CN1226425A - 用以治疗口腔粘膜浅表溃疡的直导式干燥剂型抗生素 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种局部治疗口腔粘膜溃疡的药物及其使用方法。该药物包括包含有一或多种干燥剂型的抗生素及最好还加上一或多种多价金属化合物的药锭或药粉。药锭或药粉直接施用到口腔溃疡处,在约5到15分钟内溶于唾液,因此可以把“高超治疗”剂量的抗生素直接送到溃疡的口腔组织。另外,在一个较佳实施例中,药锭或药粉直接把治疗学上高浓度的多价金属化合物悬液送向口腔溃疡处,因而在溃疡口腔组织上形成保护层。

Description

用以治疗口腔粘膜浅表溃疡的直导式干燥剂型抗生素
大约25％的普通人会在口腔中发生非传染的具痛感的浅表性粘膜小溃疡，医学文献中通常称为口腔炎、口腔溃疡或口疮。它们经常出现在没有角质化的软腭口腔粘膜表面，舌下或舌侧，唇粘膜和口腔底部，并常常不定期复发。它们经常为灰白色分泌物所覆盖，外围则充血或有红斑，高度敏感，尤其是对酸性食物。这些溃疡的直径大小很少超过5mm，但有可能更大一些，如有多发性溃疡，数个溃疡可融合成一个大溃疡。这些溃疡引起的疼痛可以扩展到整个面部。小的口腔溃疡通常一到三周内自愈，但大的溃疡可能需要数月时间才消退，还常留下疤痕。
尽管口腔溃疡早在古希腊希波克拉底时就被描述过，但形成这些病灶的病因至今未甚明晰。许多情况都与口腔溃疡相关，但免疫状况似乎是启动发病的重要因子。举例来说，口疮样的溃疡常与变态反应，人免疫缺陷病毒(HIV)和单纯疱疹病毒的侵染有关。在有些病人中，溃疡的发生与月经周期相应。另外的例子中，饮食失调或消化紊乱似乎是加速因子。长期发烧，情绪紧张，局部创伤，血清中铁、转铁蛋白或锌的水平过低，缺乏维生素B12或叶酸，与乳糜泻症(celiac disease)或Crohn氏症(节段生回肠炎)并发的吸收不良，食物过敏或药物反应均会促进口腔溃疡。
发生口腔溃疡的第一阶段是粘膜鳞状上皮颗粒层出现因上皮内部水肿引起的囊泡。囊泡内含血清和退化的上皮细胞，基本没有炎症反应。这一阶段很少被人注意，因为溃疡的疼痛症状直到囊泡破裂，产生溃疡，破坏粘膜的正常上皮组织后才会出现。一旦溃疡形成，粘膜就不再为完整的上皮所保护，溃疡表面就暴露于正常情况下定居在口腔中的微生物的侵袭下。
口腔中固有的菌群包括乳酸杆菌，放线菌，纤毛菌，α-溶血链球菌，肠球菌，革兰氏阳性球菌，奈瑟氏菌，类白喉杆菌，梭形杆菌，类杆菌，螺旋体，酵母和念珠菌(假丝酵母)。当正常情况下以均衡的比例存在时，这些微生物并不在一个健康人完整的口腔粘膜上引起疾病。但是一旦溃疡破裂，机会病原菌立即破坏掉口腔粘膜上残存的表面障碍，结果发生继发性感染，特征是在溃疡中心的粘膜基底层(lamina propria mucosae)暴露的结缔组织中出现浓密的急性和慢性的炎症性细胞浸润。坏死的组织，纤维状分泌物和炎症细胞形成泛黄的白膜，临床上常可看到覆盖着溃疡底部。
在基底层深层和溃疡周围会发生毛细神经血管系统的明显炎性细胞浸润，这可能就是创口处高度敏感以及出现诱发疼痛的神经炎的原因。炎症消退后，愈合过程才能开始，特征是溃疡处重新上皮化，可能留下或不留下伤疤。
尽管口腔溃疡病因很多，但在所有溃疡早期的发展过程中，继发性感染只在上皮内部的囊泡破裂后才出现。控制感染对于促进愈合至关重要。口腔中固有的各种菌群对于治疗口腔溃疡选用的化学药品具有各自不同程度的敏感性。在溃疡感染中，阻滞主要机会病原菌就能抑制其它依赖性微生物的生长，使它们不再作为侵染致病菌起作用。
抑制微生物增殖的一个困难在于：对于用药治疗时血清或组织中所能达到的抗生素浓度，很多细菌是有抵抗能力的。这种细菌抗药性可能是自然发生的或者是获得性的。但是，如果将抗生素浓度提高到以常规的胃肠吸收或肌肉注射或静脉注射不可能在血液或组织液中稳定达到的“高超治疗”(supratherapeutic)水平，许多即使本来具有“抗药性”的微生物都可以在体外被抑制了。譬如，一般认为革兰氏阴性杆菌是抗青霉素G的，因为在后者的浓度达16mcg/ml时，这些细菌依然具有抗药性，而此浓度已是静脉注射500mg青霉素G后血清中的平均峰值水平了。但是如果以更高浓度的青霉素G如740mcg/ml作为最小抑制浓度(MIC)的阈值来区分敏感和抗性菌株，许多革兰氏阴性杆菌(包括沙门氏菌，志贺氏菌，多数大肠杆菌菌株，所有的奇异变形杆菌菌株和多数拟杆菌)都可归划成“敏感”的了。勿庸赘述，在临床实践中，药物毒性和快速的肾脏清除的结果通常使得不可能经过系统性的口服或非肠道用药在人的血液和组织液中达到这么高的抗生素水平。
迄今为止，对口腔炎症的治疗均是减缓性的，只是使用不同的方法在疼痛性溃疡出现后减轻疼痛，控制继发性感染和减弱炎症反应而已。选用的疗法多年来历经变化，但总的来说减缓性治疗效果不大。
譬如在五十年代，治疗口腔感染推荐使用青霉素药锭。药锭系通过压缩无定形青霉素或苄基青霉素和蔗糖、乳糖干粒(或二者的混合物)以及合适的粘合剂的混合物而成，每片重约1克，含有不少于90.0％的处方量或规定单位数的青霉素，常为约1000单位，相当于0.625mg的青霉素G。药锭通常设计成缓慢分解型，在45到60分钟时间内释放青霉素，此后放入另一药锭，除用餐外该过程要持续24小时。不良反应包括治疗长于两天时发生口炎，和舌头变为黄褐色到黑色。
但是这种青霉素药锭治疗口腔溃疡的局部疗法已被证明无效而停用了。而且到了1980年，专家们已提倡不要在口腔粘膜和皮肤的表面使用青霉素，据称这种使用不但无效，还可能产生过敏反应(见“The Pharmacological Basis of Therapeutics”,Eds.Gilman AG,Goodman LS,and Gilman A,p.1136,Macmillan出版公司，纽约，1980[6])。因此这类口腔炎症的疗法不再写入后来的教材。
现行的溃疡疗法中包括一种强力的糖皮质激素油膏，它通常混加等体积的0rabaseTM(活性成分：矿物油；可自加拿大Bristol-Myers Spuibb获得)，止痛药，局部麻醉剂如粘性的盐酸利多卡因，和各种卫生消毒用口腔清洗液。在溃疡严重时，也可能使用皮质类固醇激素，秋水仙素或氨苯砜作系统治疗。但是，强力的糖皮质激素油膏和以皮质类固醇激素作系统治疗，都会产生免疫抑制效应，使病人易患并发症如严重的系统性细菌或真菌感染。酞胺哌啶酮对治疗某些感染HIV病人的口腔溃疡是有效的，但该药致畸胎的副作用限制了它的广泛使用。局部施用四环素悬液或制霉菌素悬液，和使用全身性青霉素治疗也是目前采用的方法。
使用口腔抗菌清洗液或悬液的一个缺点是它们不能使活性药物在溃疡病灶附近达到足够高的(“高超治疗”)浓度，以抑制参与和加剧感染的病原菌的生长。例如，有一种用药方法要求病人口含250mg的5-10mg/ml的四环素悬液2-5分钟，以此浓度的抗生素覆盖溃疡，并建议随后吞下余液。这种方法通常不切实际，对于儿童尤其如此。四环素口腔悬液可以以5mg/ml到10mg/ml的浓度从药商买到，不过用这些溶液并不能达到“高超治疗”浓度，如500mg抗生素/ml。同样地，为了提高局部表面的抗生素浓度，有人使用捣碎的四环素片(150mg配制在1ml盐溶液中)形成的药糊和组织粘合剂如腈基丙烯酸酯组合作表面治疗也不能达到这么高的抗生素水平。此外，这种治疗须由牙医完成。
有些常患口炎的病人用金属盐如硫酸锌或蔗糖-8-硫酸盐(sucralfate)的铝碱式盐治疗时产生一定的效果。在治疗其它形式的溃疡如幽门螺旋杆菌引起的胃肠溃疡时，联合使用金属盐和抗生素业已证明有效，例如Helicobacter pylori。纤维素制成保护性的有生物粘合性的水溶胶膜片已被用来减轻口腔溃疡的疼痛和缩短愈合时间，但单独使用并不能解决口腔炎症的细菌感染问题。因此，所有推荐的疗法还不能充分满足大多数口腔溃疡患者的需要。
虑及上述，本发明目的之一就是为口腔粘膜的浅表溃疡提供一种有效的局部治疗，这可通过采用一种新的粉状或锭状药品来达到，后者更好些。这些药锭或药粉含有干燥剂型的抗生素，当局部施用时，把“高超治疗”水平的抗生素直接导向溃疡处。这种抗生素剂量远高于经常规胃肠吸收，肌肉或静脉注射后由血液运至溃疡处的抗生素所能达到的剂量水平。这样，该药剂解决了以往的口疮疗法遇到的病灶抗菌剂浓度不足的问题。抗生素可以是下列任一种：青霉素，β-内酰胺抗生素，四环素，氨基糖苷类，头孢霉素类，大环内酯物，万古霉素，杆菌肽，氯霉素和它们相应的盐以及其混合物。
药锭或药粉最好还包含有效量的多价金属化合物如镁，锌，钙，铝，铋，钛和铜的盐或氧化物及其混合物。理想情况下，多价金属化合物能以足够高的浓度被运至溃疡处，当药锭或药粉在溃疡点附近的唾液中溶解时，它能在口腔溃疡露肉的表面上形成一层保护层。
与此相应，本发明的另一目的就是为治疗口腔粘膜上的浅表溃疡提供一种使用方法，包括直接局部给药一或两种上述包含干剂抗生素的药锭或药粉，或者最好是含有抗生素和多价金属离子的组合物。
本发明的另一目的是提供一种方法可以直接在口腔溃疡暴露的表面产生一层保护层，多价金属化合物被直接从药锭或药粉中释放出导向溃疡处，形成一层保护性的覆盖层。
本发明的这些目的将在下面内容中进一步详述。
如上所述，本发明述及一种包含高剂量“高超治疗”水平的一或多种抗生素以锭剂或粉剂形式给药的，用于局部施治口腔溃疡的干燥剂型抗生素。这些药锭或药粉最好还包含一或多种多价金属化合物。也可包含其它化合物，如非活性的胶粘剂，只要它们不显著影响抗生素的效力或活性。有了这些药锭或药粉，现在就可以提出一种方法将干型的“高超治疗”剂量的抗生素直接导向口腔中的溃疡粘膜处。
本发明中，锭剂优于粉剂，因为以这种形式直接把浓缩水平的抗生素施用到溃疡处更容易些。
将治疗剂做成高剂量的口服药丸的技艺已经为人所知，在Kristensen等人的专利(U.S.No.5,476,667[10])和Goede等人的专利(U.S.No.5,503,845[11])中已公开。口腔中可使用的抗生素也已广为人知，在Kahn等的专利(U.S.No.4,177,254[12])中公开用粒剂，在Kim等的专利(U.S.No.5,049,384[13])中公开用胶囊和药锭。所有这些抗生素制剂都是为胃肠吸收设计的。前述内容在此通过参考文献已被全面地引入。
本发明提供一种干燥剂型的抗生素，该干型的溃疡治疗药是由一种或多种抗生素的微细药粉组成，它们可以被压成药锭或保持粉状。抗生素可以是通过真菌，细菌，植物，或化学合成，或遗传工程技术制造的任何抗菌剂，在水溶液中对人类口腔中的机会病原菌群具有杀菌或抑菌活性。抗菌素发挥作用时必须对人体组织无害，也不能妨害组织再生。最好选用的抗生素还应当没有讨人厌恶的味道或气味。抗生素包括一种选自于由青霉素，β-内酰胺抗生素，四环素，氨基糖苷类，头孢霉素类，大环内酯物，万古霉素，杆菌肽，氯霉素和它们的盐组成的一组抗生素。优先选用的抗生素是青霉素，另外一种较优的是四环素。
本发明的药锭或药粉主要由至少一种抗生素的纯净的有活性的晶状粉末组成，这有助于在溃疡表面达到最高可能浓度的抗菌剂。治疗开始时，可以把含有一定量(如约10-200mg比较好，最好是约50mg)抗生素的药锭或少量药粉手工放置，使其紧贴口腔粘膜的溃疡。药锭或药粉可以用手工如手指调整到正确的位置。一旦紧贴口腔溃疡后，可以用舌头保持药锭或粉末的位置，使它们完全融化在唾液里，理想情况下需用约5-15分钟。药锭或粉末的内含物会直接释放到溃破的口腔粘膜上，在溃疡底部产生极高的(“高超治疗”)水平的抗生素浓度。以前治疗溃疡的液体或片剂药物，都使用中等量的抗生素，要求在一定时间后舌下。与它们不同，本发明提供了一种包括在口腔局部施用锭剂或粉剂的高浓度的干型治疗剂的独特的治疗口腔溃疡的方法。
在溃疡表面把抗生素水平增加到“高超治疗”的水平，如此造成的极大的浓度梯度有利于水溶性的抗生素分子穿过覆盖溃疡的膜，进入深层炎症组织，并达到比常规胃肠吸收或非肠道注射后血流中所能达到的浓度高得多的浓度。更可取地，无论药锭或药粉，当在溃疡点溶解于唾液中时，可以以至少约400mg抗生素/每1ml唾液的峰值水平直接把抗生素送向病灶，并局部的抗生素活性可以以至少约2.5mg抗生素/每1ml唾液的浓度，维持至少约1小时。
以青霉素为例，在溃疡点的唾液中，青霉素可以在局部达到约800,000单位/每1ml唾液的起始峰值浓度，并以约4,000单位/每1ml唾液的“低槽”(对应于峰值)浓度保持约1小时。若抗生素是盐酸氧四环素，在溃疡点唾液中其最初峰值浓度约400-800mg/每1ml唾液，并在溃疡点局部的唾液中可以维持约8mg/每1ml唾液的“低槽”浓度约1小时。
最好，抗生素药锭或药粉中包含有效量的一种或多种无害的多价金属化合物。根据一些专利公布如Dobrotvorsky等的专利(U.S.No.5,534,262[14])，有些多价化合物在口服药片的制药工艺中用作润滑剂。但是在本发明中，多价金属化合物一旦释放，会在口腔溃疡底部形成一层保护层。除此之外，从多价金属化合物中释放的多价金属离子还能通过诱导伤口愈合过程中各类细胞的游走和舌噬活性而促进溃疡组织的愈合。举例来说，被金属离子“征召”到受损口腔组织的巨噬细胞，成纤维细胞和上皮细胞会舌噬侵入的微生物，组建细胞外基质，促进新血管形成。这些已知的原则可以参见J.Clin.Invest.(1995),95(1):227-233[8]；Kitasato Arch.Exp.Med.(1991),64(4):263-269[9]，其内容在此通过参考文献已被全面地引入。
多价金属化合物包括一种金属的盐或氧化物，该金属选自于由镁，锌，钙，铝，铋，钛和铜组成的一组金属。较优的是金属的脂肪酸盐如硬脂酸盐，柠檬酸盐，苯甲酸盐，氯化物或硫酸盐或其它有机或无机酸的盐。最好是镁或锌的脂肪酸盐。金属化合物也可以是氧化物，但它对正常口腔粘膜的刺激性一般要比脂肪酸盐要大。
如上所述，多价金属化合物最好以足够高的浓度施用，这样当药锭或药粉在溃疡点溶解在唾液中时，它可以在溃疡创口上形成一层保护层。当金属化合物以每1ml唾液约2-50mg(最好10mg)的浓度用在溃疡处时，可以最好地起到上述作用。为此目的，多价金属化合物在药锭或药粉中的数量最好是约0.2-5mg。最好的多价金属化合物是硬脂酸镁，其用量的范围约在0.5-2.0mg之间。也可用更高浓度的硬脂酸镁，不过那样的水平容易刺激口腔粘膜。多价金属化合物一旦从紧贴溃疡伤口的药锭或粉末上释放，就会在唾液中达到约10mg/ml的悬浮浓度。硬脂酸镁和硬脂酸锌曾被用作爽身粉，因为它们不会被汗气“湿透”，可保持其渗透性和水分蒸发性。在本发明中，硬脂酸镁被选作可以在溃疡表面形成保护膜的药剂，它同时允许抗生素很容易地扩散进入炎症组织。
在本发明的一个较佳实施例中，抗生素是青霉素，多价金属化合物是硬脂酸镁。该例中，药锭或药粉中青霉素的最佳用量是约50mg，硬脂酸镁是约1.0mg。
在另一个较佳实施例中，抗生素是四环素，多价金属化合物是硬脂酸镁。这里，四环素在药锭或药粉中的最佳用量是约50mg，硬脂酸镁是约1.0mg。
本发明也包含了医药配方中常用的惰性胶粘剂。例如多聚物胶粘剂像甲基纤维素，乙基纤维素或羟基纤维素。别的例子包括合成聚合物如聚乙烯吡咯烷酮，树胶，淀粉，乳糖，蔗糖和本行业中常用的其它胶粘剂。
本发明最好一天四次分别在饭后和睡前使用。建议在向溃疡处引入药锭或药粉前彻底清洁牙齿。如果本发明能够遵嘱合理使用，口腔溃疡的剧痛可在24小时内显著减轻，溃疡在两到四天内愈合，而通常这个过程达一到三周或更长时间。
通过以下实施例将进一步阐明本发明内容，但并不限止本发明的范围。
                      实施例1
      表1：青霉素/硬脂酸镁药锭的制造和使用
化合物
青霉素G或青霉素V钾盐(80,000单位)      50.0mg
硬脂酸镁      1.0mg
硬脂酸      0.6mg
乳糖      7.5mg
聚乙烯吡咯烷酮，纤维素酯和淀粉胶粘剂 余量
总重      73.0mg
重蒸蒸馏水的pH      6.8-7.2
表1显示了制作青霉素/硬脂酸镁药锭的试剂配方。所有药剂按所列比例混成粉末，加入足量的湿度，按照制药标准压制成重约73mg的药锭。随机挑选的药锭样品捣碎后悬浮于2ml重蒸蒸馏水，所得pH呈中性，在6.8-7.2之间。当放入人口腔中的固定位置后，每片药锭应当在约10到15分钟内完全溶解于唾液，而不致使口腔粘膜脱皮或腐蚀。
建议口腔溃疡病人用药前先刷牙以去除食物残屑，并以水漱口。将一片青霉素/硬脂酸镁药锭直接放至病人口中的溃疡伤口上。药锭直接在溃疡上最少量的唾液中溶解或分解的时间不会超过15分种，优先是约8到12分钟。建议病人将分解的药锭成分尽量长时间地保留在溃疡创口处。每次用药后一小时内请勿进食或喝饮料。如果同时存在多处口腔溃疡，每一溃疡都需一片药锭治疗。表面处理一天进行四次，比如在早饭后，午饭后，晚饭后及睡觉前进行，总共不超过4天。在第一次施用时，有些病人会觉得溃疡处有点灼痛，这是因为露肉的溃疡伤口还未得到免受刺激的保护。随着后来的用药，灼痛感将减轻。疼痛的症状在24小时后会显著改善。2天内受治的溃疡将表现明显可见的愈合迹象。
比如，最先的愈合迹象通常是溃疡周围充血区的消退和溃疡底部水肿的减轻。覆在溃疡上的膜变得越来越薄，越来越透明，越来越呈珠白色而不是用药前的有点灰黄的白色。这种愈合过程在第一次给药后24-48小时就可观察到，并逐渐发展，直到泛白的覆膜彻底脱落，而代之以直接从下面再生的新的粘膜。溃疡的面积同时减小。
但主要的愈合过程其实发生在膜下溃疡的底部。通常给药青霉素4天后，如果还有什么的话，也是那层很薄的珠白色的膜有些残留，覆盖着尚未完全上皮化的新愈合的溃疡。没有观察到口炎，舌头变色等副反应。
从五位病人的口腔溃疡附近取唾液进行了细菌计数。在施用青霉素前和其后24小时分别取样10ul唾液，立即涂在10cm的血液琼脂(blood agar)平板上。接种的平板置37℃无氧培养，于18和42小时后观察结果。接种了治疗前样品的平板总是出现无数的菌落(从50个到多于300个)，包括奈瑟氏菌，类杆菌，梭形杆菌，绿色链球菌，类白喉杆菌，非A型链球菌，奇异变形杆菌和金黄葡萄球菌。青霉素施用24小时后，除了偶而有几个酵母样的真菌菌落，培养后没有观察到细菌菌落，说明在使用“高超治疗”剂量的青霉素后，病人唾液中的机会病原菌全部受到了抑制。
以前述方式施用青霉素/硬脂酸镁药锭就会在口腔溃疡的暴露表面产生“高超治疗”浓度的青霉素。假设药锭溶解在溃疡处0.1ml的唾液中，青霉素的初浓度就会达到500mg/ml，硬脂酸镁也会达到10mg/ml。在如此极高浓度的青霉素G或青霉素V的影响下，口腔正常菌群中的大多数微生物都不能存活或要停止增殖，使得在硬脂酸镁形成的保护层下组织可以再生。
青霉素在唾液中的局部浓度以下法确定。
把一片含有50mg青霉素G的药锭放至病人下齿龈和口腔粘膜间的小沟中，以最少量的唾液溶解。这个小腔中的唾液在1小时内既不要咽掉，也不要被口中其它部位的唾液释释。在用药处理的1小时持续期内，作两次取样测定青霉素在溃疡局部的峰值和低槽浓度。在药锭完全溶解时及1小时后，从给药点的小腔中取样唾液溶液10ul，分别代表抗生素浓度的峰值和低槽，并分别转至10ml蒸馏水作1∶1000稀释和1ml蒸馏水作1∶100稀释。稀释后的抗生素溶液通过一灭菌的细菌滤膜以除去任何口腔菌群中的细菌或真菌污染物。
在确定峰值浓度时，1ml无菌滤液进一步加9ml营养肉汤使唾液达到1∶10,000倍的稀释，而后再用等体积营养肉汤在试管中2倍系列稀释该稀释液，得到一系列1ml营养肉汤液，其中含有20,000,40,000,80,000,160,000,320,000,640,000,1,280,000和2,560,000倍稀释的唾液。随后每份1ml的营养肉汤中加入新鲜接种的标准菌株金黄葡萄球菌ATCC 29213的幼嫩培养物1ml。该菌株的最低抑制浓度(MIC)是0.25-2单位青霉素/ml。得到的唾液样品的最终稀释倍数在40,000到5,120,000倍。
当确定底槽浓度时，1∶100稀释的1ml唾液过滤液全部用于作系列稀释，所以唾液样品的最终稀释倍数在4,000到256,000倍。
作为标准对照，准备一系列盛有1ml营养肉汤的试管，其中含从0.1单位/ml到10单位/ml不同浓度的青霉素G钾盐。各管与新鲜接种了金黄葡萄球菌标准菌株的等体积营养肉汤混和。测试管与标准对照管均于37℃培养18小时。在没有出现明显的细菌生长的试管中，具有最大唾液稀释倍数的那支测试管和含有最少青霉素G的那支对照管，可被认为青霉素含量相同，即都等于金黄葡萄球菌的最小抑制浓度MIC。
依照上述进行三次实验，青霉素G对标准菌株金黄葡萄球菌ATCC29213的MIC均在1单位/ml。在营养肉汤中细菌不能生长的唾液的最大稀释倍数，对峰值浓度样品是1/640,000,1/1,280,000,1/640,000，对低槽浓度样品是1/4,000,1/16,000,1/64,000。因此可以推论当药锭在溃疡表面的局部小腔的唾液中溶解时，尽管抗生素可能没有形成严格意义上的溶液，但在给药点的局部唾液中，青霉素G的起始峰值浓度达到了640,000-1,280,000单位/ml，或者说约800,000单位/ml，相当于500mg/ml的青霉素G。因为一片药锭含有50mg青霉素，可以推论药锭完全溶解时是溶于约0.1ml的唾液中。在用药1小时后，青霉素的浓度急剧下降到4,000-64,000单位/ml或2.5-40mg/ml的低水平。结果的差异可能是由于受测者口腔中不可控制的稀释因素，或者是由于在不同人的口腔中药物降解的不同速率。
相比之下，静脉注射一剂青霉素G(据文献报道，医学实践上常用500mg)，血液中平均的峰值水平是约16mcg/mg，或26单位/ml。注射更高的剂量不但可能有毒，而且因为肾脏的快速清除不一定会增加血液或组织中的水平。因此，要通过标准的给药方法如胃肠吸收，肌肉或静脉注射把青霉素以100单位/ml的浓度送至口腔粘膜，理论上都是不可能的。
因此，结论是：按照本发明施用50mg的青霉素药锭，对口腔溃疡作局部用药，在创伤点青霉素的局部峰值浓度可达约800,000单位/ml，或500mg/ml；局部的低槽浓度也能达到约4,000单位/ml，或2.5mg/ml，这样的抗生素浓度至少可以维持1小时，其水平比通过胃肠吸收，肌肉或静脉注射等常规给药方式所能在血液中达到的最高水平要高约150到30,000倍。
                        实施例2
       表2：盐酸氧四环素/硬脂酸镁药锭的制造和使用
化合物
盐酸氧四环素       50.0mg
硬脂酸镁       1.0mg
硬脂酸       0.6mg
乳糖       7.5mg
聚乙烯吡咯烷酮，纤维素酯和淀粉胶粘剂 余量
总重       73.0mg
重蒸蒸馏水中pH       6.8-7.2
表2给出了制造盐酸氧四环素/硬脂酸镁药锭的试剂。盐酸氧四环素药锭的制备同实施例1所述。这种药锭为对青霉素过敏的病人设计。
当盐酸氧四环素/硬脂酸镁药锭按实施例1所述方式施用时，极高浓度的抗生素被释放到溃疡的暴露表面。假设药锭溶于0.1ml唾液，氧四环素在溃疡点的局部峰值浓度可达约400-800mg/ml，硬脂酸镁可达10mg/ml。
设计并以两位受试者进行了类似实施例1的实验，测定当含有50mg抗生素的药锭基本上溶解于下齿龈和口腔粘膜的小沟间时，这个小腔中唾液里盐酸氧四环素的起始峰值浓度和1小时后的低槽浓度。标准对照营养肉汤里氧四环素的终浓度为0.25mcg/ml,0.5mcg/ml,1.0mcg/ml,2.0mcg/ml,4.0mcg/ml和8.0mcg/ml。唾液样品的最终稀释比例对于峰值测试管为1/50,000,1/100,000,1/200,000,1/400,000,1/800,000和1/1,600,000，对于低槽测试管是1/4,000,1/8,000,1/16,000和1/32,000。金黄葡萄球菌(ATCC 29213)仍然作为标准测试微生物。结果表明，该菌对盐酸氧四环素的MIC为1mcg/ml。按照前述方法，在两个实验中分别计算盐酸氧四环素在唾液中起始峰值浓度为400mg/ml和800mg/ml，低槽浓度8mg/ml和8mg/ml。
医学文献中，已有报道称静脉注射200mg四环素后，血液中的平均峰值水平可达4mcg/ml。不宜静脉注射更大剂量的四环素，因为可能引起副反应或并发症。本发明的抗生素药锭是由50mg不能以大剂量安全地静脉注射的盐酸氧四环素制成的，因此可见本发明的明显优势。用此疗法，其在病灶表面的低槽和峰值浓度分别可达到文献报告的全身用药后血液浓度的约2,000和100,000倍。发明人相信这种直接导向创口的抗生素的“高超治疗”水平正是这种干剂疗法成功治疗口腔溃疡的原因之一。
                           实施例3
          表3：青霉素/硬脂酸镁药粉的制造和使用
化合物
青霉素G或青霉素V钾盐(80,000单位)     5000mg
硬脂酸镁     80mg
硬脂酸     60mg
乳糖     750mg
淀粉     110mg
总重     6000mg
表3显示本发明中青霉素/硬脂酸镁药粉的配料表。上述成分均以细粉混合。一份60mg的药粉悬于2ml重蒸蒸馏水，酸碱度应呈中性(pH7.0+0.2)，当施用到完整口腔粘膜上约5mm直径的小点上时不应引起脱皮和腐蚀。
这个配方对于不能按实施例1给出的用法使用青霉素药锭的儿童来说颇有用处。不过，要使用工具(如一只容易拆开的小包装装置)或大人的手指把30到60mg的药粉直接涂到溃疡处，饭后使用，一天四次。
如果口腔有多处溃疡并且相距甚远，每个溃疡以一剂药粉治疗。一小时内病人不得进食或饮水。如果溃疡在四天内未显示任何愈合迹象，医生应当仔细检查有无口疮以外的疾病。
在本说明书中所列参考书在此通过参考文献已被全面地引入。
本发明尽管列举了几个被认为有实用意义的较好的实施例，却应认为它不仅限于上述实施例，相反，它应当覆盖所有那些符合后附《权利要求》的精神的，和落入《权利要求》范围内的各种修改和类同配方。
因此应当认为，对于上述发明，行家里手尽管可以作出许多变革，但它们只要没有脱离本发明的创新之处，就应属于《权利要求》的范围。
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 12．US Pat.No.4,177,254
 13．US Pat.No.5,049,384.
 14．US Pat.No.5,534,262.

Claims (44)

1、一种治疗口腔粘膜的浅表溃疡的局部用药物，其特征在于该药物主要是含有约10-200mg干燥剂型抗生素的药锭或药粉，该抗生素选自于由青霉素，β-内酰胺抗生素，四环素，氨基糖苷类，头孢霉素类，大环内酯物，万古霉素，杆菌肽，氯霉素和它们相应的盐及其混合物组成的一组抗生素；
与常规胃肠吸收，肌肉或静脉注射抗生素后经血液带至溃疡处的剂量相比，药锭或药粉在溃疡点的唾液中溶解后直接导向溃疡可以产生高得多的抗生素剂量水平。
2、按权利要求1所述的药物，其特征在于所述抗生素的活性在溃疡表面可维持约1小时。
3、按权利要求1所述的药物，其特征在于当所述药锭或药粉溶解在溃疡处的唾液中时，在峰值水平直接造成至少约400mg的抗生素/每1ml唾液的浓度。
4、按权利要求1所述的药物，其特征在于当所述药锭或药粉溶解在溃疡处的唾液中时，抗生素活性至少以约2.5mg抗生素/每1ml唾液的浓度维持至少约1小时。
5、按权利要求1所述的药物，其特征在于当所述药锭或药粉直接施用到口腔溃疡处时，在约5到15分钟内溶解于唾液。
6、按权利要求1所述的药物，其特征在于所述干燥剂型采用药锭形式。
7、按权利要求1所述的药物，其特征在于所述抗生素在每药锭或每剂药粉中的含量是约50mg。
8、按权利要求1所述的药物，其特征在于所述抗生素是青霉素或四环素，或其混合物。
9、按权利要求1所述的药物，其特征在于所述抗生素是青霉素，它在溃疡点处唾液中的最初峰值浓度约达到800,000单位/每1ml唾液。
10、按权利要求9所述的药物，其特征在于所述青霉素在溃疡点处唾液中的低槽浓度约为4,000单位/每1ml唾液，维持约1小时。
11、按权利要求1所述的药物，其特征在于所述抗生素是盐酸氧四环素，它在溃疡点处唾液中的最初峰值浓度约达到400-800mg/每1ml唾液。
12、按权利要求11所述的药物，其特征在于所述盐酸氧四环素在溃疡点处唾液中的低槽浓度约为8mg/每1ml唾液，维持约1小时。
13、按权利要求1所述的药物，其特征在于所述药锭或药粉还含有有效量的多价金属化合物的盐或氧化物及其混合物，该金属选自于由镁，锌，钙，铝，铋，钛和铜组成的一组金属。
14、按权利要求13所述的药物，其特征在于当所述药锭或药粉溶解于溃疡点处的唾液中时，多价金属化合物以足够高的浓度释放，在溃疡上形成保护层。
15、按权利要求13所述的药物，其特征在于当所述药锭或药粉溶解于溃疡点处的唾液中时，多价金属化合物约以2-50mg/每1ml唾液的浓度释放。
16、按权利要求15所述的药物，其特征在于向溃疡点释放的多价金属化合物的浓度约为10mg/每1ml唾液。
17、按权利要求13所述的药物，其特征在于所述药锭或药粉中多价金属化合物的含量是约0.2-5mg。
18、按权利要求13所述的药物，其特征在于所述多价金属化合物是硬脂酸镁。
19、按权利要求13所述的药物，其特征在于所述抗生素是青霉素，多价金属化合的是硬脂酸镁。
20、按权利要求19所述的药物，其特征在于所述药锭或药粉中，青霉素的含量约为50mg，硬脂酸镁的含量约为1.0mg。
21、按权利要求13所述的药物，其特征在于所述抗生素是四环素，多价金属化合物是硬脂酸镁。
22、按权利要求13所述的药物，其特征在于在所述药锭或药粉中，四环素的含量约为50mg，硬脂酸镁的含量约为1.0mg。
23、一种治疗口腔粘膜的浅表溃疡的局部用药物的使用方法，其特征在于包括直接局部施用包含干燥剂型抗生素的药锭或药粉，该抗生素选自于由青霉素，β-内酰胺抗生素，四环素，氨基糖苷类，头孢霉素类，大环内酯物，万古霉素，杆菌肽，氯霉素和它们相应的盐及其混合物组成的一组抗生素；
与常规胃肠吸收，肌肉或静脉注射抗生素后经血液带至溃疡处的方法相比，药锭或药粉直接导向溃疡可以产生高得多的抗生素剂量水平。
24、按权利要求23所述的使用方法，其特征在于所述抗生素的活性在创伤表面上可维持约1小时。
25、按权利要求23所述的使用方法，其特征在于当所述药锭或药粉溶解在溃疡处的唾液中时，在峰值水平直接造成至少约400mg的抗生素/每1ml唾液的浓度。
26、按权利要求23或25所述的使用方法，其特征在于当所述药锭或药粉溶解在溃疡处的唾液中时，抗生素至少以约2.5mg抗生素/每1ml唾液的浓度维持至少约1小时。
27、按权利要求23所述的使用方法，其特征在于当所述药锭或药粉直接施用到口腔溃疡时，在约5到15分钟内溶解于唾液。
28、按权利要求23所述的使用方法，其特征在于所述干燥剂型采用药锭形式。
29、按权利要求23所述的使用方法，其特征在于所述抗生素在每药锭或每剂药粉中的含量约为50mg。
30、按权利要求23所述的使用方法，其特征在于使用的抗生素是青霉素或四环素，或其混合物。
31、按权利要求23所述的使用方法，其特征在于使用的抗生素是青霉素，它在溃疡点处唾液中的最初峰值浓度约达到800,000单位/每1ml唾液。
32、按权利要求31所述的使用方法，其特征在于所述青霉素在溃疡点处唾液中的低槽浓度约为4,000单位/每1ml唾液，维持约1小时。
33、按权利要求23所述的使用方法，其特征在于使用的抗生素是盐酸氧四环素，它在溃疡点处唾液中的最初峰值浓度约达到400-800mg/每1ml唾液。
34、按权利要求33所述的使用方法，其特征在于所述盐酸氧四环素在溃疡点处唾液中的低槽浓度约为8mg/每1ml唾液，维持约1小时。
35、按权利要求23所述的使用方法，其特征在于所述药锭或药粉还包含有效量的多价金属化合物的盐或氧化物及其混合物，该金属选自于由镁，锌，钙，铝，铋，钛和铜组成的一组金属。
36、按权利要求35所述的使用方法，其特征在于当所述药锭或粉溶解于溃疡点处的唾液中时，多价金属化合物以足够高的浓度释放，在溃疡上形成保护层。
37、按权利要求35所述的使用方法，其特征在于当所述药锭或药粉溶解于溃疡点处的唾液中时，多价金属化合物约以2-50mg/每1ml唾液的浓度释放。
38、按权利要求37所述的使用方法，其特征在于向溃疡点释放的多价金属化合物的浓度约为10mg/每1ml唾液。
39、按权利要求35所述的使用方法，其特征在于所述药锭或药粉中多价金属化合物的含量是约0.2-5mg。
40、按权利要求35所述的使用方法，其特征在于所述多价金属化合物是硬脂酸镁。
41、按权利要求35所述的使用方法，其特征在于所述抗生素是青霉素，多价金属化合物是硬脂酸镁。
42、按权利要求41所述的使用方法，其特征在于在所述药锭或药粉中，青霉素的含量约为50mg，硬脂酸镁的含量约为1.0mg。
43、按权利要求35所述的使用方法，其特征在于所述抗生素是四环素，多价金属化合物是硬脂酸镁。
44、按权利要求43所述的使用方法，其特征在于在所述药锭或药粉中，四环素的含量约为50mg，硬脂酸镁的含量约为1.0mg。
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