CN1214243A - 使难溶性药物的固体制剂在用时成为口服液的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明将难溶性药物作成片剂、颗粒剂、胶囊剂、散剂或丸剂等,服用时加水成可口的口服液。特征是按药物结构,用不同的助溶物料制成,加水时形成溶液。服溶液完满的解决了在体内崩解、溶解慢的难题,故能高效、速效,最适于抗微生物类药物;溶液扩散快,避免刺激性药物同其高浓度液与粘膜接触,也可减小对胃肠的刺激,最适于消炎解热止痛类药物;也便于儿童、老年人服用及减小剂量。生产方便,因主要使用原产品的设备与质量标准。

Description

使难溶性药物的固体制剂在 用时成为口服液的制备方法

本发明的技术领域是，难溶性药物的高效、速效的固体新剂型——口服液制剂。

药物口服后要在体内溶解成溶液才能吸收产生药效。吸收的主要部位在肠的前端的小肠上部份，许多难溶性药物由于溶解缓慢，错过了此吸收关，而减少了吸收机会，致生物利用度不高，疗效不好。为了提高溶出速度，生产时将药物粉碎成100目(149μm)或200目(74μm)的细粉，甚至使用精细的微粒粉碎机作成5μm以下的微粉。在粉碎技术不断进步下，虽有超微粒粉碎机出现，但仅用于磁带的磁粉、涂料用的二氧化钛等无机物，用于有机物的尚不多见。虽然还可应用固体分散技术制成比微粉更小的微粒，并使晶型变为溶解快的无定形，但操作复杂，需用大量辅料，成本高，使用面不广。难溶性药物的粒度虽可千方百计使之变小，但其制剂在体内毕竟还要经过崩解、溶解的过程，速度上仍赶不上服用溶液。但溶液剂的质量不稳定，体积大、运输、携带不便，致使用面最广的仍然是固体剂型。

如何使固体制剂也有溶液剂型的优点，是本发明的目的。多数难溶性药物可根据其化学结构，加入碱性或酸性物料，一同作成片剂、颗粒剂、胶囊剂、散剂或丸剂等，服用时加水，生成可溶性盐的口服液。这就使固体制剂具有溶液制剂的优点，克服了溶液制剂存在的缺点。并再使之迅速溶解成可口的溶液。

1、本发明检索、审查有参考作用的现有技术，引证的文件，及检索结果。

主要引证的文件是1996年的马丁代尔特大药典31版(Martindale.The extra pharmacopoeia 31 ed,London:Royel Pharmaceutical Society,1996)(简称MP)，它收载了世界各国药典及各药厂的品种，是反映当今全球药物品种的最佳文件。以此为线索并深入到其他文件。

1.1由难溶性药物的可溶性原料制成。

由MP的索引中的溶解性(soluble)项中所列药品按页数一一审查，知是由原料药生产厂先将难溶性药物作成可溶性钠盐后，再生产出各种可溶性制剂，如戊巴比妥、苯巴比妥、苯妥英、糖精、磺胺嘧啶……等。不同处是本发明是直接使用难溶性药物。

1.2由泡腾制剂(effervescent preparation)制成。

在MP索引中的溶解性项中还有阿司匹林片(MP29版)、扑热息痛片及其制剂，再按药名由22.1页、1816.1页、2291.1页及1171.4页查得，它们都是作成泡腾制剂，也收载于1995年美国药典及1993年英国药典，制法是由大量碱金属的碳酸氢盐或碳酸盐与有机酸制成，用时加水产生大量的CO₂气体与可溶性盐的口服液。再经过文件查知作成泡腾剂的目的，是用缓冲剂以提高胃内的pH值，使药物由有刺激性的分子状态，转变为无刺激性的离子状态，以减轻对胃的刺激，此两种药在体内都是易于吸收，没有高效、速效的目的^[1-5]。由于其作用仅限于减少刺激，致此泡腾剂从70年代初起，已使用近30年来只用于这2个药品。本发明主要用于当前急需解决的高效、速效这难题，发展了其使用范围。在工艺上本发明也有大的改进：①以往只限于含酸性基团的药物用碱性物料，本发明也用于含碱性基团的药物用酸性物料，也用于含双性基因的药物用酸或碱性物料；②此2种泡腾制剂要用较多的碱性物料，因除生成可溶性盐外还要提高胃的缓冲pH，本发明的用量仅使之成可溶性盐；③沸腾制剂用碱金属的氢碳酸盐或碳酸盐与酸性物料产生CO₂作崩解剂，用量大，成本高，易吸潮致质量不稳定，本发明用其他崩解剂，缩小了剂形，稳定了质量。由②与③的原因，各厂阿司匹林泡腾片的含量最高的只有10.12％^[2、6]，扑热息痛泡腾剂的含量只有6.26%(MP1771.4页及1995年美国药典327页)，本发明的药物含量一般多在50％以上，与一般制剂相似，质量稳定。

此外MP中尚有其他泡腾片剂，但含的是可溶性药物，目的是作成含药的可口的碳酸溶液。也有含难溶性药物的，但目的是使之崩解，最后形成的仍是不溶性的混悬液，如1995年中国药典154页的甲硝唑阴道泡腾片等。

1.3用前溶解的注射用粉针

在MP中还有将难溶性药物与使之成可溶性盐的酸性物料或碱性物料，一同置放在小瓶中，用时加水溶解，如在202.2页的头孢拉定注射用粉针，也收载于1995年美国药典327页，该药的结构含有酸性与碱性基团，加入碳酸钠或精氨酸都可生成可溶性盐。但此类产品是作注射用，本发明是作口服用。

1.4溶液片

1993年英国药典755页有溶液片，是对片剂用来配制溶液时，对其崩解时限等所作的质量要求，所用药物是可溶性的，名称仍是一般片，不称溶液片，如1100页的枸橼酸钠片等。

1.5检索结果

在制备方法与使用目的上，未见有与此发明相同的产品。

2、本发明的目的

2.1高效、速效。药物溶解后才能吸收，难溶性药物在体内普遍存在崩解与溶解的速度慢，致生物利用度低，疗效差，奏效慢。本发明是服用溶液，澈底解决了在体内难于崩解、溶解的问题，最适用于抗微生物类药物，如阿莫西林、头孢克肟、环丙沙星、诺氟沙星、衣诺沙星等，因它们的生物利用度都低。

2.2也能减少对消化道的刺激。难溶性有刺激的药物，在体内溶解缓慢，致较长时间与胃肠粘膜接触，易致粘膜保护屏障的破坏，引起消化不良、上腹部不适、腹部稳痛、恶心、呕吐、出血、溃疡等。本发明使药物成溶液状态进入体内，能迅速扩散，也能减轻对粘膜的刺激，最适用于消炎、解热、止痛类药物，因它们对胃肠有刺激，如消炎痛、吡罗昔康、阿司匹林、布洛芬、酮基布洛芬、萘普生、芬布芬、双氟尼酸、托美汀、氟灭酸、氟吡洛芬、朴热息痛等。

2.3也能便于儿童、老年人服用。因他们吞服固体药物有困难。他们的用药量比成人低，分割固体制剂的剂量不准，也不方便。溶液便于服用，便于减小剂量。

2.4克服了溶液剂的缺点。其缺点有：质量不稳定、体积大、运输、携带不便。因本发明是固体，服用时才溶解。

3、本发明的技术方案

本发明制备方法的技术特征是：难溶性药物多属弱电解质，其溶解受pH值的影响，加入碱性或酸性物料作成片剂、颗粒剂、丸剂、散剂或胶囊剂等，在使用时加水迅速成为可溶性盐的可口的口服液。制备中的要点如下：

3.1加入物是根据难溶性药物的化学结构来选择的，含酸性基团的用碱性物料，含碱性基团的用酸性物料，同时含有酸性与碱性基团的可任用酸或碱来使之成为可溶性盐。使用量按化学反应式计算，并适量多加。常用的碱性物料有碱金属的碳酸氢盐或碳酸盐，如碳酸氢钠、碳酸钠等。常用的酸性物料有枸橼酸、富马酸、氨基酸、酒石酸等。

3.2本发明在制备的剂型中是酸与碱同时存在，在制作上是配伍禁忌，是不行的。因而不能用常规的用水的湿法制备。需用熔合法或重压法制颗粒、压片、装胶囊或制丸，或用直接压片、装胶囊、制散剂法，或用湿法分开制颗粒等的方法。在生产与贮藏中要防潮。

3.3为了能迅速成为口服液，需另加崩解剂以增加溶解速度，要用水溶性崩解剂及辅料以便形成溶液，常用的有羧甲淀粉钠、羧甲纤维素钠、低取代羟丙甲纤维素、低粘度羟丙纤维素、高粘度甲基纤维素、乳糖、蔗糖、葡萄糖、糊精等。

3.4要作成可口的口服液，需另加矫味剂与芳香剂以克服药物的不良嗅味。

4、本发明与现有技术相比具有的优点

4.1与原料药先作成可溶性盐比。生产水溶性原料药需浓缩结晶，使用有机溶媒等，增加操作、设备、成本，加上可溶性盐易吸潮，稳定性同味感不及难溶性的，故原料药厂多根据其品种的具体情况，大多生产难溶性药物，而不生产可溶性盐。

4.2与阿司匹林、扑热息痛的泡腾片剂、泡腾制剂比。①本发明扩大了使用目的，它们仅用来减少对胃的刺激，现扩大至更重要的高效、速效与便于使用等的领域；②本发明增加了可适用的药物种类，原仅用于含酸性基团的，现含碱性基团的，含双性基团的都适用；③本发明缩小了原有剂形，增加了稳定性，因不使用泡腾剂作崩解用，不调升胃内pH的原因，如阿司匹林泡腾片的最高含量只能达到10.12％，扑热息痛只能达到6.26％，本发明的药物含量一般多在50％以上，同时无引湿性质量稳定，与一般制剂相似。

其他品种的泡腾制剂是由可溶性药物制成，也有用难溶性药物制的，其目的是使之崩解，而不是本发明的溶解。用的原料不同，目的不同，无可比性。

4.3与注射用粉针比。注射用使用不便，本发明是口服用，病人可自己使用。

4.4与其他固体制剂比。①本发明作成溶液服用，在体内跨越了其他固体制剂必需经过的、难于解决的崩解、溶解过程慢，故高效、速效。②有刺激性的药物溶解成溶液能迅速扩散，减轻了固体制剂对胃肠的局部刺激。③服用前作成溶液便于老年人、儿童服用，在减小剂量时取用方便。

4.5与溶液剂比。溶液剂有运输不便，携带不便，质量不稳定等缺点，本发明是固体制剂，服用时才溶解，克服了这些缺点。

5、实现本发明的最好方式及举例说明

5.1实现本发明的最好方式

由难溶性药物的化学结构判定使用酸性或碱性物料来使之溶解，由化学反应式计算出应加的量，并适量多加。作散剂时将药物、酸或碱性物料、矫味剂、芳香剂、辅料等的细粉混匀即得。用熔合法制作颗粒剂、胶囊剂、片剂时，将药物、酸或碱性物料、崩解剂、矫味剂、辅料、熔合剂(或熔化后加入热混合物中)的细粉混匀后，在可倾、有搅拌的不锈钢夹层锅中搅拌加热(或用高速混合机)，至温度比熔合剂熔点约高10℃时，即形成软材，通入冷水约冷至熔合剂熔点温度时，乘热用14目筛在摇摆式颗粒机上制粒，冷后用14目筛整粒，加入芳香剂后装入胶囊，或再加入滑润剂后压片，需要时可再加入助流剂。用重压法制作时，将熔合剂改用干粘合剂，混匀后在重型压片机上压成大片，或在滚压机上压成薄片，经摇摆式颗粒机整粒后，装入胶囊，或加入滑润剂后压片。

成品质量标准可按原未改为口服液制剂的执行，但崩解时限宜适当提高，以便能迅速溶解。如原规定测溶出度的，应改测崩解时限。

5.2举例说明：

阿莫西林口服液片

阿莫西林(amoxillin)是半合成青霉素，1995年中国药典与美国药典均收载其片剂与胶囊剂，常用于呼吸道、尿路和胆道的细菌感染及伤寒等。是含有酸性基团的难溶性药物，因而用碳酸氢钠作溶解物料，其反应式及分子量加下：

     365.46          84.01

                 

每千片需阿莫西林2509，按上式的比例需碳酸氢钠的理论量是250×84.01/365.46=57.47(g)，现约多加40％，即80g。

每1000片用熔合法的处方

阿莫西林(无水物)    250g

碳酸氢钠            80g

羧甲淀粉钠          40g

糖精钠              5g

聚乙二醇6000        70g

前4种物料的100目粉未混匀后，在可倾、有搅拌的不锈钢夹层锅中，不断搅拌下加热至约70℃，加入熔融的约70℃的聚乙二醇6000，搅拌成软材，通入冷水冷至约60℃，乘热在摇摆式颗粒机上用14目筛制粒，冷至室温整粒后加1％硬脂酸镁，2％微粉硅胶及芳香剂后压片，片重约0.456g。

用重压法制片时，将熔合剂聚乙二醇6000，改为等量的低取代羟丙甲纤维素作干粘合剂，压片时省去微粉硅胶。

成品质量标准按照1995年中国药典333页阿莫西林片项下各有关规定执行，但崩解时限，由原来的15分钟改为应在3分钟内崩解。

据文献报道，口服阿莫西林的生物利用度为88.7％，服用其钠盐为97.0％^[7、8]，因此作成可溶性钠盐后可提高生物利用度97.0％-88.7％=8.3％。

文件依据

1、Graham DY,Smith JL,Texas H.Aspirinand the stomach.Ann Intern Med,1986,140(3):390

2、王贤才主译。临床药物大典，青岛出版社，1994,88～90

3、裴元英、陈建国、陈于石等。阿司匹林缓冲片的溶出度和生物利用度，中国药学杂志，1996,31(10):597。

4、李家泰主编。临床药理学，北京：人民卫生出版社，1991,744

5、陈新谦主编。新编药物学，第13版，北京：人民卫生出版社，1992,160

6、奚念朱主编。药剂学，第二版，北京：人民卫生出版社，1994,337

7、Zavowny D,Ozilvie R,Tamblyn Det al.Pharmacokineticsof amocillin.Clin PharmacolTher,1974,16(6):1045

8、Spyker DA,Rugloski RJ,Vann RL et al.Pharmacokinetics of amoxicillin.dosedependence after intravenous,oral,andintramuscular administration.AntimicrobAgents Chemother,1977,11(1):132

Claims (5)

1、使难溶性药物的固体制剂在用时成为口服液的制备方法，其特征是难溶性药多属弱电解质，其溶解受pH值的影响，加入碱性或酸性物料等作成片剂、颗粒剂、胶囊剂、散剂或丸剂等，在服用时加水迅速生成可溶性盐的可口的口服液。

2、按权利要求1的制备方法，其特征在于难溶性药物含酸性基团的用碱性物料，含碱性基团的用酸性物料，同时含有酸性与碱基团的可任用一种酸或碱性物料来形成可溶性盐，使用量按化学反应式计算，并适量多加。常用的碱性物料有碱金属的碳酸氢盐或碳酸盐，如碳酸氢钠、碳酸钠等。常用的酸性物料有枸橼酸、富马酸、氨基酸、酒石酸等。

3、按权利要求1的制备方法，其特征在制备的剂型中，是酸与碱同时存在，制作上是配伍禁忌，是不行的。因而不能用常规的用水的湿法制备。需要用熔合法或重压法制颗粒、压片、装胶囊或制丸，或用直接压片、装胶囊、制散剂法，或用湿法分开制粒的方法。

4、按权利要求1的制备方法，其特征是要迅速成为口服液，需另加崩解剂以增加溶解速度，要用水溶性崩解剂及辅料，常用的有羧甲淀粉钠、羧甲纤维素钠、低取代羟丙甲纤维素、低粘度羟丙纤维素、高粘度甲基纤维素、乳糖、蔗糖、葡萄糖、糊精等。

5、按权利要求1的制备方法，其特征要作成可口的口服液，需另加矫味剂与芳香剂以克服药物的不良臭味。