CN1227489A - 腺嘌呤核苷脱氨酶抑制剂 - Google Patents
腺嘌呤核苷脱氨酶抑制剂 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1227489A CN1227489A CN97196407A CN97196407A CN1227489A CN 1227489 A CN1227489 A CN 1227489A CN 97196407 A CN97196407 A CN 97196407A CN 97196407 A CN97196407 A CN 97196407A CN 1227489 A CN1227489 A CN 1227489A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- adenine
- alcohol
- ada
- adenosine deaminase
- phenyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
本发明揭示了一类新的腺嘌呤衍生物(2S,3R)-3-(6-氨基嘌呤-9-基)芳烷-2-醇(又称9-芳烷基腺嘌呤,ARADS),它们被证明能够以可用于治疗的水平抑制腺嘌呤核苷脱氨酶的活性。其相对抑制常数(Ki)介于10-7至10-10M之间。效力在此范围内的本发明化合物能够有效地可逆抑制ADA,不会造成酶的永久失活。当被用于保护心脏免受局部缺血损伤时,具有相似生物学特性的ADA类似物被证明具有治疗价值。
Description
发明背景
本发明属于化学和制药领域,涉及能够抑制腺嘌呤核苷脱氨酶的药物。这类药物可以用来降低癌症和病毒化疗药物的代谢降解作用。
腺嘌呤核苷脱氨酶(ADA,又称腺嘌呤氨基水解酶)在国际分类系统中被命名为E.C.3.5.4.4。它是一种分解代谢酶,通过以羟基置换腺嘌呤6位上的氨基,将腺嘌呤核苷和2’-脱氧腺嘌呤核苷转化成相应的次黄嘌呤核苷和2’-脱氧次黄嘌呤核苷。
ADA还能降解许多用于癌症和/或病毒化疗的其它核苷。所以,ADA抑制剂可以用作佐剂(即用来加强主要药物效力的辅助性药物)以延长癌症和病毒化疗药物的代谢半衰期。ADA抑制剂还可以用来人工产生ADA缺损,其意义在于在研究中用作生物化学工具。
已经有许多ADA抑制剂,既有天然的,也有合成的。脱氧考福霉素(dCF,喷司他丁)是最强的天然抑制剂。它是一种2’-脱氧核苷,Ki为2.5×10-12M。这种强活性被描述为紧密结合作用,因为所述酶的再生极其缓慢,而且,这种抑制作用有时被认为是不可逆的。临床上,喷司他丁用于治疗毛状细胞白血病。
还有许多合成的ADA抑制剂。其中最重要的是赤羟基壬基腺嘌呤(EHNA),这是由Schaeffer,H.J.和Schwender,C.F.发现的,酶抑制剂ⅩⅩⅥ:用某些9-(2-羟基-3-烷基)腺嘌呤连接腺嘌呤核苷脱氨酶上的疏水区和亲水区,J.Med.Chem.,17:68,1974。EHNA和dCF的差别之一在于酶的抑制作用强弱。EHNA的Ki为10-9M,所以它的活性比dCF低一千倍。这两种药物的另一主要差异在于它们抑制ADA的作用时间。不象dCF,EHNA的抑制作用是可逆的,其半衰期是半小时。这一差别的事实基础是,EHNA显然被肝酶代谢成氧化(羟基化)代谢产物,并分泌到尿液中,W.R.Dareer,等;S.M.;Hill,D.L.,赤-9-(2-羟基-3-烷基)[14C]腺嘌呤在恒河猴中的代谢和分布,Drug Metab.Disp.,1980,8,5-7;和Lambe,C.U.;Nelson,D.J.,赤-9-(2-羟基-3-烷基)腺嘌呤在CBA小鼠中抑制腺嘌呤核苷脱氨酶的药物动力学,Biochem.Pharmacol.,1983,31,5356-539。
因为dCF是一种剧毒药物,所以最近的研究重点放在了EHNA,因为用EHNA治疗可望在产生药理作用的同时毒性较低。
对EHNA的重新感兴趣促使人们对其结构与活性之间的关系进行研究.由此合成了大量类似物,既有在杂环(腺嘌呤)上改造的,也有在与它连接的脂肪链上改造的。环改造类似物证明六元环中N-1而非N-3是必需的。另一方面,对在C-2和C-3具有两个手性碳原子的烷基链的研究证明了手性对于生物活性的重要性。
最早,由Schaeffer等生产出了EHNA的外消旋混合物,大多数早期工作都是对这些非光学活性物质进行的。但是,后来有两家实验室证明,活性主要来自于(+)-2S,3R赤异构体,Baker,D.C.;Hawkins,L.D.,腺嘌呤核苷脱氨酶抑制剂的合成。由手性前体全合成(+)-赤-3-(腺嘌呤-9-基)-2-壬醇及其异构体,J.Org.Chem.,1982,47,2179-2184;和Bastian,G.;Bessodes,M;Panzica,R.P.;Abushanab,E.;Chen,S.F.;Stoeckler,J.D.;Park,Jr.,R.E.,腺嘌呤核苷脱氨酶抑制剂。由单手性合成子向赤-和苏-(threo-)-9-(2-羟基-3-壬基)腺嘌呤的转化,J.Med.Chem.,1981,24,1383-1385。这些发现也促进了在上述两中个心保留相同手性的EHNA类似物的合成,Harriman,G.;Poirot,A.;Abushanab,E.;Midgett,R.M.;Stoechler,J.腺嘌呤核苷脱氨酶抑制剂,C1’和降-C1'(+)-赤-9-(2(S)-羟基-3(R)-壬基)腺嘌呤衍生物的合成及生物学评价,J.Med.Chem.,1992,35,4180。
最近,烷基链8位和9位羟基化的(+)-EHNA的衍生物(Varghese,C.;Sarma,M.S.P.;Palle,V.P.;Abushanab,E.;Li,S.Y.;Stoeckler,J.,腺嘌呤核苷脱氨酶抑制剂。(+)-赤-9-(2(S)-羟基-3(R)-壬基)腺嘌呤的假定的代谢产物的合成及其生物学评价,J.Med.Chem.,1994,37,3844)已被证明除ADA活性之外还具有保护心肌免受局部缺血损伤的作用(Abushanab,美国专利5,491,146,本文全面引用和参考了该专利)。在此之前,据报道,在心血管和神经保护模型中,dCF也有此保护作用。
发明概述
本发明包含一类新的迄今未知的可逆性抑制ADA的芳烷基腺嘌呤(ARADS)。其中某些衍生物首次表现出了强于过去报道过的任何合成抑制剂的ADA抑制活性。ARADS的有益用途之一是减缓某些有用治疗药物被ADA的降解。
在此所述的ARAD类似物可以作为佐剂给药,用于延长被ADA的降解的化疗药物(通常用作抗癌和抗病毒药物)的半衰期和提高其效力。本领域技术人员将会看到,其期望的Ki值范围较宽,因为候选化合物可以任何水平通过多种途径给予患者。
当用于保护心脏免受局部缺血损伤时,这些类似物还具有另外的医疗价值。而且,据信,这些类似物可以用于保存移植用的器官。
对本文目的有用的ARADS族中包括本文化合物的各种异构体(包括“苏”异构体)、类似物或其盐,只要这些异构体、类似物和盐具有ADA抑制剂的功能,并且是药学上可接受的。术语“药学上可接受的”包括如下特征,即使得药物适合给人使用;这些化合物必需具有足够的化学稳定性,从而在合理的储存条件下具有足够的保存期,而且,在以合适的给药途径进入人体时必须是生理学上可接受的。可接受的盐包括碱金属盐,以及游离酸或游离碱的加成盐。被广泛用于形成药学上可接受的酸加成盐的酸的例子包括盐酸、硫酸和磷酸等无机酸,和马来酸、琥珀酸和柠檬酸等有机酸。碱金属盐和碱土金属盐可包括,例如钠盐、钾盐、钙盐和镁盐。以上的盐都可以通过常规方法来制备。盐的特性并不重要,只要它无毒,而且基本上不影响所需的活性。
术语“类似物”在此具有常规的制药学上的意义。在化学命名中,类似物指这样的分子,即在结构上与参照分子类似,但是以一种有目的的、受控的方式,以非氢的其它取代基置换了参照分子上的某一取代基。只有当满足了本文所述的效力要求,即化合物的作用方式不破坏所需的ADA抑制作用,其Ki值在约10-7至10-10范围内时,这些类似物在本发明的权利要求范围之内。
可以通过各种能够将化合物引入血液的技术将本发明化合物给人或其它动物使用,其中包括口服或通过静脉注射或肌内注射。活性化合物通常以药物制剂的形式给药,例如在注射用液体载体中,或以胶囊、片剂、或液体的形式口服。所述制剂可以包含一种或多种活性化合物与一种或多种药学上可接受的载体或稀释剂相混合。如有必要,在可注射制剂或口服胶囊、片剂或液体中还可以包含其它治疗性药物(例如抗癌或抗病毒核苷类似物)。
本发明还涉及可用于制备这些含改造的腺嘌呤和芳基取代的(2S,3R)-3-(6-氨基嘌呤-9-基)烷-2-醇的化合物及其类似物的合成方法。
本发明包括各种赤-(2S,3R)-3-(6-氨基-嘌呤-9-基)芳烷-2-醇(ARADS),它们也可称为9-芳烷基腺嘌呤。本发明说明了用于生产在链的烷基以及芳基部位具有芳香族取代基(包括烷基、卤素、羟基、酸、酯、醚、胺、叠氮基等)的上述及其它ARADS的合成反应剂和一般方法。如有必要,类似物还可以是在腺嘌呤的结构上有所改造的。
在此所述的ARADS已被证明在可用于治疗的水平上抑制腺嘌呤核苷脱氨酶(ADA)。其相对Ki值在10-8至10-9M之间,理想的范围10-7至10-10之间。效力在此范围内的ARADS能够有效地可逆性抑制ADA活性,对所述的酶没有持久的毒性(与之不可逆地结合)。
附图简述
该图是ARADS的一般合成方案。
优选实施方案的说明
本发明揭示了一系列新的(2S,3R)-3-(6-氨基嘌呤-9-基)芳烷-2-醇(又称9-芳烷基腺嘌呤,ARADS),其中的烷基基团由4至8个碳原子构成,在具有(S)手性的第2碳原子上有一个羟基,腺嘌呤环通过9位的氮原子与具有(R)手性的第3碳原子连接。该烷基链的末端碳原子与一芳香环(苯基、萘基、噻吩基、呋喃基等)连接,该环可被烷基、卤素、羟基、羧酸、酯、醚、叠氮基、胺等取代以制成有用的类似物。
本发明还揭示了合成这些化合物(ARADS)的方法。如图1所示,该方法一般包括下列步骤:
a.将具有所需手性取向的环氧试剂与Grignard试剂形式的烷基或芳烷基或碱金属盐反应,形成在第3碳原子上具有一个羟基的芳烷基链。
b.在Mitsunobu条件下(三苯基膦,偶氮二羧酸二乙酯或二异丙酯,在苯、甲苯、THF等合适的溶剂中),将位于第3碳原子的羟基与6-氯嘌呤反应形成一种新的化合物,它包含通过其9位的氮原子与芳烷基链3位连接的6-氯嘌呤环。或者,可以通过分步的方式形成嘌呤环来获得此化合物。这包括,将该醇与磺酸酯醚连接,将此酯与叠氮化钠反应形成3位被一个叠氮基取代的芳烷基链。
c.利用已知方法将此叠氮基还原,得到相应的氨基化合物。
在完成上述基本步骤之后,可以进行各种对于完成所需的羟基化类似物所必需的其它加工步骤,然后将类似物纯化。用于制造特定类似物的具体的加工和纯化步骤取决于所需类似物的确切分子结构。所述的步骤属于本领域一般技术人员的技能,下文将对适合此目的的各种反应剂和反应举例说明。ARAD芳香族衍生物系列
表化合物 n R Ki(M)4a 0 4-CH3 3.02×10-7
(2S,3R)-3-(6-氨基嘌呤-9-基)-4-(4-甲基苯基)丁-2-醇4b 0 3-CH2CH3 1.33×10-7
(2S,3R)-3-(6-氨基嘌呤-9-基)-4-(3-乙基苯基)丁-2-醇4c 0 2-CH2CH2CH3 3.02×10-7
(2S,3R)-3-(6-氨基嘌呤-9-基)-4-(2-丙基苯基)丁-2-醇
1 H
(2S,3R)-3-(6-氨基嘌呤-9-基)-5-苯基戊-2-醇4d 1 3-CH3 1.02×10-9
(2S,3R)-3-(6-氨基嘌呤-9-基)-5-(3-甲基苯基)戊-2-醇
1 2-CH2CH34e 2 H 8.90×10-10
(2S,3R)-3-(6-氨基嘌呤-9-基)-6-苯基己-2-醇4f 2 2-CH3 5.1×10-10
(2S,3R)-3-(6-氨基嘌呤-9-基)-6-(2-甲基苯基)己-2-醇4g 3 H 7.60×10-10
(2S,3R)-3-(6-氨基嘌呤-9-基)-7-苯基庚-2-醇4h 4 H 9.5×10-10
(2S,3R)-3-(6-氨基嘌呤-9-基)-8-苯基辛-2-醇
一般合成方案见图1。
实验步骤系列2化合物的制备一般步骤1:(通过锂盐利用芳香族卤化物打开环氧化合物)搅拌芳香族卤化物(2当量(eq.))的无水四氢呋喃(THF)溶液,将其冷却至-78℃(丙酮/干冰浴),向其中缓慢加入正丁基锂(2eq.)。该混合物在-78℃搅拌半小时,此刻加入环氧化合物(1eq.)的无水四氢呋喃溶液,然后缓慢加入乙醚合三氟化硼(3eq.)。所得的混合物在-78℃搅拌3小时,然后任其温热至室温,并搅拌通宵。然后,用2×2ml饱和氯化铵水溶液淬灭反应,减压浓缩,用200ml乙醚稀释。醚层依次用2×20ml盐溶液和1×20ml蒸馏水洗涤。有机相用硫酸镁干燥,过滤和减压蒸发得粗产物。将粗产物上样在硅胶柱上,用己烷∶乙酸乙酯(20→10∶1)洗脱,经核磁共振(NMR)鉴定,得到的为所需的纯产物。一般步骤2:(利用Grignard反应以脂肪族卤化物打开环氧化合物)在最少量的无水乙醚中机械搅拌金属镁(2eq.)和一颗晶体碘的混合物,向其中滴加脂肪族卤化物(2eq.)的无水乙醚溶液。当反应变得剧烈时,在冰浴中冷却,同时缓慢加入剩余的卤化物。当金属镁全部反应掉后,将溶液冷却至-78℃(丙酮/干冰浴),并机械搅拌15分钟。向其中加入氯化锂(0.2eq.)和氯化铜Ⅱ(0.1eq.)在数ml无水THF中形成的溶液,然后立即加入环氧化合物(1eq.)的无水乙醚溶液。所得的混合物在-78℃搅拌5小时,然后任其缓慢温热至室温,并搅拌通宵。然后,用2×2ml饱和氯化铵水溶液淬灭反应,减压浓缩,用200ml乙醚稀释。醚层依次用2×20ml盐溶液和1×20ml蒸馏水洗涤。有机相用硫酸镁干燥,过滤和减压蒸发得粗产物。将粗产物上样在硅胶柱上,用己烷∶乙酸乙酯(20→10∶1)洗脱,经核磁共振(NMR)鉴定,得到的为所需的纯产物。(2S,3S)-2-(苄氧基)-4-(4-(甲基苯基))丁-3-醇(2a)。(根据一般方法2)制得,得率为82%。[α]D+34.4°(c=1.155,CHCl3);1H NMR(CDCl3)61.2(d,J=6Hz,3H);2.25(s,3H);2.56-2.85(m,3H);3.13-3.78(m,2H);4.16-4.73(qAB,J=12Hz,2H);7.03(s,4H);7.28(s,5H)。C18H22O2的元素分析计算值:C,79.96;H,8.202。测得值:C,79.87;H,8.12。(2S,3S)-2-(苄氧基)-4-(3-(乙烯基苯基))丁-3-醇(2b)。利用一般方法1由3-溴苯乙烯制得,得率为81%。(澄清的粘液)1H NMR数据:δ1.3(d,J=6Hz,3H);2.6-3.0(m,2H,1H D2O可交换);3.3-3.9(m,2H);4.55(AB四中心,ΔAB=24Hz,JAB=12Hz,2H),5.25(d,J=10Hz,1H),5.75(d,J=18Hz,1H),6.77(dd,J=18Hz,10Hz,1H),7.0-7.6(m,9H)。C19H22O2的元素分析计算值:C,80.82;H,7.85。测得值:C,80.60;H,7.61。(2S,3S)-2-(苄氧基)-4-(2-丙-2-烯基苯基))丁-3-醇(2c)。利用一般方法1由3(2-溴苯基)丙-2-烯制得,得率为67%。(澄清的粘液)1H NMR数据:δ1.2(d,J=6Hz,3H);1.5-1.9(m,3H,1H D2O可交换);2.7-2.9(m,2H);3.25-3.8(m,2H);4.55(AB四中心,ΔAB=21Hz,JAB=12Hz,2H),5.5-7.3(m,11H)。C20H24O2的元素分析计算值:C,81.04;H,8.61。测得值:C,80.10;H,8.34。(2S,3S)-2-(苄氧基)-5-(3-甲基苯基)戊-3-醇(2d)。利用一般方法1制得,得率为60%:[α]D+16.9°(c=1.285,CHCl3);1H NMR(CDCl3)δ1.2(d,J=6Hz,3H);1.55-1.76(m,2H);2.31(s,3H);2.43-3.03(m,3H);3.3-3.55(m,2H);4.27-4.77(JAB=12Hz,2H);6.86-7.45(m,9H)。C19H24O2的元素分析计算值:C,80.24;H,8.505。测得值:C,80.37;H,8.36。(2S,3S)-2-(苄氧基)-6-苯基己-3-醇(2b)。利用一般方法2由2-苯基-1-溴乙烷制得,得率为82%。(澄清的粘液)1H NMR数据:δ1.15(d,J=6Hz,3H);1.3-1.9(m,4H);2.45-2.7(m,2H,1H D2O可交换);3.25-3.5(m,2H);4.55(AB四中心,ΔAB=24Hz,JAB=12Hz,2H),7.0-7.4(m,10H)。(2S,3S)-2-(苄氧基)-6-(2-甲基苯基)己-3-醇(2f)。利用一般方法2由2-(2-甲基苯基)-1-氯乙烷制得,得率为58%。(澄清的粘液)C20H26O2的元素分析计算值:C,80.50;H,8.78。测得值:C,80.70;H,8.82。(2S,3S)-2-(苄氧基)-7-苯基庚-3-醇(2g)。利用一般方法2由3-苯基-1-氯丙烷制得,得率为84%。(澄清的粘液)1H NMR数据:δ1.1(d,J=6Hz,3H);1.2-1.65(m,6H);2.35-2.6(m,2H,1H D2O可交换);3.05-3.4(m,4H);4.55(AB四中心,ΔAB=24Hz,JAB=12Hz,2H),6.95-7.3(m,10H)。(2S,3S)-2-(苄氧基)-8-苯基辛-3-醇(2h)。利用一般方法2由4-苯基-1-氯丁烷制得,得率为80%。(澄清的胶状物)C21H28O2的元素分析计算值:C,80.73;H,9.03。测得值:C,80.61;H,9.15。系列3化合物的制备一般制备方法:(用6-氯嘌呤用Mitsunobu反应转化上述醇,然后氨解粗产物)向上述醇(1eq.),三苯膦(2eq.)和6-氯嘌呤(2eq.)在无水THF中形成的混合物中缓慢加入DIAD(2eq.)。所得的混合物在氮气氛下在回流温度搅拌通宵。然后将混合物冷却并减压浓缩。将残留物上样在短硅胶柱上,用乙醚洗脱,直至TLC显示没有产物洗出为止(~500ml)。将洗脱的乙醚合并后减压浓缩至1/2体积,然后用2×20ml盐水和1×20ml蒸馏水洗涤。有机相用硫酸镁干燥,过滤,减压浓缩得粗产物。然后将此粗产物上样在长硅胶柱上,用己烷∶乙酸乙酯(10∶1至1∶1)缓慢洗脱。由于二氢DIAD和产物不能完全分离,需在彻底纯化前氨解混合物。在粗制混合物中加入液态氨,在60℃的高压液体贮罐内放置过夜。然后,用二氯甲烷(50ml)稀释反应液,并用3×5ml蒸馏水洗涤。有机相用硫酸镁干燥、过滤,并减压浓缩。将残留物上样在硅胶柱上,用己烷∶乙酸乙酯(5∶1至2∶3)洗脱,得到所需的产物。(2S,3R)-3-(6-氨基嘌呤-9-基)-2-(苄氧基)-4-(4-甲基苯基)丁烷(3a)。制得后的得率为14.5%。(M.P.144-146℃)。[α]D+106.4°(c=1.91,CH2Cl2);1H NMR(CDCl3)δ1.2 d 1.2(d,J=6Hz,3H);2.16(s,3H);3.2-3.43(m,2H);3.88-4.76(m,4H);5.81(bs,2H);6.83(s,4H);7.26(s,5H);7.68(s,1H);8.23(s,1H)。C23H25N5O的元素分析计算值:C,71.29;H,6.503;N,18.07。测得值:C,71.14;H,6.70;N,17.89。(2S,3R)-3-(6-氨基嘌呤-9-基)-2-(苄氧基)-4-(3-乙烯基苯基)丁烷(3b)。用一般方法3制得,总得率为11.4%。(呈白色固体,M.P.116-118℃)。1H NMR数据:δ1.35(d,J=6Hz,3H);3.3-3.7(m,2H);4.0-4.2(m,1H);4.55(AB四中心,ΔAB=24Hz,JAB=12Hz,2H),4.6-4.9(m,1H),5.1(d,J=10Hz,1H);5.5(d,J=18Hz,1H);6.5(dd,J=18Hz,10Hz,1H),6.7-7.2(m,4H,2H D2O可交换);7.3-7.5(m,5H),7.8(s,1H),8.3(s,1H)。C24H25N5O的元素分析计算值:C,72.16;H,6.31;N,17.53。测得值:C,71.98;H,6.67;N,17.74。(2S,3R)-3-(6-氨基嘌呤-9-基)-2-(苄氧基)-4-(2-丙-2-烯基苯基)丁烷(3c)。用一般方法3制得,总得率为9%。1H NMR数据:δ1.2(d,J=6Hz,3H);1.5-1.8(m,3H);2.3-2.6(m,3H);2.8-3.5(m,1H);4.55(AB四中心,ΔAB=18Hz,JAB=12Hz,2H),5.35-6.4(m,2H,2H D2O可交换);6.8-7.4(m,9H),8.0(s,1H),8.3(s,1H)。(2S,3R)-3-(6-氨基嘌呤-9-基)-2-(苄氧基)-5-(3-甲基苯基)戊烷(3d)。得率为30%。(M.P.155-157℃)。[α]D+52.5°(c=0.415,CHCl3);1H NMR(CDCl3):d1.2(d,J=6Hz,3H);2.25(s,3H);2.3-2.48(m,4H);3.7-4.03(m,1H);4.18-4.68(m,3H),5.93(bs,2H);6.66-7.4(m,9H);7.91(s,1H);8.33(s,1H)。C24H27N5O的元素分析计算值:C,71.79;H,6.778;N,17.44。测得值:C,71.95;H,6.65;N,17.26。(2S,3R)-3-(6-氨基嘌呤-9-基)-2-(苄氧基)-6-苯基己烷(3e)。用一般方法3制得,总得率为13%,(白色固体,mp.139-140℃)。1H NMR数据:δ1.2(d,J=6Hz,3H);1.3-1.7(m,2H);1.95-2.3(m,2H),2.6(t,J=8Hz,2H),3.7-3.95(m,1H),4.4(AB四中心,ΔAB=24Hz,JAB=12Hz,2H),4.45-4.7(m,1H),6.35(bs,2H D2O可交换);6.95-7.35(m,10H),7.9(s,1H),8.3(s,1H)。C24H27N5O的元素分析计算值:C,71.80;H,6.78;N,17.44。测得值:C,71.70;H,6.89;N,17.32%。(2S,3R)-3-(6-氨基嘌呤-9-基)-2-(苄氧基)-6-(2-甲基苯基)己烷(3f)。用一般方法3制得,总得率为18%。(两步)(白色固体,mp.141-142℃)。(2S,3R)-3-(6-氨基嘌呤-9-基)-2-(苄氧基)-7-苯基庚烷(3g)。用一般方法3制得,总得率为8.3%。(白色固体,mp.102-103℃)。1H NMR数据:δ0.9-1.3(m,2H),1.1(d,J=6Hz,3H);1.35-1.7(m,2H);1.9-2.25(m,2H),2.35-2.6(m,2H),3.7-3.95(m,1H),4.45(AB四中心,ΔAB=24Hz,JAB=12Hz,2H),4.4-4.7(m,1H),6.55(bs,2H D2O可交换);6.9-7.35(m,10H),7.9(s,1H),8.3(s,1H)。(2S,3R)-3-(6-氨基嘌呤-9-基)-2-(苄氧基)-8-苯基辛烷(3h)。用一般方法3制得,总得率为28%。(白色粉末)。制备系列4化合物的方法一般方法4:(用碳上的氢氧化钯去除苄基保护基)腺嘌呤衍生物(1eq.),碳上的氢氧化钯(与起始物等重)在乙醇(20ml)和环己烯(10ml)中的混合物在回流温度搅拌通宵,然后任其冷却至室温。然后过滤混合物,减压浓缩溶液。残留物上样在硅胶柱上,用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)50ml,乙酸乙酯50ml和乙酸乙酯∶甲醇(10∶1)洗脱,得所需产物。(2S,3R)-3-(6-氨基嘌呤-9-基)-4-(4-甲基苯基)丁-2-醇(4a)。得率为65%。(M.P.156-158℃)。[α]D+247.7°(c=0.17,CHCl3);1H NMR(CDCl3):d 1.33(d,J=6Hz,3H);2.16(s,3H);3.16(d,J=7.5Hz,2H);4.05-4.5(m,3H);5.8(bs,2H);6.4-6.9(dd,JAB=9Hz,4H);6.98(s,1H);8.16(s,1H)。C16H19N5O·1.5H2O的元素分析计算值:C,59.24;H,6.84;N,21.59。测得值:C,59.73;H,6.77;N,21.25。(2S,3R)-3-(6-氨基嘌呤-9-基)-4-(3-乙基苯基)丁-2-醇(4b)。由MACI-118,利用一般方法4制得,得率为90%。(呈白色固体,mp.157-158℃)。1H NMR数据:δ1.05(t,J=8Hz,3H),1.35(d,J=6Hz,3H);2.54(q,J=8Hz,2H),3.2(d,J=6Hz,2H),4.2-4.6(m,2H),4.95(bs,1H D2O可变);6.5-7.2(m,4H,2H D2O可交换),7.5(s,1H),8.2(s,1H)。C17H21N5O的元素分析计算值:C,65.57;H,6.80;N,22.94。测得值:C,65.78;H,7.00;N,22.36。(2S,3R)-3-(6-氨基嘌呤-9-基)-4-(2-丙基苯基)丁-2-醇(4c)。利用一般方法4制得,得率为91%。(白色固体,mp.181-182℃)。1H NMR数据:δ0.8(t,J=9Hz,3H),1.15-1.6(m,5H),2.3(t,J=9Hz,2H),3.1-3.4(m,2H),3.75(bs,2H D2O可交换);7.25(s,1H),8.1(s,1H)。C18H23N5O的元素分析计算值:C,66.44;H,7.12;N,21.52。测得值:C,66.03;H,7.40;N,20.36。(2S,3R)-3-(6-氨基嘌呤-9-基)-5-(3-甲基苯基)戊-2-醇(4d)。得率为62%。(M.P.146-148℃)。[α]D+55.9°(c=0.315,CHCl3);1H NMR(CDCl3):d1.21(d,J=6Hz,3H);2.28(s,3H);2.33-2,68(m,4H);4.03-4.46(m,2H);4.95(bs,1H);6.5(bs,2H);6.75-7.09(m,4H);7.76(s,1H);8.26(s,1H)。C17H21N5O·1.5H2O的元素分析计算值:C,65.57;H,6.797;N,22.49。测得值:C,65.38;H,6.92;N,22.62。(2S,3R)-3-(6-氨基嘌呤-9-基)-6-苯基己-2-醇(4e)。利用一般方法4制得,得率为98%。(白色固体,mp.153-154℃)。1H NMR数据:δ1.15(d,J=6Hz,3H),1.2-1.6(m,2H),1.7-2.2(m,2H),2.4-2.7(m,2H),3.95-4.5(m,2H,1H D2O可变);6.6-7.25(m,5H,2H D2O可交换);7.8(s,1H),8.2(s,1H)。C17H21N5O的元素分析计算值:C,65.57;H,6.8;N,22.49。测得值:C,65.65;H,6.89;N,22.60%。(2S,3R)-3-(6-氨基嘌呤-9-基)-6-(2-甲基苯基)己-2-醇(4f)。利用一般方法4制得,得率为71%。(白色固体,mp.153-155℃)。(2S,3R)-3-(6-氨基嘌呤-9-基)-7-苯基庚-2-醇(4g)。利用一般方法4制得,得率为92%。(黏性固体)。1H NMR数据:d0.9-1.7(m,7H),1.7-2.1(m,2H),2.1-2.5(m,2H),3.9-4.4(m,2H),4,8(bs,1H D2O可交换),6.6-7.2(m,5H,2H D2O可交换);7.75(s,1H),8.1(s,1H)。(2S,3R)-3-(6-氨基嘌呤-9-基)-8-苯基辛-2-醇(4h)。利用一般方法4制得,得率为89%。(黏性固体)。生物学评价
将化合物作为胎牛肠粘膜腺嘌呤核苷脱氨酶(ADA)的抑制剂进行测试。根据在265nm处吸光度的降低来直接测定在25℃腺嘌呤核苷脱氨为次黄嘌呤核苷,(Kalckar,H.M.,利用特异性酶产生的嘌呤化合物的差示分光光度测定色法,Ⅲ嘌呤代谢酶的研究,J.Biol.Chem.1947,167,461-475和Agarwal,R.P.;Parks,R.E.,Jr.,来自人红细胞的腺嘌呤核苷脱氨酶,Methods Enzymol,1978,51,502-507)ADA(Ⅵ类),腺嘌呤核苷购自Sigma Chemical Co.,St.Louis,MO。酶用稳定化缓冲液(50mM磷酸钾,pH7.2)稀释。不同浓度的类似物与20微升ADA在磷酸盐缓冲液(总体积2毫升)中预孵育3分钟。这使得酶与半牢固结合的抑制剂之间的缔合反应达到稳态,Agarwal,R.P.;Spector,T.;Parks,R.E.,Jr.,牢固结合的抑制剂-Ⅳ,各种抑制剂对腺嘌呤核苷脱氨酶的抑制作用,Biochem.Pharmcol.,1977,26,359-367。加入0.1ml底物(最终浓度:0.015单位/ml ADA,50μM腺嘌呤核苷,50mM磷酸盐)启动反应。利用方程v0-v01/Ki(l+S/Km)+1]的计算机程序(Delta Point-Delta Graph Pro3),根据速度(1)对抑制浓度的非线性回归分析测定Ki,其中的v0是没有抑制剂时的反应速度。在相同条件下,在10-72μM浓度时,腺嘌呤核苷的Km是25μM。
以上说明仅限于本发明的一具体实施方案,但是,显而易见的是,可以对本发明进行各种改变和修改,同样能达到本发明的某些或全部优点。所以,后续的权利要求书的目的在于将真正属于本发明宗旨和范围的这些改变和修改都包涵在内。
Claims (12)
2.根据权利要求1所述的组合物,其中的n=0,R=4-CH3。
3.根据权利要求1所述的组合物,其中的n=0,R=3-CH2CH3。
4.根据权利要求1所述的组合物,其中的n=0,R=2-CH2CH2CH3。
5.根据权利要求1所述的组合物,其中的n=1,R=H。
6.根据权利要求1所述的组合物,其中的n=1,R=3-CH3。
7.根据权利要求1所述的组合物,其中的n=1,R=2-CH2CH3。
8.根据权利要求1所述的组合物,其中的n=2,R=H。
9.根据权利要求1所述的组合物,其中的n=2,R=2-CH3。
10.根据权利要求1所述的组合物,其中的n=3,R=H。
11.根据权利要求1所述的组合物,其中的n=4,R=H。
12.一种药物组合物,其中包含权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐;
其药学上可接受的异构体,它们能够以约10-7至10-10之间的Ki值抑制腺嘌呤核苷脱氨酶的活性;或者
其药学上可接受的类似物,它们能够以约10-7至10-10之间的Ki值抑制腺嘌呤核苷脱氨酶的活性;或者
以上物质的混合物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US08/680,413 | 1996-07-15 | ||
US08/680,413 US5703084A (en) | 1996-07-15 | 1996-07-15 | Adenosine deaminase inhibitors |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1227489A true CN1227489A (zh) | 1999-09-01 |
Family
ID=24731008
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN97196407A Pending CN1227489A (zh) | 1996-07-15 | 1997-07-15 | 腺嘌呤核苷脱氨酶抑制剂 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5703084A (zh) |
EP (1) | EP0936911B1 (zh) |
JP (1) | JP2000516578A (zh) |
CN (1) | CN1227489A (zh) |
AT (1) | ATE215823T1 (zh) |
CA (1) | CA2261591A1 (zh) |
DE (1) | DE69711910D1 (zh) |
WO (1) | WO1998002166A1 (zh) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP4525883B2 (ja) * | 1998-07-23 | 2010-08-18 | アステラス製薬株式会社 | イミダゾール化合物 |
NZ514453A (en) * | 1999-02-26 | 2003-04-29 | Merck & Co Inc | Novel sulfonamide compounds and uses thereof |
AUPP921299A0 (en) * | 1999-03-15 | 1999-04-15 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | New heterocyclic compounds |
US6103702A (en) * | 1999-05-24 | 2000-08-15 | Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Use of adenosine deaminase inhibitors to treat systemic inflammatory response syndrome |
AUPQ515700A0 (en) * | 2000-01-19 | 2000-02-10 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Imidazole compounds |
US20020086835A1 (en) * | 2000-05-22 | 2002-07-04 | Law William R. | Use of adenosine deaminase inhibitors to treat systemic inflammatory response syndrome |
CN100352823C (zh) * | 2005-08-19 | 2007-12-05 | 浙江车头制药有限公司 | 一种腺嘌呤衍生物的制备方法 |
US20100261666A1 (en) * | 2009-04-14 | 2010-10-14 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Compositions and methods for the treatment of myocardial dysfunction associated with sirs or sepsis |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5284837A (en) * | 1988-05-06 | 1994-02-08 | Medivir Ab | Derivatives of purine, process for their preparation and a pharmaceutical preparation |
US5491146A (en) * | 1993-01-14 | 1996-02-13 | Cypros Pharmaceutical Corporation | Hydroxylated erythro-hydroxynonyladenines and related analogs |
-
1996
- 1996-07-15 CA CA002261591A patent/CA2261591A1/en not_active Abandoned
- 1996-07-15 US US08/680,413 patent/US5703084A/en not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-07-15 JP JP10506337A patent/JP2000516578A/ja active Pending
- 1997-07-15 CN CN97196407A patent/CN1227489A/zh active Pending
- 1997-07-15 WO PCT/US1997/012754 patent/WO1998002166A1/en active IP Right Grant
- 1997-07-15 EP EP97936139A patent/EP0936911B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-15 DE DE69711910T patent/DE69711910D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-15 AT AT97936139T patent/ATE215823T1/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US5703084A (en) | 1997-12-30 |
JP2000516578A (ja) | 2000-12-12 |
EP0936911A1 (en) | 1999-08-25 |
WO1998002166A1 (en) | 1998-01-22 |
ATE215823T1 (de) | 2002-04-15 |
DE69711910D1 (de) | 2002-05-16 |
EP0936911A4 (zh) | 1999-10-06 |
CA2261591A1 (en) | 1998-01-22 |
EP0936911B1 (en) | 2002-04-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP3506336B2 (ja) | 〔R−(R▲*▼,R▲*▼)〕−2−(4−フルオロフエニル)−β,δ−ジヒドロキシ−5−(1−メチルエチル)−3−フエニル−4−〔(フエニルアミノ)カルボニル〕−1H−ピロール−1−ヘブタン酸、そのラクトン体およびその塩 | |
FI93217B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten nukleosidijohdannaisten estereiden ja amidien valmistamiseksi | |
HRP20000275A2 (en) | Chemical compounds | |
SK391891A3 (en) | Xanthine derivatives and pharmaceutical composition comprising same | |
CN1227489A (zh) | 腺嘌呤核苷脱氨酶抑制剂 | |
FR2776660A1 (fr) | Diazepino-indoles de phosphodiesterases iv | |
EP0722943A1 (de) | 9-substituierte 2-(2-n-Alkoxyphenyl)-purin-6-one | |
DE69835352T2 (de) | Inhibitoren der leukotrien a4 hydrolase | |
CA2468953C (en) | Taxane derivative crystal and method for preparing the same | |
RU2036909C1 (ru) | Ацилпроизводные гидроксипиримидинов | |
JP2567593B2 (ja) | イミダゾリジントリオン誘導体及び該化合物を有効成分として含有するアレルギ−性疾患治療剤 | |
US5318975A (en) | 5-pyrimdineamine derivatives | |
FR2516510A1 (fr) | Derives de la (trimethoxy-3,4,5-cinnamoyl)-1-aminocarbonylethyl-4-piperazine substituee utilisables en pharmacie et procede pour leur preparation | |
MXPA99000654A (en) | Adam deaminase inhibitors | |
Smee et al. | Synthesis and Anti-Herpetic Activity of A 2′-Fluoroarabinosyl Analog of Trifluridine | |
EP0410446A1 (en) | (S)-5-hydroxydecanoic acid and its therapeutic composition | |
RU2021282C1 (ru) | Способ получения производного гризеоловой кислоты или его сложного эфира | |
JPS61257966A (ja) | 新規ピロリジン誘導体 | |
PL164981B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych enancjomerów pochodnych 2-tetrahydrofuranu PL PL PL | |
LU85864A1 (fr) | Nouveaux derives du bornane,leur preparation et compositions therapeutiques en contenant | |
JPH06206880A (ja) | 新規シクロペンテン誘導体 | |
JPH06199812A (ja) | 新規シクロペンテン誘導体 | |
JPH10175880A (ja) | 新規血管拡張剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |