CN1223590C - 一种哌啶酸酯制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及以1-(4-氟苄基)-2-氯苯并咪唑(FBI)和乙基4-氨基哌啶氨基甲酸酯(APC)为原料制备乙基4-[[1-[(4-氟苯基)甲基]-1-氢-苯并咪唑-2-基]氨基]-1-哌啶酸酯的方法。
Description
技术领域
本发明涉及化合物的制备，更具体地说，涉及以1-(4-氟苄基)-2-氯苯并咪唑(英文简称：FBI)和乙基4-氨基哌啶氨基甲酸酯(英文简称：APC)为原料制备乙基4-[[1-[(4-氟苯基)甲基]-1-氢-苯并咪唑-2-基]氨基]-1-哌啶酸酯(英文简称：NEC)。
背景技术
NEC为抗过敏药物的重要中间体，强生公司报道的NEC合成方法[美国专利：4,835,161]中，是通过将1-(4-氟苄基)-2-氯苯并咪唑(FBI)与乙基4-氨基哌啶氨基甲酸酯(APC)在高温下净反应得到产物。此反应的主要弊端在于转化率低，即使在非常剧烈的条件下(120℃，43小时)产率很低，合成路线如下：
以上工艺的弱点可归纳如下：
(1)起始原料FBI与APC净混合反应，在反应过程中容易固化，且转化率最多能达到65～75％。在后处理过程中必须引入纯化处理。
(2)反应时间长，产率低，只有40.5％。
(3)太多不必要的过量试剂，如2.5eq.APC。
(4)在分离纯化过程中用三氯甲烷作溶剂进行萃取。
1999年Sepracor公司报道了偶联法合成NEC的新方法(Chris H.S.，Yaping H.，Tingjian X.，et，al.，Tetrahedron Letters，40(1999)，6875-6879)，其合成路线如下：
考虑到沸点和溶解性问题，该公司报道的合成方法中用DGME作溶剂，加入lutidine碱，并用KF作催化剂，提高了反应收率，缩短了反应时间。较之强生公司报道的合成方法有很大改进，可以说该工艺确实是一个不错的工艺。
但是通过实验发现该工艺也存在一些不可避免的缺点，归纳如下：
(1)2，6-二甲基吡啶(lutidine)价格昂贵，且在反应中消耗量很大，使得成本很高。另外lutidine有很大难闻气味，对操作人员是一种伤害，对环境也造成一定的污染。
(2)该反应对于KF和水的量要求很严格，KF要求0.3eq.，水要求加1wt％，多了少了都不行，产率会差很多。这种要求在实验室中做小反应是可以达到的，但在工业生产中很难控制。
发明内容
本发明克服了以上制备方法的不足，经过多次反复实验，提供了一种新的、完全适用于工业化生产的合成方法。
采用以下步骤：
氮气保护，DGME(二(1，2-二亚乙基二醇)甲醚)作溶剂，0.3当量KF/1 wt％的水做催化剂，150～160℃，2小时。
新工艺的特点
(1)反应原料容易获得，即“1-(4-氟苄基)-2-氯苄基咪唑”(简称FBI)，可以由BI与对氟氯苄合成，所得FBI自由碱纯度达95～96％(HPLC归一法，但没晶型)，用乙睛重结晶一次可得无色透明晶体，纯度达98％以上。
(2)本工艺可直接使用FBI自由碱，不必做成盐酸盐，简化了工艺。
(3)用DGME作溶剂，用的量很少(FBI(g)/DGME(mL)＝1∶1)，克服了直接偶联反应中净反应的缺陷(高温150～160℃，易固化从而增加搅拌难度，长达40小时的反应时间)，这一点与Sepracor公司的合成方法一致。
(4)用0.3eqKF/1％H2O做催化剂(对KF的量要求不是很严格，水的量能溶解KF即可)；温度提高到150～160℃(生产中完全能达到，且DGME沸点高，能满足要求)，大大缩短了反应时间，只需2小时，提高了收率。
(5)去除了昂贵难闻的lutidine，减少原料成本100多元，减少了环境污染，简化了操作工艺，这是一项非常大的改进。
(6)反应过程中通氮气保护，提高了产品品质和纯度。
总之，通过改进简化了工艺。新工艺证明切实可行，不仅缩短了反应时间，提高了产品纯度，且将收率提高到87-89(+5)％。
具体实施方式
实施例1
FBI自由碱20.8克溶于20mL DGME，加热至30～45℃搅拌溶解，加入APC16.52克搅拌2～3分钟，加入水0.8克氟化钾1.4克，加毕抽真空(-0.06～-0.05MPa)三次，每次补入纯氮气，然后升温至150～160℃在氮气正压保护下反应2小时反应完全(HPLC监测反应进程)。降温至50～60℃后加甲苯80mL稀释，然后加入4％的NaOH溶液(200克)，继续在35～40℃搅拌10～15分钟。冷却至0～5℃并在此温度搅拌2～3小时。真空过滤收集固体产物(NEC)，然后用EtOH/4％NaOH溶液(2×20毫升)和水(2×30毫升)冲洗产物，空气干燥，得产品诺司咪唑氨基甲酸乙酯(NEC)27.7克，收率87.6％，化学纯度99.1％，熔点180.3～182.8℃。
Claims (3)
1.一种制备乙基4-[[1-[(4-氟苯基)甲基]-1-氢-苯并咪唑-2-基]氨基]-1-哌啶酸酯的方法，由1-(4-氟苄基)-2-氯苯并咪唑和乙基4-氨基哌啶氨基甲酸酯进行化学反应，其特征在于，采用氮气保护，二(1，2-二亚乙基二醇)甲醚作溶剂，0.3当量KF/1wt％的水做催化剂。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于反应温度为150～160℃。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于反应时间为1～3小时。
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