动的曲线图。
图1到图11中使用的参照标号代表下列部件或仪器：10代表测量电极组；12代表基片；13代表微电极；14代表导电引芯；15代表功率汇集装置；16代表针形导电引芯；16a代表微电极；17代表电极柱；18代表夹持器；31代表嗅觉粘膜刺激化合物容器；32代表试验动物固定装置；33代表雾化喷嘴；34代表信号幅值刺激仪；35代表信号放大器；36代表处理仪器。
具体实施方式
本发明涉及筛选鉴别候选药品化合物的一台仪器和一种方法，这些化合物刺激有机体的嗅觉粘膜，以便直接激活或抑制大脑功能，从而调节生理功能。本发明的筛选仪器测量当作为候选药品化合物的嗅觉粘膜刺激物质被施加到有机体的嗅觉粘膜时产生的嗅球的刺激模式。然后该筛选仪器分析该刺激模式，以便检查该刺激模式和该有机体内引起的一种生理反应的相关性，由此来识别通过对嗅觉粘膜的一种刺激来激活或抑制大脑的嗅觉粘膜刺激物质。
所以，经本发明的筛选仪器识别的嗅觉粘膜刺激化合物和口服或用类似方法服用的药品的不同之处在于，该化合物直接通过该嗅觉粘膜来刺激脑细胞。因而，为治疗不能口服药品的病人，这样一种嗅觉粘膜刺激化合物就像一种药品一样有效。而且，该嗅觉粘膜刺激化合物在到达受感染部位的过程中，很少造成口服药品或类似药品可能造成的副作用。还有一点是，不必进行诸如药物代谢动力学试验这样的试验。
在下文中，将按照例图中的参照标号来说明本发明的一台筛选仪器。
图1代表本发明的一台筛选仪器的示意结构。该筛选仪器包括：一个嗅觉粘膜刺激化合物容器31，装有作为待筛选化合物的、具有希望浓度的嗅觉粘膜刺激化合物；一个能将试验动物活动范围限制在预定范围内的试验动物固定装置32；一个将该嗅觉粘膜刺激化合物容器31中嗅觉粘膜刺激化合物喷射进试验动物固定装置32的雾化喷嘴33。
根据该筛选试验的目的，可能会采用各种不同大小的动物作为固定在该试验动物固定装置32中的试验动物。最典型的是用一只大鼠、一只小鼠、一只家兔和类似动物作为试验动物。该试验动物固定装置32的尺寸根据所用试验动物的大小来确定。
装在该嗅觉粘膜刺激化合物容器31中的嗅觉粘膜刺激化合物，通过雾化喷嘴33喷向固定在该试验动物固定装置32中的试验动物的鼻尖。该试验动物固定装置32的尺寸大约应使该雾化喷嘴33喷射出的嗅觉粘膜刺激化合物在其中不会过于分散。
在这个实施例中，使用一只大鼠作为试验动物，该试验动物固定装置32则根据该大鼠的大小来大致确定尺寸。
一个测量电极组10通过外科手术被附接到该试验动物固定装置32中的试验动物头骨的嗅泡中。
由大脑向前延伸的各嗅束端部是嗅泡。这些嗅泡是嗅觉的原始核心部分，由一组以层状结构排列的神经元组成。构成一处嗅觉粘膜的嗅觉细胞的一个轴突就位于鼻腔的最上部，并穿透到头骨内部以便到达该嗅泡。从该嗅泡引出的一个二级神经元到达眶额回，这个眶额回是大脑皮层的一个嗅觉区域。这样，因为该嗅觉粘膜刺激化合物产生的嗅觉粘膜刺激必然通过该嗅泡，所以就一定能够在该嗅泡中检测到从该处嗅觉粘膜发送到脑细胞的一种刺激。
含有从雾化喷嘴33喷出的嗅觉粘膜刺激化合物的喷气引起该试验动物的嗅泡电气反应，该电气反应则用附接到该试验动物的测量电极组10来测量。由该测量电极组10测得的电气信号通过连接该测量电极组10和信号幅值刺激仪34的端线38提供给一个信号放大器35。该信号放大器35将该测量电极组10测得的电气信号放大，并将该放大后的信号送给一个由计算机或类似设备组成的处理仪器36。
该处理仪器36根据该测量电极组10测得的电气信号来分析该嗅泡中的刺激模式，并将该刺激模式存储为数据。然后，由该处理仪器36给出的刺激模式分析结果再经过图像处理，以供显示仪器37来显示这个经过处理的刺激模式。
在该处理仪器36的电气信号输出被提供给该测量电极组10之前，先由位于该测量电极组10和信号放大器35之间的信号幅值刺激仪34进行放大。当该测量电极组10仅仅被用来测量该嗅泡的电气信号时，该信号幅值刺激仪34不被激活，所以只有该测量电极组10发出的电气信号才能通过。
该试验动物固定装置32有一个装置来测量有机体内诱发的生理反应，譬如固定于其中的试验动物的血压、心率等等。该测量装置得到的测量结果被送到处理仪器36。
图2中(a)部分是一个表示附接到该试验动物嗅泡的测量电极组10的示意顶视图；图2中(b)部分是(a)中所示测量电极组10的一个放大视图；图2(c)是(b)中所示测量电极组10的一个侧视图。该测量电极组10包括一个由绝缘薄膜构成的基片12，作为示例，还包括基片12表面上按4×4矩阵形式排列的16个微电极13。
该基片12的厚度为大约1μm到大约100μm，形状为正方形，每边长度约为2mm。每一个微电极13都是一个边长约为100μm的正方形。相邻一对微电极13的间距为500μm。每个微电极13的大小不受任何特定因素的影响，但可以大致选定在1μm2到100000000μm2范围之内。相邻一对微电极13的间距不受任何特定因素的影响，但可以大致选定在10μm到10000μm范围之内。
每一个微电极13都和一根导线14连接。该导线14由基片12上提供的一个导线样式构成，该导线样式的表面覆盖一层绝缘材料的薄膜。
每一根导线14分别连接到沿基片的水平边缘安装的功率汇集排15的一个电极15a。功率汇集排15的每一个电极15a被连接到一根端线38(见图1)，该端线38从该试验动物的头骨引出，并连接到信号幅值刺激仪34。
每一个微电极13都覆盖一层由生物材料胶原蛋白构成的薄膜来改善该微电极13对生物医学组织的附着性。覆盖该微电极13的薄膜可以由胶原蛋白以外的生物材料构成，譬如凝胶、纤维素或类似材料。这样，由于每一个微电极13都覆盖有一层生材料的薄膜，所以当该测量电极组10被植入该试验动物的嗅泡时，该测量电极组10就由于对该嗅泡生物成分的高度附着性而被保持在该嗅泡之中。
铂、金、ITO、氮化钛、铜、银和钨可以用作每一个微电极13和每一根导线14的材料。作为覆盖导线14的绝缘材料，举例来说，可以采用聚苯乙烯、丙烯酸树脂、聚碳酸脂、聚酰亚胺或类似材料。
基片12可以用聚对苯二甲酸乙酯、特氟隆、硅橡胶、半导体材料或类似材料制造，但本发明不限于这些材料。基片12也可以用生物材料制造，譬如胶原蛋白、凝胶、纤维素或类似材料。在基片12用生物材料制造的情况下，当该测量电极组10被植入该试验动物的嗅泡时，该基片12就和该嗅泡的生物成分结合成一体，从而，该微电极13和覆盖有绝缘材料薄膜的导线14就以很高的附着性被保持在该嗅泡之中。
下面说明具有这种结构的筛选仪器1的操作。首先，在一个嗅觉粘膜刺激化合物容器31中装入具有希望浓度的、要作为候选化合物而被筛选的嗅觉粘膜刺激化合物。同时，将一只用作试验动物的大鼠安置到该试验动物固定装置32中。将该测量电极组10附接到该老鼠的嗅泡。
该老鼠被安置到该试验动物固定装置32中之后，装在该嗅觉粘膜刺激化合物容器31中的嗅觉粘膜刺激化合物就和空气一道通过指向该试验动物鼻尖的雾化喷嘴33喷到试验动物固定装置32中。
这种与雾化喷嘴33喷出的空气相混合的嗅觉粘膜刺激化合物会刺激该老鼠嗅觉粘膜的嗅觉细胞，这一刺激以一个电气信号的形式被传送到该嗅泡。
植入该老鼠嗅泡的测量电极组10中的每一个微电极13测量由于对该处粘膜的一个刺激而在嗅泡相应位置产生的一个电气信号。这一电气信号通过导线14、功率汇集排15和装备在试验动物固定装置32外部的信号幅值刺激仪34被传送到信号放大器35。
被传送到该信号放大器35的这一电气信号被信号放大器35放大，并被输出到处理仪器36。该处理仪器36根据从信号放大器35获得的电气信号，分析与该嗅泡中安装的每一个微电极13相对应的嗅泡位置上的一个电气信号。
然后，当含有该嗅觉粘膜刺激化合物的空气从雾化喷嘴33喷出时，固定在该试验动物固定装置32中的老鼠的血压、心率等测量结果被送到处理仪器36。
该处理仪器36根据分析所得的该嗅泡中的电气信号模式以及该老鼠的血压、心率等测量结果来确定喷到该老鼠身上的该嗅觉粘膜刺激化合物的效能。譬如，如果检测到嗅觉粘膜刺激化合物对该嗅觉粘膜的刺激使老鼠血压发生一次下降，那么就认定该嗅觉粘膜刺激化合物抑制脑细胞，从而诱发一种降低血压的生理反应。相应地，该嗅觉粘膜刺激化合物就被认定为一种对降低血压有效的化合物。在这种情况下，该测量电极组10得到的电气信号模式就作为数据被存储在该处理仪器36之中。
该测量电极组10在基片12上有16个微电极13，但实际只需要有至少一个微电极13即可。然而，为了以高分辨率检测由该嗅觉粘膜刺激化合物在该嗅泡中产生的刺激模式，希望安装多个微电极13以便获得在该嗅泡中与多个微电极13相对应的位置上产生的电气信号模式。在这种情况下，微电极13的数量并不限于16。
在这个例子中，该处理仪器36测量固定在试验动物固定装置32中老鼠的生理反应，譬如血压、心率等等，以便直接确定由该测量电极组10检测到的电气信号模式是否能在该老鼠身上诱发该项生理反应。不过，处理仪器36也可以预先存储该嗅泡中产生的、在试验动物身上诱发生理反应的电气信号模式的数据，并将电气信号模式和预先存储的数据比较，以便确定在该老鼠身上是否诱发了生理反应。
图3代表一个测量电极组10的另一个示例。(a)是该测量电极组10的一个示意顶视图。(b)是(a)中所示测量电极组10的一个放大视图。(c)是(b)中所示测量电极组10的一个侧视图。在这个示例的测量电极组10中，在由绝缘薄膜材料构成的基片12上，每个内径大约为50μm的通孔形成一个4×4的矩阵。每一对相邻通孔的间距大约为500μm。在基片12的正面和背面，沿每一个通孔的外围安装一个环形微电极13。这样，在基片12的正面或者背面，这16个微电极被安装在相同的位置上。
每一个微电极13具有一个内径大约为50μm的开孔，大小基本和每个通孔一样，并与每个通孔同心。每一个微电极13的外径大约为100μm。
每一个通孔的内径和每一个微电极13的开孔尺寸尽管取决于该微电极13的外径，但典型尺寸是在1μm到10000μm的范围之内。
该测量电极组10正面安装的每一个电极13测量从该处嗅觉粘膜的嗅觉细胞传送到嗅泡的一个电气信号，该测得的电气信号又通过端线38和信号幅值刺激仪34提供给信号放大器35。该电气信号经该信号放大器35放大，然后提供给处理仪器36。在该处理仪器36中，根据经信号放大器35放大的电气信号来分析该嗅泡中的刺激模式。
该测量电极组10背面安装的每一个电极13获得一个从处理仪器36发送的、经过信号幅值刺激仪34放大的电气信号。供给每个微电极13的电气信号刺激被附接了测量电极组10的老鼠的嗅泡。通过每一个微电极13提供的电气信号引起的刺激则被传送到该老鼠的脑细胞。
举例来说，当该老鼠的嗅泡被嗅觉粘膜刺激化合物刺激，使脑细胞被抑制并降低血压时，安装在该测量电极组10正面的每一个微电极测得了电气信号模式。现假设该测量电极组10背面安装的每一个微电极13被施加一个与上述模式相同的电气信号。这时，一种与该嗅觉粘膜刺激化合物引起的嗅觉粘膜刺激模式相同的刺激模式就通过该嗅泡被传送到脑细胞，由此，该老鼠的血压就会下降。
施加到安装在该测量电极组10背面的每一个微电极13的电气信号的模式并不一定需要和安装在该测量电极组10正面的每一个微电极13得到电气信号模式相同，只要该电气信号被认为能有效激活或抑制脑细胞即可。一个电气信号被提供给每一个微电极13，以便获得不同的信号模式。
用这种方法，一个信号被施加到该测量电极组10的每一个微电极13，以便用具有预先设定模式的一个电气信号来刺激该嗅泡，由此，一个脑细胞就能够被激活或者被抑制以便诱发生理反应。所以，将该测量电极组10附接到一个有机体的嗅泡，以便向该测量电极组10的每一个微电极13提供一个电气信号，从而对该嗅胞施加具有预定模式的电气信号产生的刺激。结果，脑细胞被激活或者被抑制，从而诱发生理反应。这样，本发明的仪器就能够被用作一台治疗有机体的仪器。
本发明不限于图3所示的、在基片12的正面和背面都安装微电极13的测量电极组10。也可以采用图2所示的、在基片12的正面安装微电极13的测量电极组10。在这种情况下，该测量电极组10被植入一个人的嗅泡，从处理仪器36发出的预定的电气信号被信号幅值刺激仪34放大，并送到该测量电极组10的每一个微电极13。这样，在人体内就诱发一项生理反应，这样的一台仪器就可以用作一台治疗人体的仪器
在图3所示的测量电极组10中，每一个微电极都具有环形形状。微电极13在基片12的正面和背面的开孔通过基片12上的通孔彼此相通。在该测量电极组10被植入嗅泡时，该嗅泡中被切断的神经组织会透过一对微电极13的开孔以及通孔延伸，所以该嗅泡中被切断的神经通路可以再生。
图4表示该测量电极组10的另一个示例。(a)显示该测量电极组10的一个示意结构。(b)是显示该测量电极组10主体部分的一幅截面视图。该测量电极组10包括4个电极柱17，每一个电极柱都由4个针形导电引芯16固定在一起。该导电引芯16有不同的长度，每一个导电引芯16的顶端有一个微电极16a。每一个针形导电引芯16由一个针形导电材料覆盖一层绝缘薄膜构成。该绝缘薄膜在每一个导电引芯16的顶端被剥开形成一个微电极16a。每一个微电极的长度，举例来说，是100μm。
铂、金、镍、氮化钛、铜、银、钨等可以用作导电引芯16的导电材料。聚酰亚胺、聚苯乙烯、丙烯酸树脂、聚碳酸酯或类似材料可以用作覆盖该导电材料的绝缘材料。
在每一个电极柱17中，具有不同长度的4个针形导电引芯16被固定在一起，使得针形导电引芯16顶端形成的微电极16a彼此相距500μm。每一个电极柱17在距电极柱17最短的针形导电引芯16顶端500μm的位置上用一个由硅、特氟隆或类似材料制造的绝缘夹持器18固定，使得各电极柱17保持平行，彼此相隔500μm。应当注意，为清楚起见，图4(a)中每一个针形导电引芯16的宽度画得比实际宽度要宽。
具有这种结构的测量电极组10被植入有机体的一个嗅泡之中，并被用作图1所示筛选仪器或医疗仪器的一部分。因为在这个测量电极10中，各具有4个微电极16a的电极柱17彼此保持合适的距离，所以该测量电极组10在被植入该有机体的嗅泡中时，既能减少对脑组织的截断，同时又能维持该嗅泡中的神经网络。
示例
现用几个示例来说明本发明。下面的示例只不过是本发明的范例，本发明并不限于此。
【例1】
用一个两周大的老鼠作为试验动物。图4所示的测量电极组10已用外科手术植入该老鼠。
在测量电极组10中，微电极16a的长度是100μm，每个电极柱17上相邻微电极16a的间隔为500μm。用铂作为针形导电引芯16的导电材料。用聚酰亚胺作为绝缘薄膜。
为改进植入电极后神经细胞的再生和微电极16a对神经细胞的附着性，在测量电极组10被植入该老鼠嗅泡之前，微电极16a用N2添加剂和胶原蛋白进行了预处理。
为了将该测量电极组10附接到该老鼠，在该老鼠腹腔注射了等于该老鼠体重十分之一的戊巴比妥钠(巴必妥酸盐)，以使该老鼠麻醉，并将该麻醉后的老鼠固定在卧倒姿势。该老鼠被固定后，在该老鼠的前额切开它的头部皮肤，在头骨上打一个1mm×5mm的孔。然后将预处理后的测量电极组10插入该嗅泡，并将预处理过的测量电极组10的端线38从该老鼠头部引出。然后，在头骨的孔中填入牙粘固剂，缝合头皮，将端线38拉出头骨。缝合后，用抗生素(100u/ml青霉素和100μg/ml链霉素)清洗该老鼠的外科手术部分，再用消毒过的牙粘固剂加固。
经过这种植入测量电极组10的手术后，将该老鼠在用活性炭净化的环境中饲养3个星期以便驱除能产生香味的物质。在外科手术后3星期，将该老鼠安置在图1所示筛选仪器1中的试验动物固定装置32内。从老鼠体内引出的端线38被连接到该试验动物固定装置32外部的信号幅值刺激仪34。
在这样一种方案中，将具有预定浓度的桉油精(C10H18O)作为一种嗅觉粘膜刺激化合物装入嗅觉粘膜刺激化合物容器31。该嗅觉粘膜刺激化合物容器31中的桉油精连同普通空气向该试验动物固定装置32中的老鼠喷射5分钟。该老鼠嗅泡中诱发的反应则以测量电极组10中每一个微电极16a发出的电气信号的形式被记录下来。图5(a)表示通过该测量电极组10的16个微电极16a测得的电气信号。同时，在用桉油精喷向老鼠时也测量该老鼠的血压和心率。该测量结果显示在图6(a)中。
然后，用活性炭清洁不含桉油精的空气，向该试验动物固定装置32送入清洁空气30分钟，直到该老鼠嗅泡的反应趋于稳定。待该老鼠嗅泡反应稳定后，再将桉油精和氧浓度高于普通空气5％的空气一道喷向该试验动物固定装置32，并以该测量电极组10每个微电极16a产生的电气信号的形式记录当时测得的该老鼠嗅泡的反应。图5(b)表示通过测量电极组10的16个微电极16a测得的电气信号。图6(b)表示和电气信号同时测得的该老鼠的血压和心率。
根据图5(a)和(b)之间的比较，可以确认桉油精刺激了该嗅觉粘膜。进一步根据图6(a)和(b)之间的比较，可以确认桉油精诱发了生理反应，譬如血压和心率的升高。再进一步可以确认，与桉油精随同氧浓度高于正常空气5％的空气一道喷射的情况相比，在桉油精随同正常氧浓度的空气喷射到嗅觉粘膜时，该老鼠的血压和心率升高得更多。
这样就可以确认，桉油精对升高血压和心率有效，特别是当老鼠不处于高氧浓度环境时。
【例2】
图3所示测量电极组10附接到老鼠的方法与例1类似。该测量电极组10的每一个环形微电极13用导电材料ITO制造。每个微电极13表面镀一层金。用厚度为100μm的聚酰亚胺薄膜材料作为基片12。
附接有测量电极组10的老鼠被固定在图1所示筛选仪器1的试验动物固定装置32中。将图7所示的电气信号分别施加到安装在测量电极组10背面的16个微电极13上，以便将预定的电气信号模式施加到该老鼠的嗅泡。测量该电气信号模式施加到该嗅泡时引起的血压和心率随时间的波动。测量结果如图8所示。
将图7所示的电气信号分别施加到该测量电极组10背面的16个微电极13上，血压和心率都上升。如图8所示，施加该电气信号大约1个小时后血压达到它的最大值，施加该电气信号大约2个小时后心率达到它的最大值。
由此可以确认，将预定的电气信号模式加到该嗅泡可以刺激脑细胞，从而诱发生理反应，譬如血压和心率的上升。
【例3】
图2所示测量电极组10被附接到老鼠的方法与例1类似。该测量电极组10的每一个环形微电极13用导电材料ITO制造。每个微电极13表面镀一层金。用厚度为100μm的聚酰亚胺薄膜材料作为基片12。
附接有测量电极组10的老鼠被固定在图1所示筛选仪器1的试验动物固定装置32中。将图9(a)所示的电气信号加到该测量电极组10，使得刺激模式被施加到该老鼠的嗅泡。测量这一电气信号模式被施加到该测量电极组10时引起的血糖水平随时间的波动。测量结果如图9(b)所示。
由此可以确认，将该预定的电气信号模式施加到该嗅泡时，诱发了生理反应，譬如血糖水平的下降。
【例4】
图4所示测量电极组10被附接到老鼠的方法与例1类似。该测量电极组10的针形导电引芯16用导电材料铂制造。该导电材料制造的导电引芯16用聚酰亚胺绝缘覆盖。该针形导电引芯的直径为100μm，该电极柱17的相邻微电极16a之间的间隔为500μm。微电极16a上覆盖一层胶原蛋白薄膜来改善该微电极16a对生物医学组织的附着性。
附接有测量电极组10的老鼠被固定在图1所示筛选仪器1的试验动物固定装置32中。在老鼠生活的典型环境中将图10所示的电气信号分别施加到该测量电极组10的16个微电极16a上。在低氧浓度条件和高氧浓度条件下测量该电气信号的刺激模式被施加到该嗅泡时引起的血压和心率波动。在低氧浓度条件下，氧气浓度比正常空气低5％。在高氧浓度条件下，氧气浓度比正常空气高5％。测量结果如图11所示。
如图11所示，施加到该嗅泡的电气信号模式诱发了生理变化，即血压和心率的上升。进一步可以确认，在低氧浓度条件下，老鼠的血压和心率都要比高氧浓度条件下上升得更多。
即使用图3所示的测量电极组10代替图4所示的测量电极组10，也会得到同样的结果。
在这个例子中，所用的测量电极组10在正面和背面都具有多个微电极。不过，一个仅在正面装有电极的电极组可以用来只检测用于筛选的信号。
正如例1～4所述，根据本发明的一台仪器和一种方法，刺激有机体的一个嗅泡可以诱发一项生理反应。而且，施加到该嗅泡的不同刺激模式诱发不同类型或者不同水平的生理反应。所以，根据该嗅觉粘膜刺激化合物刺激有机体的嗅觉粘膜时诱发的生理反应的类型、水平等的相关性，可以筛选鉴别嗅觉粘膜刺激化合物。
如此识别得到的嗅觉粘膜刺激化合物由于直接作用到脑细胞，所以具有瞬即效果。而且，对于那些不能通过口服、静脉注射、肌肉注射等方法服用药物的病人，这些化合物可以被当作新药供他们服用。再进一步说，根据本发明，可以产生能有效治疗由于各种环境变化引起的新疾病的药品。
而且，由于嗅觉粘膜刺激化合物产生的嗅泡刺激而在该嗅泡中可能诱发的一个电气信号模式，以及由该电气信号模式诱发的生理反应的类型、水平等等，可以作为数据存储。根据这些数据，就能以电气信号模式的形式，向附接到有机体嗅泡的测量电极组提供可以诱发预定生理反应的一个刺激模式，由此在该有机体内诱发该预定的生理反应。这样，就能对该有机体进行治疗，譬如降低血压、降低血糖水平等等。
上述例1～4中的每个例子只不过是用来演示本发明中一台仪器和一种方法有效性的一个示例。本发明并不限于上面提供的化合物、氧气浓度等等。
在上文中，已经用示例方式说明了本发明。然而，本发明并不限于这些示例，根据那些精通本发明领域技术的人员掌握的知识，本发明可以采用各种变化了的、修改了的、或更动了的实施例来实现。
工业适用性
在本发明的筛选仪器和方法中，采用植入试验动物刺激粘膜的测量电极组来测量嗅觉粘膜刺激化合物产生的一个电气信号，并检测在施加该电气信号的同时该试验动物体内诱发的生理反应。根据在该试验动物体内诱发的该项生理反应，确定该嗅觉粘膜刺激化合物的功效。这样，就可以方便、可靠地筛选鉴别出对试验动物有效的嗅觉粘膜刺激化合物。
而且，本发明的一台医疗仪器直接对一个人的脑细胞施加刺激。所以在这台医疗仪器中，不可能引起服用药物时也许会产生的副作用。再者，本发明的一种测量电极组也更适宜应用在上述筛选仪器和医疗仪器中。
Claims (17)
1、一台嗅觉粘膜刺激化合物筛选仪器，包括：
向试验动物的粘膜施用嗅觉粘膜刺激化合物的一个服药装置；
植入该试验动物的嗅泡、用来测量该嗅泡产生的一个电气信号的一个测量电极组；
分析该嗅觉粘膜刺激化合物通过该服药装置被施用到该试验动物嗅觉粘膜时由该测量电极组测得的一个电气信号和该试验动物的一项生理反应之间的相关性的一个处理装置。
2、如权利要求1的嗅觉粘膜刺激化合物筛选仪器，其中该处理装置直接获得与该试验动物的该项生理反应有关的数据，以便分析该试验动物的这项生理反应和该测量电极组获得的该电气信号之间的这种相关性。
3、如权利要求1的嗅觉粘膜刺激化合物筛选仪器，其中该处理装置预先存储了与该嗅泡中能诱发该试验动物生理反应的一个电气信号有关的数据，并根据该数据分析生理反应和该测量电极组获得的一个电气信号之间的这种相关性。
4、如权利要求1的嗅觉粘膜刺激化合物筛选仪器，其中该服药装置包括一个装有该嗅觉粘膜刺激化合物的容器和一个在该试验动物的嗅觉粘膜附近喷射该容器中嗅觉粘膜刺激化合物的喷嘴。
5、如权利要求1的嗅觉粘膜刺激化合物筛选仪器，其中该测量电极组至少具有一个检测来自该嗅泡神经细胞的一个电气信号的微电极。
6、如权利要求5的嗅觉粘膜刺激化合物筛选仪器，其中该测量电极组具有多个微电极，这些微电极设置成在多点获得向该试验动物的该处嗅觉粘膜施用该嗅觉粘膜刺激化合物时在该嗅泡中产生的一个电气信号模式。
7、如权利要求5的嗅觉粘膜刺激化合物筛选仪器，其中诱发该试验动物体内生理反应的一个电气信号被提供给每一个微电极。
8、一个测量电极组，被植入试验动物的嗅泡，用来测量一个嗅泡中产生的电气信号，或者用来向该嗅泡提供一个电气信号，该测量电极组包括多个微电极，每一个微电极检测该嗅泡的神经细胞的一个电气信号，其中这些微电极根据向该试验动物的嗅觉粘膜施用嗅觉粘膜刺激化合物而在该嗅泡中产生的电气信号模式来排列；
其中每个微电极被放置在薄膜形基片上，每个微电极都是环形，并沿该基片的通孔的外围放置。
9、如权利要求8的测量电极组，其中该基片上该通孔的内径等于或小于10000μm并且大于或等于1μm。
10、如权利要求8的测量电极组，其中该基片用聚对苯二甲酸乙酯、特氟隆、硅橡胶、半导体材料中的任何一种材料制造。
11、一个测量电极组，被植入试验动物的嗅泡，用来测量一个嗅泡中产生的电气信号，或者用来向该嗅泡提供一个电气信号，该测量电极组包括多个微电极，每一个微电极检测该嗅泡的神经细胞的一个电气信号，其中这些微电极根据向该试验动物的嗅觉粘膜施用嗅觉粘膜刺激化合物而在该嗅泡中产生的电气信号模式来排列；其中每个微电极被放置在薄膜形基片上，安装在该基片一个表面上的每一个微电极检测能诱发试验动物体内生理反应的一个电气信号模式；安装在该基片另一表面上的每一个微电极则施加一个和被检测到的信号相同或不同的信号；安装在基片的两个表面上的微电极位置相同。
12、一个测量电极组，被植入试验动物的嗅泡，用来测量一个嗅泡中产生的电气信号，或者用来向该嗅泡提供一个电气信号，该测量电极组包括多个微电极，每一个微电极检测该嗅泡的神经细胞的一个电气信号，其中这些微电极根据向该试验动物的嗅觉粘膜施用嗅觉粘膜刺激化合物而在该嗅泡中产生的电气信号模式来排列；
其中该微电极的面积为1μm2到100000000μm2，其中这些微电极排列成一个矩阵，该微电极在针形导电引芯顶端生成；一组预定数量的针形导电引芯被固定在一起，使得这些微电极按预定的间隔排列，从而形成一个电极柱；多个电极柱按预定的间隔彼此平行排列。
13、如权利要求12的测量电极组，其中该针形导电引芯的构造是，用一层绝缘薄膜覆盖针形导电材料，但顶端微电极除外。
14、如权利要求13的测量电极组，其中该针形导电引芯的导电材料是金、铂、氧化铟锡、氮化钛、铜、银、钨中的任何一种。
15、如权利要求13的测量电极组，其中覆盖该针形导电引芯的绝缘膜是聚苯乙烯、丙烯酸树脂、聚碳酸酯、聚酰亚胺中的任何一种。
16、如权利要求12的测量电极组，其中该针形导电引芯的顶端覆盖一层生物材料的薄膜。
17、一个测量电极组，被植入试验动物的嗅泡，用来测量一个嗅泡中产生的电气信号，或者用来向该嗅泡提供一个电气信号，该测量电极组包括多个微电极，每一个微电极检测该嗅泡的神经细胞的一个电气信号，其中这些微电极根据向该试验动物的嗅觉粘膜施用嗅觉粘膜刺激化合物而在该嗅泡中产生的电气信号模式来排列；其中该微电极覆盖一层生物材料的薄膜。
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