CN1218397A - 含有乙烯的溶液及其在治疗或预防方法中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了含有乙烯的溶液及其在治疗和预防方法中的应用。具体地说提供了储存稳定性溶液,该溶液包括溶解于合适的液体中的乙烯。所述的治疗和预防方法包括直接和间接的抗疾病和微生物的作用,以及本发明提供了改善代谢功能和启动或引起宿主进行抗疾病或微生物的保护性免疫应答的方法。
Description
技术 领域
总的来说,本发明涉及含有乙烯的溶液及其在治疗或预防方法中的应用。
发明背景
就乙烯在哺乳动物的代谢中的作用领域内目前的技术状况最好的是描述于癌症研究的国际机构:人类致癌危险的评价的专题著作1994年第60卷,乙烯,由世界健康机构出版。根据该参考文献,可以总结出乙烯在哺乳动物的代谢没有有效的作用(除了用作为麻醉剂)和由哺乳动物产生或摄取乙烯似乎没有有效的代谢目的。
在PCT/NZ94/00151(公开号为W095/17214并且本申请人是其中的一个发明人)的说明书使该领域的状况有了发展,该文献提示由哺乳动物产生乙烯可能是抗侵入性微生物的防御机理。因此在本文描述了将乙烯用作为新的灭菌剂。特别是描述了包括溶解于合适的液体中的乙烯的灭菌溶液或抑制微生物的溶液。
这表明PCT/NZ94/00151的溶液通过对感染性或致病性因子的直接的抗菌作用而在预防和/或治疗中有功效。
现在申请人已经鉴别了与PCT/NZ94/00151的溶液的应用相关的缺点。已经发现这些溶液显示极低的储存和化学稳定性。稳定性的丧失据认为是乙烯能够与溶液中的其他成分反应的结果。
更具体地说,申请人已经发现乙烯可以与液体中的其他成分反应,导致溶液中乙烯的量降低,溶液的pH改变,或产生不合需要的反应产物。申请人惊奇地发现例如通过与所述的成分反应溶液中乙烯可以降低50%。申请人已经发现在PCT/NZ94/00151公开的内容中完全没有提到所述的反应并且有分歧的。
这些成分可以包括离子,例如H+和OH+离子,钙离子,或其他杂质例如细微的植物物质,固体钙,或夹带的气体,例如空气,氧气或氯气。
不受下面的束缚,例如这提示一个反应可以是在氢氧根离子和乙烯之间形成2-羟基乙烯。类似地,夹带于含有乙烯的溶液中的氧气也可以与紫外线反应,或甚至氖气辐射反应产生臭氧,臭氧随后与乙烯反应以产生环氧乙烷。致癌剂例如环氧乙烷的存在大大地降低了含有乙烯的液体用于消费的功效应用。此外,所有这些反应可以降低溶解于液体中的乙烯的量。
作为举例,申请人已经发现向合适的液体中加入乙烯,在这种情况下是可饮用的标准水,含有获得导电率为148微欧姆(兆欧的倒数)/厘米的成分,反应使得pH增高,从而可以储存几天和几个月。当在加入乙烯之前,将所使用的水通过蒸馏去离子使导电率基本上为0时没有观察到类似的反应。
储存稳定性的丧失尤其是该乙烯产物的缺点,假如它参与了长期的运输操作,或当需要令人满意的延长的半寿期时。
如上所述,申请人现在已经惊奇地发现通过将乙烯溶解于反应性降低的液体中可以产生显示化学和储存稳定性有效地增加的含有乙烯的溶液。所产生的溶液可用作为滋补药。
因此本发明的一个目的是提供了包括溶解于合适的液体中的乙烯的储存稳定性溶液,或至少为公众提供了有效的选择机会。
本发明的另一个目的是提供了预防和/或治疗的方法,其中储存稳定性溶液用作为直接的活性抗菌剂,或又至少为公众提供了有效的选择机会。
申请人也期望PCT/NZ94/00151的溶液通过对感染性或致病因子的直接的抗菌作用而在预防和/或治疗中有功效。但是申请人已经发现含有乙烯的溶液在体外对许多的微生物没有直接的杀灭/抑制作用。申请人发现的在体外不能由溶解的乙烯杀灭的微生物的一些例子是:流感A(H3N2),脊髓灰质炎病毒1型(Sabin)和单纯疱疹病毒。除了这些病毒以外,在体外对代表重要的人类病原菌的四个细菌属(葡萄球菌,假单孢菌,克雷伯氏杆菌,肠球菌)的8种菌株进行测试,没有明显的灭菌作用。
申请人已经惊奇地发现尽管在体外乙烯对某些微生物的抗菌效力的明显丧失,但是乙烯特别是溶解的乙烯可以在以乙烯给药的宿主体内提供预防和/或治疗作用。这甚至具有抗微生物例如单纯疱疹病毒的作用,而所述乙烯在体外不能抑制或杀灭这种病毒。换句话说,在宿主中可以观察到乙烯诱导的杀灭和/或抑制微生物的作用,即使在该宿主内的微生物不是直接的乙烯不稳定性的。该整个出人意料的发现也是本发明的部分基础。
因此本发明的再一个目的是提供了预防和/或治疗的方法,其中乙烯不是用作为直接的活性抗菌剂,或至少为公众提供了有效的选择机会。
发明概述在第一方面,从广泛意义说本发明涉及包括溶解于合适的液体的乙烯的储存稳定性的溶液。优选的是储存稳定性的溶液是包括溶解于反应性降低的液体的乙烯的滋补溶液。
令人满意的是,液体是纯化的。最优选的是,液体是去离子化液体。
在总的方面,本发明提供了用于改善宿主的代谢功能的方法,该方法涉及以有效量的储存稳定性的本发明的溶液给宿主给药。
在另一个方面,本发明提供了通过发挥直接的抗菌作用治疗宿主的疾病或感染的预防和/或治疗方法,并且包括以有效量的储存稳定性的本发明的溶液给宿主给药的步骤。
在相关的方面,本发明提供了本发明的储存稳定性溶液在制备用于抗微生物感染的预防和/或治疗的药物中的应用,其中该药物发挥直接的抗菌效果。
仍然在另一个方面,从广泛意义说本发明涉及治疗宿主的疾病或感染的预防和/或治疗的方法,但不是通过发挥直接的抗菌效果,该方法包括以有效量的乙烯给宿主给药的步骤。
更一般地说,本发明提供了改善宿主的代谢功能的方法,该方法包括以有效量的乙烯给宿主给药的步骤,并且提供了不是通过发挥直接的抗菌效果而获得的改善的代谢功能。
在另一个方面,本发明提供了启动和/或引起宿主进行抗疾病或微生物感染的保护性应答,更具体的是保护性免疫应答的方法,该方法包括以有效量的乙烯给宿主给药的步骤。
仍然在本发明另一个的方面,本发明提供了以乙烯给宿主给药的方法,其中乙烯提供了间接的杀菌或抑制微生物的作用,所述作用是预防和/或治疗作用,所述作用是通过以乙烯给宿主给药而加强的宿主全身性因子例如T-淋巴细胞,或白细胞引起的。
仍然在本发明的另一个方面,本发明可以提供在宿主中抗微生物感染的预防和/或治疗方法,该方法包括步骤:
(a)以有效量的乙烯给所述宿主给药以加强和/或启动宿主的免疫系统产生抗所述微生物感染的宿主保护性免疫应答;和
(b)以一定量的活性药剂给药,所述药剂具有足以杀灭或至少抑制微生物的直接的抗菌作用。
在本申请的内容中,优选的宿主是人类但是可以是动物。
在本发明的间接作用的方法的一个优选的实施方案中,由乙烯给药诱导的免疫应答是一种人类的应答。
方便的是,乙烯给药导致产生全身性的因子,例如对于HIV感染的情况,细胞参与启动人类的免疫应答的增加。
最方便和作为举例,乙烯给药可以引起CD4T-淋巴细胞群体增加,保持稳定或以低于没有乙烯给药的情况的速率降低。
通过乙烯给药产生的宿主保护性免疫应答也可以是在参与进行免疫应答的宿主的损坏的组织例如肝脏组织或淋巴细组织的愈合作用,因此能够使这样的组织功能发挥更好的总的,代谢的和免疫学的作用。
在特别优选的但不是限制性的间接的方法的实施方案中,经测定对其具有治疗作用而能够抵抗的微生物是HIV。该治疗作用对于其他微生物,例如单纯疱疹病毒,或参与肝炎或腺热感染的微生物是直接的。更优选的是,但不是必要的,乙烯的治疗给药可以是与其他抗菌物质例如Zidovudine(AZT),或抗生素例如青霉素结合或一起使用。
在本发明的方法中,其中需要乙烯给药发挥间接的作用,方便的是提供了含有溶解于合适的液体例如水的乙烯的组合物的剂型。最令人满意的是,乙烯更适合以储存稳定性的本发明的溶液形式给药。
在另一个方面,本发明提供了乙烯在制备用于抗微生物感染的预防和/或治疗的药物中的应用,其中药物通过启动和/或引起宿主进行抗感染的保护性应答,特别是保护性免疫应答而诱导间接的抗菌作用。
前面广泛地定义了本发明。但是,本领域内技术人员将会认识到本发明不限于仅定义的这些方面,而且也包括下面说明书提供的实施例的实施方案。
此外,参考附图可以更好地理解本发明,其中:
附图1描述了以乙烯对感染了HIV/AIDS的个体给药的效果。
附图2描述了对患有丙肝的个体以乙烯和干扰素给药的效果的比较。
发明详述
如上所总结的,本发明是基于许多的发现。
第一个基本的发现是通过将乙烯溶解于合适的液体中可以产生显示加强的化学和储存稳定性的含有乙烯的溶液。
本发明基于的申请人的第二个基本发现是作为微生物灭菌剂/抑制剂的乙烯,更优选的是溶解的乙烯在宿主中可以产生杀灭和/或抑制微生物的作用,即使特定的微生物不是直接的乙烯不稳定性的。这是因为申请人已经惊奇地发现乙烯能够诱导一种宿主的应答,所述应答的产物具有以杀灭和/或抑制的方式抵抗疾病和/或感染的微生物的作用。因此乙烯可用于抵抗微生物和/或疾病的预防和/或治疗方法中。
术语“滋补”在本申请是指在以所述产品给药的宿主动物中产生有效的代谢作用(除了一般的麻醉剂作用以外)的产品。
在广泛的意义上申请人将本文所述的术语“微生物”等等定义为引起细菌,病毒和真菌疾病的感染性因子和其代谢产物以及感染性颗粒例如病毒RNA。
在一个实施方案中申请人将术语“去离子”定义为去除了离子的液体部分或具有适用于产生本发明的储存稳定性的溶液的离子化水平的液体。在另一个实施方案中,申请人将该术语定义为将液体进行处理以有效地去除或降低其离子含量。优选的是,存在于所处理的液体中的离子相对于处理之前相同液体的比例是5∶10,优选的是低于2.5∶10,更优选的是低于1∶10,和最优选的是3∶1000000或更低。为了精确,优选的是在去除任何夹带的碳酸之后测定液体的离子化水平。优选的是以每升溶液中存在的毫克数表示测定的离子化水平,但是可以根据导电率进行测定(微欧姆/厘米)。
申请人使用的术语“疾病”在通常的广泛意义上说是指失调包括由微生物引起的疾病以及没有微生物参与的疾病例如癌症;损伤,精神不安,残废,身体或心理的紊乱或不利的状态。
本文中申请人使用的术语“杂质”是指在液体中的任何与乙烯直接或间接反应的成分,包括离子。
在一个实施方案中申请人将术语“纯化的”定义为将液体进行处理以有效地去除夹带的杂质,从而使高达百分之五十(50%),优选的是至少百分之七十五(75%),最优选的是高于百分之九十五(95%)的杂质被去除。在另一个实施方案中,申请人所述的术语是指具有相当高纯度(或相对低水平的杂质)的液体,该液体可用于提供本发明的储存稳定性溶液。
本文说明书中使用的术语“反应性降低的液体”是指已经纯化到所述的纯化有效地抑制了加入到该液体中的乙烯衰退的速率的程度的液体。该术语也指其粘度已经增加到有效地妨碍加入到该液体中的乙烯衰退的速率的水平的液体。
因此 ,本发明的第一个方面是指包括溶解于合适的液体的乙烯的储存稳定性的溶液。本领域内技术人员易于理解该术语。从广泛的意义上说,该术语是指含有乙烯的溶液,其中乙烯的水平在整个过程中相对地保持不变。在一个实施方案中,通常是指具有优于以前获得的结果的储存稳定性的含有乙烯的溶液。在另一个实施方案中,是指含有乙烯的溶液,其中在一个月的期间内乙烯的水平没有显著的改变。优选的是,该溶液在6个月内乙烯水平没有显著的改变,更优选的是在12个月内没有显著的改变。
溶液中使用的液体可以是适用于提供必要的储存稳定性的液体。这可以包括具有能够提供本发明的储存稳定性溶液的导电率水平,纯化或离子化水平的液体。
优选的是,该储存稳定性溶液是包括溶解于反应性降低的液体,优选的是纯化的液体,和最令人满意的是去离子化液体例如本领域内技术人员已知的液体或其他定义的液体中的乙烯的溶液。
在本发明的另一个方面,涉及包括溶解于反应性降低的液体中的乙烯的滋补溶液。
申请人已经惊奇地发现通过将乙烯溶解于反应性降低的液体中可以基本上限制与液体中乙烯的衰退相关的不合需要的化学反应,以及限制整个过程中液体中乙烯进行反应的趋向。优选的是反应性降低的液体是纯化的液体,最令人满意的是去离子化液体。
反应性降低的液体可以以多种方式生产。充分认识的是离子的迁移率与培养基的粘度成反比(Waldren’s定律)。该定律遵循通过增加粘度可以进一步加强溶解了乙烯的溶液的化学和/或储存稳定性。申请人已经惊奇地发现通过在液体中包含物质以增加液体的粘度该定律可以有效地应用到用于产生乙烯溶液的液体。能够增加液体的粘度的任何合适的物质可以满足需要。由于它的调味和非电解质特性,糖是特别优选的,就是说,糖不分解为可以与乙烯或溶液中的其他离子反应的离子。
可以使用合适的糖。但是葡萄糖和/或蔗糖是优选的。可以将每升液体溶液中糖的量调整到就液体所需要的令人满意的口味和/或对离子反应的抑制作用而言适合任何特定环境。按平均数计算糖和尤其是精炼的蔗糖可以含有杂质并且离子物质与糖的重量比例为1∶1000,因此优选的是在用于储存稳定性的溶液之前应该进一步纯化和/或去离子。根据本领域内技术人员已知的方法,在加入乙烯之前将所制备的液体灭菌也是优选的。合适的灭菌技术是UV照射。
采用粘度机或另一种方法是通过测定其比重可以方便地测定与水相比含有乙烯溶液的蔗糖的相对粘度。在20℃时,水=SG0.998234。优选的是溶解乙烯的溶液在SG1.00250和SG1.08462之间。更优选的是溶解乙烯的溶液为SG1.03985。
在一个可选择的实施方案中,通过增加液体的纯度可以产生反应性降低的液体。因此,在一个优选的实施方案中反应性降低的液体是纯化的液体。
通过将选定的液体进行本领域内技术人员已知的纯化处理例如过滤,离心,沉淀,絮凝,蒸馏,排气和/或通过阴离子和阳离子去离子可以生产纯化的液体。可以使用适用于产生本发明的储存稳定性的溶液的具有相对高水平的纯度(或相对低水平的杂质)的预制备的液体。
由液体的导电率可以测定离子化。通常优选使用的液体具有低于50的导电率和优选的是低于15和最优选的是低于3微欧姆/厘米或更低的导电率。申请人已经发现加入到液体中的乙烯的反应性与液体的导电率的降低成比例。大多数液体含有碳酸,可以有效地测定离子化水平。为了使结果精确,在测定离子水平之前去除存在于液体中的碳酸是令人满意的。
在另一个实施方案中,用于本发明的反应性降低的液体是去离子液体。通过将该液体传递过阳离子和阴离子交换介质例如本领域内技术人员已知的技术可以实现去离子。目前优选使用离子交换树脂。
在一个实施方案中,有效的去离子液体是其中离子含量降低到低于加入到该液体的乙烯的毫克重量水平,以每毫克的毫克数计。
适用于生产本发明的储存稳定性溶液的液体有许多并且有变化的,例如可以使用软饮料,果汁,加香料的甜酒,葡萄酒或水。
如上所述,通常在用于制备本发明的储存稳定性溶液之前将液体进行纯化和/或去离子。也可以使用合适的预制备液体。
根据本领域内技术人员已知的方法,在加入乙烯之前将该液体灭菌也是优选的。合适的灭菌技术是UV照射。
目前优选使用的液体是水,最优选的是纯化的水。令人满意的是,水的导电率从148微欧姆/厘米降低到3微欧姆/厘米或更低。导电率降低该尺度提供了反应性实质性降低的液体。申请人已经发现如果向所述去离子的水中加入乙烯几乎没有出现化学反应。
对于去离子水,通常所述水在大气压,10℃时应该具有或低于1260毫克/升(毫克/升)的离子含量,更优选的是低于500毫克/升和最优选地是低于14毫克/升。
利用本领域内技术人员已知的程序可以将气体夹带到该液体中。将专卖的气体夹带到液体饱和器是特别合适的,例如通常用于生产充了碳酸气的软饮料,但是根据预想可以将任何合适的气体加入到液体饱和装置。甚至可以将二氧化碳/乙烯的气体混合物冷冻,然后导入到液体中以灌输到溶液中,不需要使用将气体导入到液体饱和装置中。
为了进行夹带,优选的是将乙烯与另一种气体或几种气体形成化合物以提供比乙烯更易于溶解但比混合物气体或几种气体更不易于溶解的含气体的混合物。提供化合物的合适的混合物气体优选的是与乙烯的比例为2∶1体积/体积的二氧化碳。但是,可以使用任何适用于本发明的技术目的和可用于滋补溶液的任何化合物制剂。
申请人已经发现当气体例如乙烯和二氧化碳从混合/调节气体的阀排出到设计为携带气体混合物的管或进入液体中时,气体趋向于从混合物中分离,使化合物溶解更困难。为了减少该困难,申请人已经采用在气体管路中使用障碍装置以确保合适的混合。
障碍体应该置于气体管路中接近可操作的化合物溶解的点。可以使用任何适用于该目的的常规的障碍体。填充了玻璃珠的腔室是特别合适的。
申请人还发现用于人类口服消耗的含有乙烯的溶液可能是不合消费者口味的,导致消费者呕吐的,从而挫败了利用该溶液的计划。
为了克服该困难,申请人已经发现一种或多种调味剂和/或着色剂包含于含有乙烯的溶液中能够显著增加其可饮用性。优选的是在将液体纯化和/或去离子化并且加入乙烯之前将调味剂和/或着色剂与选定的合适的液体混合。
可以使用任何的适用于该目的的已知的调味剂。优选的调味剂包括例如糖,薄荷或柠檬。
在另一个实施方案中,储存稳定性的溶液可以进一步包括食用添加剂。许多这样的食用添加剂是已知的。它们包括例如维生素,矿物质,脂肪酸(油),生物素,硒等等。
维生素C是特别优选的。除了提供有效的的食用添加剂,它可以从乙烯/液体溶液消除不合口味的反应剂,氧气,维生素C也可以加强消费者体内的乙烯的生物可获得性。
在另一个实施方案中,储存稳定性溶液也可以包括一种或多种其他的活性剂。这些其它的试剂具有以额外的或增效的方式加强储存稳定性溶液的作用。它们可以包括提供有效的代谢的,生理学,预防和/或治疗的作用的化合物或物质。这些可以包括抗感染剂,其它的抗菌有效的试剂,疼痛缓释剂和有机提取物。这些活性剂的例子包括奎宁,阿司匹林,咖啡因,葡萄糖或其它糖,干扰素和颜料(例如松果菊)。
本发明的储存稳定性溶液在给药的宿主动物产生了有用的代谢作用。该有效的代谢作用可以包括免疫系统的增强,抑制或降低不合需要的微生物的水平,或其它预防或治疗作用例如降低体温或消除抑郁症。所有这些有效的作用最大地改善了宿主的代谢功能。
作为例子,利用本发明的方法观察到的和对发高热的宿主提供治疗作用的一种代谢作用是降低宿主的体温。这对于正在发高温的宿主是特别重要的。观察到的另一种治疗作用是缓解淋巴结肿胀。利用本发明的方法也已经观察到疣病毒和禽痘病毒感染的症状的缓解。从HIV和丙型肝炎试验者获得的证据也表明利用乙烯或含有乙烯的溶液可以减轻抑郁症。
因此在一个总的方面,本发明提供了改善宿主的代谢功能的方法,该方法包括以有效量的本发明的储存稳定性溶液给宿主给药。
由于乙烯的高反应性,因此也注意到本发明的溶液用作为解毒剂。但是,含有乙烯的溶液主要计划用作为人类消费的滋补剂。
储存稳定性溶液显示的一个特性是对许多微生物的直接的抗菌作用。因此,在一个实施方案中,该溶液是一种直接作用的抗菌剂。通常在PCT/NZ94/00151中证明了含有乙烯的液体用作为直接发挥作用的抗菌剂,该文献引入本文作为参考。因此它可用作为任何目的的灭菌剂或表面活性剂,如在PCT/NZ94/00151中陈述的。
因此在另一个方面,本发明提供了通过显示直接的抗菌作用而治疗宿主的疾病或感染的预防和/或治疗方法,并且该方法包括以本发明的有效量的储存稳定性溶液给宿主给药。
已经证明的其本身对储存稳定性溶液的直接抗菌作用敏感的微生物包括病毒例如鼻病毒,细菌包括可动形式的芽孢杆菌和球菌,和真菌例如白色念珠菌。
通常储存稳定性溶液是用于口服消费的。一旦口服后,来自于溶液的乙烯借助于肠道扩散到血流中。它依次刺激肠道的食物产生乙烯,或刺激身体产生乙烯。
本发明也涉及将溶液配制为非口服途径给药例如静脉给药的制剂。注意到乙烯更易于溶解于乙醇。非口服给药特别适用于不能消耗该溶液的患者。
所述的非口服溶液可以包括例如溶解于去离子水的乙烯和乙醇但没有二氧化碳。合适的制剂可以是950毫升的去离子水,加50毫升乙醇,总量中含有150体积/体积的乙烯。本领域内技术人员易于生产其它的合适的制剂。
储存稳定性的溶液本身或与如上所述的其它的活性试剂结合和/或一起用于治疗方法中。特别合适的是储存稳定性的或滋补溶液与其它活性试剂按顺序给药。
该溶液以足以诱导所需的代谢,预防或治疗作用的量给药。在本申请中,所有测量值是以70千克的平均成人体重计数的。特别合适的溶液量是每天每剂量能够提供被宿主吸收300毫升的乙烯气体的量。也可以使用较低的量例如每天25毫升。根据因素例如宿主体重和从给定的剂量观察到的临床效果决定每日的剂量。
优选的是每天一次供给每日的溶液量。但是给药可以是渐增的,可以在一天期间分多剂量给药或甚至一个剂量几天给药。例如,对于腺热感染,1×300毫升的乙烯气体的每日剂量在2天内给药就足够了。
溶液给药的时间期限(即天数)取决于获得的效果的特性,或所需要的抗感染或疾病的预防和/或治疗的效果。也可以使用间断的剂量给药方式,例如给药一天,停一天,给药一星期,停一星期,或给药一个月,停一个月。在任何情况下,可以将剂量和治疗方式安排为能够提供所需的临床效果。因此可以采用可变的剂量和治疗方式。
如上所述,乙烯也可以用于:通过发挥非直接的抗菌效果治疗宿主的疾病或感染,或改善代谢功能的治疗和/或预防方法;启动和/或引起宿主进行抗疾病或感染性微生物的保护性应答,更特别是保护性免疫应答的方法;以乙烯给宿主给药的方法,其中乙烯提供了间接的杀菌或抑制微生物的作用,所述作用是预防和/或治疗作用,并且所述作用是通过乙烯给宿主给药而加强的宿主全身性因子例如T-淋巴细胞,或白细胞引起的;治疗和/或预防宿主的微生物感染的方法,该方法包括步骤:
(a)以有效量的乙烯给所述宿主给药以加强和/或启动宿主的免疫系统产生抗所述微生物感染的保护性免疫应答;和
(b)以一定量的活性药剂给药,所述药剂具有足以杀灭或至少抑制微生物的直接的抗菌作用。
本申请发明的后面这些方面的基本步骤是以乙烯给需要代谢,预防或治疗处理的宿主给药。为了促进给药,乙烯以常规的形式给药。最方便的是,乙烯以组合物形式给药,其中将乙烯溶解于合适的液体例如水中。含有溶解于水的乙烯的组合物是合适的,如在PCT/NZ94/00151中教导的。本发明的储存稳定性溶液特别可以接受的,因为与含有非纯化的液体的溶液相比,具有加强的稳定性和/或纯度。
还将会认识到通过吸入,优选的是与其它气体混合可以将乙烯直接给宿主给药。令人满意的是,可以使用乙烯量5.6%或更低的空气,但是可以使用其它合适的气体例如氧气替代空气。可以使用任何常规的给药途径,通过肺呼吸是一个例子。根据对于成人平均最大吸入的吸收速率是每小时25升乙烯气体,并且成人肺的换气速率是每小时平均450升,计算受体吸收的量。因此根据时间/乙烯浓度/换气速率易于计算剂量给药速率。通常呼吸乙烯是最不优选的给药方法。
以足于诱导所需的代谢,保护性或免疫应答的量将乙烯给药。如上所述,在本申请中,所有测量值是以70千克的平均成人体重计算的。特别合适的量是每天宿主吸收300毫升的气体。也可以使用较低的量例如每天25毫升。根据因素例如宿主体重和从给定的剂量观察到的临床效果决定每日的剂量。
每天一次供给每日的乙烯量,事实上当使用本发明的组合物如在PCT/NZ94/00151中描述的或溶液时这是优选的。但是给药可以是渐增的,可以在一天期间分多剂量给药或甚至一个剂量几天内给药。乙烯给药的时间期限(即天数)取决于获得的结果,或所需要的抗感染或疾病的预防和/或治疗的效果。例如对于HIV/AIDS,合适的治疗方式包括每天300毫升,给药42天,随后停止一个时期,例如28天,或不停止,随后进一步以乙烯给药。在某些情况下,甚至需要在无限长的时间每天以乙烯给药。
如上所述的直接作用方法,申请人设想可以将剂量数和治疗方式安排为能够提供给定的令人满意所需的临床效果。因此可以采用可变的剂量和治疗方式。
乙烯可以作为单一的活性试剂或与其它活性试剂结合和/或一起给药。例如,对于HIV/AIDS的治疗,乙烯与一种或多种试剂例如具有直接抗病毒活性的AZT结合和/或一起给药产生增效作用并且提供了治疗效果,其总的治疗效果超过了当用于单一治疗时单一试剂给药时产生的效果之和。在这些应用中,乙烯能够加强具有直接抗菌作用的试剂的效果。这种加强的效果不仅增强了抗菌效果,而且可以包括降低给定的活性试剂(包括有毒的)例如AZT对宿主的毒性。
例如由于乙烯转移甲基化的甲基基团的能力可以增加反应性的乙烯降低另一种活性试剂对宿主的毒性的能力。所述的甲基基团存在于活性试剂AZT。借助于延长分子链长度的作用例如乙烯提供的作用可以降低或去除甲基基团的毒性。
如在下面的试验段落中的详细描述,发现使用两种活性试剂,乙烯和AZT的特定的治疗方式,其中以乙烯给药6星期,随后AZT给药8星期,使CD4T-细胞的数目急剧恢复,整个过程处于恢复状态,这远远超过(根据公开的资料)预期用AZT单一治疗期间的恢复情况。
对于本发明的直接和间接的预防和治疗方法,可以看到微生物负载量低时的感染开始时使用,乙烯或含有乙烯的溶液具有较大的效果。特别是对于HIV感染的情况,其中与病毒负载量非常高并且免疫系统有缺陷的末期相比在早期病毒负载量较低。
就本发明的间接方法而言,申请人相信借助于乙烯在宿主中诱导参与免疫应答的全身性因子特别是那些参与启动人类的免疫应答的因子的产生增加的能力使乙烯的预防和/或治疗作用加强。被发现数量增加的细胞群体的例子是人类的CD4 T-淋巴细胞群体。其它因子包括白细胞,例如嗜碱性粒细胞,中性粒细胞,吞噬细胞和酶例如丙氨酸一氨基转移酶。
申请人的理论是免疫细胞的产生增加是乙烯对宿主在加强/启动氨基酸/蛋白质合成(包括酶例如丙氨酸-氨基转移酶)中的总的作用的一部分。但是,申请人无论如何不受该理论的束缚。
进一步建议通过乙烯与ATP反应以拒绝ATP进入微生物从而干扰复制可以抑制微生物。又,申请人无论如何不受该理论的束缚。
现在参照下面的非限制性实施例描述本发明。
本发明功效的非限制性实施例将三个HIV+志愿者命名为Tom,Ian和John,试验性地吞饮含有溶解的乙烯的组合物。以CD4 T-淋巴细胞数量用作为标记物,细胞数量的增加或损失速率的变慢是有效的证据。
利用无菌过滤并且去氯的水制备组合物,然后所述组合物冷却到3℃,传递过碳酸化器,含有乙烯和二氧化碳的混合物,以导致乙烯吸收到液体中,在通常的大气压下液体含有约40%体积的乙烯气体。然后将该组合物包装到745毫升的瓶中,每瓶获得300毫升(液体体积比)的乙烯。
在这些实施例中,细胞数以每毫升血液的细胞数表示,经常表示为立方毫米。
实施例1
试验者“Tom”每天喝一瓶,共4星期,在该期间观察到CD4细胞的降低速率明显变慢(3.6%)。在治疗开始的18小时内,它患有的连续腹泻停止了,口腔的白色念珠菌感染消失了。在治疗期间,他的体重增加了2千克。6星期之后,另外2星期他接受了该消费品。在这6星期的间隔内他感到病了。在最后的2星期试验期间,他的CD4细胞数增加了20个/立方毫米,他又获得了2千克的体重。这种恢复状况表明CD4细胞的损失完全逆转为实质上的增加。在每天以500毫克的AZT(Zidovudine)给药期间,在最后2星期喝乙烯组合物之后,立即测出在8星期内CD4细胞数增加了210个,用AZT单一治疗通常观察到增加150个细胞并且在最大恢复速率以上。在他后来接受AZT/3TC结合治疗CD4 T-细胞恢复超过23.5%。
实施例2
试验者“Ian”每天喝一瓶,共不间断地进行6星期。在该期间他的CD4细胞数没有降低,这是丧失稳定性的表示。在随后的8星期期间,CD4细胞数增加20。Ian保持生活习惯,例如抽烟,这没有损害其恢复速率,但是该结果又证明了本发明的功效。
实施例3
试验者“Tom”每天喝一瓶,共6星期,在该期间他的CD4细胞数从145下降到70。在包含6星期治疗的前11个星期,其CD4细胞数的平均下降数量是每星期10.9个细胞(cpw)。在该期间观察到他的痤疮症状减轻。在接下来的4星期连续每天剂量方式给药,直到10星期末,他的CD4细胞数已经升高到120,获得了12.5cpw,并且在医生检查期间淋巴结肿胀明显有实质性的减轻(淋巴结肿胀是HIV感染的症状,随着疾病的发展变得更明显)。继续该给药方式,到17周时他的CD4细胞数降低到80,下降了5.7cpw。到26周时,他的CD4细胞数降低到40,下降了4.4cpw。到31周时,他的CD4细胞数稳定在40,cpw没有损失,他体重增加了2千克。在随后的6星期乙烯治疗期间,体重进一步增加了3千克。
到1997年5月1日,该试验者已经每天用乙烯与抗菌剂结合治疗了20个月。在该期间,除了原有的HIV他没有其它感染。他没有与艾滋病相关的症状,增加了体重并且保持良好的健康。可以看到在治疗期间CD4细胞的损失速率实质性的下降,的确在某一时刻细胞数有实质性的增加。
附图1图示试验者病情的发展并且显示CD4 T-淋巴细胞恢复和/或损失速率下降的免疫应答,作为本发明功效的例子。
试验者接受的治疗剂(如果有)显示如下:
EH=溶解的乙烯,AZT=Zidovudine,3TC=Lamivudine
实施例4
作为进一步的实施例,另一试验是由丙型肝炎患者(基因型未知)接受的。将每天230毫升的乙烯气体剂量溶解于745毫升的纯化水,没有与二氧化碳混合。
所使用的感染标记物是丙氨酸一氨基转移酶(ALT)数量。ALT是通常存在于血清和身体组织尤其是肝脏的酶。由于组织损坏它被释放到血清,因此它是肝炎感染中肝脏细胞损坏(感染水平)的良好的标记物。
在开始治疗的18天,观察到感染症状的减轻。肠运动恢复到正常结构。尿恢复到正常颜色,昏睡减少并且肝脏组织功能改善。试验者还报告他的抑郁症明显消除。4星期结束时,ALT数量从242下降到218μ/升,表明感染减轻。从4星期到6星期末,ALT数量从218上升到303μ/升。在以相同或类似的剂量比例的乙烯给药的非感染的人中可以观察到ALT数量增加类似的百分数。乙烯(或疾病)刺激ALT的合成似乎是居间的全身性免疫应答。受到损伤的组织和细胞,如在病原菌进攻时,显著地增加乙烯的产生。从6星期到14星期结束时,ALT数量有实质性下降,从303下降到93μ/升。在14星期到16星期,ALT的下降变平,下降到89μ/升。
附图2绘制了与较早期干扰素治疗(每星期9百万IU)相比试验者接受的治疗的进展。基于感染标记物的降低,在该实施例中,在相同的16星期的试验期间,乙烯将ALT的数量降低到153μ/升,而干扰素将它降低到35μ/升。在该实施例中,乙烯提供抗丙型肝炎的效果比干扰素治疗的效果好337%。该实施例进一步证明本发明的功效。
实施例5
在本试验中测定本发明对白血细胞(免疫细胞)是否有作用,试验者每天接受一个剂量含有300毫升的溶解于纯化的液体的乙烯的滋补剂,共4天。在该过程之前和之后立即取血样。在6个月内取5个血样以决定志愿者的常规的平均(O.A.)细胞数并且以细胞数/毫升表示正常成人范围
0.A. 开始 结束 增加 正常 范围(1) 3580 4300 10100 135% 4000> 11000(2) 1940 2200 8800 300% 2500> 7500(3) 60 100 800 700% 15> 100(1)白血细胞 (2)中性粒细胞 (3)嗜碱粒细胞可以看到吞噬细胞(2)和(3)急剧增加。
该实施例进一步提供了本发明在刺激体内保护性应答的功效的证据。
实施例6
该实施例证明了喝滋补剂对降低体温的可观察到的作用。志愿者安装了以10个摄氏度级分度的LCD直肠温度计,志愿者在5分钟内喝了745毫升的含有300毫升的溶解的乙烯气体的滋补剂。在开始测试之前使志愿者的温度稳定在37.2℃保持5分钟,室温保持在25℃。观察到下面的体温变化:
经历的时间 温度
开始............................37.2
3...............................37.1
12..............................36.9
24..............................37.1
35..............................37.2
此时采取几个步骤恢复循环
37..............................36.8
40..............................37.1
45..............................37.2
温度稳定地回到37.2并且志愿者进一步喝了300毫升的溶解的乙烯气体的滋补剂。
开始...............................37.2
1..................................37.1
43突然降低到.......................36.7
45.................................36.9
55突然升高到.......................37.1
140................................37.2
当在供给第一次剂量后仅45分钟体温恢复时,在第2次剂量之后140分钟,增长了211%才恢复到37.2℃。该实施例证明乙烯和释放能量(热)的分子三磷酸腺嘌呤(ATP)之间发生反应。在活性的发酵酵母中已经观察到这种现象。
实施例7
该实施例证明从合适的液体(在该实施例指可饮用的小城镇周围的城市供应水)去除包括离子的杂质,通过加入乙烯提供了保留了与利用不纯的小城镇周围的城市供应水制备的相同的或类似的溶液相比化学和储存性更稳定的液体。
在该实施例中,利用了高纯度的小城镇周围的城市供应水(生水),在20℃,pH7.2和pH7.6时通过煮沸去除二氧化碳之后,该水具有148微欧姆/每厘米的导电率。该导电率表明有高离子含量而pH表明有过量的氢氧根离子。
将各含有500毫升的水(1个煮沸和一个没有煮沸)和500毫升的技术级乙烯气体的2个1升的烧瓶剧烈振荡以溶解乙烯,然后立即测定pH值。各观察到pH升高0.1。
以相同的方式将500毫升的乙烯溶解于另一个含有500毫升的水的烧瓶中,其中的水通过一次蒸馏去离子和去除杂质,获得pH是7.0,导电率是0.1+或-0.1微欧姆/厘米。pH的即刻读数没有变化。这表明乙烯在含有杂质的离子化水中具有反应性,这对于去离子的水是不明显的。在几个5分钟之后,观察到非去离子的样品的p回到各自加入乙烯之前的水平,这表明也出现了二级反应。
实施例8
将直接来自于小城镇周围的城市供应水的300升水煮沸以去除杂质氧气和二氧化碳。获得的pH是7.6。利用专卖的“CEMCO”气体加入到液体饱和器将380升的乙烯气体和760升的二氧化碳气体溶解到该水中,然后利用自动的填充器/压盖机将获得的溶液转入带冠状密封口的瓶中。
装瓶(1天),由于通过加入的二氧化碳和液体中存在的反应剂氢氧化钙形成的碳酸使溶液的pH为4.2。在第6天,pH达到离子平衡并且稳定在4.1。这些反应不涉及乙烯。在第12天,pH上升到4.2,在第40天,pH上升到4.3。pH如此上升显示溶液的化学不稳定性,并且连续产生氢氧根离子。在储存9个月之后,pH上升到4.9。夹带的碳酸起到了缓冲pH的作用,pH值全面的上升意味着溶液的主要的化学和储存不稳定性。然后将溶液的一部分煮沸以去除碳酸并且测定pH。pH读数是8.7,而其没有碳酸的原始溶液pH为7.6。PH总共上升1.1表明在储存期间由于溶液的化学不稳定性溶液中氢氧根离子大大增加。发现在类似的不包含作为离子受体的乙烯的溶液中,pH保持非常稳定,pH最多上升0.1。发现如果在用于产生乙烯/液体溶液之前将合适液体,这种情况下为水加工以去除杂质特别是离子,如此产生的溶液保持非常稳定的pH,在最多6个月的储存期间pH上升0.1,因此提供了其化学特性和储存稳定性更好的溶液。
实施例9
在该实施例中,显示对合适的液体,水如何处理以去除杂质。将水传递过含有合适地分级的沙子的沙子滤器,以去除悬浮的物质例如植物物质等等,然后传递过合适大小和分级的活性炭滤器以去除反应剂例如氯。炭滤器的效率应该用合适的反应剂调节监控以确保从水完全去除氯。根据水中溶质的类型和水平,沙子和活性炭滤器可以去除水中离子到pH约为1.1。如果加入添加剂例如调味剂,那么在该阶段加入。
然后将水传递过一个薄片或其它的合适的滤器或几个滤器,所述滤器可以带或不带阳性电荷。优选的是使用一系列的滤器,其中令人满意的滞留等级从8微米开始到0.2微米结束。流出这些滤器之后,然后将水传递过一个混合的树脂离子交换床,尽可能地去除任何残留的过量的离子。排出离子交换床的水应该是中性pH,即pH7.0。然后水的导电率应该是低于1微欧姆/厘米。对于任何给定的导电率的水的纯度必需通过实验室分析测定。例如如果在乙烯溶液中有反应剂作用,碳酸排出导致水的导电率升高,但是几乎不会出现。优选的是然后将水再次从1.2开始下降0.2微米进行过滤。
然后优选的是将水脱气体以去除反应剂例如氧气和空气。为此,例如以小规模,将水转移到合适大小的柱状圆锥的不锈钢桶,所述桶的底部安装了不锈钢的多孔的元件。用氮气将该桶和其内含物加压到2个大气压,借助于多孔元件将氮气导入到该液体,以精细的气泡传递过该液体使该液体脱氧,然后借助于压力释放阀排出到大气中。回收排出的气体,纯化和再利用。通常,这样的方法可以将氧气水平降低到0.1份/百万。然后优选的是将该液体用UV照射灭菌。此后,将该水准备加入到乙烯和/或其它气体中。
利用该方法或类似的方法生产纯化的和/或去离子化液体,导致产生这样的溶液,当储存12个月时显示在整个储存期间pH没有统计学意义的显著的变化,这表明与不利用该方法产生的溶液相比,它具有极好的化学和储存稳定性。
工业应用
本发明的储存稳定性溶液在抑制或去除液体中的微生物方面具有广泛的应用。更具体地说,本发明提供了人类使用的滋补溶液。这种应用可以是在人体中预防和/或治疗方法中作为直接的活性抗菌剂。也提供了其它间接的治疗和/或预防方法,或与乙烯给药相关的免疫系统的加强。
应该明白本发明的范围不限于上面的实施例,并且可以对上述实施例进行许多的改变和修饰,不脱离在说明书中提出的本发明的范围。
Claims (54)
1.一种储存稳定性溶液,包括溶解于合适的液体的乙烯。
2.根据权利要求1所述的溶液,其中所述溶液中乙烯的水平在一个月期间没有显著的改变。
3.根据权利要求1或2所述的溶液,其中所述溶液中乙烯的水平在6个月期间没有显著的改变。
4.根据权利要求1-3任一项所述的溶液,其中溶液中乙烯的水平在12个月期间没有显著的改变。
5.根据权利要求1-4任一项所述的溶液,其中合适的液体是反应性降低的液体。
6.根据权利要求5所述的溶液,它是滋补溶液。
7.根据权利要求1-6任一项所述的溶液,其中液体是纯化的液体。
8.根据权利要求1-7任一项所述的溶液,其中液体是去离子化液体。
9.根据权利要求1-8任一项所述的溶液,其中乙烯是与另一种气体结合。
10.根据权利要求9所述的溶液,其中气体混合物比乙烯更易于溶解和/或降低了液体中乙烯的易燃性。
11.根据权利要求9或10所述的溶液,其中其它气体是二氧化碳。
12.根据权利要求11所述的溶液,其中气体混合物中乙烯与二氧化碳的比例是1∶2(体积/体积)。
13.根据权利要求1-12任一项所述的溶液,其中液体是选自于下列组:啤酒,果汁,水或甜酒。
14.根据权利要求13所述的溶液,其中液体是水。
15.根据权利要求1-14任一项所述的溶液,进一步包括一种或多种调味剂。
16.根据权利要求1-15任一项所述的溶液,进一步包括一种或多种着色剂。
17.根据权利要求1-16任一项所述的溶液,进一步包括食用添加剂。
18.根据权利要求17所述的溶液,其中食用添加剂包括一种或多种维生素或矿物质。
19.根据权利要求1-18任一项所述的溶液,进一步包括一种或多种其它活性试剂。
20.用于生产储存稳定性溶液的方法,包括将乙烯溶解于合适的液体中。
21.根据权利要求20所述的方法,其中液体是反应性降低的液体。
22.根据权利要求21所述的方法,其中液体是纯化的液体。
23.根据权利要求21或22所述的方法,其中液体是去离子化液体。
24.根据权利要求20-23任一项所述的方法,其中乙烯是与另一种气体结合的。
25.根据权利要求24所述的方法,其中其它气体混合物比乙烯更易于溶解和/或降低了液体中乙烯的易燃性。
26.根据权利要求24或25所述的方法,其中其它气体是二氧化碳。
27.根据权利要求26所述的方法,其中乙烯与二氧化碳的比例1∶2(体积/体积)。
28.根据权利要求20-27任一项所述的方法,其中液体是选自于下列组:啤酒,果汁,水或甜酒。
29.根据权利要求28所述的方法,其中液体是水。
30.根据权利要求20-29任一项所述的方法,进一步包括加入一种或多种调味剂。
31.根据权利要求20-30任一项所述的方法,进一步包括加入一种或多种着色剂。
32.根据权利要求20-31任一项所述的方法,进一步包括加入食用添加剂。
33.根据权利要求32所述的溶液,其中食用添加剂包括一种或多种维生素或矿物质。
34.根据权利要求20-33任一项所述的溶液,进一步包括加入一种或多种其它活性试剂。
35.用于改善宿主的代谢功能的方法,包括以有效量的权利要求1-19任一项所述的溶液给宿主给药的步骤。
36.通过发挥直接的抗菌作用用于预防和/或治疗宿主的疾病或感染的方法,包括以有效量的权利要求1-19任一项所述的滋补溶液给宿主给药的步骤。
37.用于改善宿主的代谢功能的方法,该方法包括以有效量的乙烯给宿主给药的步骤,并且通过不是发挥直接的抗菌作用获得了改善的代谢功能。
38.通过发挥非直接的抗菌作用用于预防和/或治疗宿主的疾病或感染的方法,该方法包括以有效量的乙烯给宿主给药的步骤。
39.启动和/或引起宿主进行抗疾病或微生物感染的保护性应答的方法,该方法包括以有效量的乙烯给宿主给药的步骤。
40.根据权利要求39所述的方法,其中保护性应答保护性免疫应答。
41.根据权利要求39所述的方法,其中保护性应答是对损伤组织的愈合作用。
42.以乙烯给宿主给药的方法,其中乙烯提供了间接的灭菌或抑制微生物的作用,所述作用是预防和/或治疗并且由于以乙烯给宿主给药而增强的宿主的全身性因子引起的。
43.根据权利要求42所述的方法,其中宿主的全身性因子是T-淋巴细胞和/或白细胞。
44.抗宿主的微生物感染的治疗和/或预防的方法,该方法包括步骤:
(a)以有效量的乙烯给所述宿主给药以加强和/或启动宿主的免疫系统产生抗所述微生物感染的保护性免疫应答;和
(b)以一定量的活性药剂给药,所述药剂具有足以杀灭或至少抑制微生物的直接的抗菌作用。
45.根据权利要求35-44任一项所述的方法,其中宿主是人类宿主。
46.根据权利要求35-45任一项所述的方法,其中给药的乙烯是包括溶解于液体的乙烯的溶液。
47.根据权利要求46所述的方法,其中溶液是权利要求1-19任一项所述的储存稳定性溶液。
48.根据权利要求35-47任一项所述的方法,其中每天给药25-300毫升的乙烯。
49.根据权利要求38-49任一项所述的方法,其中疾病或感染性微生物选自于下列组:HIV,肝炎,腺热和单纯疱疹病毒。
50.根据权利要求49所述的方法,其中疾病或感染性微生物是HIV。
51.根据权利要求35-50任一项所述的方法,其中一种或多种其他活性试剂或食用添加剂是分别给药或结合给药。
52.根据权利要求51所述的方法,其中活性试剂选自于下列组:AZT和青霉素。
53.权利要求1-19任一项所述的溶液的应用,用于制备预防和/或治疗宿主的微生物感染的药物,其中该药物发挥直接的抗微生物作用。
54.乙烯在制备药物中的应用,所述药物不是通过发挥直接的抗微生物作用而用于预防和/或治疗宿主的微生物感染。
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