KR100463141B1 - 의료용분말 - Google Patents

Abstract

본 발명은 진단용, 치료용 또는 약제 운반용의 자기 감응성 분말에 있어서, 분말이 장시간 체내에 있어도, 자기 감응성이 저하되거나, 이온 등이 유출되지 않는 뛰어난 성능을 가지며, 안전한 의료용 분말을 제공한다. 강자성 금속의 기본 입자의 표면에, 적어도 그 외측이 생체 불활성 물질로 이루어진 피막층을 가짐을 특징으로 하며, 바람직하게는 생체 불활성 물질로 이루어진 피막층이 알콕사이드 화합물의 가수분해 생성 물질로 이루어진 층을 포함함을 특징으로 한다.

Description

의료용 분말{MEDICAL POWDER}

본 발명은 자성을 갖는 의료용 분말에 관한 것으로, 상세하게는 드러그 운반용 드러그 담체, 면역 라텍스, 면역 비드(beads), 또는 하이퍼서미어용 매체 등에 사용되는 자성을 갖는 의료용 분말에 관한 것이다.

종래로부터, 유화 중합법이나 소프 프리(soap-free) 유화중합법 등의 중합방법에 의해 얻어지는 고분자 미소구체(microsphere)에 항원이나 항체를 고정시키는 것을 이용하여, 검지 대상 물질으로서의 항원이나 항체와의 응집성을 관찰하여 진단에 사용하는 의료용 분말이 면역 라텍스로서 공지되어 있다. 면역 라텍스에 고정시키는 항체를 표식 항체로 삼아 진단을 위한 검출력을 높이는 것도 행해지고 있다. 또한, 면역 라텍스에 항체와 함께 약물(드러그)을 담지시키고, 담지시킨 항체에 상응하는 항원을 갖는 암 세포 등에 담지시킨 약물을 운반하기 위해 면역 라텍스를 사용하는 것도 행해지고 있다.

상기 약물 운반용 약물의 담체로는 라텍스보다는 비드가 약물의 담지능이 크기 때문에 자주 사용되고 있다. 비드(beads)는 상기 라텍스보다 입자 직경이 큰고분자 미소구체이다. 라텍스의 입자 직경은 100Å 정도내지 서브미크론(1㎛ 이하) 정도의 범위인 것에 비하여, 비드는 서브미크론 내지 수mm의 범위이다. 또한, 고분자 화합물로 이루어진 비드의 표면에 항원이나 항체를 고정시킨 것은 일반적으로 면역 비드라고 불린다.

또한, 고분자 화합물로 이루어진 비드는 그 안에 약물을 봉입시키고, 비드의 표면에 항체를 고정화시켜, 상응하는 항원이 존재하는 환부에 약물을 운반하는 데 사용된다. 즉, 약물운반(드러그 운반)용 비드의 일종이다.

이와 같은 약물운반용 비드의 비드 성분으로는 생체분해성이 있는 천연 고분자 화합물, 즉, 젤라틴, 전분, 피브리노겐 등이 바람직하게 사용되어 왔으나, 입자 직경을 조절하기 어렵고, 품질이 일정한 것을 얻기 힘들며, 저장하기 어려운 등의 결점도 있어, 합성 또는 반합성 고분자 화합물의 사용이 권고되고 있다.

상기 라텍스나 비드에 항원이나 항체를 고정화시키는 것은 라텍스나 비드의 구성 고분자 화합물의 주쇄에 존재하는 수산기, 아미노기나 카르복실기 등의 반응성기, 또는 구성 고분자 화합물의 측쇄에 상기 반응성기를 치환하여, 브롬화시안이나 카보디이미드 등의 축합제를 이용하여 단백(항원이나 항체의 구성 물질)을 결합하는 것 등에 의해 이루어지고 있다.

상기 면역 비드의 이용분야의 다른 예로는 세포 분리 분야가 알려져 있다. 세포 분리 분야에서의 이용에 대한 일례로는, 고분자의 비드내에, 철분이나 그 밖의 강자성체 분말을 혼입시키는 방법, 또는 강자성체 분말 덩어리를 봉입시키는 방법 등에 의해 강자성 물질을 고정화시키고, 비드의 표면에는 항체를 고정화시키므로써, 자성을 갖는 면역 비드(이하, 자기 감응성 면역 비드라고도 함)를 제조하여, 상기 자기 감응성 면역 비드를 혈액중에 넣고, 혈액중의 상응 항원(병원성의 항원)과 반응시켜 상기 항원 면역 비드에 고정화시키므로써, 자석에 의해 자기 감응성 면역 비드를 거두어 들이므로써 혈액으로부터 항원을 제거하는 치료용 또는 진단검사용 면역 비드가 있다. 또한, 이러한 혈액으로부터 병원성 항원을 제거하는데 사용되는 상기 자기 감응성 면역 비드는 골수로부터 종양 세포를 제거하는 데에도 사용된다.

자기 감응성 비드는 또한 약물 운반용으로 사용된다. 즉, 자기 감응성 비드를 인체 등 생체의 정맥에 주입하고, 체외로부터 환부 위치에 자석 등을 대어, 이러한 자기적 유도에 의해 상기 약물 담지 자기 감응성 비드를 환부에 유도하는 드러그 운반 시스템용의 치료용 분말로서 사용되고 있는 것이다. 이러한 자기 감응 성 비드의 일례로는 고분자 미소구체 중에 마그네타이트를 기본 물질로 하여 봉입하고, 동시에 약물을 담지시킨 의료용 분말이 있다.

또한, 말기암의 환부에 금속 등의 도체의 분말(통상 금속제 분말이 사용된다)을 혼입시켜, 고주파 유도 가열에 의해 환부를 지져서 치료하는 하이퍼서미어라고 불리우는 치료법의 가열 매체로서 금속 도체의 의료용 분말이 사용되고 있다.

상기 진단·치료 시스템용으로 사용되고 있는 고분자 미소구체 중에 마그네타이트를 기본 물질로서 봉입시킨, 현재 사용되고 있는 의료용 분말(즉, 상기 자기 감응성 비드의 일종)은 기본 물질로서 마그네타이트를 사용한 것이지만, 상기 현재 사용중인 의료용 분말은 현재 상용되는 자기적 유도 장치에서는 상기 의료용 분말에 작용하는 자력이 약하기 때문에, 이들 분말을 환부로 유도할 수 있는 위치가 한정되며, 이 때문에 보다 강한 자기 감응성을 지닌 의료용 분말(즉, 자기 감응성 비드)이 요구된다.

또한, 현재 사용중인 자기 감응성 비드는 장시간 생체내에 있는 동안에 봉입되어 있는 기본 물질이 산화되는 등의 변화에 의해 자기 감응성이 저하된다. 또한, 현재 사용중인 자기 감응성 비드로부터는, 예를 들어 철 이온 등의 이온이 비드로부터 유출되는 경우도 있었다. 즉, 현재 사용되고 있는 자기 감응성 비드는 상술한 바와 같은 미결된 문제를 가지고 있다.

본 발명의 목적은, 현재 사용중인 자기 감응성 비드에 있는 문제점을 해결하고, 진단용, 치료용 또는 약제 운반용으로서 뛰어난 성능을 가지며, 보다 안전한 의료용 분말을 제공하는 데 있다.

예의 연구 결과, 상기 목적이 하기(1) 및 (2)의 치료용 분말에 의해 달성됨을 발견하였다: 즉,

(1) 강자성 금속의 기본 입자의 표면에, 적어도 그 외측이 생체 불활성 물질로 이루어진 피막층을 갖는 것을 특징으로 하는 의료용 분말.

(2) 생체 불활성 물질로 이루어진 피막층이, 알콕사이드(alkoxide) 화합물의 가수분해 생성 물질로 이루어진 층을 포함하는 것을 특징으로 하는 (1)의 의료용 분말.

본 발명의 의료용 분말, 즉, 자기 감응성 비드에 사용되는 강자성 금속의 기본 입자는 바람직하게는 10kOe(킬로에르스텟)의 자장에서의 자화가 120emu/g 이상인 강자성체이다.

강자성 금속으로는 포화 자화가 크고, 투자율이 높으며, 보자력이 작고 가공하기 쉬운 점으로부터, 순철, 금속 니켈, 규소강, 철·니켈계 합금, 철·코발트계 합금, 철·알루미늄계 합금, 철·코발트·니켈계 합금 등을 예로 들 수 있다. 상기 철, 니켈은 각각 철, 니켈의 카르보닐 화합물로부터 비롯된 것이 바람직하며, 특히 카르보닐 철로부터의 철은 순도나 경제적인 관점에서 보다 바람직하다. 또한, 철은 전해철이나 수소 환원철도 사용할 수 있다.

상기 순철, 금속 니켈 또는 철·알루미늄계 합금과 같은 금속이나 합금 그 자체는 순수한 혈액중의 혈장과 같은 전해질을 포함하는 수용액에 노출되는 경우, 변화하여 자화나 투자율이 떨어지거나, 이온화하여 용출되게 된다. 이와 같은 이유에서, 본 발명은 기본 물질의 변화를 방지하기 위해, 기본 물질의 표면에 생체 불활성 물질을 표면 코팅하는 것이다.

여기에서, 생체 불활성 물질이라는 것은, 혈액 또는 그 밖의 생체 조직액 등의 전해질의 수용액에 장시간 노출되어도, 상기 전해액에 의한 이온의 용출 등의 영향을 받지 않고, 또한 생체에 투입해도, 유해한 생리작용을 발휘하지 않는 물질을 의미한다.

생체 불활성 물질의 구체예로는, 폴리스티렌, 폴리프로필렌, 폴리부텐 등의 올레핀계 올리고머, 폴리아크릴산, 폴리메타크릴산 등의 비닐계 올리고머, 폴리부타디엔, 폴리펜타디엔, 폴리클로로프렌 등의 디엔(diene)계 올리고머 또는 이들 공중합체 등의 유기 고분자, 금속 산화물 등이 있다. 금속 산화물로는, 예를 들어 철, 니켈, 크롬, 티탄, 알루미늄, 규소 등의 산화물을 들 수 있다. 이러한 금속 산화물의 종류는 분말의 표면에 부여하고자 하는 성질에 따라 적합한 것이 선택된다. 상기 금속 산화물 막의 각 층의 막두께는 특별히 한정되지 않지만 0.01∼20㎛의 범위가 바람직하다.

유기 고분자는 약물이나 항원·항체를 담지하기에 유리하고, 금속 산화물은 생체액의 금속 기본 물질로의 침투를 효과적으로 방지할 수 있다는 점에서 유리하다.

기본 물질 표면에 금속 산화물을 표면코팅하는 방법으로는 전해 도금법, 무전해 도금법 등의 액상에서의 고체상 석출법에 의한 방법이나, 플라즈마 CVD법이나 플라즈마 PVD법과 같은 기상중에 있어서의 제막법에 의해 내식성 무기 코팅하는 방법에 예시될 수 있고, 균일한 두께와 긴밀한 피막층이 얻어진다는 점에서, 용액중에서 금속 알콕사이드를 가수분해하는 졸-겔법이라는 방법을 들 수 있으며, 본 발명의 기본 물질과 같이 혈액이나 그 밖의 체액과 같은 전해질을 포함하는 수용액에 의한 기본 물질의 변화를 방지하기 위한 기본 분말의 표면 코팅하는 방법이 적합하다.

금속 알콕사이드의 가수분해에 기초한 졸-겔법은 기본 입자 표면에 피복시키는 금속 산화물 막의 금속 성분인 금속의 알콕사이드의 용액에, 상기 기본 입자를 분산시켜, 금속 알콕사이드를 가수분해시키므로써, 기본 입자의 표면상에 그 금속의 산화물 졸을 생성시키는 것이다. 생성된 졸은 기본 입자의 표면상에 침착됨과 동시에 겔화하여, 금속 산화물 겔막이 기본 입자상에 균일하게 생성되는 공정에 따른 분말의 금속 산화물 피복 방법이다.

이 분말의 금속 산화물 피복 방법은 반복에 의해 동종 또는 이종의 금속 산화층을 복수회로 나누어 기본 입자 상에 피복하여, 다층 금속 산화물막 피복 분말을 제조할 수도 있다.

또한, 기본 입자 표면에 유기 고분자 피막을 피복시키는 방법으로서, 상기 기상법에 의한 기본 물질의 표면 중합법이나 플라즈마 CVD법 이외에, 다음과 같은 방법을 예로 들 수 있다. 즉,

① 기본 입자를 중합성 단량체와 함께, 수중에서 유화시키거나 현탁시켜, 각각 유화 중합 촉매 또는 수용성 중합 촉매, 예를 들어 과황산암모늄과 같은 촉매를 이용하여 유화 중합 또는 현탁 중합에 의해 기본 입자를 함유하는 유화 중합물, 또는 현탁 중합물로서 유기 고분자 피복 분말을 얻는 방법,

② 상기 기본 입자를 함유한 유화 중합물, 또는 현탁 중합물을 기본으로 하여, 시드 중합법에 의해 유기 고분자 피복 분말을 얻는 방법,

③ 이외, 동일반응계 중합법에 의해 유기 고분자 피복 분말을 얻는 방법 등을 들 수 있다.

기본 입자 표면에 유기 고분자 피막을 피복시키는 상기 유화 중합, 현탁 중합, 시드 중합 등의 중합법을 이용하는 단량체로는 하기되는 바와 같은 비닐 단량체나 올레핀 단량체가 있으며, 이 밖의 올리고머나 중합성 단량체 변성 화합물 등도 사용할 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다.

통상 사용되는 중합성 단량체로는 스티렌, 메틸스티렌과 같은 아릴치환 비닐 단량체, 에틸렌, 프로필렌, 부타디엔, 이소프렌과 같은 불포화 탄화수소계 단량체, 아크릴로니트릴, (메타)아크릴에스테르, (메타)아크릴아미드, (메타)아크릴산 등의 아크릴계 단량체, 기타 비닐아세테이트, 무수 말레산, N-비닐피롤리돈 등을 들 수 있다.

생체내 주입하여 사용되는 의료용 분말의 최외층은 금속 산화물 등보다, 유기 고분자의 외층을 사용하는 것이 약물이나 항원·항체의 담지에 유리하다는 관점에서 바람직하다. 따라서, 본 발명의 의료용 분말의 바람직한 양태로는 강자성체의 기본 물질 상에, 물이나 이온 등을 투과시키지 않는 긴밀한 구조의 금속 산화 피막을 형성하고, 그 외층에 유기 고분자 피막을 피복시킨 것이 있다.

예를 들어, 순철제 기본 분말 상에 상기 졸-겔법을 적용하여, 규소 알콕사이드 용액으로부터 산화 규소 피막을 피복시키고, 이 위에 물질 담지성 피막으로서 히드록시프로필 셀루로스 피막을 흡착시키고, 이를 시드로 하여 아크릴산과 스티렌으로 이루어진 단량체계로 시드 중합시키므로써, 주로 폴리스티렌 외피로 된 의료용 비드를 제조할 수 있다.

이와 같이 구성된 비드는 폴리스티렌 외피에 항체를 고정화시켜, 면역 비드로서 세포 분리 등에 이용될 수 있다.

상기 자기 감응성 비드를 약제운반용으로 사용할 경우, 고분자 비드내에 봉입되는 약제는 항암제, 스테로이드제, 항생물질, 국소마취제, 방사선 치료용 방사성 동위원소(radioisotope) 등 여러 가지가 있다. 이들 봉입된 약제의 환부에서의 방출을 보다 양호하게 하기 위해서는 상기 유기 고분자 물질로 이루어진 외피를 다층 구조로 하거나 복합상으로 해서, 고분자 물질로 이루어진 부분에 약제를 담지해 두는 것 등이 바람직하다. 또한, 교번 자장을 인가하여, 약물의 방출을 촉진시킬 수도 있다.

또한, 상기 고주파 유도 가열에 의해 환부를 지져 치료하는 하이퍼서미어라고 불리우는 치료법의 가열 매체에 있어서, 종래에 사용하던 가열 매체는 자기 감응성을 가진 매체를 사용하지 않았다. 이 치료법에서, 상기 금속 도체를 환부에 혼입시키는 것은 외과적으로 절개하여 혼입하거나 심한 통증을 수반하는 국소 주사에 의해 실시된다. 그러나, 하이퍼서미어용 가열 매체에 자기 감응성을 갖게 하므로써, 정맥주사에 의해 혈액중에 출입하여 체외로부터 환부 위치에 자장을 부여하여 이 자기적 유도에 의해 자성 금속도체를 환부로 유도할 수 있게 된다. 이로써, 하이퍼서미어용 가열매체의 환부로의 도입은 매우 단순화되고, 또한 도입후에도 체외로부터 환부 위치에 자장을 부여하므로써, 상기 가열 매체의 환부 이외의 시간경과에 따른 확산을 방지할 수 있다는 이점이 있다.

실시예

본 발명은 하기 실시예에 의해 더욱 구체적으로 설명되나, 본 발명은 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.

의료용 분말의 제조

실시예 1

제 1층의 실리카 코팅

순철제 분말(BASF사 제품, 카르보닐철 분말, 평균 입자 직경 1.8㎛, 10kOe에서 201emu/g) 10g을 에탄올 100㎖중에 분산시키고, 용기를 오일욕에서 가열하여, 액의 온도를 55℃로 유지시켰다. 이 분산액에 실리콘 에톡사이드 6g, 29% 암모니아수 6g 및 물 8g을 첨가하여, 교반하면서 2시간 반응시켰다.

반응 후, 에탄올로 희석·세정하고, 여과하여, 진공 건조기에서 110℃에서 3시간 건조시켰다. 건조 후, 회전식 튜브로(爐)를 이용하여 650℃에서 30분간 가열 처리하여, 실리카 코팅 분말(A₁)을 얻었다. 얻어진 실리카 코팅 분말(A₁)의 막두께는 75nm였으며, 분산상태는 매우 양호했다.

제 2층의 티타니아 코팅

가열처리 후, 다시 한번 얻어진 실리카 코팅 분말(A₁) 10g를 에탄올 200㎖에 첨가하여 분산시키고, 용기를 오일욕으로 가열하여, 액의 온도를 55℃로 유지시켰다. 이 분산액에 티탄 에톡사이드 5g을 첨가하여, 교반하였다. 이것에 에탄올 30㎖와 물 8.0g의 혼합 용액을 60분에 걸쳐 적하시킨 후, 2시간 반응시켜, 진공 건조 및 가열처리하여, 티타니아-실리카 코팅 분말(A₂)을 얻었다. 얻어진 티타니아-실리카 코팅 분말(A₂)은 분산성이 우수하고, 각각 단분산(monodispersion)이었다. 티타니아-실리카 코팅 분말(A₂)의 티타니아 막두께는 50nm였다.

제 3층의 폴리스티렌 코팅

증류수 600g에 스티렌 단량체 500g을 넣고, 70℃까지 가열·교반하면서 라우릴 황산나트륨을 넣어 유화시켰다. 이후, 표면을 메타크릴산으로 친유화된 티타니아-실리카 코팅 분말(A₂) 25g을 혼합하고, 고속 교반시켜 충분히 혼합하였다. 이것에 과황산암모늄 수용액 10%를 첨가하여, 중합 반응을 개시시키고, 4시간 교반하여 반응시켰다. 반응 종료후, 증류수 2ℓ로 희석하고, 경사 세정하여 상액을 버리고, 침전물을 수집하였다.

침전물을 여과지 위에서 건조시키고, 폴리스티렌-티타니아 분말(A)을 얻었다. 얻어진 분말(A)의 자장 10kOe에서의 자화는 148emu/g였으며, 이는 종래 사용되어 온 마그네타이트 자화(90emu/g)의 약 1.5배였다.

분말의 생체내 안정성

실시예 2

오일욕에서 38℃로 유지된 생리 식염수 500㎖에, 상기 폴리스티렌-티타니아 분말(A) 10g을 24시간 침지시켰다.

그 결과, 분말(A)의 외견상의 변화는 나타나지 않았고, 생리 식염수 중에는 철 이온도 검출되지 않았다. 또한, 분말(A)의 자화는 생리식염수 침지 전에는 자장 10kOe에서 148emu/g였으나, 침지 후에는 146emu/g으로 거의 변화하지 않았다.

비교예 1

이에 대해, 순철제 분말(BASF사 제품, 카르보닐철 분말, 평균 입자 직경 1.8㎛, 10kOe에서의 201emu/g)에 상기 실시예 1의 폴리스티렌 코팅만을 행한 분말(B)10g을 상기와 동일하게 오일욕에서 38℃로 유지된 생리 식염수 500㎖중에서 24시간 침지시켰다.

이 결과, 분말(B)의 침지로부터 17분 후에 수소 발생이 확인되었고, 4시간 후에는 암갈색과 흑색의 분말이 보이고, 24시간 후에는 분말(B)의 표면이 완전히 산화하여 암갈색으로 되었으며, 생리 식염수 중에는 철이온 농도가 1.5%였다. 또한, 분말(B)의 자화는 생리식염수 침지 전에는 자장이 10kOe에서 166emu/g였으나, 침지 후에는 25emu/g으로 약 85% 감소하였다.

본 발명에 의해, 장시간 체내에 두어도 자기 감응성이 떨어지거나 이온 등이 유출되지 않는, 뛰어난 성능을 갖는 안전한 의료용 분말을 제공할 수 있다.

본 발명의 의료용 분말의 제공에 의해 뛰어난 성능의 자기 감응성 면역 비드를 제공할 수 있으므로, 골수로부터의 유해 세포의 분리 등과 같은 세포 분리 분야, 및 뛰어난 자기 유도 약제의 제공에 의한 약제 운반 시스템의 분야 등과 같은 치료 분야에 크게 공헌할 수 있다.

또한, 본 발명의 의료용 분말은 제조가 용이하기 때문에 저렴하게 공급할 수 있고, 더욱이 장기간에 걸쳐 안정하게 보존할 수 있는 안정 공급이 가능하므로 경제적 효과도 크다.

Claims (2)

1. 강자성 금속으로 된 기본 입자, 그 위에 하나 이상의 금속 산화물 층, 및 폴리스티렌, 폴리프로필렌, 폴리부텐, 폴리아크릴산, 폴리메타크릴산, 폴리부타디엔, 폴리펜타디엔, 폴리클로로프렌 및 이의 공중합체로 이루어지는 군으로부터 선택된 생체 불활성 물질을 포함하는 외부 코팅층을 구비한 입자; 및 약물 또는 약제 성분을 포함하는 의료용 분말.
2. 제 1 항에 있어서, 하나 이상의 금속 산화물 층이 알콕사이드 화합물의 가수분해물을 포함함을 특징으로 하는 의료용 분말.