CN1234415C - 医用粉末 - Google Patents

Abstract

一种具有极好性能的安全医用粉末，它们是一种用于诊断、治疗或药物释放的磁敏感性粉末，甚至当将它们长期置于体内时，既不会降低磁敏感性，也不会释放出离子等。该医用粉末含有铁磁金属的基础颗粒，在该金属上具有多层型涂层，其中至少涂层的外层含有一种生物惰性物质。优选地，含生物惰性物质的涂层含有一层包含金属醇盐的水解产物层。

Description

医用粉末

本发明涉及一种磁性医用粉末。更具体地说，本发明涉及一种用作药物释放的药物载体、免疫乳胶、免疫珠和用于体温过高的介质等的磁性医用粉末。

按照惯例，人们将医用粉末用作免疫乳胶，所述医用粉末含有用诸如乳液聚合，无皂聚合的聚合法制得的聚合微球体，并且其中含有一种固定的抗原或抗体并用来检测用抗原或抗体作为需测定物质的其内聚性的诊断。采用标记抗体作为免疫乳胶中固定抗体的技术在诊断中被用于提高检测能力。人们也使用了一种技术，是将药物与抗体一起支承在免疫乳胶上，并将该免疫乳胶用来向例如癌细胞释放药物，而所述的癌细胞具有对支承的抗体响应的抗原。

珠粒用作药物释放的药物载体的频率要比用乳胶的多，原因是它们具有较高的支承药物的能力。术语“珠粒(beads)”是指粒径比乳胶(letaxes)大的聚合微球体。乳胶的粒径为约100埃至亚微米大小(1μm或更小)，而珠粒的粒径为亚微米大小至几个毫米。含有聚合物和其中具有固定抗原或抗体的珠粒通常被称为免疫珠(immunobeads)。

含有聚合物和其中有一种固定抗体的珠粒用来向存在响应抗原的病发部分释放药物，其中聚合物含有埋入其中的药物。即，这些是一种药物释放珠。

尽管生物可降解的天然聚合物即明胶、淀粉和血纤维蛋白原等已经被用作用于这类药物释放珠的优选珠材料，但是，它们具有的缺点是例如粒径难以控制，质量稳定的珠难以制备，并且贮存困难。因此，优选使用一种合成或半合成的聚合物。

抗原或抗体在乳胶颗粒或珠粒上的固定作用例如通过使蛋白(抗原或抗体的组分物质)与缩合剂例如溴化氰或碳化二亚胺结合到构成乳胶颗粒或珠的聚合物主链上存在的反应基团例如羟基、氨基或羧基上或结合到通过取代作为侧链掺入到组分聚合物中的这类反应基团上来实现。

另一种已知的使用免疫珠领域的实例是细胞分离领域。在细胞分离领域中使用免疫珠的一个实例是在治疗或诊断中使用。在该应用中，磁性免疫珠(下文也称为“磁敏感性免疫珠”)是通过固定铁磁性物质到聚合珠上，例如通过将一种铁粉或另一种铁磁性材料粉末掺入到珠粒中或将铁磁性材料粉末颗粒的集料埋入珠粒中并且进一步向珠粒表面上固定一种抗体来制备的。向血液中输入磁敏感性免疫珠，使免疫珠与血液中存在的响应抗原(致病抗原)发生反应，由此使抗原固定到免疫珠上。然后用磁铁收集磁敏感性免疫珠，从而除去血液中的抗原。由此用来除去血液中致病抗原的磁敏感性免疫珠也可用来除去骨髓中的肿瘤细胞。

磁敏感性珠的另一个用途是用于药物释放。具体地说，将磁敏感性珠用作药物释放体系中的治疗粉末，其中磁敏感性珠是通过静脉内注射输入到生物体例如人的体内，而将磁铁石等从外部施加到病发部分，通过磁性诱导将支承药物的磁敏感性珠引导到病发部分。这种磁敏感性珠的一个实例是一种含有聚合微球体的医用粉末，所述的微球体含有埋在其中作为基本材料的磁铁矿同时具有支承在其上的药物。

此外，人们将含有金属导体的医用粉末用作为治疗称之为体温过高方法中的加热介质，其中将导体粉末例如金属(通常使用金属粉末)加入到受末端癌影响的部分，并将受影响的部分通过高频率诱导加热燃烧掉。

目前的含聚合微球体并用于上述的诊断-治疗体系的医用粉末(即上述磁敏感性珠形式的医用粉末)使用磁铁矿作为基本原料，所述聚合微球体含有用磁铁矿作为埋入其中的基本原料。但是，由于目前的磁诱导体所提供的磁力对于这些目前的医用粉末来说是不足够的，可将医用粉末引导到病发部分的位置受到限制。因此，需要一种具有较高磁敏感性的医用粉末(即磁敏感性珠)。

另外，目前的磁敏感性珠在生物体内长期停留期间受到改变，例如埋入的基本原料的氧化并降低了磁敏感性。也会有诸如铁离子类的离子从目前的磁敏感性珠中释放出来的情况。因此，目前的磁敏感性珠存在上述未解决的问题。

本发明的一个目的是解决目前磁敏感性珠存在的问题并提供一种安全的医用粉末，当将它们用于诊断、治疗或上述的药物释放时，具有极好的性能。

作为深入研究的结果，已经发现上述目的可通过下面的本发明的医用粉末来实现：

(1)含铁磁金属基础颗粒的医用粉末，在基础颗粒上涂覆有至少一层金属氧化物，其中至少最外层金属氧化物是生物惰性的；和

(2)含铁磁金属基础颗粒的医用粉末，在基础颗粒上具有涂层，其中涂层的外层包括有机聚合物，且金属氧化物层置于基础颗粒和有机聚合物之间，且该有机聚合物和该金属氧化物为生物惰性的。

本发明的在医用粉末中使用的铁磁金属基础颗粒即磁敏感性珠由铁磁材料组成，优选具有的磁化强度在10kOe(千奥斯特)的磁场中为120emu/g或以上。

从高磁性饱和的磁化强度，高磁导率和小的矫顽磁力的角度来看，铁磁金属的实例包括纯铁、镍合金、硅钢、铁镍合金、铁钴合金、铁铝合金和铁钴镍合金。铁和镍是优选的，它们可分别用铁和镍的羰基化合物获得。尤其是，从纯度和获利原则的角度来看，用羰基铁获得的铁是特别优选的。电解铁和还原铁也可使用。

当将金属或合金例如纯铁、镍金属或铁铝合金暴露在含电解质例如未改性的血浆水溶液中时，它们发生改变并且降低磁化强度和降低磁导率和离子化并释放出离子。因此，用生物惰性物质涂层本发明中基本原料的表面，目的是防止基本原料的这类改变。

本文中使用的术语“生物惰性物质”是指这样的一类物质，即使将它们长时间暴露在一种电解质水溶液例如血液或其它生物体组织液体中时都不会受到电解质溶液的不利影响而引起离子释放等，并且即使将它们加入到生物体内时都不会产生任何有害的生理作用。

生物惰性物质的实例包括有机聚合物，例如烯烃低聚物(例如聚苯乙烯、聚丙烯、聚丁烯)、乙烯基低聚物(例如聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸)、二烯低聚物(例如聚丁二烯、聚戊二烯、氯丁橡胶)和它们的共聚物；和金属氧化物。金属氧化物的实例包括铁、镍、铬、钛、铝和硅的金属氧化物。根据欲赋予粉末表面的特性来选择金属氧化物的合适种类。尽管对金属氧化物的各层厚没有特别的限制，但是优选为0.01-20μm。

在其上支承药物或抗原或抗体的有机聚合物是有利的；另一方面，金属氧化物的优点在于它们可有效地防止体液从其中渗透并到达金属基原料处。

用金属氧化物涂覆基本原料表面方法的一个实例包括在液相中的固体沉积法，例如电镀和化学镀，和在气相中的膜形成法，例如等离子辅助的CVD和等离子辅助的PVD。用这些方法可形成防腐的无机涂层。其它实例包括称之为溶胶-凝胶法的方法，其中金属醇盐在一种溶液中发生水解。由于该溶胶-凝胶法可产生均匀厚度和致密的涂层，因此它们适合于在基本粉末的表面涂层中使用，目的是防止基本原料由于水溶液而受到改变，所述水溶液含有一种电解质例如血液或其它的体液，如在本发明基本原料的情况下。

基于金属醇盐水解的溶胶-凝胶法是一种用金属氧化物涂覆粉末的方法，包括将基础颗粒分散到与欲沉积到基础颗粒表面上的金属氧化物膜相同的金属醇盐溶液中，水解金属醇盐，由此在基础颗粒的表面上产生金属氧化物的溶胶。使产生的溶胶沉积在基础颗粒的表面上并将它们转变成凝胶。于是，在基础颗粒上产生均匀的金属氧化物凝胶膜。

可重复用金属氧化物涂覆粉末的方法，以便使基础颗粒涂覆有相同或不同金属氧化物的层，由此可形成用多层金属氧化物膜涂覆的粉末。

另一方面，用有机聚合物膜涂覆基础颗粒表面的方法除了基本原料的气相表面聚合法和等离子辅助的CVD法外，包括如下的方法：

(1)将基础颗粒与可聚合的单体一起乳化或悬浮在水中并采用乳液聚合催化剂或水溶性聚合催化剂例如过硫酸铵催化剂分别进行乳液聚合或悬浮液聚合，以获得作为乳液聚合或悬浮液聚合产物(含基础颗粒)的有机聚合物涂层粉末的方法；

(2)将上述含基础颗粒的乳液聚合或悬浮液聚合产物作为基础进行晶种聚合以获得一种有机聚合物涂层粉末的方法；和

(3)其它方法，例如通过就地聚合获得一种有机聚合物涂层粉末的方法。

在用一种有机聚合物膜涂覆基础颗粒表面的聚合方法中，例如上述的乳液聚合、悬浮液聚合和晶种聚合中使用的单体的实例包括如下所示的乙烯单体和烯烃单体。但是，对单体没有特别的限制，也可使用包括低聚物和用可聚合的单体改性的化合物的其它单体。

通常使用的可聚合单体的实例包括芳基取代的乙烯单体(例如苯乙烯、甲基苯乙烯)、不饱和的烃单体(例如乙烯、丙烯、丁二烯、异戊二烯)和丙烯单体(例如丙烯腈、(甲基)丙烯酸酯、(甲基)丙烯酰胺、(甲基)丙烯酸)、乙酸乙烯酯、马来酐和N-乙烯吡咯烷酮。

从有机聚合物对支承其上的药物或抗原或抗体是最有利的观点来看，对于金属氧化物等来说，优选地将有机聚合物作为欲注入到生物体内的医用粉末最外层的原料。因此，本发明医用粉末优选的实施方式包括作为基本原料的铁磁材料，在其上形成的金属氧化物膜(它们具有不渗透水和离子等的致密结构)和在金属氧化物膜的外层上形成的有机聚合物涂覆膜。

例如，将上述溶胶-凝胶法用于在由纯铁组成的基体上沉积得自硅醇盐溶液的氧化硅膜和在其上吸附羟丙基纤维素膜作为物质支承膜。将得到的颗粒用作晶种，以在含丙烯酸和苯乙烯的单体体系中进行晶种聚合。因此，可制得主要含聚苯乙烯分别具有壳的医用珠。

在将抗体固定到由此指定的珠粒的聚苯乙烯壳上后，可将珠粒用作细胞分离等的免疫珠。

如果将上述磁敏感性珠用于药物释放，那么可将各种各样的药物埋置在聚合珠粒中，所述药物含有抑癌剂、甾族化合物、抗菌素、局部麻醉剂和用于放射治疗的放射甾族化合物。从促进这类埋置药物在病发部分释放的角度来看，例如，优选地形成含有有机聚合物的壳，以便它们具有多层结构或复合相并将药物固定到聚合物部分。也可使用一种交变磁场来促进药物释放。

有关在治疗所谓体温过高的上述方法中使用的加热介质，其中通过高频诱导加热燃烧治疗病发部分，到目前为止，还未使用具有磁敏感性的介质。在该治疗方法中，将金属导体输入到病发部分已经通过伴随有剧烈疼痛的外科切口或局部注射进行。但是，通过使用于体温过高的加热介质具有磁敏感性，可通过静脉注射将加热介质输入到血液中，并且可通过外部施加到病发部分的磁场引起磁诱导的装置将磁性金属导体诱导到病发部分。于是，可极其容易地将用于体温过高的加热介质输入到病发部分。另一个优点是在输入后，通过保持外部施加到病发部分的磁场，可防止加热介质经过一段时间从病发部分扩散。

通过参照实施例更详细地解释本发明，但是，不应将本发明看作受下列

实施例的限制。

医用粉末的制备：

实施例1

第一层，二氧化硅涂层：

向100ml乙醇中分散10g纯铁粉末(由BASF制备的羰基铁粉；平均粒径为1.8μm；在10kOe下为201emu/g)。用油浴加热容器，使液体的温度保持在55℃。向该分散液中加入6g乙醇硅，6g 29％的氨水和8g水。使该混合物在搅拌下反应2小时。

在反应后，用乙醇稀释和洗涤反应混合物并过滤。将固体物质在真空干燥器中在110℃下干燥3小时。在干燥后，用旋转管式炉在650℃下加热得到的粉末30分钟，获得涂覆二氧化硅的粉末A₁。所得到的涂覆二氧化硅的粉末A₁的膜厚为75nm。粉末呈极好的分散状态。

第二层，二氧化钛涂层：

在加热后，将10g得到的涂覆二氧化硅的粉末A₁再分散到200ml乙醇中。用一种油浴加热容器，使液体的温度保持在55℃。向该分散液中加入5g乙醇钛。搅拌该混合物。将30ml乙醇与8.0g水混合制得的溶液在60分钟以上滴加到上述混合物中，使得到的混合物反应2小时。然后，真空干燥颗粒并加热，获得涂覆二氧化钛-二氧化硅的粉末A₂。所得到的涂覆二氧化钛-二氧化硅的粉末A₂具有极好的分散性，并且具有单个的颗粒。这种二氧化钛-二氧化硅涂层粉末A₂的二氧化钛膜具有的厚度为50nm。

第三层，聚苯乙烯涂层：

向600g蒸馏水中加入500g苯乙烯单体。同时在搅拌下加热混合物至70℃，向其中加入十二烷基硫酸钠来乳化单体。将该乳化液与25g表面已经用甲基丙烯酸亲脂化涂覆二氧化钛-二氧化硅的粉末A₂混合，高速搅拌得到的混合物，充分混合各组分。向其中加入10％过硫酸铵水溶液，引发聚合反应。使混合物在搅拌下反应4小时。在反应完成后，用2升蒸馏水稀释反应混合物，通过倾析排出上清液，收集沉淀物。

在过滤纸上干燥沉淀物，获得聚苯乙烯-二氧化钛粉末A。在10kOe的磁场下，所获得的粉末A具有的磁化强度为148emu/g，它们是常规使用的磁铁矿(90emu/g)磁化强度的约1.5倍。

在体内粉末的稳定性：

实施例2

在500ml用油浴保持在38℃的生物盐水中浸入10g聚苯乙烯-氧化钛粉末A达24小时。

结果，粉末A的外观未发生改变，在生物盐水中未检测到铁离子。此外，在将粉末A浸入到生物盐水中后，它们在10kOe磁场中的磁化强度为146emu/g，该值与浸入前的磁化强度值148emu/g几乎相同。

对比例1

另一方面，将10g粉末B以相同的方式浸入到用油浴保持在38℃的生物盐水中达24小时，所述粉末B是通过使纯铁粉末(由BASF制造的羰基铁粉末，平均粒径为1.8μm；在10kOe下为201emu/g)仅进行实施例1描述的聚苯乙烯涂层而获得的。

结果，在开始浸人粉末B后，在17分钟时观察到有氢产生。在4小时后，观察到深褐色的粉末和黑色粉末。在24小时后，粉末B的表面已经完全被氧化并转变成深褐色，并且生物盐水中具有的铁离子浓度为1.5％。在10kOe磁场中，粉末B的磁化强度在浸入到生物盐水中之前已经为166emu/g，在浸入后为25emu/g。即，降低了原始值约85％的磁化强度。

根据本发明，可提供一种具有极好性能的安全医用粉末，即使将它们长期置于体内，既不会降低磁敏感性，也不会释放出离子等。

由于本发明提供的医用粉末不仅可提供具有极好性能的磁敏感性珠，从而对细胞分离领域例如从骨髓中分离有害细胞作出了巨大的贡献，而且还提供了一种极好的可纳入磁性的药物，从而对体温过高领域例如药物释放体系领域作出了巨大的贡献。

此外，由于本发明的医用粉末能够易于生产，因此，可以低成本的提供。粉末可长期稳定地贮存并稳定地提供。因此，从获利原则的观点来看，本发明也是高效的。

Claims (4)

1.一种医用粉末，含有铁磁金属的基础颗粒，该基础颗粒涂覆有至少一层金属氧化物，其中至少最外层金属氧化物是生物惰性的。

2.根据权利要求1的医用粉末，还包括有机聚合物膜，其中所述至少一层金属氧化物置于该基础颗粒和该有机聚合物膜之间，且该有机聚合物为生物惰性的。

3.根据权利要求2的医用粉末，其中，该有机聚合物选自烯烃低聚物、乙烯基低聚物、二烯低聚物和它们的共聚物构成的组。

4.根据权利要求1至3中任一项的医用粉末，其中，该至少一层金属氧化物通过金属醇盐的水解形成。