CN1222277C - 基于活性成分的微颗粒及其制造方法 - Google Patents

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Abstract

一种由包覆了至少一种包衣层的核组成的微颗粒，所述包衣核含有至少一种活性成分，该微颗粒的特征在于，该核和所述包衣层各含有80～95wt%的活性成分，其余成分100%由至少一种黏结剂构成，其特征还在于，该包衣核具有实质上呈球形的形状，其中值颗粒度小于500μm制造方法。

Description

基于活性成分的微颗粒及其制造方法
本发明涉及由含有至少一种活性成分的被包裹的核构成的微颗粒。本发明还涉及作为由多个所述微颗粒组成的药物组合物的所述微颗粒的制造方法。
文献WO 95/22,319叙述了通过挤出/造球来制造基于活性成分的细颗粒的方法。得到的细颗粒的尺寸为50μm～1mm。其实施例叙述了一种尺寸等于300μm，在至少3种赋形剂(其中特别是挤出剂)存在下，含有直至72％活性成分的颗粒。另外，同样是这些实施例，特别是配方1c表明，此方法不能得到高活性成分，即等于95％的此数量级尺寸的细颗粒。最后，由此方法得到的细颗粒，其表面十分不规则，不能满意地进行最终处理，使得比如以高的覆盖率包上包衣以遮盖所需活性成分的味道。
文献EP-A-443,572叙述了一种包覆组合物，此组合物能够包覆在不同形式，特别是微颗粒上，在本文中，微颗粒被表示为“细颗粒”。在该专利中指出，至少75％的微颗粒，其尺寸为1～500μm。但没有任何信息涉及到微颗粒中活性成分的浓度。
文献FR-A-2,419,722叙述了活性成分的微颗粒，特别叙述了铁蛋白及其制造方法。这种微颗粒由通过把活性成分的水悬浮液雾化而得到的含有第一包衣的核组成，所述第一包衣和核的黏附力是通过在雾化的每个步骤之间，均匀地分散少量滑石粉来保证的(特别见第6页，实施例3)。如此包上包衣的核还具有第二包衣，此第二包衣的种类要根据所希望的活性成分的释放特性来决定。实际上，所述的核可以具有两种不同的形式。比如，在第一种实施形式中，该核专门由惰性材料，比如蔗糖类的物质组成。在第二种实施形式(实施例3)中，该核具有基于50/50比例的黏结剂(比如淀粉)和活性成分的颗粒形式。
该制造方法和如此得到的微颗粒具有某些缺点。首先涉及到制造方法，此方法至少需要4个步骤，这就是制造该核，然后另外包覆第一包衣，分散滑石粉，最后是包覆第二包衣。这样的方法特别冗长，而且不能连续地进行。另外，第一包衣和核的黏附力并不总是均匀的，这就使得包上包衣的核具有不规则的表面，由此就增大了在第二次包覆上所需的材料的量。涉及到微颗粒自身时，应该指出，包上包衣的核，其尺寸为0.3～0.5mm(见实施例)，活性成分的浓度只占该核质量的50％。
因此，该发明要解决的第一个问题是要提供一种微颗粒，该微颗粒的核要包覆上一层或几层功能层，赋予该微颗粒活性成分释放特性和/或希望的遮掩味道，并使活性成分的浓度尽可能最大。
该发明要解决的第二个问题是提供一种微颗粒，该微颗粒的核要包覆上一层或几层功能层，使其实质上是圆球形，以减小其比表面，从而降低下一次包覆所需材料的用量。
该发明要解决的第三个问题是提供一种微颗粒，该微颗粒的核要包覆上一层或几层功能层，其厚度要尽可能薄，其中值尺寸有利地小于500μm。
因此，本发明的目的是一种由包覆上至少一种包衣层的核构成的微颗粒，所述带包衣的核含有至少一种活性成分。
此微颗粒的特征在于，该核和所述包衣层各含有80～95wt％的活性成分，其余的成分由至少一种黏结剂构成，其特征还在于，该被包覆的核具有实质上球形的形状。
当活性成分的浓度低于80wt％时，微颗粒的剂量不够，黏结剂的比例太高，导致微颗粒的尺寸增大。对于高于95％的浓度，由于黏结剂的含量太少，活性成分颗粒之间的黏附力就不够了。
在一个优选的实施模式中，该核和包衣层各含有85～93wt％，有利的是90wt％的活性成分。
在一个有利的实施形式中，该核和包衣层以外的重量100％仅由黏结剂构成。
不仅根据在包覆了包衣的核中黏结活性成分颗粒的能力，而且还要根据希望包覆的核的功能特征，即有没有最后的功能包衣存在，来对“黏结剂”进行选择。所谓“功能特征”，特别但并非限制性地意味着味道遮盖性能和/或活性成分的(改变或未改变的)释放性能。
这些特征取决于：
—一方面取决于所用的黏结剂的理化特征(溶解度、渗透性、玻璃化温度等)；
—另一方面取决于活性成分的种类(溶解度、味道等)。
换句话说，在最终的功能包覆之前，本发明的微颗粒已经具有了使之能够减小最终包衣厚度，因此减小最终微颗粒尺寸的特殊性能。
实际上的黏结剂选自乙基纤维素、羟丙基纤维素(HPC)、羧甲基纤维素(CMC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、丙烯酸酯类聚合物、甲基丙烯酸酯类聚合物、氨基甲基丙烯酸酯共聚物、聚丙烯酸酯、甲基丙烯酸和聚乙烯基吡咯烷酮的共聚物。
按照本发明的另一个特征，在包衣层中所含的和在该核中所含的黏结剂可以是一样的，也可以是不一样的。
正如已经叙述的，本发明的另一个目的是在包覆最后一层任选的功能层之前就减小了被包覆的微颗粒的尺寸。本发明微颗粒的高剂量部分地满足了此目标。为了更加减小微颗粒的尺寸，活性成分颗粒尺寸可在10～30μm之间。
实际上，在任选的最后一次包覆之前，本发明已包覆的微颗粒的尺寸小于500μm，有利地为200～300μm。
当然如同已经叙述的，构成本发明微颗粒的已包覆核可以含有一般是来自聚合物的附加功能性包衣，其种类将根据最终配方所希望的特征，特别是遮盖的味道和/或活性成分已改变话未改变的释放性能来确定。
由于在下面将要叙述的特定制备方法，本发明的微颗粒还具有实质上是球形的优点，如此就减小了比表面，能够使用比先有技术已知的微颗粒更少的原料量来包覆最终的层。此最后一层优选含有包覆在微颗粒上将能够达到所需最终特性的聚合物。
另外，本发明的微颗粒可以以不同的药物剂型来使用，具体有比如袋剂、胶囊、悬浮液、用于即时配制的悬浮剂干粉等。还可以将其放入可分散在体液中或不可分散在体液中的片剂中。因此，本发明微颗粒减小的尺寸使得能够降低为在压片前得到均匀混合物所需的压片赋形剂(比如稀释剂)的比例，这就使得对已知同样类型的片剂，最终的形状具有更小的尺寸和更轻的重量，还降低了压片的压力。
因此，本发明更具体涉及如本申请人在文献FR-A-2,679,451中所述的能够迅速崩解的多颗粒型片剂，以及含有如上所述的微颗粒的具有快速水分散性(可快速分散)型的片剂。
本发明的再一个目的是如上所述的微颗粒的制造方法，按照此方法：
◆在第一步中，在空气流化床中保持悬浮的活性成分单个颗粒上雾化在溶剂中含有至少一种黏结剂的造粒溶液，直至得到核；
◆然后，在第二步，使基于活性成分颗粒和黏结剂的包覆悬浮液或溶液雾化来包覆形成的核，此时得到的被包覆的核具有实质上球形的形状。
在一个有利的实施形式中，在第一步和第二步之间插入一个使得到的核干燥的步骤。
按照本方法的另外一个特征，本方法可以连续进行，或者间歇进行。
当然，将根据黏结剂的种类来确定溶解黏结剂用的溶剂，溶剂将选自水性溶剂或有机溶剂，可单独使用或组合使用。
1为了解决提出的问题，得到其尺寸要尽可能小，在任何情况下都小于500μm，优选小于350μm的包覆包衣的核，在第一步中使用的活性成分颗粒的尺寸为10～30μm，有利地为25μm，而在第二步使用的活性成分颗粒的尺寸为10～20μm，有利地是小于15μm。
当然，能够用先有技术专业人员已知的各种方法得到具有这样尺寸的活性成分颗粒，特别是微粒化或研磨。
在一个有利的实施形式中，在第一步使用的活性成分颗粒尺寸与在第二步使用的活性成分颗粒尺寸是一样的。
为了在制造工艺过程中根据活性成分的剂量来控制微颗粒的尺寸，在第一步和第二步的过程中，活性成分/黏结剂的比值是常数，有利地是90/10。结果，只要微颗粒所需的尺寸达到小于500μm时就将停止第二步。
按照另外一个特征，在第三步，将至少一种补充的包衣溶液雾化，其组成要根据遮盖味道和/或所需活性成分的释放特征来选择。
正如已经叙述的，本发明的方法在空气流化床中进行，有利地使用底喷雾技术。该流化床的参数(压力、雾化流量等)没有特别的特征，将由专业人员按照通常的方式进行调节。
由下面给出的说明而非限定性的实施例将更好地理解本发明及其优点。
实施例1：制造布洛芬微颗粒
a)包衣核的组成
—布洛芬              1600g
—HPMC 606*           160g
*信越公司制造
b)制备造粒溶液和包衣悬浮液
—造粒溶液
在360g纯水中加入40g HPMC 606，搅拌，直至羟丙基纤维素完全溶解。
—包衣悬浮液
在3,080g纯水中混合1,200g微粒化(25μm)的布洛芬和120gHPMC 606，保持搅拌直至羟丙基纤维素完全溶解。
c)制造包衣核
在一个装有底喷雾槽的GLATT GPCG1型流化床设备中加入400g颗粒度等于25μm的布洛芬，保持足够的活性成分的温度，以避免胶结，同时保持整体的湿度。
然后将前面制备的造粒溶液雾化，直至得到中值颗粒度大约100μm的核。
在将如此形成的核干燥以后，将基于活性成分的包衣悬浮液连续地雾化，直至得到中值颗粒度250-300μm的颗粒。
d)功能包衣
在包衣核上涂布乙基纤维素和HPMC和 聚合物分散液，以遮盖活性成分的味道。
实施例2：制造硝砜咪唑微颗粒
a)包衣核的组成
—硝砜咪唑            1600g
—EudragitE 100     160g
b)制造包衣核
重复实施例1，以EudragitE 100代替HPMC，以乙醇代替纯水。
选择EudragitE作为黏结剂，也将其用于作为活性成分味道遮掩剂，同时使得能够即时释放活性成分。这样从造粒步骤起就改善了对味道的遮掩，然后再进行任选的包衣步骤。
实施例3：制造强力霉素微颗粒
a)包衣核的组成
—强力霉素     15kg
—PVP K90      1.5kg
b)制造包衣核
—造粒溶液
制备PVP K90在乙醇中的5wt％造粒溶液；
—包衣悬浮液
取出25kg前面得到的PVP K90在乙醇中的5％溶液，在其中加入10kg强力霉素(10μm)在23.75kg乙醇中的溶液。
c)制造包衣核
在一个装有底喷雾槽和12”管的GLATT GPCG5型流化床设备中加入5kg颗粒度等于10μ的强力霉素。
然后将前面制备的造粒溶液雾化。在将如此形成的核干燥以后，将基于活性成分的包衣悬浮液连续地雾化，直至得到中值颗粒度大约257μm的颗粒
d)功能包衣
在该包衣核上雾化EudragitE 100(Rhm公司制造)在乙醇中的12.5wt％聚合物溶液。涂布相当于包衣核10wt％(按干基聚合物计算)质量的此功能包衣，以遮掩味道。
由此叙述将能够更好地理解本发明及其优点。
特别要注意到制造其颗粒度很小，小于300μm包衣微颗粒的可能性，这样使得以后包覆包衣和成型都更加容易。

Claims (20)

1.一种由包覆了至少一种包衣层的核组成的微颗粒，所述包衣核含有至少一种活性成分，该微颗粒的特征在于，该核和所述包衣层各含有80～95重量％的活性成分，其余成分由至少一种黏结剂构成，其特征还在于，该包衣核具有实质上呈球形的形状，其中值粒径小于500μm。
2.如权利要求1的微颗粒，其特征在于，除了该核和包衣层以外的其余部分只由黏结剂构成。
3.如权利要求1的微颗粒，其特征在于，在该核中所含的黏结剂和在所述包衣层中所含的黏结剂是一样的。
4.如权利要求1的微颗粒，其特征在于，在该核中所含的黏结剂和在所述包衣层中所含的黏结剂是不同的。
5.如权利要求1的微颗粒，其特征在于，该黏结剂选自乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、丙烯酸类聚合物、甲基丙烯酸类聚合物、氨基甲基丙烯酸酯共聚物、聚丙烯酸酯、甲基丙烯酸的共聚物和聚乙烯基吡咯烷酮。
6.如权利要求1的微颗粒，其特征在于，该活性成分的颗粒度为10～30μm。
7.如权利要求1的微颗粒，其特征在于，该包衣核还含有附加的功能层，其组成要根据味道的遮掩特征和/或所需活性成分的释放特征来选择。
8.含有如权利要求1的微颗粒的迅速释放型多颗粒片剂。
9.含有如权利要求1的微颗粒的迅速水分散型片剂。
10.含有如权利要求1的微颗粒的干型或液体型悬浮剂。
11.含有如权利要求1的微颗粒的胶囊。
12.如权利要求1的微颗粒的制造方法，按照该方法：
◆在第一步中，在空气流化床中保持悬浮的活性成分单个颗粒上雾化在溶剂中含有至少一种黏结剂的造粒溶液，直至得到核；
◆然后，在第二步，使基于活性成分颗粒和黏结剂的包覆悬浮液或溶液雾化来包覆形成的核，此时得到的被包覆的核具有实质上球形的形状。
13.如权利要求12的方法，其特征在于，在该第一步和第二步之间插入一个将得到的核干燥的步骤。
14.如权利要求12的方法，其特征在于，在该第一步中使用的活性成分的颗粒度为10～30μm，而在第二步中使用的活性成分的颗粒度为10～20μm。
15.如权利要求14的方法，其特征在于，在该第一步中使用的活性成分的颗粒度为25μm。
16.如权利要求14的方法，其特征在于，在第二步中使用的活性成分的颗粒度为小于15μm。
17.如权利要求12的方法，其特征在于，在该第一步中使用的活性成分的颗粒度与在第二步中使用的活性成分的颗粒度是一样的。
18.如权利要求12的方法，其特征在于，在整个第一步和第二步当中，活性成分和黏结剂的比例是一个常数。
19.如权利要求12的方法，其特征在于，进行第二步直至得到所需的包衣微颗粒的颗粒度。
20.如权利要求12的方法，其特征在于，在第三步中，使至少一种附加的包衣溶液雾化，其组成要根据味道的遮掩特性和/或所需的活性成分释放特性进行选择。
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