CN1231285A

CN1231285A - N－乙酸酯吡咯烷酮的制备方法

Info

Publication number: CN1231285A
Application number: CN 99112714
Authority: CN
Inventors: 董学军; 王梅; 吕敏; 梁冰
Original assignee: DONGBEI PHARMACEUTICAL FACTORY
Current assignee: DONGBEI PHARMACEUTICAL FACTORY
Priority date: 1999-03-03
Filing date: 1999-03-03
Publication date: 1999-10-13
Anticipated expiration: 2019-03-03
Also published as: CN1094485C

Abstract

一种药物中间体－N－乙酸酯吡咯烷酮的制备方法,其主要技术内容在于:以α－吡咯烷酮、甲醇钠、烷氧基乙酸酯为原料,按一定比例在溶媒中经加热反应,回收甲醇后再与氯乙酸酯反应,然后经过滤、蒸馏制得N－乙酸酯吡咯烷酮。该方法具有操作简便、产品收率高、保证质量等优点。

Description

N-乙酸酯吡咯烷酮的制备方法

本发明提供一种药物中间体-N-乙酸酯吡咯烷酮的制备方法，属药物合成领域。

N-乙酸酯吡咯烷酮，其化学结构式为：

式中R=CH3,C2H5

它是制备W-乙酰胺吡咯烷酮，即：脑复康(Piracetam)的重要中间体。脑复康是医药界公认的具有特殊药理活性的化合物，能治疗记忆和思维障碍，对于老年记忆衰退、脑血管意外、脑外伤、癫痫后遗症、一氧化碳、酒精及药物中毒所引起的记忆思维障碍均有一定的疗效。对某些儿童智能低下及夜尿症也有疗效，因此，脑复康是具有广阔应用前景的药物。该产品的合成方法很多，但以α-吡咯烷酮为起始原料的方法主要有以下两种：N-乙酰胺吡咯烷酮其中：TEBA为氯化三乙基苄基胺；(Ⅱ)的收率为76％,1.4630(Ⅲ)的收率为74％,m.p.151-153℃(Ⅲ)对(Ⅰ)总收率为：56.24％

[医药工业1981第2期P3-5]

其中(Ⅲ)对(Ⅰ)总收率为：56.7％

[中国医药工业杂志1996.27(2)]

上述两种制备方法操作均较简便，但由原料制得成品的总收率均较低(56.24-56.7％)是它们的不足之处。第一种方法收率低的主要原因之一是，中间体N-乙酸酯吡咯烷酮收率低。为提高脑复康产品收率，则如何提高中间体N-乙酸酯吡咯烷酮的收率就显得至关重要。

因此，本发明的目的就在于提供一种提高N-乙酸酯吡咯烷酮收率的制备方法，进而提高脑复康产品的收率。

本发明的目的是这样实现的：将α-吡咯烷酮、甲醇钠、烷氧基乙酸酯按比例加入适量熔媒中，搅拌、升温，回收甲醇而后降温至50-70℃，滴加氯乙酸酯，滴毕保温3-5小时，降温至室温过滤，合并洗滤液，回收溶媒，得粗品N-乙酸酯吡咯烷酮，再高真空蒸馏得精品。

其中：α-吡咯烷酮∶甲醇钠∶烷氧基乙酸酯按克比子比为：1∶1∶0.02-0.18；

溶媒用量为α-吡咯烷酮投料量的15-20倍量，溶媒选用苯、甲苯、二甲苯；

上述原料中烷氧乙酸酯选用CH3OCH2COOCH3或

C2H5OCH2COOC2H5；

氯乙酸酯选用氯乙酸甲酯或氯乙酸乙酯。

采用本发明方案，由于反应中加入了烷氧基乙酸酯，N-乙酸酯吡咯烷酮收率较对比文献(1)提高收率4-8％，将其用于下步氨化制脑复康，可使成品收率较对比文献(1)或(2)收率提高12％以上，可大幅度降低脑复康产品的成本，对扩大脑复康的应用范围有积极作用。

下面通过实施方法对本发明作进一步的说明。

施实方法1：

将20g含量97％的α-吡咯烷酮(0.2282mol),45.6g含量为27％的甲醇钠(0.2282mol)以及2g甲氧基乙酸甲酯(0.01923mol),350ml甲苯依次加入反应瓶中，搅拌下逐渐升温，蒸馏除甲醇，待甲醇蒸净后，冷却降温至内温60℃，滴加25.5g含量97％的氯乙酸甲酯，3-3.5小时滴完，并在此温度下保温4小时，然后冷却至25℃过滤，除反应生成的氯化钠固体，滤饼用50ml×2甲苯洗涤两次，洗滤液合并，减压回收甲苯，得粗品N-乙酸酯吡咯烷酮35g，将其经高真空蒸馏得精品30.5g，收率82.6％，气层含量93.4％，折光D²⁴=1.4780。

实施方法2：

在反应过程中，用等摩尔的甲醇钠与氯乙酸甲酯代替甲氧基乙酸甲酯。

将20g含量97％的α-吡咯烷酮(0.2282mol),49.4g含量为27％的甲醇钠(0.2282+0.01923mol)以及2.1g含量为97％的氯乙酸甲酯(0.01923mol),400ml甲苯依次加入反应瓶中，搅拌下升温，当内温50℃时，保温30分钟，然后升温蒸馏除甲醇，待甲醇蒸净后，降温至内温60℃，滴加25.5g含量97％的氯乙酸甲酯(0.2282mol),3-3.5小时滴完，保温4小时，冷却至20℃以下，过滤除氯化钠，滤饼用50ml×2甲苯洗涤，洗滤液合并，减压回收甲苯，得粗品N-乙酸酯吡咯烷酮36g，将其经高真空蒸馏得精品30.7g，收率83.2％，气层含量93.1％，折光D²⁴=1.4731。

实施方法3：

将实施方法1中的氯乙酸甲酯用等摩尔的氯乙酸乙酯代替，操作同实施方法1，可得N-乙酸乙酯吡咯烷酮精品33.8g，收率84％，折光D²⁴=1.4681。

实施方法4：

将实施方法2中的氯乙酸甲酯用等摩尔的氯乙酸乙酯代替，操作同实施方法2，可得N-乙酸乙酯吡咯烷酮精品33.2g，收率82.5％，折光D²⁴=1.4681。

实施方法5：

将实施方法1中的甲氧基乙酸甲酯用等摩尔的氯乙酸乙酯代替，操作同实施方法1，可得N-乙酸乙酯吡咯烷酮精品33.0g，收率82.2％，折光D²⁴=1.4676。

实施方法6：

将实施方法1至实施方法5中的反应溶媒依次等量的改用苯或二甲苯，同样可得到与其相对应实施例的结果，即：N-乙酸酯吡咯烷酮收率在82-84％之间，气层含量93％左右。

实施方法7：

将实施方法1的甲氧基乙酸酯的摩尔比改为0.02，操作同实施方法1，N-乙酸甲酯吡咯烷酮的收率为80.6％，气层含量92.8％。折光D²⁴=1.4727。

实施方法8：

将实施方法1的甲氧基乙酸甲酯的摩尔比改为0.04，操作同实施方法1,N-乙酸甲酯吡咯烷酮的收率为81.2％，气层含量93.08％。折光D²⁴=1.4729。

实施方法9：

将实施方法1的甲氧基乙酸甲酯的摩尔比改为0.12，操作同实施方法1,N-乙酸甲酯吡咯烷酮的收率为83.4％，气层含量93.7％。折光D²⁴=1.4734。

实施方法10：

将实施方法1的甲氧基乙酸甲酯的摩尔比改为0.18，操作同实施方法1,N-乙酸甲酯吡咯烷酮的收率为80.5％，气层含量92.8％。折光D²⁴=1.4728。

将上述各实施方法中所得到的N-乙酸酯吡咯烷酮在甲醇中进行氨化，得成品，按五批数据计，平均收率为69.4％，高出对比文献提供的脑复康收率12.7％。

Claims

1、一种药物中间体-N-乙酸酯吡咯烷酮的制备方法，其特征是：将α-吡咯烷酮、甲醇钠、烷氧基乙酸酯按比例加入适量熔媒中，搅拌、升温，回收甲醇而后降温至50-70℃，滴加氯乙酸酯，滴毕保温3-5小时，降温至室温过滤，合并洗滤液，回收溶媒，得粗品N-乙酸酯吡咯烷酮，再高真空蒸馏得精品；

溶媒用量为α-吡咯烷酮投料量的15-20倍量，溶媒选用苯、甲苯、二甲苯。

2、一种如权利要求1所述的制备方法，其特征是：烷氧乙酸酯选用CH3OCH2COOCH3或C2H5OCH2COOC2H5。

3、一种如权利要求1所述的制备方法，其特征是：氯乙酸酯选用氯乙酸甲酯或氯乙酸乙酯。